Hệ thống quản lý và kiểm tra chất lượng thuốc của Việt nam

Tham khảo

NĐ 54/2017/NĐ-CP QUY ĐỊNH CHI TIẾT MỘT SỐ ĐIỀU VÀ BIỆN PHÁP THI HÀNH LUẬT DƯỢC

NĐ 155/2018/NĐ-CP SỬA ĐỔI, BỔ SUNG MỘT SỐ QUY ĐỊNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU KIỆN ĐẦU TƯ KINH
DOANH THUỘC PHẠM VI QUẢN LÝ NHÀ NƯỚC CỦA BỘ Y TẾ

1/ Thuốc và chất lượng thuốc

- Thuốc là chế phẩm có chứa dược chất hoặc dược liệu dùng cho người nhằm mục đích
o Phòng bệnh (vaccin)
o Chẩn đoán bệnh
o Chữa bệnh
o điều trị bệnh
o giảm nhẹ bệnh
o điều chỉnh chức năng sinh lý cơ thể người
 Bao gồm thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, vắc xin và sinh phẩm.
- Theo WHO
o chất hóa học có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của tinh thần hoặc thể chất
o bất kỳ chất hóa học nào sử dụng cho người hay cho động vật nhằm mục đích chẩn đoán,
điều trị hay phòng bệnh (hoặc trong điều kiện bất thường khác), để làm nhẹ cơn đau /
làm tăng sức chịu đựng, / để kiểm tra hoặc cải thiện trạng thái bệnh lý hay trạng thái
sinh lý.
o chất sử dụng không thường xuyên do ảnh hưởng của nó trên hệ thần kinh trung ương.
 TPCN: thực phẩm bổ sung, thực phẩm bảo vệ sức khoẻ, thực phẩm dinh dưỡng y học.
- Thực phẩm bảo vệ sức khoẻ: Vit => công bố TPCN tiện hơn vì chỉ cần định tính, ko cần định lượng
- Thực phẩm dinh dưỡng y học => thực phẩm dinh dưỡng dùng cho mục đích y tế đặc biệt => đời sống
thực vật, ống xông
- Thực phẩm dùng cho chế độ đặc biệt => người ăn kiêng, người già và các đối tượng đặc biệt khác =>
công thức đặc biệt => đáp ứng chế độ ăn đặc thù theo thể trạng / bệnh lý/ rối loạn cụ thể
 Phân biệt

TP truyền thống TPCN

Có lợi ích vượt trội hơn
Công thức thô Công thức tinh (bổ sung thanh phần có lợi, loại bỏ thành phần bất lợi)
Cung cấp nhiều năng lượng Ít cung cấp năng lượng
Liều lớn Liều nhỏ

TPCN Thuốc
Phải công bố trên nhãn là TPCN Phải công bố trên nhãn là thuốc
Hàm lượng ko quá 3 lần nhu cầu hằng ngày Hàm lượng cao
Ghi nhãn
- Là TPCN - Là thuốc
- Hỗ trợ chức năng cho các bộ phận cơ thể - Chỉ định, liều dùng, CCĐ
 Tự mua ko cần đơn Có thuốc cần kê đơn
Người mua có thể khỏe mạnh/ bệnh Người dùng phải là người bệnh
Bán kiểu gì cũng đc kể cả đa cấp Thuốc ko bán đa cấp và bán ở nhà thuốc có dược sĩ
Dùng thường xuyên Dùng theo chỉ đinh
Nguốc gốc tự nhiện Tự nhiên hoặc tổng hợp
 Ghi nhãn thực phẩm
- Thực phẩm dinh dưỡng y học => "Thực phẩm dinh dưỡng y học" và "Sử dụng cho người bệnh với
sự giam sát của nhân viên y tế"
- Thực phẩm dùng cho chế độ đặc biệt => "Sản phẩm dinh dưỡng (cho đối tượng cụ thể)"
- Thẩm quyền cấp giấy xác nhận nội dung quảng cáo thuộc lĩnh vực quản lý của Bộ Y tế
o Cục Quản lý dược => thuốc
o Cục An toàn thực phẩm => thực phẩm chức năng; thực phẩm tăng cường vi chất dinh dưỡng;
sữa và sản phẩm dinh dưỡng dùng cho trẻ
- Thực phẩm bảo vệ sức khỏe => "Thực phẩm này không phải là thuốc và không có tác dụng thay thế
thuốc chữa bệnh"
 Một số định nghĩa về thuốc
- Thuốc hóa dược => dược chất đã được xác định thành phần, công thức, độ tinh khiết và đạt tiêu
chuẩn làm thuốc => thuốc tiêm được chiết xuất từ dược liệu, thuốc có kết hợp các dược liệu đã
được chứng minh về tính an toàn và hiệu quả
- Dược liệu => thực vật, động vật, khoáng vật => đạt tiêu chuẩn làm thuốc

Thuốc dược liệu Thuốc cổ truyền

dựa trên bằng chứng khoa học bào chế hoặc phối ngũ theo lý luận và phương pháp của y học
cổ truyền / kinh nghiệm dân gian
 chế phẩm có dạng bào chế truyền thống hoặc hiện đại
Vị thuốc cổ truyền
 Dược liệu được chế biến theo lý luận và phương pháp của
y học cổ truyền
 sản xuất thuốc cổ truyền / phòng bệnh, chữa bệnh
- Sinh phẩm => công nghệ hoặc quá trình sinh học của chất cao phân tử => kể cả dx của máu và huyết
tương người (ko kể kháng sinh)
- thuốc mới  lần đầu dùng làm thuốc tại VN / phối hợp mới
- thuốc generic  cùng dược chất, hàm lượng, dạng bào chế với biệt dược gốc => nhằm thay thế biệt
dược gốc
- Biệt dược gốc  đầu tiên được cấp phép lưu hành trên cơ sở có đầy đủ dữ liệu về chất lượng, an
toàn, hiệu quả

thử nghiệm invitro => thử nghiệm độ hòa tan

thử nghiệm invivo => chứng minh tương đương sinh học

2/ Chất lượng thuốc

 Thuốc đạt chất lượng
- Có hiệu lực phòng bệnh và chữa bệnh
- Ổn định về chất lượng trong thời hạn đã xác định => lưu ý: hạn dùng
- Không có hoặc ít có tác dụng có hại => lưu ý: Tạp chất
- Tiện dụng và dễ bảo quản
 Thuốc đạt chất lượng là thuốc đạt các chỉ tiêu chất lượng đã đăng ký theo TCDĐ hiện hành hoặc
TCCS của NSX
 Xây dựng tiêu chuẩn thuốc như thế nào?
- Ko phải nhà máy đạt GMP thì thuốc sẽ đạt
- Mà phải như những gì đã đăng ký với cơ quan có thẩm quyền: hình dạng thuốc, màu sắc,…
 Chất lượng dược liệu
- Chủ động về nguồn nguyên liệu: mua đồn điền và tự thu hoạch, sx

Thuốc ko đạt tiêu chuẩn chất lượng

- Ko đạt như những tiêu chuẩn đã đăng ký, theo những tiêu chuẩn đã xây dựng
- Chỉ cần 1 cái ko đạt là ko đạt

Thuốc giả theo Luật dược 2016

- Không có dược chất, dược liệu

- Có dược chất không đúng với dược chất ghi trên nhãn hoặc theo tiêu chuẩn đã đăng ký lưu hành
hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu
- Có dược chất, dược liệu nhưng không đúng hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng đã đăng ký lưu
hành hoặc ghi trong giấy phép nhập khẩu, trừ thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng quy định tại
Khoản 32 Điều này trong quá trình bảo quản, lưu thông phân phối;
- Được sản xuất, trình bày hoặc dán nhãn nhằm mạo danh nhà sản xuất, nước sản xuất hoặc nước
xuất xứ.

