Inflammation From Molecular and

Cellular Mechanisms to the Clinic 4

Volume Set Jean-Marc Cavaillon
Visit to download the full and correct content document:
https://textbookfull.com/product/inflammation-from-molecular-and-cellular-mechanism
s-to-the-clinic-4-volume-set-jean-marc-cavaillon/
More products digital (pdf, epub, mobi) instant
download maybe you interests ...

The Molecular and Cellular Basis of Neurodegenerative

Diseases Underlying Mechanisms 1st Edition Michael S
Wolfe

https://textbookfull.com/product/the-molecular-and-cellular-
basis-of-neurodegenerative-diseases-underlying-mechanisms-1st-
edition-michael-s-wolfe/

Molecular and cellular regulation of adaptation to

exercise 1st Edition Bouchard

https://textbookfull.com/product/molecular-and-cellular-
regulation-of-adaptation-to-exercise-1st-edition-bouchard/

Multisensory Perception From Laboratory to Clinic Krish

Sathian

https://textbookfull.com/product/multisensory-perception-from-
laboratory-to-clinic-krish-sathian/

Cellular and Molecular Immunology 9th Edition Abul K.

Abbas

https://textbookfull.com/product/cellular-and-molecular-
immunology-9th-edition-abul-k-abbas/
Biological Responses to Nanoscale Particles Molecular
and Cellular Aspects and Methodological Approaches
Peter Gehr

https://textbookfull.com/product/biological-responses-to-
nanoscale-particles-molecular-and-cellular-aspects-and-
methodological-approaches-peter-gehr/

Molecular and Cellular Biology of Viruses 1st Edition

Phoebe Lostroh

https://textbookfull.com/product/molecular-and-cellular-biology-
of-viruses-1st-edition-phoebe-lostroh/

A Philosophy of the Insect 1st Edition Jean-Marc Drouin

https://textbookfull.com/product/a-philosophy-of-the-insect-1st-
edition-jean-marc-drouin/

Ullmann's Polymers and Plastics, 4 Volume Set: Products

and Processes 1st Edition Wiley-Vch

https://textbookfull.com/product/ullmanns-polymers-and-
plastics-4-volume-set-products-and-processes-1st-edition-wiley-
vch/

Handbook of Parenting Volume 4 Social Conditions and

Applied Parenting Third Edition Marc H. Bornstein

https://textbookfull.com/product/handbook-of-parenting-
volume-4-social-conditions-and-applied-parenting-third-edition-
marc-h-bornstein/
Edited by
Jean-Marc Cavaillon and
Mervyn Singer

Inflammation
Inflammation

From Molecular and Cellular Mechanisms to the Clinic

Edited by Jean-Marc Cavaillon and Mervyn Singer

Editors All books published by Wiley-VCH are carefully
produced. Nevertheless, authors, editors, and
Professor Dr. Jean-Marc Cavaillon
publisher do not warrant the information contained in
Institut Pasteur
these books, including this book, to be free of errors.
Unit Cytokines & Inflammation
Readers are advised to keep in mind that statements,
rue Dr. Roux 28
data, illustrations, procedural details or other items
75015 Paris
may inadvertently be inaccurate.
France
Library of Congress Card No.:
Professor Dr. Mervyn Singer
applied for
University College London
Bloomsbury Institute of Intensive British Library Cataloguing-in-Publication Data
Care Medicine A catalogue record for this book is available from the
Cruciform Building British Library.
Gower St
Bibliographic information published by
WC1E 6BT London
the Deutsche Nationalbibliothek
United Kingdom
The Deutsche Nationalbibliothek lists this publication
in the Deutsche Nationalbibliografie; detailed
bibliographic data are available on the Internet at
<http://dnb.d-nb.de>.
 2018 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
Boschstr. 12, 69469 Weinheim, Germany
All rights reserved (including those of translation
into other languages). No part of this book may be
reproduced in any form – by photoprinting,
microfilm, or any other means – nor transmitted or
translated into a machine language without written
permission from the publishers. Registered names,
trademarks, etc. used in this book, even when not
specifically marked as such, are not to be
considered unprotected by law.
Print ISBN: 978-3-527-33899-3
ePDF ISBN: 978-3-527-69218-7
ePub ISBN: 978-3-527-69216-3
Mobi ISBN: 978-3-527-69217-0
oBook ISBN: 978-3-527-69215-6

Typesetting Thomson Digital, Noida, India

Printing and Binding

Printed on acid-free paper

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
 v

Table of Contents

Preface xlv
Volume I
1 Inflammation through the Ages: A Historical Perspective 1
Jean-Marc Cavaillon
1.1 Introduction 1
1.2 The First Treatments 1
1.3 The Definitions 3
1.4 Fever 3
1.5 Phagocytosis 4
1.6 Diapedesis 6
1.7 Chemotactism 7
1.8 Infection and Inflammation 8
1.9 Usefulness of Inflammation for Adaptive Immune Response 9
1.10 Mediators of Inflammation 10
References 12

Part One Inducers and Sensors of Inflammation 17

2 Pathogen-associated Molecular Patterns 19

Jean-Marc Cavaillon
2.1 Definition 19
2.2 Endotoxin 20
2.2.1 Brief Historical Background 20
2.2.2 Biochemical Characteristics 21
2.2.3 Detection 23
2.2.4 Natural Ligands 24
2.2.5 Cell Activation 25
2.2.6 Tolerance 26
2.3 Other Bacterial PAMPs 26
2.3.1 Lipoproteins 26
2.3.2 Lipoteichoic Acid 27
2.3.3 Flagellin 28
vi Table of Contents

2.3.4 Peptidoglycan 28
2.3.5 Fimbriae 30
2.3.6 Glycogolipids 30
2.3.7 Heat Shock Proteins 30
2.3.8 Bacterial DNA 31
2.3.9 Bacterial RNA 32
2.4 Viral PAMPs 33
2.5 Parasitic PAMPs 35
2.6 Fungal PAMPs 36
2.7 Synergy 37
References 38

3 Damage-associated Molecular Patterns 57

Jean-Marc Cavaillon
3.1 Definition 57
3.2 Necrosis versus Apoptosis 58
3.3 Receptors of Danger Signals 58
3.4 Main DAMPs 60
3.4.1 High-mobility Group Box 1 60
3.4.2 Heat Shock Protein 61
3.4.3 RNA and DNA 62
3.4.4 Mitochondria 62
3.4.5 Histones 62
3.4.6 Uric Acid Crystals 63
3.4.7 ATP 63
3.4.8 S100A8/S100A9 64
3.4.9 Interleukin-1α and Interleukin-33 64
3.4.10 Heme 65
3.4.11 Hyaluronan 65
3.4.12 Biglycan 66
3.4.13 Heparan Sulfate 66
3.4.14 Eosinophil-derived Neurotoxin 66
3.4.15 Peroxiredoxins 67
References 67

4 Bacterial Toxins 81
Marina de Bernard and Cesare Montecucco
4.1 Introduction 81
4.2 Toxins Modulating the Activity of Inflammatory Caspases and
Inflammasomes 82
4.3 Toxins Modulating the Intracellular cAMP Levels 84
4.4 Toxins Modulating MAPK Signaling 85
4.4.1 Synergy between ET and LT 86
4.5 Toxins Affecting Host Cell Motility 87
4.6 Toxins Blocking Protein Synthesis or Protein Folding 88
4.7 Conclusions 89
References 90
 Table of Contents vii

5 Venoms 99
Catarina Teixeira, Vanessa Moreira, and José María Gutiérrez
5.1 Introduction 99
5.2 Inflammation Induced by Snake Venoms 100
5.3 Inflammation Induced by Scorpion Venoms 105
5.4 Inflammation Induced by Spider Venoms 107
5.5 Inflammation Induced by Venoms of Bees, Vespids, and Ants 110
5.6 Conclusions 112
References 113

6 Hypoxia as an Inducer of Inflammation 129

Ariel Brandwein and Clifford S. Deutschman
6.1 Introduction 129
6.2 Oxygen Sensing 130
6.3 Mitochondrial Oxygen Sensing 131
6.4 The Role of Transcription Factors 132
6.4.1 Hypoxia-Inducible Factor 133
6.4.2 Nuclear Factor κB 135
6.5 The Warburg Effect 135
6.6 Acute versus Chronic Hypoxia 136
6.7 Inflammasome Activation 137
6.8 Summary and Conclusions 139
References 139

