ZBIORCZY I

Toksykologia

I SEMINARIUM

LOTNE KSENOBIOTYKI

Destylacja prosta

Destylację prostą stosuje się do oczyszczania cieczy jednorodnych,

zanieczyszczonych produktami nielotnymi i do rozdziału dwóch cieczy o
znacznej różnicy temperatur wrzenia (około 100°C).
Destylację prostą można stosować w przypadku cieczy o stosunkowo niezbyt
wysokich temperaturach wrzenia (do 200°C).
Ciecze wrzące w wyższych temperaturach można destylować tylko, jeżeli są
trwałe termicznie i nie ulegają rozkładowi w temperaturze wrzenia.

Destylacja z par wodn

Najcz stsza metoda izolacji trucizn lotnych wyst puj cych w małych ilo ciach
oraz ulegaj cych rozkładowi podczas destylacji prostej. Polega na
przeprowadzeniu substancji w stan pary za pomoc strumienia pary wodnej
przepuszczanego przez mieszanin izolowanej substancji z wod .
Stosowana dla substancji, które w temp. 100°C maj pr no pary, co
najmniej 5–10 mmHg oraz s praktycznie nierozpuszczalne w wodzie.
Prowadzi si ze rodowiska kwa nego (ksenobiotyki kwa ne) lub
zasadowego (zasadowe). Czasem typ mieszany
najpierw z roztworu kwa nego, a potem z zasadowego. Konieczne jest
staranne rozdrobnienie materiału do analizy lub zmieszanie z wod
destylowan .
Zalety : mo liwo wyizolowania wielu ksenobiotyków i wykorzystania
pozostałego po destylacji materiału do innych bada
Wady: potrzebna du a ilo próbki, zró nicowana wydajno , du a obj to
destylatu (rozcie czenie ksenobiotyku), obecno lotnych zwi zków
balastowych, mo liwo rozkładu ksenobiotyku, pienienie, czasochłonno .

Mikrodyfuzja
ę
ą
ą
ż
ę
ą
ż
ś
ń
ć
ż
ś
ś
ć
ą
ś
ś
ć
ą
ś
ę
ż
ę
ń
ą
ą
ś
ć
ą
ś
ę
ć
ż
ś
ż
ć
ś
ą
ś
ę
ś
ć
ś
ą
ą
ć
 Do wyodr bniania trucizn lotnych w układzie ciecz/ciecz. Polega na dyfuzji
zwi zków do rozpuszczalnika do osi gni cia stanu równowagi st e w obu
fazach. Do wyodr bniania ksenobiotyku np. z krwi, osocza, moczu lub
homogenatów tkankowych. Prowadzi si w specjalnych szczelnych
naczyniach, które umo liwiaj przenikanie lotnych ksenobiotyków do
rozpuszczalnika.
Naczyńko Conwaya : materiał umieszcza si w przedziale zewn trznym, w
wewn trznym rozpuszczalnik. Nakrywa si przykrywk i uszczelnia wazelin
lub silikonem. Lotny zwi zek dyfunduje do rozpuszczalnika.
Kolba Widmarka : sto kowa z korkiem, na spodzie wtopiona jest miseczka, w
której umieszcza si materiał biologiczny. Roztwór pochłaniaj cy jest w
kolbie. Analizuje si st enie w roztworze pochłaniaj cym.
Czynniki wpływaj ce na przebieg: ci nienie par lotnego ksenobiotyku,
obj to próbki, wła ciwo ci substancji absorbuj cych, temperatura.
Stosowana do analizy ilo ciowej.
Zalety: mała ilo próbki potrzebna, du a specy czno , eliminowanie
pienienia i rozcie czenia, du a liczba próbek, otrzymanie czystego zwi zku.
Wady: ograniczony zakres stosowania.