Dược liệu giả

- Không đúng loài, bộ phận hoặc nguồn gốc được cơ sở kinh doanh cố ý ghi trên nhãn hoặc ghi trong
tài liệu kèm theo
- Bị cố ý trộn lẫn hoặc thay thế bằng thành phần không phải là dược liệu ghi trên nhãn; dược liệu bị cố
ý chiết xuất hoạt chất;
- Được sản xuất, trình bày hoặc dán nhãn nhằm mạo danh nhà sản xuất, nước sản xuất hoặc nước
xuất xứ.

3/ Đảm bảo chất lượng

- Đòi hỏi thực hiện tốt các nguyên tắc thực hành tốt (5 cái GPs)
- Toàn bộ quá trinh từ lúc còn là nguyên liệu
 Hệ thống quản lý chất lượng thuốc
Đứng đầu là BYT, dưới bộ là … Thanh tra BYT chỉ đạo và cùng thanh tra SYT => có 2 nơi … Trung tâm kiểm
nghiệm dược phẩm cũng chịu trách nhiệm về cơ quan cấp trên là viện kiểm nghiệm thuốc trung ương

- 62 tỉnh thành có TT kiểm nghiệm => trừ tỉnh đắk nông chưa có
- Đạt ISO/IEC 17025 => 52 cái
- GLP có 13 cái
 Cục quản lý dược
- Các cơ sở thuộc hệ thống KN thuốc, nguyên liệu làm thuốc => Bắt buộc đạt GLP
 Trường hợp có khiếu nại về kết luận chất lượng thuốc
- Cơ sở kinh doanh dược có quyền khiếu nại về kết luận chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc, bao
bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc của cơ quan quản lý nhà nước về dược có thẩm quyền.
- Xác định kết quả KN chất lượng thuốc trên nguyên tắc cơ sở KN đó không được là một trong các
bên tranh chấp
o Gởi viện kiểm nghiệm check lại
o Cho nhân viên kiểm lại ko đạt => thuốc ko đạt thiệt
o Nhân viên kiểm đạt mà trung tâm kiểm ko đạt => tay nghề nhân viên ko đạt
Công tác đảm bảo chất lượng thuốc
1/ Định nghĩa
- Đảm bảo chất lượng => (Quality Assurance) => chức năng quan trọng nhất của Quản lý chất
lượng toàn diện (TQM - Total quality Management)
- Giám sát từ nguyên liệu đầu vào đến khi sản phẩm ra thị trường
- Chất lượng (quality) => cũng phụ thuộc vào đối tượng
 Lưu ý
- Đo bởi sự thỏa mãn nhu cầu => xét từng đặt tính, thỏa mãn từng nhu cầu cụ thể
- Nhu cầu luôn luôn biến động nên chất lượng cũng luôn luôn biến động theo thời gian, không
gian, điều kiện sử dụng.
- phải xét và chỉ xét đến mọi đặc tính của đối tượng có liên quan đến sự thỏa mãn những nhu cầu
cụ thể
- Nhu cầu có thể được công bố rõ ràng dưới dạng các qui định, tiêu chuẩn
- Chất lượng áp dụng cả hệ thống
- Giá cả và dịch vụ
 Bộ phận QA/ QC => sx thuốc từ đầu đến cuối
- Trước mua nguyên liệu, đánh giá nhà cung cấp
- Trc khi đưa vào sx phải kiểm tra
- Làm ra bán thành phẩm => đánh giá
- Đánh giá thanh phầm
- Trongkhi phân phối => đánh giá độ ổn định
 Chất lượng phải “phù hợp với mục đích”
- Mục đích là tiêu chuẩn kỹ thuật của sản phẩm => từ đó đánh giá => tiêu chuẩn chất lượng

2/ Hệ thống chất lượng

- HACCP: kiểm điểm soát tới hạn => trong vệ sinh an toàn thực phẩm => thức ăn cho phi hành gia
- ISO 17025/2017 ~ GLP
- 2 yêu cầu
o Quản lý: cơ quan cấp chứng chỉ chứng nhận
o Kỹ thuật
 2 bộ phận QA và QC
- QA => quản lý hệ thống, đảm bảo chất lượng
- QC => kiểm tra chất lượng, quản lý nghiệp vụ hạ tầng
 QA
- Chức năng & nhiệm vụ
o Hệ thống chất lượng
- Công việc
o Giám sát sx và môi trường => phối hợp các bộ phận
o Theo dõi khiếu nại => so với lưu mẫu
o Thẩm định qui trình sx theo GMP => tốn chi phí
 Sử dụng 1 máy cho nhiều qui trinh => cần vệ sinh theo SOP
 <1mg/cm2 => cắt mảnh giấy 20x20 => áp vào => hòa tan trg dm => dịch rửa =>
phân tích => định lượng
o Tự thanh tra quản lý
 o Đánh giá nhà cung cấp  như nhà thanh tra
- Mối quan hệ QA với các bộ phân khác
o QA báo cáo cấp trên, ban lãnh đạo về công tác quản lý chuyên môn
o Lên lịch traning với phòng tổ chức/HR? (nhận ng)
o Cùng QC giải quyết các sự cố trg phòng kiểm nghiệm
o Cùng phòng kinh doanh đanh giá nhà cung cấp => trưởng/ phó phòng QA
o Xưởng sx: kiểm tra lô, dây chuyền sx
o R&D cập nhật qui định mới, luật mới => nhãn hiệu, info, qui chế mới
Công tác kiểm nghiệm
=> thuốc – NL – BBTXTTVT

1. Luật Dược số 105/2016/QH13 ngày 4 tháng 6 2016

- Mục 32: Thuốc không đạt TCCL: thuốc không đạt TCCL đã ĐK với cơ quan nhà nước có thẩm quyền.
 Nếu đạt hết chỉ tiêu => mới đạt
- Mục 42: Bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc là bao bì chứa đựng thuốc, tiếp xúc trực tiếp với thuốc,
tạo ra hình khối hoặc bọc kín theo hình khối của thuốc.
 Kiểm cả bao bì tiếp xúc trực tiếp
- Mục 33: Thuốc giả => ko luôn kiểm nghiệm viên
o Ko có dược chất, dược liệu
o Có dược chất nhưng ko đúng như ghi trong hồ sơ
o Có dược chất ko đúng hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng trừ thuốc không đạt tiêu chuẩn chất
lượng quy định tại khoản 32
o Sx, trình bày hoặc dán nhãn mạo danh nhà sx, xuất xứ
- Điều 103. Kiểm nghiệm thuốc, NL làm thuốc, BBTXTVT
- Kiểm nghiệm tất cả => có đáp ứng TCCL ko
- Nguyên liệu bao bì trc khi đưa vào sx và xuất xưởng => kiểm nghiệm và đạt tiêu TCCL
- Vaccin sinh phẩm thuốc do BYT
- Kết quả kiểm nghiệm => cơ sở kinh doanh có quyền khiếu nại và minh cũng phải tự rà lại
 Mỗi cơ sở sx có 1 hệ tiêu chuẩn
- Dược điển ko cần thẩm định
- TCCS cần thẩm định

Áp dụng Dược điển

 DDVN V hoặc 1 trong các DĐ: Châu Âu, Anh, Hoa Kỳ, Quốc tế, Nhật Bản
- Chuyên luận => sử dụng toàn bộ trg DĐ
 Kể cả phụ lục vì có thể chuyên luận ko có
VD: độ đồng đều phân liều para chỉ có ở phụ lục
- PP dược điển là nhất (nếu có kiện thì chỉ có pp dược điển mới hợp quy, còn làm pp khác thì phải
chứng minh có tương đương về pp và kết quả/ chứng minh ưu việt hơn)
- Dược liệu ko có dược điển vn => sử dụng DĐ tham chiếu của nước ngoài có dược liệu đó
 minh chứng pp kiểm nghiệm

Áp dụng TCCS
- Cơ sở đó tự viết tương ứng dược điển VN và phụ lục
- Nếu DĐ chưa có thì tham khảo DĐ nước ngoài và kết quả nghiên cứu
- Thuốc nội bộ là thuốc pha chế, bào chế tại cơ sở khám bệnh, chữa bệnh
 TCCS của thuốc do cơ sở xây dựng, đánh giá sự phù hợp và được người đứng đầu cơ sở ban hành.