7 Vaccine Adjuvants 143

Dennis M. Klinman and Hidekazu Shirota
7.1 Introduction 143
7.2 Adjuvants Approved for Human Use 144
7.3 Aluminum Compounds: The Gold Standard 144
7.4 AS04 145
7.5 Calcium Phosphate 145
7.6 Emulsions 146
7.6.1 IFA and CFA 146
7.6.2 MF59 146
7.6.3 AS03 147
7.7 Nano/microparticles Including Liposomes and Virosomes 148
7.8 Immune Stimulating Complexes 148
7.9 Cytokines 149
7.9.1 IL-12 149
7.9.2 IL-2 149
7.9.3 IL-15 150
7.9.4 GM-CSF 150
7.10 Adjuvants that Target Toll-like Receptors 150
7.10.1 Introduction 150
7.10.2 TLR2 151
7.10.2.1 Overview 151
7.10.2.2 TLR2 ligands 151
viii Table of Contents

7.10.2.3 Clinical Activity 151

7.10.2.4 Safety 152
7.10.3 TLR3 152
7.10.3.1 Overview 152
7.10.3.2 TLR3 Ligands and Their Immunogenicity 152
7.10.3.3 Safety 153
7.10.4 TLR4 153
7.10.4.1 Overview 153
7.10.4.2 TLR4 Ligands 153
7.10.4.3 Clinical Activity 153
7.10.4.4 Safety 154
7.10.5 TLR5 154
7.10.5.1 Overview 154
7.10.6 TLR7/8 154
7.10.6.1 Overview 154
7.10.6.2 TLR7/8 Ligands and Their Preclinical Activity 155
7.10.6.3 Clinical Activity 155
7.10.6.4 Safety 155
7.10.7 TLR9 156
7.10.7.1 Overview 156
7.10.7.2 TLR9 Ligands 156
7.10.7.3 Clinical Activity 156
7.10.7.4 Safety 157
7.11 Adjuvant Combinations 157
7.12 Future Directions 157
References 158

8 Pattern Recognition Receptors 175

Lauren Whitehead and Gordon D. Brown
8.1 Introduction 175
8.2 Toll-like Receptors 176
8.2.1 Cell Surface-bound TLRs 177
8.2.2 Endosomal TLRs 178
8.2.3 TLR Signaling 179
8.2.4 MyD88-dependent Signaling Pathway 179
8.2.5 TRIF Signaling Pathway 179
8.3 C-type Lectin Receptors 181
8.3.1 DC-SIGN 181
8.3.2 Mannose Receptor 182
8.3.3 Surfactant Protein D 182
8.4 Natural Killer Gene Complex-associated CLRs 183
8.4.1 Activation Receptors 183
8.4.2 Inhibitory Receptors 185
8.4.3 CLR Signaling 186
8.5 RIG-1-like Receptors 187
8.5.1 RLR Signaling 188
8.6 NOD-like Receptors 189
 Table of Contents ix

8.6.1 NOD1 and NOD2 191

8.6.2 NOD1 and NOD2 Signaling 192
8.6.3 NLRC4 192
8.6.4 NLRPs 192
8.7 DNA-sensing Molecules 193
8.7.1 Signaling Components of DNA-sensing Molecules 194
8.7.2 Cross-talk between PRRs 195
8.8 Conclusions 195
Acknowledgments 196
References 196

Part Two Inflammatory Cells 217

9 Monocytes and Macrophages 219

Irina N. Shalova, Shilpi Saha, and Subhra K. Biswas
9.1 Introduction 219
9.2 Origin and Differentiation 219
9.3 Activation and Polarization 221
9.4 Functions 222
9.4.1 Cytokine Production and Inflammation 223
9.4.2 Phagocytosis 224
9.4.3 Antigen Presentation 226
9.4.4 Migration 227
9.4.5 Immunoregulation 228
9.4.6 Vascular Functions 229
9.5 Molecular Pathways and Mechanisms Regulating Response 230
9.5.1 Signaling Pathways 230
9.5.2 Epigenetic Regulation 232
9.5.3 Micro-RNAs 234
9.6 Conclusions 235
Acknowledgment 235
References 236

10 Neutrophils 253
Salvatore Cuzzocrea
10.1 Characteristics 253
10.2 Hematopoiesis 254
10.3 Adhesion and Migration 255
10.3.1 Traffic and Margination 255
10.3.2 Adhesion to the Endothelial Wall 256
10.3.3 Transendothelial Migration 257
10.4 Phagocytosis and Degranulation 258
10.4.1 Phagocytosis 258
10.4.2 Degranulation 259
10.5 Cytokine Synthesis 260
10.5.1 TNF-α 260
x Table of Contents

IL-1 and IL-1 Receptor Antagonist 260

10.5.2
IL-8 as a Model of Chemokines 261
10.5.3
10.5.4
Modulation of Cytokine Expression and Production by
Neutrophils 261
10.6 Neutrophil Apoptosis 261
10.7 Neutrophils in Pathology 262
10.7.1 Bacterial Infection 263
10.7.2 Tissue Injury-induced Inflammation: Ischemia-reperfusion
Injury 263
10.7.3 Crystal-induced Inflammation 263
10.7.4 Cytokine-induced Inflammation: Rheumatoid Arthritis 263
10.7.5 Autoimmunity Against Neutrophil Components:
Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies and Vasculitis 264
10.7.6 Genetic Disorders of Neutrophil Regulations: Hereditary
Periodic Fever Syndromes 264
10.7.7 Cystic Fibrosis: Neutrophil-mediated Tissue Damage and
Concomitant Persistence of Infection 265
10.8 Conclusions 265
References 266

11 Mast Cells: Master Drivers of Immune Responses against

Pathogens 273
W.X. Gladys Ang and Soman N. Abraham
11.1 Introduction 273
11.2 Biology of Mast Cells 273
11.3 Role of Mast Cells in Immune Surveillance 275
11.3.1 Strategic Peripheral Location 275
11.3.2 Direct Recognition of Pathogens 275
11.3.3 Indirect Recognition of Pathogens 276
11.3.4 Activation by Endogenous Danger Signals 276
11.3.5 Degranulation and Secretory Responses to Pathogens 277
11.4 Mast Cells in Innate Immunity 278
11.4.1 Direct Bactericidal Activity of Mast Cells 278
11.4.2 Resistance to Exo- and Endotoxins 278
11.4.3 Induction of Immune Cell Trafficking to Sites of
Infection 279
11.5 Mast Cells in Adaptive Immunity 279
11.5.1 Mast Cells as Effectors of Adaptive Immunity 279
11.5.2 Recruitment of DCs and Effector T Cells to Sites of
Infection 280
11.5.3 Recruitment of Dendritic Cells and T Cells to Draining Lymph
Nodes 280
11.5.4 Antigen Presentation 280
11.6 Enhancement of Immunity by Boosting Mast Cell Activity 281
11.6.1 Mast Cell Activators as Novel Vaccine Adjuvants 281
11.6.2 Synthetic Mast Cell Granules 281
 Table of Contents xi

11.7 Potentially Detrimental Roles of Mast Cell Activation during Immune

Responses 282
11.7.1 Overactivation of Mast Cells 282
11.7.2 Negative Modulation of Immunity by Mast Cells 283
11.8 Concluding Remarks 283
Acknowledgments 284
References 284

12 Dendritic Cells in Inflammatory Disease 289

Bart N. Lambrecht, Martin Guilliams, and Hamida Hammad
12.1 What Defines a Dendritic Cell? 289
12.2 Dendritic Cell Subsets 290
12.3 Dendritic Cells and T-cell Polarization 291
12.4 Dendritic Cells in Allergic Inflammation 292
12.4.1 Dendritic Cells are Necessary and Sufficient for Induction of
Th2 Immunity 292
12.4.2 Different Subtypes of DCs Induce Th2 Immunity 293
12.4.3 Dendritic Cells are Also Required for Effector Th2 Immune
Responses to Allergens 294
12.4.4 DCs Get Activated Directly after Exposure to Allergen 295
12.4.5 Lung DCs Activated Indirectly by Epithelial Cells 296
12.5 Inflammatory DCs’ Role in Human Allergy 298
12.6 Dendritic Cells in Autoimmune Inflammatory Disease 298
12.7 Conclusions 299
References 300

13 Roles for NK Cells and ILC1 in Inflammation and Infection 315

Christian A.J. Vosshenrich and James P. Di Santo
13.1 Introduction 315
13.2 Distinguishing Group 1 ILC and NK Cells 316
13.3 NK Cell and ILC1 Activating and Inhibitory Receptors 317
13.3.1 Natural Cytotoxicity Receptors 317
13.3.2 NKG2D 318
13.3.3 DNAX Accessory Molecule-1 (DNAM-1, CD226) 318
13.3.4 MHC Class I-specific Receptors and NK Cell
“Education” 318
13.3.5 Are ILC1s “Educated” Similar to Convention NK Cells? 319
13.4 Evidence for Distinct Subsets of NK Cells and ILC1 319
13.5 Effector Functions of NK Cells and ILC1 320
13.6 NK Cells and Group 1 ILCs in Inflammation and Infection 322
13.6.1 Mouse Cytomegalovirus 322
13.6.2 Influenza Virus 323
13.6.3 NK Cells and Other Viral Infections 324
13.6.4 Salmonella 324
13.6.5 Listeria monocytogenes 325
13.6.6 Mycobacteria and Other Bacteria 325
13.7 NK Cell and ILC1 Memory 326
xii Table of Contents