Technika head-space

Mikrodyfuzja w układzie ciecz/gaz. Polega na izolowaniu par zwi zków

lotnych i gazów w szczelnych szklanych olkach, zamykanych nakr tk z
membran z gumy silikonowej. Badan próbk termostatujemy w
podwy szonej temperaturze (60°C). Czas ogrzewania zale y od rodzaju
materiału. Dochodzi do ustalenia stanu równowagi st e w fazie gazowej i w
badanym materiale. Faz gazow pobiera si przez membran strzykawk
gazow i przenosi na kolumn chromatogra czn .
Zalety: wykorzystanie w badaniach ukierunkowanych i w poszukiwaniu
nieznanej trucizny, mała ilo próbki, mo liwo wykonania du ej liczby
analiz, krótki czas izolacji.
Wady: niedostateczna czuło metody w przypadku niektórych zwi zków.

Aeracja

Sposób izolowania zwi zków lotnych i gazowych, które nie wi si trwale z

materiałem biologicznym, a jedynie s w nim rozpuszczone. Polega na
wyodr bnianiu lotnego zwi zku z materiału biologicznego pr dem powietrza
lub gazu oboj tnego i wychwycie w roztworze pochłaniaj cym. Przeprowadza
si najcz ciej z u yciem ró nego rodzaju płuczek. Na pocz tku zestawu
płuczek podł cza si gazomierz, na ko cu – pomp ss c . Aeracja ma
ę
ę
ą
ę
ę
ż
ą
ś
ć
ę
ę
ą
ś
ą
ę
ń
ś
ą
ę
ć
ę
ż
ę
ę
ż
ę
ą
ś
ż
ą
ś
ę
ż
ą
ś
ż
ę
ć
ś
ś
ż
ć
ą
ą
ą
ą
ś
ę
ę
ń
fi
fi
ż
ż
ę
ę
ą
ę
ą
ś
ć
ą
ę
ż
fi
ą
ę
ę
ą
ń
ą
ś
ą
ć
ą
ą
ą
ż
ż
ą
ę
ą
ę
ą
ą
ę
ż
ż
ę
ń
ą
ę
ą
ą
ą
ą
 zastosowanie w oznaczaniu takich substancji lotnych, jak disiarczek w gla,
dichloroetan czy cyjanowodór w moczu.

NIELOTNE KSENOBIOTYKI ORGANICZNE

Ekstrakcja ciecz–ciecz

Przeprowadza si za pomoc rozpuszczalników organicznych,

niemieszaj cych si z wod tj. eter dietylowy, octan etylu, chloran butylu,
heksan, chloroform. Do fazy organicznej przechodz ksenobiotyki wył cznie
w formie niezjonizowanej. Ekstrakcj kwasu organicznego eterem
przeprowadza si z u yciem kwasów: winowego, siarkowego lub
fosforowego. Zasady organiczne pod wpływem wodorotlenku sodu, w glanu
sodu, wodorow glanu sodu lub wodorotlenku amonu.
-słabe kwasy organiczne i zwi zki fenolowe, bardzo słabe zasady,
hydrofobowe substancje oboj tne ekstrahuje si rozpuszczalnikami
organicznymi ze rodowiska zakwaszonego kwasem winowym,
− zasady organiczne (alkaloidy i leki syntetyczne) - ze środowiska z
wodorow glanem sodu
− słabe zasady organiczne o charakterze amfoterycznym - ze środowiska z
amoniakiem
− silne kwasy i zasady w formie zjonizowanej, hydro lowe substancje
oboj tne pozostaj w warstwie wodnej.
Obecnie: zhomogenizowany materiał biologiczny zalewa si wod , zakwasza
kwasem winowym, a nast pnie doprowadza do wrzenia i gotuje. Schłodzon
próbk s czy si , po czym poddaje si ekstrakcji eterem ze rodowiska
kwa nego. Warstwy eterowe zlewa si razem, oddestylowuje eter, a such
pozostało przenosi si ilo ciowo do kolbki z metanolem lub etanolem.
Obecno ksenobiotyku wykrywa si metodami chromatogra cznymi – TLC,
HPLC, GC.