Việc kiểm nghiệm

- Lựa chọn dược điển hiện hành
- TT quy định thời gian rõ ràng
o Mục e: Trường hợp mẫu KT không đạt tiêu chuẩn chất lượng, Trong thời hạn 24 giờ, kể từ
thời điểm ban hành PKN hoặc PPT, CSKN phải gởi phiếu trong trường hợp ko đạt
  gửi công văn thông báo kèm theo phiếu tới Bộ Y tế (Cục Quản lý Dược) và Sở Y tế
- Giải quyết khiếu nại
o ủy thác cơ sở khác kiểm lại (lớn hơn hoặc ngang trình độ) do Bộ Y tế chỉ định

2. Các giai đoạn

Lấy mẫu
o Chọn 1 phần của mẫu
o Yêu cầu: khoa học, đúng kỹ thuật và đại diện cho tình trạng của lô.
o Tuân theo Phụ lục 1 của TT 11
 Việc lấy mẫu được thực hiện trong 2 trường hợp
o tự kiểm tra chất lượng: tại các CSSX, trong quá trình bảo quản, lưu thông phân phối thuốc
 100% các lô sx, các giai đoạn
o thanh tra, kiểm tra, giám sát CL thuốc trên thị trường.
 trên thị trường lưu thông / kho lớn
 Thanh tra, kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc:
 Những thuốc mắc, ko ổn định => lấy theo quí, định kì nhất định
 Có scandal => cơ quan nhà nước sẽ lấy mẫu
o Các mẫu phòng kiểm nghiệm chất lượng dược phẩm cấp quốc gia:
 Thử nghiệm tuân thủ: mẫu lấy thường xuyên để kiểm soát, các mẫu nghi ngờ không tuân thủ
TCCL hoặc các mẫu được gửi liên quan đến việc cấp phép lưu hành
 Mẫu điều tra: ...
o Điều kiện người lấy mẫu
 Trường hợp tự kiểm tra chất lượng thuốc: cán bộ chuyên môn của bộ phận kiểm tra chất lượng
(có sự chứng kiến của cán bộ ở bộ phận được lấy mẫu)
 Trường hợp thanh tra, kiểm tra, giám sát chất lượng thuốc
 Người lấy mẫu
o thanh tra viên, có hiểu biết, đc đào tạo về kỹ thuật
 Quyền hạn và trách nhiệm của người lấy mẫu
o xuất hành thẻ, lấy bất kỳ lô nào, nhưng phải có phương án lấy mẫu, phải chịu trách
nhiệm trước pháp luật về việc đảm bảo quá trình lấy mẫu, vận chuyển và bàn giao cho
kiểm nghiệm

Hướng dẫn việc lấy mẫu phụ lục 1 TT11/2018

- Dụng cụ đựng mẫu => trơ để ko tác động, sạch để ko nhiễm bẩn
- Lượng đủ 3 lần thử nghiệm => bao nhiêu mẫu là đủ? và phải có cả mẫu lưu
- Nguyên tắc
o Phương án thích hợp
o Quá trinh ghi chép lấy ntn
o Dùng cảm quan biết tính ko đồng nhất của mẫu
- Trình tự lấy
o Dùng cảm quan kiểm tra tình trạng vật lý lô hàng và phân loại: loại nào còn ổn và loại
nào ko nhãn, có dấu hiệu hư hỏng
 Chia nhóm đó ra rồi chúng ta mới lấy
o Phân nhóm từ cùng 1 lô đó => đơn vị lấy mẫu (bao, gói) => lấy ra mẫu ban đầu => trộn
lại tạo thành mẫu riêng của từng đơn vị lấy mẫu
 o Từng đơn vị trộn đều các mẫu riêng => mẫu chung => trộn đều ra mẫu cuối cùng => chia
làm đôi => 1 mẫu đi kiểm nghiệm (mẫu phân tích), 1 mẫu để lưu (mẫu lưu)
 Mỗi mẫu đó đủ phân tích 3 lần

 Mẫu phân tích và lưu phải được cho vào đồ đựng, hàn kín và dán nhãn.
 Bảo quản phù hợp với điều kiện nhà sx công bố
 Sau khi lấy mẫu xong phải niêm phong riêng biệt (Ngày tháng năm lấy mẫu, chữ ký của người lấy
mẫu và đại diện cơ sở)
- Biên bản lấy mẫu:
o số lô
o ngày lấy mẫu
o địa điểm lấy mẫu
o điều kiện bảo quản
o ghi chép về bất cứ nhận xét và những bất thường của quá trình lấy mẫu
o các thành viên trong đoàn kiểm tra phải ký tên
o có ít nhất tên và chữ ký của người lấy mẫu và đại diện CS được lấy mẫu.
 Nếu như bên cơ sở chống đối thì đại diện cơ sở sở ko cần ký nhưng cần chữ ký của ng chứng kiến
 Có 3 biên bản: cơ sở được lấy mẫu, cơ quan kiểm nghiệm, quan quản lý

Lấy mẫu nguyên liệu dùng làm thuốc

o Nếu chỉ có 1 bao, gói
 Dạng rắn: mở ra, lấy ra ở tất cả các vị trí, trộn đều các mẫu ban đầu thành mẫu riêng
 Dạng lỏng/ bán rắn: phải trộn đều (để mẫu có tính đại diện)
o Nếu nhiều bao gói → theo sơ đồ n, r hoặc p.

Lấy mẫu bán thành phẩm/ mẫu chưa đóng gói

o Nếu lô chỉ có 1 - 2 bao gói → Mở cả 2 bao gói
 o Nếu lô có từ 3 bao gói trở lên → Mở 3 bao gói

Lấy mẫu thuốc thành phẩm

o Theo qui định coi bao nhiêu hoạt chất
 1 hoạt chất => lấy khoảng 80 viên
 > 2 hoạt chất => lấy khoảng 120 viên

Sơ đồ n / p / r cho TH lấy mẫu nguyên liệu, nhiều bao gói

- Sơ đồ n: cảm quan cho thấy đơn vị mẫu đồng nhất và từ 1 nguồn cung cấp
o n (số bao lấy) = 1 + √𝑁 (N: số đơn vị bao gói của lô hàng)
 Nếu n là số lẻ => làm tròn lên 1 chữ số
 Chuẩn bị n đồ đựng mẫu riêng biệt và định lượng n lần riêng biệt
 Từ kết quả định tính và cảm quan
 Nếu ko có nghi ngờ hết thì trộn hết lại thành 1 mẫu cuối cùng => chia ra mẫu phân tích
và mẫu lưu
 Nếu kết quả khác nhau thì định lượng cả 7 mẫu
- Sơ đồ p: cảm quan cho thấy đơn vị mẫu đồng nhất, từ 1 nguồn cung cấp nhưng ko định lượng chỉ
định tính
o p (số bao lấy) = 0,4×√𝑁 (N: số đơn vị bao gói của lô hàng)
 p làm tròn lên 1 chữ số kế tiếp
o Làm có 5 lần thôi
o Trộn lại có mẫu chung để đem đi kiểm nghiệm
o Số mẫu nhỏ hơn rất nhiều do ko định lượng chỉ định tính
 - Sơ đồ r: rất chặt chẽ
o r (số bao lấy) = 1,5×√𝑁 (N: số đơn vị bao gói của lô hàng)

VD: 7 gói => kiểm nghiệm hết 4 gói

o Áp dụng: thuốc không đồng nhất, nguồn không xác định, dược liệu hay các nguyên liệu ban đầu
là dược liệu đã được chế biến một phần, mọi thứ lộn xộn
 Thường đề nghị cho mẫu có nguồn gốc dược liệu. Còn thuốc tân dược, tổng hợp kiểu hóa dược
thì ít xảy ra trường hợp này
o Số mẫu lớn hơn 1,5 lần => làm tròn lên
o Từ r mẫu ban đầu riêng biệt => kiểm tra cảm quan và định tính
 Nếu đồng nhất về mặt cảm quan, định tính thì gộp lại rồi phân ra thành mẫu phân tích và
mẫu lưu

Lưu mẫu
 Bảo quản theo điều kiện nhà SX
o Sử dụng khi tranh chấp
o Số lượng đảm bảo đủ 3 lần thí nghiệm, đặt trong tủ có khóa
o Phải dc lưu, niêm phong và bảo quản
o Thời gian lưu mẫu
 Cơ sở SX thì
 thuốc thành phẩm, > 12 tháng sau khi hết hạn dùng của thuốc
 nguyên liệu là hoạt chất, > 12 tháng sau khi hết hạn dùng của thành phẩm
 Đối với cơ sở KN thuốc
 > 12 tháng sau khi hết hạn dùng của thuốc (ko phải từ lúc ban hành phiếu)
 Sau 24 tháng kể từ ngày mình đi lấy mẫu (ngày đó đi lấy thì sau 24 tháng từ ngày đó thì ko
lưu nữa) hoặc kể khi từ ngày tiếp nhận mẫu.