13.8 Concluding Remarks: NK and ILC1 as Partners in a Type 1

Network 327
References 329

14 Group 2 and 3 Innate Lymphoid Cells: New Actors in Immunity

and Inflammation 341
Nicolas Serafini and James P. Di Santo
14.1 ILCs: A New Family of Innate Effector Cells 341
14.2 ILC2 and ILC3 Heterogeneity and Homeostasis 342
14.3 ILC2 in Acute and Chronic Inflammation 345
14.4 ILC3 in Acute and Chronic Inflammation 348
14.5 Therapeutically Harnessing ILC2 and ILC3 351
14.6 Concluding Remarks 352
References 353

15 Th9 Cells: From the Bench to the Bedside and Back Again 365
Benjamin J. Ulrich, Matthew M. Hufford, and Mark H. Kaplan
15.1 The History of T Helper Cells 365
15.2 Introduction to Th9 Cells 367
15.2.1 Development 367
15.2.2 Additional Th9-inducing Cytokines 368
15.2.3 Th9-inducing Cell Surface Ligands 369
15.2.4 The Function of Th9 Cells 369
15.3 Th9 Cells in Disease: The Helpful and Unhelpful 371
15.3.1 Tumor Immunity 372
15.3.2 Helminth Immunity 372
15.3.3 Inflammatory Bowel Disease 373
15.3.4 Allergic Inflammation 374
15.3.5 Dermatitis 376
15.3.6 Food Allergy 377
15.4 Targeting Th9 Cells Therapeutically 377
15.4.1 Th9 Differentiation 377
15.4.1.1 Cytokines and Costimulators Required for
Differentiation 377
15.4.1.2 Transcription Factors for Differentiation 379
15.4.1.3 Factors Required for Promotion of Th9 Biology 380
15.4.2 Th9-associated Effector Molecules 381
15.5 Summary and Future Directions 382
References 382

16 Th17 Cells 395

Mélissa Noack and Pierre Miossec
16.1 Introduction 395
16.2 Differentiation of Th17 Cells 396
16.2.1 Th17 Cell Differentiation in Mice 396
16.2.2 Th17 Cell Differentiation in Humans 397
16.2.3 Pathogenic Th17 Cells 398
 Table of Contents xiii

16.2.4 Circulating versus Tissue Phenotypes 398

16.3 Cytokines and Chemokines Related to Th17 Cells 399
16.3.1 Major Cytokines and Chemokines Produced by Th17
Cells 399
16.3.1.1 IL-17A (IL-17)/IL-17F 399
16.3.1.2 IL-21 400
16.3.1.3 IL-22 400
16.3.1.4 CCL20 400
16.3.2 Major Cytokines Acting on Th17 Cells 401
16.3.2.1 IL-23 401
16.3.2.2 IL-27 401
16.4 Th17 and Inflammatory Diseases 401
16.4.1 Psoriasis 402
16.4.2 Arthritic Diseases 402
16.4.3 Multiple Sclerosis 403
16.4.4 Inflammatory Bowel Diseases 403
16.5 Mechanisms in Chronic Inflammation 403
16.5.1 Differentiation, Recruitment, and Maintenance of Th17
Phenotype during Chronic Inflammation 403
16.5.2 Secretion of IL-17 and its Activity 404
16.6 Plasticity of Th17 Cells 405
16.7 Clinical Targeting of Th17 Cells 407
16.8 Conclusions 408
Acknowledgment 408
References 408

17 Platelets 419
Jack Levin
17.1 Introduction 419
17.2 Expression of Toll-like Receptors 422
17.3 Interactions between Platelets and Bacteria 422
17.4 Interactions between Platelets and White Blood Cells 423
17.5 Platelet Integrins 424
17.6 Role of Platelets in Immune Responses 425
17.7 Platelets and Inflammatory Disorders 425
17.8 Malaria 426
17.9 Systemic Lupus Erythematosus 426
17.10 Conclusions 426
References 427

18 Epithelial Cells 437

Jill M. Hoffman and Charalabos Pothoulakis
18.1 Introduction 437
18.2 The Intestinal Epithelium: An Archetypal Epithelial Barrier 438
18.3 Choosing a Cell Fate: The Absorptive Lineage 438
18.4 Choosing a Cell Fate: The Secretory Lineage 439
18.4.1 Goblet Cells 439
xiv Table of Contents

18.4.2 Paneth Cells 441

18.4.3 Enteroendocrine Cells 441
18.5 The Epithelium: The Sum is Greater than its Parts 442
18.6 Epithelial Homeostasis: Maintaining the Balance 443
18.6.1 Wnt Signaling 443
18.6.2 Notch Signaling 444
18.6.3 Inflammation-induced Alterations in Epithelial Cells 445
18.7 Concluding Remarks 447
References 447

19 Inflammation: The Role of Endothelial Cells 457

J. Steven Alexander, D. Neil Granger, and Norman R. Harris
19.1 Introduction 457
19.2 Vasomotor Dysfunction 458
19.2.1 Mechanism of Vascular Smooth Muscle Contraction/
relaxation 459
19.2.2 Endothelial Cell-dependent Vasoactivity 459
19.2.3 Endothelium-dependent Vasoactivity in IBD 460
19.2.3.1 Leukocyte– and Platelet–endothelial Cell
Adhesion 461
19.2.3.2 Enhanced Thrombosis 463
19.2.3.3 Angiogenesis/vasculogenesis 465
19.2.3.4 Junctional and Vascular Permeability 468
19.3 Conclusions 470
References 471

Volume II
Part Three Inflammatory Mediators 477

20 IL-1 Superfamily and Inflammasome 479

Charles A. Dinarello
20.1 Introduction 479
20.1.1 The IL-1 Family of Cytokines and the Innate Immune
System 479
20.1.2 The Family of IL-1 of Receptors 481
20.1.3 The IL-1 Family Consensus Sequence 481
20.1.4 The IL-1 Family as Therapeutics 482
20.2 IL-1α 483
20.2.1 Historical Background 483
20.2.2 Systemic Effects of IL-1α in Humans 483
20.2.3 IL-1α is a Dual-function Cytokine 484
20.3 Cell Sources, Production, and Secretion 484
20.3.1 Large Amounts of Constitutive IL-1α in Healthy and Disease
Cells 484
20.3.2 IL-1α as a Growth Factor 485
20.3.3 Membrane IL-1α 485
20.3.4 Studies in IL-1α-deficient Mice 486
 Table of Contents xv

20.4 IL-1β 486

20.4.1 Historical Background 486
20.5 Systemic Effects of IL-1β in Humans 487
20.5.1 Transcription, Translation, and Synthesis of IL-1β 487
20.5.2 Regulation of IL-1β Production 487
20.5.3 The NLRP3 Inflammasome-dependent Processing and
Secretion of IL-1β 488
20.5.4 P2X7 and the Activation of the Inflammasome 489
20.5.5 Noncaspase-1 Processing of IL-1β 489
20.5.6 Effects in Mice Deficient in IL-1β 490
20.6 IL-18 and IL-18-binding Protein 490
20.6.1 Processing of the IL-18 Precursor by Caspase-1 491
20.6.2 Signal Transduction by IL-18 491
20.6.3 Role of IL-18 in the Production of IFNγ 492
20.6.4 IL-18, IL-17, and Gamma/delta T-Cell Activation 492
20.7 IL-18 and Inflammation 493
20.7.1 Proinflammatory Properties of IL-18 493
20.7.2 IL-18 in Heart Disease 494
20.8 IL-18 as a Protective Cytokine 495
20.9 IL-18-binding Protein 495
20.9.1 Background on IL-18BP 495
20.9.2 The Concept of Free IL-18 496
20.9.3 Regulation of IL-18BP 496
20.9.4 Viral IL-18BP 497
20.9.5 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage
Activation Syndrome 497
20.9.6 IL-18 in the Hemophagocytic Syndromes 497
20.10 IL-33 498
20.10.1 The Discovery of IL-33 498
20.10.2 Processing of IL-33 498
20.10.3 IL-33 Shares with IL-1 the Coreceptor IL-1R3 499
20.10.4 Nuclear Function of IL-33 499
20.10.5 Role of IL-33 in Human Disease 500
20.11 IL-36 500
20.11.1 IL-36 Background 500
20.11.2 Role of IL-36 in Disease 500
20.12 IL-37 501
20.12.1 Background of IL-37 501
20.12.2 The IL-37 Signaling Complex: Requirement for IL-1R5
and IL-1R8 501
20.12.3 Binding Studies 502
20.12.4 The IL-37, IL-18Rα, and IL-1R8 Complex 502
20.12.5 Production of IL-37 503
20.12.6 Processing and Release 503
20.12.7 Effects of Recombinant IL-37 504
20.13 Disease Models in IL37-tg Mice 504
20.13.1 IL37-tg Mice 504
xvi Table of Contents