Ciecz-ciało stałe

Metoda izolacji ksenobiotyku w układzie ciecz–ciało stałe, wykorzystuj ca

ś
ę
ę
ś
ę
ć
ą
ś
ą
ć
ę
ę
ś
ą
ę
ę
ę
ę
ę
ż
ą
ś
ę
ą
ą
ę
ę
ę
ę
ą
ę
ę
fi
fi
ą
ś
ę
ą
ę
ą
ą
ą
 zjawisko podziału analitu mi dzy ciekł próbk i stały sorbent. Prowadzi si w
specjalnych kolumnach. Najcz ciej u ywanymi sorbentami s : el
krzemionkowy, tlenek glinu, orisil. Jako eluenty stosuje si najcz ciej
metanol, acetonitryl, aceton, izopropanol, dichlorometan, pentan.
Technika SPE ma na celu otrzymanie ksenobiotyku w maksymalnie czystej i
skoncentrowanej postaci. Poprzez elucj analitu lub zatrzymuj c analit na
kolumnie, a usuwaj c zanieczyszczenia. Składa si z 4 etapów:
kondycjonowanie, podanie badanej próbki na kolumn , elucja
zanieczyszcze , elucja analitu.

METALICZNE KSENOBIOTYKI

Mineralizacja na sucho

Polega na osuszeniu i spopieleniu próbki w wysokiej temperaturze z

dodatkiem silnych utleniaczy. Przeprowadzana jest w piecu mu owym.
Temperatur ustala si zazwyczaj eksperymentalnie. Optymalna temperatura
dla zwi zków organicznych to 450-550. W celu przyspieszenia procesu
mineralizacji oraz zmniejszenia lotno ci niektórych zwi zków metali do
próbek dodaje si KNO3, NH4NO3, Mg(NO3)2, K2SO4 lub rozdrabnia
analizowaną próbkę. Prowadzi si do momentu otrzymania białego lub
jasnoszarego popiołu, który nast pnie jest rozpuszczany w kwasie.
Zalety: mo liwo stosowania du ych próbek, niewielki nakład pracy.
Wady: mo liwo zanieczyszczenia próbek w trakcie spalania, straty
spowodowane lotno ci , mo liwo rozpylenia próbki, czas.
Nie mo na stosowa w przypadku próbek zawieraj cych zwi zki lotne, np.
rt ci, talu, arsenu i antymonu, sprawdzi si przy wyodr bnianiu zwi zków
magnezu, baru i ołowiu.

Mineralizacja na mokro

Substancje organiczne ulegaj rozkładowi pod wpływem st onych kwasów

nieorganicznych lub energii cieplnej (płyta grzejna). Mo e by prowadzona w
systemach otwartych (tygle lub parowniczki) lub zamkni tych. Wady
systemów otwartych: niskie temperatury rozkładu, ryzyko zanieczyszczenia
próbki, konieczno u ycia du ych ilo ci kwasów oraz straty analitu,
wynikaj ce z jego lotno ci.
Mineralizacja w systemach zamkni tych, np. w kolbie z chłodnic pozwala
unikn kontaminacji próbki oraz eliminuje ryzyko strat zwi zanych z
lotno ci pierwiastków.
ę
ś
ą
ć
ą
ż
ą
ą
ż
ż
ę
ń
ś
ś
ć
ć
ę
ś
ś
ć
ć
ę
ą
ą
ś
ż
ę
ż
ą
fl
ę
ż
ś
ż
ę
ć
ę
ś
ę
ą
ś
ę
ś
ż
ę
ę
ą
ż
ę
ą
ę
ę
ć
ż
ą
ę
ę
ą
ą
ę
ą
fl
ą
ą
ę
ś
ę
ż
 Mineralizacja pod wpływem H2SO4 przebiega powoli oraz z niektórymi
metalami tworzy nierozpuszczalne osady, z HNO3 trzeba si liczy z
konieczno ci powtórzenia, z HClO4 występuje mo liwo wybuchu - dlatego
stosuje si mieszaniny tych kwasów oraz kwasów nieutleniaj cych (HCl, HF,
H3PO4).

Mineralizacja mikrofalowa

ródłem energii w tej metodzie s mikrofale o cz stotliwo ci 2450 MHz.