Thực hiện kiểm nghiệm

- Thời gian theo kế hoạch đáp ứng thời gian trả kết quả, đáp ứng yêu cầu của BYT
- Chuẩn bị tài liệu thực nghiệm theo đúng TCCL thuốc của cơ sở sx đăng ký
- Các thử nghiệm đặc biệt (vi sinh...) có thể đc thực hiện bởi 1 bộ phận khác / 1 PTN chuyên biệt.
 Người chịu trách nhiệm phải chuẩn bị phiếu yêu cầu KN và chuyển giao lượng mẫu theo yêu cầu
- Phải ghi đúng mã số trong báo cáo kết quả
- Bố trí thí nghiệm:
o Tiết kiệm mẫu, bố trí cho phù hợp, tiết kiệm thời gian
o Dụng cụ có độ chính xác phù hợp theo yêu cầu tiêu chuẩn đề ra
o Đảm bảo vệ sinh sạch
- Tiến hành
- Kết quả
o Chỉ tiêu định tinh nếu quá rõ ràng thì làm 1 lần thôi
VD: tìm Clo/ NaCl
o Lặp lại nếu như chỉ tiêu định lượng => ít nhất 2 lần => lấy kết quả trung bình
- Đánh giá kết quả
o chưa phù hợp
 Tìm kiếm nguyên nhân => lấy mẫu lưu check
  Cho đến bao h dc thì mới xuất phiếu
o Nếu phù hợp
 Kết quả nằm trong giới hạn => đạt kèm theo tiêu chuẩn
- Phiểu kiểm nghiệm đại diện cho 1 lô
o Cách viết
 Nếu ko phù hợp => kết luận đúng / ko đúng
 Có khuynh hướng tinh toán, thời gian, hàm lượng => note con số (quá sát cận dưới cận
trên và dưới sẽ có xử lý riêng)
 Nhớ ký tên
 Kết luận:

3. Sổ sách
- Sổ tay kiểm nghiệm viên => ghi chép lại cho chỉ tiêu định tính
o Mỗi lần bôi xóa => vi phạm
1. Ngay thì tốt để đảm bảo, phù hợp thời gian để trả kết quả

5. có
Công tác tiêu chuẩn hóa
Tiêu chuẩn => văn bản

Quy chuẩn kỹ thuật quốc gia là dược điển do cơ quan nhà nước quản lý

Thuốc thuộc hàng hóa nhóm 2

Dược điển hiện hành là lần 5, 2 tập

1. Tiêu chuẩn chất lượng thuốc

- Là danh sách yêu cầu chi tiết về tính chất cảm quan, độ đồng đều thể tích,... những tiêu chuẩn
đã dc chấp nhận trên các quy trình dc mô tả
- TT 11/2018/ TT-BYT => văn bản kỹ thuật, số lượng chỉ tiêu, mỗi chỉ tiêu có qui định mức chất
lượng, pp kiểm nghiệm và yêu cầu quản lý

Áp dụng tiêu chuẩn chất lượng

- Dược điển là tiêu chuẩn cơ bản mà các thuốc phải đạt bằng hoặc trên mức chất lượng này
- Tuy nhiên, tiêu chuẩn CS tự mình đưa ra trg hồ sơ => mình tự thẩm định => gửi hồ sơ cho BYT
duyệt và thẩm định hồ sơ.
- TCCS dựa trên DĐVN hoặc DĐ tham chiếu (EP, BP, USP, IP, JP) hoặc TCCS của các nhà sản xuất đã
công bố hoặc DĐ nước ngoài khác

Cập nhật tiêu chuẩn

- Đăng ký/ lưu hành: Đc phép kéo dài 2 năm từ DĐ hiện hành => hiện h ko còn thuốc nào theo
tiêu chuẩn DĐVN IV

Luật dược, điều 102

Quy chuẩn kỹ thuật quốc gia = dược điển

- Áp dụng các pp kiểm nghiệm trg DĐ theo nguyên tắc tự nguyện áp dụng
- Nếu quy chuẩn khác quy chuẩn quốc gia thì chất lượng tương đương và phương pháp ưu việt
hơn
- DĐVN do BYT xây dưng và bộ khoa học công nghệ sẽ thẩm định theo luật Tiêu chuẩn và quy
chuẩn kỹ thuật
- TCCS do cơ sở đó viết nhưng pp kiểm và chất lượng ko thấp hơn Dược điển
- Nếu DĐVN chưa có thì cơ sở tự xây dựng và xin phép BYT

2. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng

 Bao gồm các quy định về
- Chỉ tiêu: Thực hiện xác định các chỉ tiêu tương ứng tính chất sản phẩm
- Yêu cầu kỹ thuật: để xác định đạt hay ko)
- PP kiểm nghiệm: việc khó nhất, dựa trên các chỉ tiêu
- Bao gói, ghi nhãn, vận chuyển, bảo quản (liên quan đến môn Ổn định thuốc)
- Yêu cầu có liên quan khác: khi thuốc mình khác thuốc ng ta ở các chỉ tiêu, là ko bắt buộc
 TCCL chính là bản cam kết về tiêu chuẩn để mình tự đảm bảo; căn cứ cơ quan quản lý và kiểm tra
nếu mình ko đáp ứng thì vi phạm và thu hồi thuốc
3. Các cấp tiêu chuẩn

2 loại tiêu chuẩn

- Qui chuẩn quốc gia (DĐVN)
o Hội đồng dược điển viết và biên soạn
o Cục QLD hoàn chỉnh hồ sơ
o Thẩm định: Bộ Khoa học và Công nghệ
o Ban hành: BYT và Bộ KHCN
- TCCS
o Người đứng đầu cơ sở công bố
o phòng QC (phòng kiểm nghiệm) viết và QA duyệt
o Bộ phận trg QC thẩm định
o Viện kiểm nghiệm thuốc thẩm định và xin phép BYT
 TCCS ko trái qui chuẩn kĩ thuật / mức chất lượng ko thấp hơn
- Tiêu chuẩn cơ sở thuốc pha chế (tiêu chuẩn nội bộ)
o Kiểm từ nguyên liệu đến thành phẩm
o Giám đốc ban hành
o Ko phân phối thị trường
 Chia làm 2 tiêu chuẩn: pháp lý và nội bộ
Nội dung chính TCCS = Xây dựng tiêu chuẩn và phương pháp thẩm định

PP xây dựng TCCS dựa trên

- Tiêu chuẩn quốc tế, TC khu vực, TC nước ngoài;
- Kết quả NCKH - CN, tiến bộ kỹ thuật;
- Kinh nghiệm thực tiễn;
- Kết quả đánh giá, khảo nghiệm, thử nghiệm, KT, giám định.

Nguyên tắc để xây dựng tiêu chuẩn

- Có sự thống nhất giữa TCKT quốc gia

Bước 1: Nhận định sản phẩm thuộc qui chế sản phẩm loại nào trg dược điển

VD: Viên nén: tính chất, độ rã, độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng, độ rã, độ hòa tan, định
tính; định lượng).