20.13.2 Experimental Colitis 505

20.13.3 Ischemic and Damage Models 505
20.13.4 Spinal Cord Injury 505
20.13.5 Metabolic Syndrome 505
20.13.6 Aging in IL37-tg Mice 506
20.13.7 Translocation of IL-37 to the Nucleus 506
20.13.8 Requirement for Smad3 507
20.13.9 A Role for IL-37 in Human Disease 507
20.14 IL-38 508
20.14.1 The Functional Role of IL-1 Family Member 10, Recently
Renamed IL-38 508
References 509

21 TNF Superfamily 529

Salvatore Cuzzocrea
21.1 Introduction 529
21.2 TNFα 530
21.3 TNFα: Biological Roles 530
21.4 Mechanisms of Action 531
21.5 Characterization of the TNFα Gene and Molecule 532
21.6 TNF Receptors and the TNF Receptor Superfamily 532
21.6.1 TL1A 533
21.6.2 FasL 534
21.6.3 LIGHT 534
21.6.4 DcR3 535
21.6.5 TRAIL 535
21.6.6 TWEAK 535
21.6.7 BAFF-R–BAFF 536
21.6.8 OX40–OX40L 536
21.6.9 GITR–GITRL 537
21.7 TNF Family: Role on Inflammatory Bowel Diseases 537
21.8 Role in Neuronal Inflammation 538
21.9 Conclusions 540
References 541

22 Interleukin-17 A-E 549

Giovanni Monteleone, Irene Marafini, and Edoardo Troncone
22.1 Introduction 549
22.2 Cell Sources of IL-17 Cytokines 549
22.3 IL-17 Receptor: Structure and Biology 550
22.4 Production and Role of IL-17 Cytokines in Normal and Inflamed
Intestine 551
22.5 IL-17 Blockers are Not Therapeutic in CD 553
22.6 IL-17 Cytokines in Psoriasis 553
22.7 Anti-IL-17 Therapy in Psoriasis 554
22.8 IL-17A in Psoriatic Arthritis 555
22.9 IL-17A in Rheumatoid Arthritis 556
22.10 Clinical Findings 556
xxviii Table of Contents

38.1.1Overview of Mechanisms of Allergic Inflammatory

Response 996
38.2 Innate Immunity and Its Role in Allergic Inflammation 997
38.2.1 Microbial Pattern Recognition by the Innate Immune
System 997
38.2.2 Epithelial Cells 998
38.2.3 Dendritic Cells 999
38.2.4 Monocytes and Macrophages 1000
38.2.5 Mast Cells and Basophils 1001
38.2.6 Eosinophils 1001
38.2.7 Innate Lymphoid Cells 1002
38.2.8 NKT Cells 1003
38.2.9 Natural Killer Cells 1003
38.2.10 Role of Microbiota in Allergic Inflammation 1003
38.3 Adaptive Immunity and its Role in Allergic Inflammation 1004
38.3.1 Central and Peripheral Tolerance Mechanisms 1004
38.3.2 Antigen Recognition by T Cell 1005
38.3.3 T Cell Subsets 1006
38.3.3.1 Th1/Th2 Paradigm 1006
38.3.3.2 Other T-Helper Subsets 1009
38.3.3.3 Regulatory T (Treg) Cells 1010
38.3.4 B Cells and Immunoglobulins 1012
38.3.4.1 B-Cell Activation and Fate 1012
38.3.4.2 Immunoglobulins 1014
38.3.4.3 Other B-cell Functions and B-cell Subsets 1015
38.4 Cytokines of Allergic Inflammation 1015
38.4.1 IL-4 1016
38.4.2 IL-5 1016
38.4.3 IL-13 1016
38.4.4 IL-25 (IL-17E) 1016
38.4.5 IL-33 1017
38.4.6 TSLP 1017
References 1018

39 Sepsis 1031
Manu Shankar-Hari and Mervyn Singer
39.1 Introduction 1031
39.2 Epidemiology 1031
39.2.1 Incidence 1031
39.2.2 Acute Mortality 1032
39.2.3 Implications of Improvements in Acute Mortality 1032
39.3 Sepsis: Biology 1032
39.3.1 Host Immune Response 1032
39.3.2 PAMPs 1033
39.3.3 DAMPs 1033
39.3.4 Pattern Recognition Receptors Detect Danger Signals 1033
39.3.5 Transduction of Danger Signals 1033
Another random document with
no related content on Scribd:
avautuessaan eteeni, riitti häivyttämään kaikki vaaran ajatukset
mielestäni, ja silmänräpäykseksi seisautin hevoseni. Mutta
»eteenpäin, monsieur!» kuului taas nyreä käsky.

En tosiaankaan tiennyt, miten menetellä. Mies kieltäytyi

puhumasta, kieltäytyi ratsastamasta rinnallani, ei tahtonut kuulla
mistään levosta, mistään vauhdin vähentämisestä tai muusta
ehdotuksesta. Hänelle oli kaikkena kaikessa tämä hiljainen,
yksinäinen kahden ihmisen kulku, jota johti hänen pyssynsä suu
minun selkääni tähdättynä. Me kiipesimme siten reippaasti rotkotietä
ylös. Oli kulunut tunti, lähemmäs kaksikin siitä, kun olimme eronneet
toisista. Aurinko teki laskuaan; kello lienee ollut jo puoli neljän
vaiheilla.

Jos hän vain olisi antautunut käteni ulottuville! Tai jos olisimme
pudottaneet jotakin, mikä olisi voinut kääntää hänen huomionsa
toisaanne! Kun rotkotie nyt laajeni aukeaksi ja autioksi laaksoksi,
jossa näkyi korkeita kalliolohkareita ja lumikinoksia siellä täällä
syvennyksissä, tähystelin perin epätoivoisena eteeni ja tarkastelin
niitä laajoja lumikenttiäkin, jotka riippuivat yläpuolellamme ja
ulottuivat jääkeilan juurelle asti. Mutta missään en nähnyt apukeinoa.
Ei tassuttanut mitään karhua tien poikki, ei ilmestynyt ainoatakaan
vuorikaurista kallioille. Kylmä, raaka ilma kirvelsi poskiamme ja
ilmaisi minulle, että lähestyimme harjun lakea. Kaikkialla oli autiota ja
hiljaista.

Mon Dieu! Ja ne rosvot, joiden armoille minut jätettäisiin, olivat

kenties juuri tulossa vastaamme. He saattoivat ilmestyä esille milloin
hyvänsä. Epätoivoissani hellitin hattua päässäni ja annoin
ensimmäisen tuulenpuuskan heittää sen maahan. Suuttuneesti
kiroten vedin jalkani jalustimista, lähteäkseni sitä noutamaan. Mutta
tuo lurjus karjaisi minulle, että minun piti istua alallani.

»Eteenpäin, monsieur!» tiuski hän. »Eteenpäin!»

»Mutta hattuni!» huomautin minä. »Mille tonnerres, täytyyhän

minun toki…»

»Eteenpäin, monsieur, tai ammun!» vastasi hän ja kohotti

järkkymättä pyssynsä. »Yksi — kaksi —»

Ei auttanut muu kuin ratsastaa edelleen. Mutta kylläpä olin

raivoissani! Tuollainen gascognelaismoukkako oli viekkaampi kuin
minä, Gil de Berault, ja talutti minua mukanaan kuin rengasturpaista
härkää! Minunko, jota koko Pariisi pelkäsi — jos ei rakastanutkaan
— kaikkien Zatonin vieraitten kauhistuksen, piti kurjasti menehtyä
tähän kaameaan lumivuoristoon, jonkun viheliäisen salakuljettajan
tai varkaan surmaamana! Niin ei saanut käydä. Yhtä miestä vastaan
minä tarpeen tullen toki voisin tulla toimeen, vaikka hänellä olisi ollut
koko vyö täynnä pistooleja.

Mutta miten? Ainoastaan avoimella väkivallalla nähtävästi.

Sydämeni alkoi levottomasti sykkiä sitä ajatellessani, mutta sitten
tyynnyin jälleen. Sadan askeleen päässä meistä tunkeutui
vasemmalta puolelta syvä rotko lumikenttään. Vastapäätä sen suuta
oli tielle kasautunut kiviä ja kallionlohkareita. Kohta panin merkille
sen paikan. Siinä tarvitsisi saattolaiseni molemmat kätensä
pidätelläkseen hevostaan louhikossa, ja jos äkkiä kääntyisin häntä
vastaan, niin hän joko pudottaisi pyssynsä tai ampuisi harhaan.