Mikrofale s promieniowaniem niejonizuj cym, powoduj cym ruchy
molekularne dzi ki migracji jonów i rotacji dipoli, co prowadzi do wzrostu
energii wewn trznej próbki. Zasada podobna do zasady mineralizacji na
mokro, z tym e w mineralizacji mikrofalowej energia dostarczana jest
bezpo rednio do próbki, co znacznie przyspiesza proces. Proces ten
prowadzi si w specjalnych mineralizatorach pod zwi kszonym ci nieniem.
Stosuje si odczynniki utleniaj ce: HNO3, HCIO4, H2SO4.
Zalety: mniejsze zu ycie reagentów oraz brak mo liwo ci zanieczyszczenia
próbki.
Wady: droga aparatura.

BENZEN

Działanie narkotyczne benzenu

Charakteryzuj si du ym powinowactwem do struktur lipidowych ->

wywołuje działanie narkotyczne na OUN.
• Bogate w lipidy komórki nerwowe gromadz toksyczne substancje
lipotropowe, zmieniaj c warunki kontaktu mi dzy neuronem a jego
rodowiskiem zewn trznym.
• Po osi gni ciu st enia krytycznego, nast puje przerwanie kontaktu
mi dzy neuronem i jego rodowiskiem.
• Neuron traci zdolno regulowania procesów przewodzenia bod ców i
wyst puje efekt narkotyczny.
Ź
ś
ę
ę
ś
ą
ę
ę
ś
ę
ę
ą
ą
ę
ę
ż
ę
ę
ę
ę
ż
ż
ś
ć
ą
ś
ż
ą
ą
ę
ą
ą
ę
ż
ż
ę
ę
ś
ś
ć
ą
ś
ą
ę
ś
ź
ć
 Objawy narkotycznego działania na OUN:
pocz tkowo wyst puj objawy pobudzenia psychoruchowego, euforii
(upojenie benzenowe),
nast pnie obserwuje si stan osłabienia, zm czenia, zaburzenia widzenia,
równowagi, oddychania (szybki i płytki oddech), rytmu serca mo e doj do
utraty przytomno ci, pora enia, pi czki (z majaczeniem i pobudzeniem),
mier nast puje wskutek pora enia o rodka oddechowego.

Działanie benzenu na układ krwiotwórczy

Działa toksycznie na układ krwiotwórczy

• Narz dem krytycznym dla działania benzenu jest szpik kostny.
• We wczesnej fazie zatrucia pobudza układu krwiotwórczy, co objawia si
przej ciowym
wzrostem liczby krwinek czerwonych.
• W fazie pó niejszej zdolno krwiotwórcza szpiku ulega zahamowaniu,
rozwija si anemia.
• Uszkodzenie komórek macierzystych krwi ma charakter zaburze
genotoksycznych.

Metabolity benzenu wykazuj powinowactwo do kwasów nukleinowych ->

przyczyna choroby nowotworowej krwi (białaczka)
Objawy: niedokrwisto , wi ksz podatno ci na infekcje, zaburzeniami
krzepni cia, powstawaniem wybroczyn oraz przedłu eniem czasu
krzepni cia krwi.

Metody oceny narażenia na benzen

Nara enie:
• w miejscach produkcji i stosowania
• palenie tytoniu
• opary benzyny
• wyroby z gumy i tworzywa sztuczne
• zanieczyszczenie wody pitnej i ywno ci (szczególnie obrobionej
wysokotemperaturowo, zakonserwowanej benzoesanem sodu lub
pakowanej)

Metody oceny nara enia:

• Pomiar st enia benzenu w powietrzu na stanowisku pracy
ś
ę
ą
ś
ż
ą
ć
ę
ę
ę
ę
ż
ę
ź
ś
ę
ż
ś
ć
ą
ę
ż
ś
ę
ą
ć
ż
ą
ś
ą
ż
ś
ś
ś
ę
ą
ż
ż
ś
ć
ę
ń
 • monitoring biologiczny: pomiar benzenu w powietrzu wydychanym, pomiar
metabolitów benzenu w moczu

Warto NDS dla benzenu wynosi 1,6 mg/m3 Warto ci DSB dla metabolitów
benzenu wynosz :
• kwas S-fenylomerkapturowy (S-PMA) – DSB = 25 μg/g kreatyniny,
• kwas trans, trans-mukonowy (t,t-MA) – DSB = 500 μg/g kreatyniny.