 Số lượng chỉ tiêu đặc trưng cho sản phẩm

 Yêu cầu tối thiểu số lượng bằng DĐVN hiện hành

Bước 2: Mức chất lượng

- Tuân theo các quy chuẩn dược điển đã có và làm theo

- Nếu chưa có trg dược điển => làm trên số lượng thực tế (ít nhất 3 lô) và xử lý thống kê => đề ra
mức chất lương => ghi lại trg hồ sư thẩm định

Bước 3: Xây dựng pp thử

- Hay là quy trình thử nghiệm / quy trinh phân tích

- Đạt 4 yêu cầu
o Tính tiên tiến: kỹ thuật làm
 VD: xác định pH bằng giấy quì và điện cực
 o Thực tế: làm cơ sở nào cũng dc
o Kinh tế
o An toàn

4. Quy trinh thử nghiệm cho nguyên liệu dùng làm thuốc
 thành phần mẫu có 1 chất chính (>90%, nếu là dược dụng là >98%)

Trường hợp 1: Quy trình thử nghiệm chính tắc DĐ

 chỉ cần kiểm tra 1 vài chỉ tiêu và thực hiện đánh giá kết quả
 Kiểm tính phù hợp hệ thống
 Ứng dụng làm
 Đánh giá theo mức chỉ tiêu cho phép

Trường hợp 2: nếu xây dựng qui trình riêng thì phải chứng minh (ko từ DĐ)
 chứng minh PP thử đạt các yêu cầu

TH1: qui trình phải dc thẩm định dù lấy từ dược điển

VD: Nền tá dược ko như mẫu nguyên liệu => có thể che lấp về diện tích peak => độ đặc hiệu ko đạt

TH2: ko lấy từ dược điển thì tự thẩm định

 thử nghiệm ít nhất 3 lô

 thành phẩm hầu như phải thẩm định hết vì nền tá dược khác

Xây dựng tiêu chuẩn đóng gói, bảo quản, hạn dùng
- mô tả đóng gói, số lô
- bảo quản phụ thuộc độ ổn định thuốc

5. Áp dụng tiêu chuẩn

 Viết, chứng minh, update, sửa đổi theo time

- áp dụng trên lô mẫu
- xin phép byt thì mới công bố
- sửa đổi là update kỹ thuật, qui trình và viết qui trình mới

CT pha chế, nguyên phụ liệu do ban bào chế

chất lượng thanh phẩm do QA và kiểm nghiêm

pp thử lấy từ dược điển nếu là TCCS / thành quả nghiên cứu của cơ sở đó

Giám đốc cơ sở ban hành

Ng viết tiêu chuẩn thường là kiểm nghiệm viên/ trường phòng kiểm nghiệm
Dược điển
1. Đại cương
- pharma
- Tu tân
- Các văn bản luật lần đầu ra đời ở Arabia
 Hàng rào pháp lý và qui định kỹ thuật

Hướng dẫn thực hành dược điển tốt

2. Chức năng của dược điển

- Mô tả công thức của từng loại thuốc
- Ràng buộc sx và phân phối để đảm bảo chất lượng

56 ấn phẩm dược điển quốc gia, 3 ấn phẩm dược điển khu vực , 1 ấn phẩm dược điển quốc tế

Dược điển tham chiếu: châu Âu, Anh, Hoa Kì, Quốc tế, Nhật Bản

 Pháp và Trung Quốc cũng dc Phòng kiểm nghiệm sử dụng để tham khảo

3. Dược Điển VN V
DĐVN V có 2 tập

Cân – ss 1%

Cân chính xác => dùng loại cân phân tích có từ 4 số lẻ trở lên + ss ko quá 0,1%

- Cân tới 0,1mg (4 số lẻ) => lượng cân min > 10mg (vì khi cân đúng 10 mg thì ss đạt đúng 1%)
 - Cân tới 0,01mg (5 số lẻ)
- Cân tới 0,001mg (6 số lẻ)

Cân khoảng => lượng ko quá ±10% lượng chỉ định trg Dược điển

- 27 chuyện luận trg phụ lục 1

Xét từng chuyên luận

- Tên chuyên luận sẽ dc viết bằng tiết + tên latinh

- Tên theo danh pháp IUPAC + mức chất lượng của chỉ tiêu định lượng
- Tính chất => yêu cầu sơ bộ phải đạt => tiết kiệm chi phí cho các chỉ tiêu còn lại
- Nhưng trong USP và BP ko còn phần mô tả tính chất trg chuyên luận
- Yêu cầu thao tác coi trg phần qui định chung
- “hòa tan 0,1g chế phẩm” => dùng cân tối thiểu 1 số lẻ nhưng độ chính xác của phép cân là 1%
 Cân bằng cân có 3 số lẻ trở lên mặc dù đây chỉ là định tính nhưng lượng cân này vẫn cần cân chính
xác (cho phép sai số ±5%)
- Điểm khác biệt vs USP, BP là có sắc ký đồ để dễ dàng đối chiếu

So sánh DĐVN V, USP, BP về chuyên luận paracetamol

 Khác nhau chỗ tạp chất liên quan và KL nặng

4. Dược điển quốc tế

- Bây giờ là ấn phẩm lần thứ 9
- Có cả những thuốc ko phổ biến, phù hợp với cả những nước đang phát triển
- Cung cấp info cho toàn thế giới có thể xài

5. Dược điển châu âu (EP)

- Ràng buộc pháp lý ở các quốc gia thành viên
6. Dược điển Anh (BP)

- Có chtr hủy bỏ chuyên luận

7. Dược điển Mỹ (USP)

8. Dược điển Pháp (Codex)

- Phát hành miễn phí onl

9. Dược điển Nhật Bản

- Hiện hành là ấn phẩm 17
- Mỗi 5 năm
 - Phát hành miễn phí onl

10. Dược điển TQ

- Quan trọng trg kiểm nghiệm Dược liệu
- Còn dược điển Hồng Kông nổi tiếng về tư liệu hình ảnh vi phẫu

11. Tài liệu ko chính tắc

- Tham khảo qui trình phân tích
GLP
13 phòng kiểm nghiệm đạt chuẩn GLP

Nguyên tắc về GLP

Theo OICD thì có 10 nguyên tắc

Theo WHO thì có 4 phần và 21 hướng dẫn cụ thể

1/ Định nghĩa
- phòng thí nghiệm phải đạt ISO/ GLP
- Tầm quan trọng
o ảnh hưởng đến chất lượng lô thuốc

2/ Lịch sử GLP
- FDA phát hiện các phòng thì nghiệm có những sai số rất nguy hiểm:
o Giám đốc học kém - đào tạo và nghiên cứu viên trình độ kém
o Thiết kế phòng TN không được tuân thủ
 Nơi xử lý mẫu và nơi phân tích quá xa
 Kết quả không đúng được
o Thủ tục giao nhận mẫu không thực hiện theo quy định
o Thử nghiệm sai sót hệ thống, báo cáo không đầy đủ.
o Dữ liệu thô bị tịch thu - không xác định được một cách chính xác – không truy xuất được
nguồn gốc
o Kết quả không được xác nhận hoặc chấp thuận của người có trách nhiệm
 Họ làm ra nhưng không ký xác nhận trên lô đó => phải ký để chịu trách nhiệm trên lô đó
o Dữ liệu lưu trữ không đầy đủ
 Ko biết nguyên nhân vì sao mẫu sai
- VD sai sót nổi tiếng: công nghiệp sinh học thử nghiệm (Industrial Bio Test) che giấu những con
chuột ung thư và chết trong thí nghiệm
- Tổ chức liên chính phủ của các quốc gia phát triển (30 quốc gia)
- 1992; OECD đã ban hành nguyên tắc GLP.
- 26 quốc gia đã họp lại và cập nhật hóa Nguyên tắc GLP của OECD (1997)
- 2000, nước mình triển khai GLP