Mutta sitä ennen tapahtui jotakin, kuten aina sattuu viimeisessä

hetkessä. Kun vielä olimme seitsemän tai kahdeksankymmenen
kyynärän päässä paikalta, huomasin hänen hevosensa turvan
olevan minun hevoseni lautasien kohdalla; hän tuli yhä lähemmäksi,
kunnes lopulta saatoin nähdä hänet, jos yritin silmätä syrjästä.
Mielessäni heräsi riemu. Hän aikoi ratsastaa sivullani, hän antautui
itse käsiini! Salatakseni mielenliikutustani aloin vihellellä.

»Hiljaa!» mutisi hän kiivaasti, ja hänen äänensä kuulosti niin

kummalliselta ja luonnottomalta, että aluksi luulin hänen voivan
pahoin; niinpä käännyin häneen päin. Mutta hän sanoi taas:

»Hiljaa! Teidän tulee pysyä ääneti, kun ratsastamme tästä ohi,

monsieur!»

»Minkätähden?» kysyin kuin uhitellen, ja nyt pääsi uteliaisuuteni

voitolle. Jos olisin ollut järkevä, niin en olisi ollut mitään
huomaavinani. Hetki hetkeltä läheni hänen hevosensa minun
ratsuani; sen turpa oli jo minun jalustimeni kohdalla.

»Vaiti, sanon minä!» käski hän taas. Tällä kertaa en voinut erehtyä
siitä, että hänen äänensä ilmaisi kauhua. »Tätä paikkaa sanotaan
Pirun-kirkoksi. Jumala auttakoon meidät ohitse! Nyt on kovin myöhä
olla täällä. Katsokaa noita!» jatkoi hän ja viittasi huomattavasti
kauhuissaan.

Nyt katsoin hänen osoittamaansa suuntaan. Rotkon suulla,

pienellä aukiolla, josta kivet oli raivattu pois, kohosi kolme
katkennutta pölkkyä järeätekoisilta jalustoilta.

»No, mitä sitten?» kysyin matalalla äänellä. Laskeva aurinko levitti

purppurahohdettaan yläpuolellamme kohoavalle jääkeilalle, mutta
laakso kävi yhä harmaammaksi ja kolkommaksi. »No, mitä sitten?
Mitä tuo merkitsee?»
 Vaarastani ja lähestyvän taistelun jännityksestä huolimatta tunsin
hänen kammonsa tarttuvan itseeni. En ollut milloinkaan nähnyt niin
kaameata, niin autiota, niin kirotulta näyttävää paikkaa. Minua
värisytti väkisinkin.

»Ne ovat olleet ristejä», sanoi hän melkein kuiskaten, ja hänen

silmänsä harhailivat kauhistuneina sinne tänne. »Gabasin
kirkkoherra siunasi tämän paikan ja käski pystyttää ne. Mutta
seuraavana aamuna ne olivat tuossa kunnossa. Eteenpäin,
monsieur!» lisäsi hän ja tarttui käsivarteeni. »Täällä ei ole turvallista
päivänlaskun jälkeen. Rukoilkaa Jumalaa, ettei pahahenki olisi
kotona!»

Silmittömässä kauhussaan hän oli aivan unohtanut, että hänen oli

minuakin pelättävä. Hänen pyssynsä oli irrallaan poikittain satulan
päällä, ja hänen säärensä hipaisi minua. Sen nähtyäni muutin heti
suunnitelmaani. Kun hevosemme saapuivat kiviröykkiön luo,
kumarruin eteenpäin kuin reipastuttaakseni hevostani, ja vikkelästi
sieppasin pyssyn hänen kädestään, samalla kun kaikin voimin vedin
hevostani taaksepäin. Hetki vain, ja hän oli pitelemäni
musketinpiipun edessä, ja sormeni kosketti liipasinta. Milloinkaan ei
voittoa ole saavutettu niin helposti.

Hän tuijotti minuun suu auki, puolittain raivoissaan ja puolittain

kauhuissaan.

»Oletteko hullu?» huusi hän, ja hänen hampaansa kalisivat. Tänä

hengenvaarankaan hetkenä hän ei voinut olla tuskaisesti vilkumatta
ympärilleen.

»En, vaan järjilläni!» vastasin uhkaavasti. »Mutta tämä paikka

miellyttää minua yhtä vähän kuin teitäkin.» Ja olikin totta, joskaan ei
kirjaimellisesti. »Siispä koko käännös, mars!» jatkoin käskevästi.
»Kääntäkää hevosenne, hyvä ystävä, tai syyttäkää itseänne!»

Hän totteli kuin karitsa ja ratsasti alas laaksoon takaisin,

ajattelematta pistoolejaan. Minä pysyttelin tiukasti hänen takanaan,
ja vajaassa minuutissa olimme jättäneet Pirun-kirkon taaksemme ja
ratsastimme taas samaa tietä, jota olimme tulleetkin. Mutta minulla
oli nyt pyssy.

Kun olimme edenneet puolen penikulman verran — silloin vasta

tunsin itseni rauhalliseksi, ja vaikka kiitin taivasta siitä, että tuollainen
paikka oli olemassa, niin olin kiitollinen siitäkin, että se nyt oli
selkämme takana — käskin hänen pysähtyä.

»Riisukaa vyönne», sanoin ankarasti, »ja heittäkää se pois. Mutta

muistakaa, että jos käännytte, niin minä ammun.»

Hän oli kerrassaan lannistunut ja totteli vaistomaisesti. Sitten

hyppäsin alas ratsailta, yhä tähdäten häntä musketilla ja otin haltuuni
pistoolivyön kaikkineen. Nousin taas satulaan, ja me ratsastimme
edelleen. Tovin kuluttua hän kysyi alakuloisella äänellä, mitä minä
aioin tehdä.

»Ratsastaa takaisin», sanoin minä, »ja kääntyä Auchin tielle, kun

pääsemme sinne asti.»

»Tunnin kuluttua on pimeä», huomautti hän jurosti.

»Tiedän sen», vastasin minä. »Meidän täytyy leiriytyä niin hyvin

kuin voimme.»

Ja niin teimmekin. Päivänvaloa riitti, kunnes pääsimme

honkametsän reunaan solan suulle. Siellä valitsin tuulensuojaisen
paikan vähän syrjässä tieltä ja käskin hänen sytyttää nuotion.
Hevoset panin lähelle liekaan, voidakseni pitää niitä silmällä. Sitten
oli enää haukattava illallista. Minulla oli pala leipää, hänellä samaten
ja lisäksi sipuli. Söimme kaikessa hiljaisuudessa, istuen
kumpainenkin omalla puolellamme tulta.

Mutta illallisen jälkeen olin kiusallisessa asemassa; en voinut

käsittää, kuinka voisin nukkua. Punainen tulenloimu, joka valaisi
miehen tummia kasvoja ja jänteviä käsiä, näytti minulle myöskin
hänen mustat, salakavalat, valppaat silmänsä. Tietysti oli selvää, että
hän hautoi kostoa, ettei hän olisi empinyt iskeä puukkoansa rintaani,
jos annoin hänelle siihen tilaisuuden, ja minulla oli ainoastaan yksi
keino valittavana: pysyä valveilla. Jos olisin ollut verenhimoinen, niin
olisin heti ratkaissut kysymyksen edukseni ampumalla hänet siihen
paikkaan.

Mutta en ole milloinkaan ollut julma ihminen enkä voinut taivuttaa

itseäni siihen. Vuorten ja taivaan hiljaisuus — se tuntui olevan oikein
erityistä hiljaisuutta, jota ei voinut häiritä kosken kuohukaan —
herätti minussa juhlallista mielialaa. Ympärillä leviävän erämaan
autius, yllämme kaartuva pimeä avaruus, jota silloin tällöin halkaisi
tähdenlento, alhaalla ammottava musta kuilu, jossa näkymätön vesi
kiehui ja kohisi, kaiken muun ihmisseuran etäisyys ja puute
inhimillisen asutuksen merkeistäkin — kaikki tämä olisi tehnyt
sellaisen toimenpiteen niin kamalaksi, että väristen häädin mielestäni
tuon ajatuksen ja sen sijaan tyydyin valvomaan koko yön, pitkän,
kylmän pyrenealaisen yön.