Wymie zastosowanie i ródła nara enia na benzen

Zastosowanie:
• w przemy le chemicznym jako surowiec do syntezy organicznej (m.in.
etylobenzenu, chlorobenzenu, cykloheksanu, aniliny),
• odczynnik laboratoryjny,
• rozpuszczalnik ywic, wosków, gumy, asfaltu, tłuszczy i innych zwi zków
niepolarnych.

Dlaczego benzen jest kancerogenny?

Hipotezy rakotwórczego działania benzenu:

• biotransformacja benzenu w w trobie do metabolitów fenolowych,
• Transport fenolowych metabolitów benzenu do szpiku kostnego i ich
enzymatyczn przemian do
pochodnych chinonowych,
• Powoduje powstawanie reaktywnych form tlenu w procesach oksydo-
redukcyjnych,
• Powoduje uszkodzenie tubuliny, białka histonów, topoizomerazy II i innych
białek zwi zanych z DNA, a tak e samego DNA,
• Powoduje strukturalne i ilo ciowe aberracje chromosomowe.

Benzen jest zaliczany do substancji kancerogennych o udowodnionym

działaniu rakotwórczym dla ludzi (Grupa 1)
ś
ń
ć
ą
ś
ą
ż
ą
ź
ę
ś
ą
ż
ż
ś
ą
 II SEMINARIUM

RTĘĆ

Rtęcica patogeneza i objawy

Rtęcica występuje przy przewlekłym zatruciu rtęcią. Pary metalicznej

metalicznej rtęci są wchłaniane w płucach. W trakcie przekroczenia bariery
krew-mózg, rtęć ta jest utleniana do Hg2+, i w takiej postaci kumuluje się w
mózgu (tzw. pułapka mózgowa). Kumulacja prowadzi do uszkodzeń OUN,
których objawem jest początkowe pobudzenie OUN z późniejszą jego
depresją. Początkowe objawy są mało specy czne (bóle i zawroty głowy,
ogólne osłabienie, drętwienie ust, trudności z mową). Później pojawiają się
wahania nastroju, splątanie, drżenie zaczynające się od pleców, stopniowo
obejmujące całe ciał. Charakterystyczne jest drżące pismo.

Współczesne źródła narażenia na rtęć

Nara enie zawodowe:

• w kopalnictwie i przetwarzaniu rud,
• przy produkcji i u ytkowaniu aparatury kontrolno-pomiarowej, termometrów,
barometrów, nanometrów
• przy pracy w laboratorium chemicznym (rt jest stosowana jako
katalizator)
• przy wyrobie lamp rt ciowych.
• Kumulacja rt ci w ywno ci pochodzenia morskiego, a zwłaszcza w
tu czykach i krabach
• spo ywanie ptactwa łownego z terenów, gdzie stosowane s fungicydy
zawieraj ce rt

Wpływ rtęci na nerki

Uszkodzenie nerek przez rt jest zwi zane prawdopodobnie ze

zmniejszeniem aktywno ci dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy i
peroksydazy glutationu, prowadz cej do produkcji wolnych rodników i
nadtlenków.
W mitochondriach komórek nerkowych, pod wpływem działania rt ci,
powstaje nadtlenek wodoru, co prowadzi do uszkodzenia komórek.
ń
ż
ż
ą
ę
ę
ć
ż
ę
ż
ś
ś
ę
ć
ą
ą
fi
ę
ć
ą
ę
 Uszkodzenie nerek w zatruciach rt ci mo e by wywołane równie przez
mechanizmy immunologiczne. Wskazuj na to m.in. przeciwciała skierowane
przeciw błonie podstawnej znajdowane w błonie podstawnej kł bka osób z
zespołem nerczycowym.