3/ Mục đích
- Quản lý nghiệp vụ và quản lý kỹ thuật
 đảm bảo tính khách quan, trung thực và chính xác trong việc đánh giá chất lượng thuốc.
- Phòng KN → công cụ đắc lực cho công tác quản lý chất lượng nếu kết quả phân tích mẫu đáng
tin cậy và kết luận về chất lượng của thuốc là chính xác.
- Công tác KN phải được tiêu chuẩn hóa.
- GLP được soạn thảo với mục đích cung cấp cơ sở đánh giá các PTN
- Nguyên tắc “GLP” áp dụng cho các phòng KN của Nhà nước và của các doanh nghiệp, kể cả các
doanh nghiệp có vốn đầu tư nước ngoài, các phòng KN tư nhân hay phòng KN độc lập
- Giới hạn nguồn tạp chất
- Đảm bảo kết quả có chất lượng cao
 - Đảm bảo có thể so sánh kết quả với nhau => ktra qui trình phân tích => chỉ ra điểm sai
- Gia tăng sự công nhận các kết quả lẫn nhau
- Giúp cho các nhà khoa học thu được kết quả tin cậy, lặp lại, rõ ràng, được các nhà khoa học trên
thế giới công nhận
- Gia tăng sự phát triển chất lượng và giá trị của các số liệu thử nghiệm để xác định sự an toàn
của hóa chất và sản phẩm hóa học
- Tránh phải thực hiện lại
- Tránh tạo ra hàng rào về thương mại
- Cải thiện sự bảo vệ sức khỏe con người và môi trường

4/ Nơi thực hiện

- trong PTN
- trong nhà kính hay trên đồng ruộng

5/ Phạm vi áp dụng: phi lâm sàng

6/ Nguyên tắc “thực hành tốt phòng kiểm nghiệm”
- Theo OECD (10 nội dung)
o Tổ chức và nhân sự.
 Nhân sự phòng kn ko làm công việc mâu thuẫn vs công tác kiểm nghiệm
 Trách nhiệm của người phụ trách cơ sở thử nghiệm:
 Thiết lập qt đảm bảo cho kĩ thuật viên
 quy trình thao tác chuẩn phù hợp và còn hiệu lực (cập nhật) về kỹ thuật
 Phải có tổ vi sinh
 Đào tạo chuyên môn và liên tục
o Hệ thống ĐB chất lượng
 Nhân viên ĐBCL ko dc làm thực nghiệm chỉ dc kiểm tra thôi
o Cơ sở vật chất
o Thiết bị, nguyên vật liệu và thuốc thử
o Thử nghiệm
o Mẫu thử và mẫu đối chiếu
o Qui trình thao tác chuẩn
o Thực hiện thử nghiệm
o Báo cáo kết quả thử nghiệm
o Bảo quản, lưu giữ báo cáo và nguyên vật liệu
- Theo WHO gồm 4 phần, 21 điều:
o Phần 1: Quản lý và cơ sở hạ tầng (9 điều)
 Tổ chức và quản lý
 Quản lý Chất lượng
 Kiểm soát tài liệu
 Hồ sơ
 Thiết bị xử lý dữ liệu
 Nhân sự
 Nhà xưởng
 Thiết bị, máy móc và dụng cụ
  Hợp đồng
o Phần 2. Vật liệu, máy móc, thiết bị và dụng cụ khác (4 điều)
 Thuốc thử
 Chất đối chiếu và vật liệu đối chiếu
 Hiệu chuẩn, đánh giá hiệu năng và thẩm định thiết bị, dụng cụ
 Truy xuất nguồn gốc
o Phần 3. Quy trình thao tác (7 điều)
 Nhận mẫu
 Hồ sơ kiểm nghiệm
 Thẩm định quy trình phân tích
 Thử nghiệm 18. Đánh giá kết quả thử nghiệm
 Phiếu kiểm nghiệm
 Mẫu lưu (trg vấn đề kiện cáo)
o Phần 4. An toàn
 Các quy định chung

Cơ sở vật chất – qui định chung

HPLC để chung bàn vs bàn thử nghiệm độ hòa tan là sai

Phòng vi sinh => bố trí tuân thủ kiểm soát nhiễm khuẩn

Bảo quản chỗ tách biết

Phòng kiểm nghiệm chuẩn

Thiết bị, nguyên vật liệu thuốc thử

- Phải ghi nhật ký làm việc bảo trì sửa chữa

Hệ thống thử nghiệm

Mẫu thử và mẫu đối chiếu

Thẩm định quy trình phân tích
3 mục tiêu đầu

1/ Qui trình phân tích

Hay còn gọi là qt thử nghiệm (test procedure)

- Đối tượng/ Nguyên tắc

- Chất chuẩn hóa, dung môi, trang thiết bị
- Chuẩn bị mẫu
- Tính toán kết quả
- Một số lưu ý

2/ Phân loại 3 loại

- Qui trình định tính
- Qui trình thử tạp chất
 Định lượng tạp chất => tạp có thể gây đột biến gen, quái thai => đòi hỏi nghiêm ngặt
 Thử giới hạn tạp chất => tạp độc tính ko cao

Tất cả cơ sở sx luôn xây dựng qt định lượng tạp chất từ kết quả mới so giới hạn dc

- Qui trinh định lượng

o Nguyên liệu, thành phẩm,…

3/ Why validation?
- Mỗi thuốc có 1 tiêu chuẩn kiểm nghiệm, 3 chỉ tiêu tương ứng 3 qui trình
- Cơ sở đạt GLP có khả năng tự thẩm định, nhưng sao biết trung thực?
 nộp dữ liệu thô => chuyên gia của cục QLD sẽ xem xét
- Qui trình phân tích ko thẩm định mà dùng nó để kiểm nghiệm thuốc thì kết quả ko tin cậy =>
thuốc ko dc tung ra thị trường
- Thẩm định theo tài liệu nào?
o Mục đích kiểm nghiệm và làm hồ sơ đk thuốc => tham khảo theo sổ tay hồ sơ đăng ký
thuốc
o Nghiên cứu đề tài, khóa luận => tham khảo theo hướng dẫn của ICH
- Thẩm định thuốc dược liệu, thuốc có hàm lượng dưới 1 ppm, dư lượng thuốc bảo vệ thực vật
trg dược liệu => tham khảo theo hướng dẫn của AOAC / tác giả Huber
- Tùy mục đích qt mà ta sẽ thẩm định bao nhiêu chỉ tiêu/ tất cả
o Định tính thì 1 / 2 chỉ tiêu
o Định lượng tạp chất sẽ thẩm định rất nhiều chỉ tiêu
- Thẩm định là một qui trình thực nghiệm và dựa theo hướng dẫn của ICH
- Thử nghiệm luôn có sai số => cho khoảng cho phép chấn nhận đc
- Kiểm tra tinh phù hợp hệ thống => áp dụng cho các kỹ thuật phân tích phức tạp như sắc ký, điện
di mao quản, kỹ thuật hồng ngoại => phụ thuộc rất nhiều yếu tố
- Thẩm định là việc bắt buộc => Chất lượng thuốc dc bảo đảm
- Mọi số liệu, data liên quan đến thẩm định đều đưa vào phụ lục, hồ sơ hết
 - Khi áp dụng các thử nghiệm hóa lý => Chất chuẩn phải nói rõ nguồn gốc, hàm lượng, dk bảo
quản, hạn sử dụng và kèm theo phiếu phân tích của chất chuẩn

4/ Phạm vi thẩm định

- Những qt trg dược điển là đã dc thẩm định => nếu áp dụng y chang => ko cần thẩm định lại
- Nếu mục đích ko giống như dược điển thì cũng phải thẩm định lại
VD: ĐL para bằng pp quang phổ nên nếu áp dụng pp đó cho tạp chất => sai => phải thẩm định lại
- Qui trình phân tích mới => chưa có trg DĐ, AOAC hoặc có trong dược điển nhưng có thay đổi =>
thẩm định hết
- Nếu thay đổi trg khuôn khổ cho phép của dược điển => khỏi thẩm định
- Xây dựng yêu cầu về tính phù hợp hệ thống => ai muốn áp dụng qui trình của mình thì phải ktra
và đáp ứng các yêu cầu chúng ta đề ra thì mới được áp dụng
- Khi phân tích lượng mẫu quá lớn => phải ktr lại tinh hệ thống của qui trinh vì hiệu lực thiết bị
phân tích bị giảm