Sitten mies kiertyi kokoon kuin koira ja nukkui tulen valossa, ja

minä istuin pari tuntia hänen edessään mietiskellen. Siitä tuntui
vierineen vuosia, kun olin käynyt Zatonin majatalossa tai pelannut
noppapeliä. Entinen elämä, entiset askareeni — palaisinko enää
milloinkaan niihin? — kuvastuivat vain etäisyyden hämystä.
Tulisivatko Cocheforêt, metsä ja vuori, harmaa linna ja sen
valtiattaret kerran tuntumaan yhtä utuisilta? Ja jos kappale elämää
saattoi niin nopeasti hämärtyä toisen auetessa eteen ja
silmänräpäyksessä näyttää niin värittömältä, niin kenties kerran koko
elämä ja kaikki, mitä me… mutta mitä? Minähän käyttäydyin
hupsusti. Hyppäsin jalkeille ja potkaisin kalikat kokoon, otin pyssyn
olalleni ja aloin astella edestakaisin vuoren seinustalla. Kummallista,
että rahtunen kuutamoa, muutama tähti ja autiuden ailahdus pystyi
tekemään miehestä lapsen jälleen! — — —

Kello oli kolme seuraavan päivän iltapuolella, aurinko paahtoi

kuumasti tammimetsikköjen yllä, ja ilma huokui lämpöä, kun
ratsastimme ylös sitä mäenrinnettä, jolta tie kääntyy Auchiin melkein
puolitaipaleessa. Keltaiset saniaiset ja maahan lennelleet kuihtuneet
lehdet tuntuivat säteilevän omaa valoansa; siellä täällä loisti
kunnaalla ryhmä punaisia pyökkejä kuin veripilkkuina. Juuri
edessämme tonki sikolauma terhoja ja röhki tyytyväisenä; korkealla
yläpuolellamme makaili niitä kaitseva paimenpoika.

»Tässä me eroamme», sanoin seuralaiselleni. Suunnitelmanani oli

ratsastaa pikku matka tietä pitkin Auchiin päin, johtaakseni hänet
harhaan, ja sitten sitoa hevoseni metsään ja mennä jalkaisin linnaan.

»Mitä pikemmin, sitä parempi!» vastasi hän vihoissaan.

»Ja minä toivon, etten ikinä enää näe kasvojanne, monsieur.»

Mutta kun olimme ehtineet tienviitan luokse risteykseen ja

aioimme erota, tuli näkemämme poika juoksujalkaa pensaikosta
vastaamme.
 »Hehei!» huusi hän laulavalla äänellä.

»No», vastasi kumppanini ja nykäisi kärsimättömästi ohjaksista,

»mikä on hätänä?»

»Sotamiehiä on kylässä.»

»Sotamiehiä?» toisti Antoine epäuskoisesti.

»Niin, ratsastavia penteleitä», vastasi poika ja sylkäisi maahan.

»Puolisataa. Auchista.»

Antoine kääntyi minuun päin kasvot vimmasta vääntyneinä.

»Kirottu roisto!» karjaisi hän. »Tämä on teidän työtänne. Nyt

olemme kaikki hukassa. Ja valtiattareni? Sacré! Jos minulla olisi tuo
pyssy, niin ampuisin teidät kuin koiran.»

»Vaiti, tomppeli!» vastasin siihen tuimasti. »Minä tiedän tästä yhtä

vähän kuin sinäkin.»

Ja se oli rehellisesti totta; oma hämmästykseni oli ainakin yhtä

suuri kuin hänen ja paremmin perusteltu. Kardinaali, joka harvoin
teki mitään rintamanmuutoksia, oli toimittanut minut tänne
päästäkseen lähettämästä sotilaita ja antautumasta siihen vaaraan,
joka saattoi olla sellaisesta toimenpiteestä seurauksena. Mikään ei
voinut olla enemmän vastoin hänen tapaansa. Niinpä olin
ihmeissäni. Olihan mahdollista, että matkustavat kauppiaat, joiden
silmissä olin näytellyt kavaltajaa, olivat ilmoittaneet tapahtumasta, ja
että Auchin osastonpäällikkö oli sen johdosta ryhtynyt
toimenpiteisiin. Mutta se tuntui uskomattomalta, sillä hänkin oli
saanut ohjeensa, ja kardinaalin valtikan alla ei ollut suurtakaan sijaa
yksilölliselle yritteliäisyydelle. Enpä totisesti kyennyt käsittämään
tätä; yksi ainoa seikka oli minulla vain selvillä: nyt saatoin mennä
kylään, jos halusin.

»Minun pitänee lähteä katsomaan, mitä on tekeillä», sanoin

Antoinelle.
»Tulkaa mukaan!»

Hän kohautti olkapäitään ja pysyi alallaan.

»En, en minä!» vastasi hän kiroten. »Sotamiehistä tahdon olla

erilläni!
Olen maannut yhden yön taivasalla, ja sen voin tehdä toistamiseen.»

Nyökkäsin hänelle välinpitämättömästi, sillä nyt en tarvinnut hänen

seuraansa, ja me erosimme. Parikymmentä minuuttia ratsastettuani
olin kylän laidassa, ja siellä oli todellakin tapahtunut suuri muutos. Ei
näkynyt ainoatakaan niistä, jotka tavallisesti vetelehtivät torilla; he
olivat joko sulkeutuneet hökkeleihinsä tai Antoinen tavoin paenneet
metsiin. Heidän ovensa olivat lukitut ja heidän ikkunaluukkunsa
teljetyt. Mutta kadulla näin parikymmentä rakuunaa marssimassa
pitkävartisissa saappaissaan ja rintahaarniskoissaan; heidän lyhyet
muskettinsa, patruuna- ja olkavyönsä olivat läjättyinä lähelle
majatalon ovea. Eräällä aukiolla seisoi pitkä rivi hevosia
rouskuttamassa heinätukkojaan, ja kaikkialta kuului vitjojen ja
kuolaimien iloista helinää tai naurunhohotusta ja raakaa leikinlaskua.

Ratsastaessani majatalon ovelle tarkasteli minua muuan vanha

kierosilmäinen kersantti epäluuloisesti ja aikoi astua tien yli
pysäyttämään minut. Ne molemmat miehet, jotka olin tuonut
mukanani Pariisista ja jättänyt Auchiin odottamaan käskyjäni, tulivat
onneksi paikalle ihan parahiksi. Viittauksella kielsin heitä
puhuttelemasta minua, ja he astuivat ohi; mutta arvattavasti he
huomauttivat kersantille, etten minä ollut se mies, jota hän haki, sillä
sen koommin en nähnyt häntä.

Sittenkun olin sitonut hevoseni majatalon taakse — parempaa

suojaa en sille löytänyt, sillä kaikki paikat olivat täynnä — tunkeusin
oven edustalle keräytyneen joukon läpi ja menin sisälle. Vanha,
matala huone nokisine kattoineen ja haisevine lattioineen oli melkein
täynnä kummallisia hahmoja, ja niin sain tuokion seistä
huomaamattomana savussa ja sekamelskassa. Sitten isäntä astui
minun taholleni, ja kun hän sivuutti minut, osuivat katseemme
yhteen. Häneltä pääsi puoleksi tukahtunut kirous; hän pudotti
kantamansa ruukun ja seisoi tuijottaen minuun kuin pökertyneenä.

Sotamies, joka odotti viiniään, heitti häntä leivänkannikalla

kasvoihin ja sanoi:

»No, likakarhu! Mitä siinä tollotat?»

»Pahaahenkeä!» mutisi isäntä, ja hänen koko ruumiinsa vapisi.

»Annas kun minäkin katson häntä!» tokaisi sotamies ja kääntyi

tuolillaan.

Hän säpsähti, kun huomasi minut seisomassa ihan takanaan.

»Nöyrin palvelijanne!» sanoin tuimasti. »Mutta pian saattekin te

palvella minua, veikkonen.»

VII luku

Kunnon kepponen
 Sävyni herättää tavallisesti kunnioitusta, ja kun isäntä
ensimmäisestä kauhistuksestaan tointuneena tuli kysyneeksi, mitä
suvaitsin tahtoa, sain sotamiesten läsnäolosta huolimatta varsin
hyvän illallisen eteeni, ensimmäisen kunnollisen aterian, mitä olin
maistanut kahteen päivään. Ja ne monet ihmiset, jotka täyttivät
huoneen, alkoivat pian hajaantua. Sotamiehet läksivät ulos ryhminä
juottamaan hevosiaan tai etsimään majapaikkojaan, ja ainoastaan
pari kolme jäi jäljelle. Oli tullut hämärä, ja melu kadulla heikkeni.
Liehuva tulenloimu alkoi valaista seiniä, ja viheliäinen tupa näytti sen
verran kodikkaalta kuin oli mahdollista. Ainakin
kahdenteenkymmenenteen kertaan mietin, mitä minun olisi ensiksi
tehtävä, mitä varten sotamiehet olivat täällä ja antaisinko yön kulua
ennen mihinkään toimenpiteeseen ryhtymistä; silloin avautui taas
ovi, joka viime tunnin mittaan oli ehtimiseen heilunut saranoillaan, ja
muuan nainen astui sisään.