5/ Tái thẩm định

- Nếu thay đổi nguồn gốc dược chất (vd thay đổi nhà cung cấp dược chất)
- Thay đổi bất kỳ thành phần trg công thức thuốc
- Thay pp thẩm định
- Tùy mức độ thay đổi => đánh giá bao nhiêu chỉ tiêu
- Đăng ký lại thuốc nào đó đã đk trên thị trường, sau khi hết time dk và muốn đk tiếp hồ sơ

6/ Các chỉ tiêu điển hình trong thẩm định

Khoảng 9 chỉ tiêu, tùy qui trình mà thẩm định vài hoặc thêm hoặc tất cả

a) Độ đúng (accuracy)
- Mọi qt liên quan định lượng
- Why? C/m qt ĐL cho kết quả ĐL đúng/ gần đúng vs hàm lượng / nồng độ của chất cần định
lượng trg mẫu ph tích
VD: đúng chinh xác thì độ đúng tuyệt đối => thực tế ko có
Tỉ lệ thu hồi = (kết quả ĐL para / 500mg) x 100
 Lý tưởng 100% và sai số cho phép là 98-102%
 Kết luận: qui trình độ đúng đạt theo sổ tay hướng dẫn đk thuốc
- Cách thực hiện: Tạo viên giả lập => CT y chang nhưng thay nguyên liệu para = chất đối chiếu/
chất chuẩn para => chuẩn bị 9 mẫu giả lập thêm chuẩn ở 3 mức nồng độ: 80% của 500mg 100%
của 500mg 120% của 500 mg??!! 45’
 ĐL para trg 9 mẫu giả lập
 9 tỉ lệ thu hồi từ 9 mẫu giả lập thêm chuẩn nếu đều nằm trg khoản 98-102% và RSD của 9 tỉ lệ thu
hồi nhỏ hơn hoặc bằng 2%
Yêu cầu của sổ tay đăng ký thuốc  Qt đạt độ đúng khi tỉ lệ thu hồi từ 98-102% và RSD ko quá 2%
b) Độ chính xác (precision) / độ chuẩn
- Tất cả qt ĐL
- Why? Nhằm muốn c/m qt ĐL cho kết quả ĐL chinh xác
- 3 mức độ:
o Lặp lại: trg 1 ngày đL trên nhiều mẫu => tính độ lệch chuẩn tương đối RSD / hệ số phân
tán CV => càng nhỏ thì độ lặp lại càng cao
  Cách thực hiện
 Tối thiểu 6 mẫu thử cần ĐL
 Rồi ĐL từng mẫu => cho 6 giá trị hàm lượng para trg viên thuốc => tính
RSD của 6 giá trị
 RSD ≤2% => qui trình đạt độ lặp lại
o Độ chính xác trung gian
 Khi thay đổi ng phân tích, thiết bị, thời gian phân tích … nhưng phòng thí nghiệm
ko thay đổi
 Cũng tính RSD nếu RSD ≤2% => qui trình đạt độ chính xác trung gian
o Độ tái lặp/ độ ổn định => mức độ cao nhất (muốn đưa vào DĐ, sv khoa luận ko cần)
 Thay đổi lun phòng thí nghiệm
 Cũng lặp lại dc
c) Tính đặc hiệu
- Áp dụng cho qui trình định tính, tạp, ĐL => tất cả qui trình
- Why? Để c/m qui trình cho kết quả phân tích ko bị ảnh hưởng bởi tất cả thành phần khác có trg
mẫu: tá dược, tạp, sản phẩm phân hủy. Đối với dược liệu thì các thành phần khác ko ảnh hưởng
- Cách thực hiện: Chuẩn bị mẫu chuẩn, mẫu thử (mẫu cần định lượng), mẫu giả dược, mẫu trắng
(dung môi dùng để chiết), mẫu pha động, mẫu thử thêm chuẩn para => 6 mẫu => đem tiến hanh
sắc ký => thu 6 sắc ký đồ
- Dựa vào đó:
Mẫu chuẩn => peak para chuẩn, vd thời gian lưu 5’
Mẫu thử có para => phải có peak có thời gian lưu 5’ như para
Mẫu thử + chuẩn => thời gian lưu của peak tăng lên
Giả dược => ko có xuất hiện peak có time lưu 5’
Trắng => ko có xuất hiện peak có time lưu 5’
Động => ko có xuất hiện peak có time lưu 5’
 Qui trình ĐL có tính đặc hiệu nhưng chưa KL đc
 Mẫu thử có thể có nhiều chất trg cùng 1 peak đó nhưng chưa tách dc
 Cần kiểm tra độ tinh khiết peak của đầu dò PDA
 Xem peak có bao nhiêu chất => từ 2 chất trở lên là qui trình ko có đặc hiệu
 So sánh phổ UV vis của peak có thời gian lưu 5’ trong mẫu thử so mẫu chuẩn
 Phổ giống nhau đến 99% => chỉ có para ko có thanh phần khác
- Nếu phổ uv của tạp giống phổ uv của hoạt chất => dựa đầu dò PDA thì sẽ ra kết quả (+) giả
- Sử dụng đầu dò khối phổ => so sánh sự khác nhau về trọng lượng phân tử ( tỉ số M/Z)
- Còn nếu dược chất hoặc tạp nào đó giống nhau về phổ uv, trọng lượng phân tử => đầu dò khối
phổ 2 đầu (2 lần hướng cực)
 Tuy nhiên, ko chứng minh dc tạp sau quá trình bảo quản
 Ngòai 6 mẫu trên => chuẩn bị thêm mẫu khắc nghiệt/mẫu phân giải => cố tình tạo sp phân hủy (hư 1
phần thôi) => sắc ký mẫu => c/m peak dược chất tách khỏi peak tạp
 Để dưới đèn UV liên tục 6h/12h
 Hư bởi nhiệt
 Dung dịch tính acid/ kiềm/ oxi hóa
o Mẫu ở đk khắc nghiệt theo qui định ICH I2A
 Thanh phẩm rắn => nhiệt độ cao, oxh, uv
  Lỏng => chỉ trg mt oxh/ acid/ kiềm

Lưu ý: 1 trg 3 chỉ tiêu trên ko đạt thì qui trình ko đạt

d) Giới hạn phát hiện

- qt thử tạp chất / định tinh / định lương những chất có hàm lượng thấp dưới 1ppm
- Nồng độ / hàm lượng thấp nhất của chất phân tích mà còn phát hiện dc bằng kỹ thuật đang áp
dụng
- Giới hạn phát hiện càng thấp => độ nhạy của qui trình càng cao
e) Giới hạn định lượng
- Áp dụng cho qui trình định lượng tạp chất / những chất có hàm lượng thấp dưới 1ppm
- Hàm lượng / nồng độ tại đó có độ cx và độ đúng đạt
- Giới hạn phát hiện và giới hạn ĐL ko yêu cầu con số cx => con số khoảng là dc
- Giới hạn ĐL => qui trình có độ nhạy càng cao
f) Tính tuyến tính, độ tuyến tinh
- Chỉ áp dụng cho qui trình ĐL => biết đc khoảng nồng độ định lượng tuyến tính là bao nhiêu
- Mối tương quan giữa phương pháp phân tích với nồng độ định lượng
VD: pp quang phổ hấp thu => muốn biết mối tương quan giữa độ hấp thu với nồng độ định
lượng
Pp sắc ký => diện tích peak với nồng độ ĐL
- Cách thực hiện
o Thiết lập phương trình hồi quy tuyến tính y =ax+b
o Qua hệ số tương quan R => lý tưởng là 1 hoặc càng gần 1 càng tốt
- Tùy kỹ thuật phân tích áp dụng đc qui định trg sổ tay hướng dẫn đk thuốc thì có R yêu cầu khác
nhau
 Tìm khoảng nồng độ có tương quan tuyến tính với thông số định lượng
- Khoảng tuyến tính càng rộng thì khả năng áp dụng trên nhiều mẫu khác nhau càng tốt
g) Miền giá trj / khoảng xác định
- Áp dụng với qui trình ĐL
- Thường ghép chung với miền giá trj / khoảng xác định
- Khoảng nồng độ trên đường tuyến tính và trg miền giá trị đó độ cx và độ đúng phải đạt
- Định lượng ngoài khoảng này là ko dc:
o Mẫu nào loãng quá => ko áp dụng dc
o Mẫu đặc quá => pha loãng ra để cho nồng độ mẫu nằm trg miền giá trị thì mới định
lượng dc
- Căng rộng thì khả năng áp dụng trên nhiều mẫu khác nhau càng tốt
h) Độ bền/ độ khô
- Hay áp dụng cho pp sắc ký => khảo sát đk sắc ký nếu giá trị đk bị chênh lệch thì kết quả phân tích
bị ảnh hưởng có còn chính xác hay ko => áp dụng cho quá trình xây đk phân tích
VD: Pha động sử dụng ở 5 loại pH, trg đó pH 2,5 cx nhất => tiến hành sắc ký 6 lần
 Kiểm đánh giá tính phù hợp hệ thống
- RSD, thời gian lưu, diện tích peak
i) Tính thích hợp hệ thống
- Hay áp dụng cho pp sắc ký HPLC, sắc ký khí, điện di mao quản
- Ktra chỉ tiêu này trc thì mới áp dụng qui trình
Lưu ý: Nếu ko phải thuốc hóa dược mà là dược liệu, TPCN, thực phẩm => tham khảo AOAC/ tác giả
Huber vì tùy nồng độ chất phân tích nên độ đung và độ cx sẽ khác

Nếu áp dụng đinh lượng tạp trg thuốc và đạt hết 9 chỉ tiêu này => qui trình này áp dụng cho kết quả
hòan toàn chính xác và thuốc mới dc xuất xưởng

7/ Các tài liệu

- ICH, sổ tay hướng dẫn đăng ký thuốc
- 3 chỉ tiêu quan trọng: độ đung, độ chinh xác (chỉ cần độ lặp lại, độ chinh xác trung gian). Tinh
đặc hiệu
- Mọi qui tinh phân tích đều thẩm định tinh đặc hiệu

Ngoại lệ: Độ bền/ độ thô ko liệt kê nhưng cần trg quá trình phân tích đặc biêt kỹ thuật SK lỏng

8/ Sổ tay hướng dẫn đk thuốc

- Tùy thuộc kỹ thuật phân tích
- Quan trọng cho hồ sơ đk thuốc
- Nếu kỹ thuật ko có trg phụ lục 8 => chọn pp gần vs pp đề cập
pp quang phổ phát xạ ngtu => QP hấp thụ ngtu
thẩm định KL nặng bằng plasma => thẩm định qui trình theo AAS
phân tích ĐPQH bằng điện di mao quản => SKLM/ HPLC

Nếu áp dụng pp UV-vis từ DĐ/ AOAC

Thẩm định qui trình bằng SKK

 Riêng HPLC thì tính thích hợp hệ thống vào trong độ lặp lại => tinh thích hợp hệ thống làm trên mẫu
chuẩn còn độ lặp lại làm trên mẫu thử
 Nếu thuốc đăng kí là thuốc mới
- Hồ sơ đk: tất cả các qui trình phân tích đều phải dc thẩm định
 Nếu là Thuốc genergic
- Tiêu chuẩn kiểm nghiệm thành phẩm đk theo dược điển ko phải là DĐVN và ko phải DĐ tham
chiếu (anh Mỹ Nhật quốc tế) => có 1 số qui trình phân tích ko nằm trg 2 DĐ cho phép nhưng
giống với pp phân tích trg DĐVN và DĐ tham chiếu thì chỉ thẩm định vài chỉ tiêu. Còn cái nào ko
giống luôn thì thẩm định hêt theo hồ sơ hướng dẫn
Nếu đăng ký theo tiêu chuẩn Dược điển
- Ko thẩm định mà lý luận chứng minh => thực tế ko làm vì khó biện luận đầy đủ => chuyên gia
góp ý bổ sung => mất 6 – 9 tháng => ảnh hưởng đến kế hoạch xuất thuốc và bị đánh giá trình độ
- Thực nghiệm => cũng thẩm định nhưng thẩm định ko nhiều

- TCCS đối vs 3 qui trình đều phải thẩm định theo sổ tay hướng dẫn đk thuốc
- Thuốc nước ngoài sẽ theo DĐ anh mỹ quốc tế => dược điển tham chiếu vẫn chấp nhận
 Phân biệt tính tuyến tính vs miền giá trị
 - Qui trình nào có miền giá trị càng rộng => phù hợp để định lượng nhiều mẫu có nồng độ khác
nhau
- Tại miền giá trị => độ đúng và độ chính xác đạt => chỉ định lượng trg khoảng này
- Giới hạn phát hiện => hàm lượng / nồng độ chất phân tích còn phát hiện dc mà ở đó chiều cao
peak chất phân tích (S) gấp 2 – 3 lần chiều cao nhiễu đường nền
- Giới hạn định lượng => hàm lượng / nồng độ chất cần định lượng có chiều cao gấp 10 lần chiều
cao của nhiễu đường nền

Trong thực nghiệm để phân tích giới hạn phát hiện

o Pha dd chuẩn => pha lõang đến khi nào chiều cao peak gấp 2-3 lần nhiễu đường nền =>
giới hạn phát hiện
o Dùng dd chuẩn => pha loãng đến khi chiều cao peak gấp 10 lần chiều cao của nhiễu
đường nền
 Thẩm định độ đúng và độ cx ngay tại giới hạn định lượng đó
 Thường miền giới hạn thường bắt đầu từ giới hạn định lượng
 Miền giá trị tối thiểu => khoảng nồng độ tối thiểu cần phải đạt

 Độ chính xác và độ đung

cx cao vì có tính lặp

độ đúng thấp vì nằm gần giới hạn cho phép

vẫn đạt vì nằm trg ss cho phép

nhưng nguy cơ ko đạt độ đúng cao

 Đạt hay ko đạt chưa biết phải tính RSD ko đạt

- Độ đúng ảnh hưởng bởi ss hệ thống => rất khó đạt

- Độ cx ảnh hưởng bởi ss ngẫu nhiên => ko kiểm soát dc

Dựa theo AOAC / tác giả Huber

 Phép thử tính phù hợp hệ thống

- Áp dụng máy móc phức tạp
- Cách thực hiện: Tiến hành sắc ký mẫu chuẩn => tính RSD
o Thời gian lưu, diện tích peak, số đĩa lý thuyết
o Nếu điều chỉnh các đk sắc ký theo DĐ và vẫn đạt thì okie
o Còn thay đổi khác DĐ thì phải thẩm định lại

VD: phân tích theo HPLC, yêu cầu về tính đặc hiệu phải báo cáo
- Có
- Phải đầy đủ các chỉ tiêu

- Dc
- Nhưng nguyên liệu phải đầy đủ thông tin và phiếu kiểm nghiệm

- Đc miễn sao hình rõ để thấy

- Ko
- Vì giữa các dược chất có tương tác nhau
- Ngoai giả dược thì phải có giả dược + DC2 / giả dược + DC1 + DC2 ….

- Chấp nhận nhưng mỗi mức nồng độ 3 mẫu => tinh tỉ lệ thu hồi 3 mẫu và RSD <2%

- Lamf thêm giới hạn phát hiện và giới hạn ĐL

- Giới hạn phát hiện phải nằm dưới mức

- Thay ddooir so hồ sơ đã đc duyệt => ko dc sử dụng hồ sơ đã đc duyệt

- Phải thẩm định lại => đặc biệt tinh đặc hiệu
- Có thể sd kq độ đung nhưng ko dùng nó để đánh giá độ lặp lại