Hän pysähtyi hetkeksi kynnykselle ja katseli ympärilleen; silloin

panin merkille, että hän oli heittänyt huivin päänsä yli, pidellen
ruukkua kädessään, ja että hän oli paljasjaloin. Hänen karkeassa
hameessaan oli iso repeämä, ja käsi, jolla hän pidätti huiviaan, oli
ruskea ja likainen. Enempää en nähnyt, sillä otaksuen hänet joksikin
naapurin vaimoksi, joka nyt hiljaisuuden palattua taloon oli hiipinyt
sisälle saadakseen tilkan maitoa lapselleen, en välittänyt hänestä
sen enempää. Käännyin siis taas tuleen päin ja vaivuin mietteisiini.

Mutta päästäkseen lieden luo, jonka ääressä emäntä askaroitsi,

täytyi naisen astua minun ohitseni, ja silloin hän luultavasti
salavihkaa vilkaisi minuun huivinsa alta. Sillä juuri kun hän oli minun
ja tulen välissä, pääsi häneltä puolittain tukahtunut huudahdus, ja
hän kavahti syrjään niin nopeasti, että oli tölmätä takkaan.
Seuraavassa hetkessä hän käänsi minulle selkänsä ja kumartui
kuiskaamaan jotakin emännän korvaan. Näytti melkein siltä kuin hän
olisi polkaissut hehkuvaa hiiltä.

Mutta mieleeni johtui toinen, peräti kummallinen ajatus, ja heti

nousin äänettömänä seisaalle. Nainen kääntyi pois minusta, mutta
hänen ryhdissään ja päänsä asennossa oli jotakin tuttua. Odotin sen
aikaa, kun hän tulen ääressä kumarruksissaan kuiskaili emännälle,
joka kauhalla ammensi lientä verkalleen hänen ruukkuunsa isosta
kattilasta. Mutta kun hän astahti poistuakseen, suljin häneltä tien. Ja
meidän silmämme sattuivat yhteen.

En voinut nähdä hänen kasvonpiirteitään; ne verhosi huivi. Mutta

selvästi huomasin, että hän vapisi kiireestä kantapäähän, ja nyt
tiesin, etten ollut erehtynyt.

»Se on liian painava teille, tyttöseni», sanoin tuttavalliseen tapaan,

kuin puhutellen talonpoikaistyttöä. »Minä kannan ruukkua
puolestanne.»

Muuan miehistä, jotka vielä istuivat pöydässä, nauroi; ja toinen

alkoi laulaa raakaa renkutusta. Nainen tutisi suuttumuksesta tai
pelosta, mutta hän ei puhunut mitään, vaan antoi minun ottaa ruukun
käsistään, ja kun sitten astuin ovelle ja avasin sen, seurasi hän
minua koneellisesti. Silmänräpäyksessä sulkeutui ovi takanamme, ja
siinä seisoimme lisääntyvässä pimeydessä kahden kesken.

»On myöhä teidän olla liikkeellä, mademoiselle», sanoin

kohteliaasti. »Voisitte kohdata ikävyyksiä, ollessanne noin puettuna.
Sallikaa minun saattaa teidät kotiin.»

Hän hätkähti, ja minä olin kuulevinani hänen nyyhkyttävän, mutta

hän ei vastannut mitään. Sensijaan hän kääntyi pois ja asteli
nopeasti kylän läpi linnaan päin, pysytellen talojen varjossa. Minä
kannoin ruukkua, kävelin ihan hänen vieressään ja hymyilin
pimeässä. Käsitin hävyn ja voimattoman vihan kuohuttavan hänen
mieltään. Tämä oli jotakin koston tapaista!

Nyt puhuttelin häntä;

»No, mademoiselle», sanoin, »missä ovat tallirenkinne?»

Hän katsahti minuun… hänen silmänsä salamoivat

suuttumuksesta, ja hän näytti sillä hetkellä ihan raivottarelta. Sitten
en lisännyt mitään, vaan jätin hänet rauhaan ja tyydyin kävelemään
hänen rinnallaan, kunnes saavuimme kylän laitaan, mistä linnan tie
poikkesi metsään. Siellä hän pysähtyi ja kääntyi päin minua kuin
ahdistettu otus.

»Mitä te tahdotte?» huudahti hän käheästi ja läähättäen, ikäänkuin

olisi juossut itsensä hengästyksiin.

»Saattaa teidät kotiin», vastasin kylmästi. »Yksinänne ollessanne

voitaisiin teitä häiritä.»

»Ja jollen tahdo?» sanoi hän.

»Teillä ei ole valitsemisen varaa, mademoiselle», vastasin

vakavasti. »Te menette linnaan minun seurassani, ja niin myöhä kuin
onkin, suotte minulle matkalla puhelun; mutta ei täällä. Täällä emme
ole kyllin rauhassa. Meidät voitaisiin keskeyttää milloin hyvänsä ja
minä tahdon puhella kanssanne seikkaperäisesti.»

»Seikkaperäisesti?» mutisi hän.

»Niin, mademoiselle.»
 Huomasin, että hän värisi. »Mutta jollen tahdo», intti hän.

»Voisin huutaa saapuville sotamiehiä ja sanoa heille kuka te

olette», vastasin tyynesti. »Sen voisin tehdä, mutta sitä en tahdo. Se
olisi kömpelö tapa rangaista teitä, ja minä tiedän paremman. Minä
voisin mennä kapteenin luo ja kertoa hänelle kenen hevonen on
majatalon tallissa. Muuan sotamies sanoi minulle — sen mukaan
kuin joku oli hänelle kertonut — että se oli jonkun hänen upseerinsa
oma, mutta minä kurkistin raosta ja tunsin hevosen.»

Hän ei kyennyt pidättämään ähkäisevää huokausta. Minä odotin,

mutta vieläkään hän ei sanonut mitään.

»Menenkö kapteenin puheille?» kysyin tylysti.

Hän heitti huivin kasvoiltaan ja katseli minua.

»Voi teitä roistoa… teitä roistoa!» sähisi hän hampaittensa välistä.

»Jospa minulla olisi veitsi!»

»Mutta sitä teillä ei ole, mademoiselle», vastasin hyvin levollisesti.

»Olkaa siis hyvä ja päättäkää, miten käy. Menenkö ilmoittamaan
sanomani kapteenille vai seuraanko teitä?»

»Antakaa minulle ruukku», sanoi hän kiivaasti.

Minä täytin kummastuneena hänen pyyntönsä. Rajulla otteella hän

sinkautti sen kauas pensaikkoon.

»No niin», sanoi hän, »kuten tahdotte. Mutta kerran rankaisee

Jumala teitä!»
 Sanattomana hän kääntyi ja poikkesi polulle puiden sekaan; minä
seurasin häntä. Hän tunsi varmaankin sen joka mutkan
lapsuudestaan asti, sillä hän eteni kevein ja varmoin askelin
avojaloinkin. Minun täytyy jouduttaa käyntiäni pimeässä, pysyäkseni
hänen mukanaan. Metsässä oli hiljaista, mutta sammakot alkoivat
kurnuttaa lammikossa, ja niiden itsepintainen yhteislaulu muistutti
minulle sitä yötä, jolloin olin tullut linnan portille pahoinpideltynä ja
menehdyksissäni ja Clon oli laskenut minut sisälle mademoisellen
seistessä parvekkeen alla eteissuojamassa. Silloin oli kaikki
näyttänyt pimeältä, silloin olin nähnyt vain kappaleen matkaa eteeni.
Mutta nyt oli kaikki selvää. Kapteeni oli tosin täällä sotamiehineen,
mutta minulla oli langat käsissäni.

Me tulimme pikku puusillalle ja näimme pimeiden niittyjen takaa

linnan valaistut ikkunat. Kaikissa huoneissa oli valoa. Soturit
nähtävästi huvittelivat.

»Nyt, mademoiselle», sanoin tyynesti, »täytyy minun pyytää teitä

pysähtymään tähän ja suomaan minulle huomionne muutamiksi
minuuteiksi. Sitten saatte mennä minne haluatte.»

»Puhukaa!» vastasi hän ynseästi. »Ja kiirehtikää! Minä en voi

hengittää samaa ilmaa teidän kanssanne. Se myrkyttää minut.»

»Luuletteko», kysyin verkalleen, »että te parannatte asemaanne

tuollaisilla huomautuksilla?»

»Vai niin», huudahti hän, ja minä kuulin hänen hampaittensa

kalisevan; »te tahtoisitte, että minun pitäisi mielistellä?»

»En», vastasin »mutta nyt teette erehdyksen.»

 »Minkä sitten?» läähätti hän.

»Te unohdatte, ettei minun tulisi herättää ainoastaan inhoa, vaan

myöskin pelkoa… niin, mademoiselle, pelkoa!» huudahdin terävästi.
»Luuletteko, etten muka tiedä, minkä tähden olette täällä tuossa
valepuvussa? Luuletteko, etten tiedä, kenelle liemi oli aiottu? Tai
kuka nyt saa paastota tämän yön. Minä tiedän kaiken tämän, sen
sanon. Talonne oli täynnä sotamiehiä, palvelijoitanne vartioittiin,
eivätkä he päässeet ulos. Teidän täytyi itse mennä noutamaan
hänelle ruokaa.»

Hän tarttui sillan kaiteeseen pysyäkseen pystyssä. Hänen

kasvonsa, joilta huivi oli valahtanut alas, loistivat valkoisina puiden
varjossa. Nyt olin vihdoinkin masentanut hänen ylpeytensä.
Vihdoinkin!

»Mikä on hintanne?» kysyi hän puoleksi tukahtuneella äänellä.

»Sen sanon teille», vastasin korostaen joka sanaa siten, että hän
tajuaisi tarkoin, ja kaiken aikaa annoin katseeni mielihyvin hivellä
hänen ylpeitä kasvojaan. En olisi milloinkaan voinut uneksia tällaista
kostoa! »Noin kaksi viikkoa takaperin lähti herra de Cocheforêt
täältä, mukanaan pieni vaaleankeltainen maustekotelo.»

Hän äännähti hillitysti ja suoristautui nopeasti.

»Se sisälsi… mutta senhän tiedätte, mademoiselle. Mitä hyvänsä

siinä olikaan, pudotti herra de Cocheforêt sen ratsastaessaan täältä.
Viikko takaperin hän tuli takaisin — onnettomuudekseen — etsimään
kadottamaansa.»
 Hän katsoi minua suoraan kasvoihin. Hän näytti tuskin voivan
hengittää, niin suunniltaan hän oli hämmästyksestä ja jännittyneestä
odotuksesta.

»Te panitte toimeen etsiskelyjä, mademoiselle», jatkoin sitten

tyynesti. »Palvelijanne nuuskivat joka sopen. Tiet ja polut, vieläpä
metsätkin tutkittiin. Mutta turhaan… sillä koko ajan oli tuo keltainen
maustekotelo kokonaisena ja avaamattomana taskussani.»

»Ei!» huudahti hän kiivaasti. »Te valehtelette kuten tavallisesti!

Maustekotelo löydettiin palasiksi revittynä monen penikulman
päässä täältä.»

»Sieltä, mihin minä ne heitin, mademoiselle», vastasin,

»päästäkseni eroon teidän kätyreistänne ja voidakseni palata
luoksenne. Uskokaa minua», jatkoin antaen lopulta rahtusen omaa
itseäni, voitonriemuani, soinnahtaa äänessäni. »Te olette erehtynyt.
Teidän olisi ollut viisaampi luottaa minuun. En ole mikään kurja
raukka, vaikka te olette kerran tallannut minut tomuun, vaan mies,
mies, jolla on voimaa käsivarsissa ja selvä pää sekä sydänkin, kuten
teille pian osoitan.»

Hän värisi.

»Siinä vaaleankeltaisessa kotelossa, jonka kadotitte, oli

kahdeksantoista kallisarvoista jalokiveä, eikö niin?»

Hän ei vastannut, mutta hän katseli minuun kuin tuntien minun

salaperäisesti lumoavan itseään. Hänen hengityksensä näytti
salpautuvan hänen kuunnellakseen joka sanaani. Hän oli niin vähän
tietoinen kaikesta muusta, koko ympäristöstään, että jos
parikymmentä sotamiestä olisi ympäröinyt hänet, ei hän olisi
huomannut heitä.

Nyt otin povestani pienen käärön, nahanpalaan kiedotun, ja

ojensin sen hänelle.

»Avaisitteko tämän?» kysyin häneltä. »Luullakseni on siinä se,

mitä veljenne kadotti. En voi vastata siitä, että kaikki ovat tallella,
sillä minä pudotin jalokivet huoneeni lattialle enkä kenties löytänyt
niitä kaikkia. Mutta jos mitään puuttuu, voi ne vielä löytää, sillä minä
tiedän, missä ne ovat.»

Hän otti hitaasti käärön ja alkoi purkaa sitä vapisevin sormin auki.
Silmänräpäyksen kuluttua välkkyivät kivet kuin lempeänä kuutamona
hänen kämmenellään — tuollaisena kahlehditun valon
kimmellyksenä, joka on monta naista syössyt turmioon ja riistänyt
monelta mieheltä kunnian. Morbleu! Kun katselin niitä — hänen
tuijottaessaan niihin jäykän lumouksen haltioittamana — kummastutti
minua, että olin kyennyt vastustamaan kiusausta.

Tarkastellessani niitä alkoivat hänen kätensä vapista.

»Minä en voi niitä laskea», jupisi hän avuttomasti. »Kuinka monta

niitä on?»

»Kahdeksantoista kaikkiaan.»

»Niitä piti olla kahdeksantoista», sanoi hän.

Hän sulki ne käteensä ja avasi kätensä taas, ja siten hän teki

kahdesti ikäänkuin varmistuakseen siitä, että kivet olivat todellisia ja
että hän ei nähnyt unta. Sitten hän käännähti minuun päin ylpeän
näköisenä, ja samalla huomasin, että hänen kauniit kasvonsa olivat
saaneet takaisin suuttuneen ilmeensä, jonka nyt teki
voimakkaammaksi halu saada pitää jalokivet.

»No niin», mutisi hän hampaittensa välistä, »hintanne? Sanokaa

minulle hintanne!»

»Siihen tulen juuri nyt, mademoiselle», vastasin hyvin vakavasti.

»Asia on aivan yksinkertainen. Muistatte sen ehtoopäivän, jolloin
seurasin teitä — kömpelösti ja kenties säädyttömästikin — läpi
metsän luovuttaakseni haltuunne nämä kalleudet? Minusta tuntuu
kuin siitä olisi kulunut jo kuukausi. Mutta luullakseni se tapahtui vasta
toissapäivänä. Te annoitte minulle silloin kovin karkean nimityksen,
jonka toistamisella en tahdo loukata teitä. Ainoa hinta, jota vaadin
jättääkseni jalokivet haltuunne takaisin, on se, että te tyyten
peruutatte ne herjaukset.»

»Kuinka!» mutisi hän. »Minä en ymmärrä.»

Minä kertasin sanani hyvin hitaasti. »Ainoa hinta, ainoa palkkio,

mitä pyydän, mademoiselle, on se, että peruutatte ne herjaavat
nimitykset ja myönnätte käyttäneenne niitä ilman minun syytäni.»

»Ja jalokivet?» huudahti hän läähättäen.

»Ne ovat teidän. Minun ne eivät ole. Minulla ei ole mitään

tekemistä niiden kanssa. Ottakaa ne ja sanokaa, että te ette pidä
minua… ei, minä en voi lausua noita sanoja, mademoiselle.»

»Mutta on jotakin… muuta! Mitä se on?» huudahti hän nytkäyttäen

päätänsä, ja hänen silmänsä tapailivat katsettani, loistaen kuin
metsänelävän. »Veljeni! Mitä on teillä hänestä sanomista, hyvä
herra?»
 »Mitä häneen tulee, mademoiselle, niin pidän parempana, että te
ette puhu hänestä minulle enempää kuin jo tiedän», vastasin
matalalla äänellä. »Minä en halua sekaantua siihen asiaan. Mutta…
on vielä yksi seikka, jota en ole maininnut; olette oikeassa.»

Hän huokasi niin syvään, että kuulin sen.

»Se on», jatkoin verkalleen, »että sallitte minun jäädä

Cocheforêtiin muutamiksi päiviksi, siksi aikaa kun sotamiehet ovat
täällä. Minulle on kerrottu, että kaksikymmentä miestä ja kaksi
upseeria on majoitettu linnaan. Veljenne on poissa. Pyydän teiltä
lupaa, mademoiselle, saada ottaa hänen paikkansa toistaiseksi ja
oikeuden suojella teitä ja kälyänne loukkauksilta. Siinä kaikki.»

Hän kohotti kätensä otsalleen. Syntyi pitkällinen vaiti olo.

»Sammakot!» mutisi hän sitten. »Ne kurnuttavat niin… minä en voi

kuulla…»

Kummastuksekseni hän kääntyi nopeasti pois, astui sillan yli ja

jätti minut yksikseni. Tuokion seisoin siinä ihmeissäni tuijottaen
hänen tummaan vartaloonsa ja kummastelin, mikä häntä vaivasi.
Mutta minuutin tai vähemmänkin ajan kuluttua hän tuli joutuisasti
takaisin luokseni, ja nyt käsitin hänet. Hän itki.

»Herra de Barthe», sanoi hän vapisevalla äänellä, joka ilmaisi

minulle, että voitto oli minun, »eikö ole mitään muuta? Eikö teillä ole
mitään muuta rangaistusta minulle?»

»Ei mademoiselle.»

Hän oli vetänyt huivin päänsä yli, enkä enää nähnyt hänen
kasvojaan.