Objawy przewlekłego zatrucia rtęcią na OUN

• MICROMERCURALIMUS ( zaburzenia snu, upo ledzenie koncentracji,

zaburzenia pami ci, wzmo ona pobudliwo nerwowa)
• ERETHISMUS MERCURIALIS (stan nie miało ci, nadmierna wra liwo ,
zmienno nastroju )
• TREMOR MERCURIALIS (dr enie pleców, przechodz cym stopniowo w
dr enie całego ciała oraz
niezborno chodu)

dr enia palców, powiek i ust, mog ce przechodzi w uogólnione dr enia

ciała, nadmierna pobudliwo , zmiany zachowania, osobowo ci czy
bezsenno , --->spowodowane s gromadzeniem jonów rt ci w mó d ku i
korze mózgu.

zaburzenia czucia, parestezje ko czyn, j zyka i warg, pó niej pojawia si

niezborno ruchów, zaburzenia słuchu i widzenia, mog wyst pi drgawki
kloniczne --> Objawy te s spowodowane zwyrodnieniem neuronów w mózgu
i zanikiem kory.

Źródła rtęci i obieg rtęci w przyrodzie

Emisja:
• naturalna (wybuchy wulkanów oraz odparowywanie z powierzchni l dów i
oceanów)
• antropogeniczna (spalanie w gla kamiennego i paliw płynnych, a tak e
stosowanie niektórych pestycydów)

Obieg rt ci w przyrodzie:
Rt metaliczna wyst puj ca w wodzie deszczowej zostaje utleniona do rt ci
dwuwarto ciowej.
Aktywno mikroorganizmów i reakcje chemiczne w rodowisku wodnym
prowadz do powstawania alkilowych pochodnych rt ci, zwi zków metylort ci
– CH3Hg, oraz dimetylort ci – (CH3)2Hg.
ż
ż
ę
ć
ę
ś
ś
ą
ć
ć
ś
ś
ś
ś
ć
ć
ć
ę
ę
ę
ą
ą
ż
ę
ż
ś
ć
ą
ń
ę
ą
ą
ą
ś
ś
ę
ć
ż
ś
ć
ś
ę
ć
ą
ś
ą
ą
ź
ę
ą
ę
ć
ż
ą
ś
ż
ż
ż
ż
ś
ż
ć
ę
ę
ę
 Zwi zki te znacznie łatwiej pokonuj bariery biologiczne i ulegaj kumulacji w
organizmach morskich, szczególnie w rybach. Kumulacja rt ci w ywno ci
pochodzenia morskiego, a zwłaszcza w tu czykach i krabach, stwarza ryzyko
dla ludzi.
ródłem rt ci w organizmie człowieka mo e by równie spo ywanie ptactwa
łownego z terenów, gdzie stosowane s fungicydy zawieraj ce rt .

Odtrutki na rtęć

Swoiste odtrutki w zatruciach rt ci to rodki chelatuj ce, zawieraj ce grupy

tiolowe, które współzawodnicz z endogennymi grupami -SH w wi zaniu rt ci
--> Powstaj ce kompleksy wydalane s przez nerki.
Pierwszym zwi zkiem chelatuj cym wykorzystanym w leczeniu zatru rt ci
był dimerkaprol (BAL).
Obecnie u ywane s jego analogi – np. DMPS oraz DMSA – które wywołuj
znacznie mniej skutków ubocznych oraz mog by stosowane do ylnie i
doustnie
Zwi zki chelatuj ce nie maj zastosowania w zatruciach organicznymi
zwi zkami rt ci z uwagi na zawart w nich grup alkilow słabo wi c si
ze rodkami chelatuj cymi.
Powinowactwo metali do miejsc wi cych w MT jest ró ne, układa si w
szereg: Zn(II) < Pb(II) < Cd(II) < Cu(I), Ag(I), Hg(ll), Bi(II).

Choroba szalonych kapeluszników

Szerokie zastosowanie rtęci w kolejnych latach spowodowało, że już w 1860

r. opisano objawy zawodowego narażenia na rtęć, związanego z używaniem
azotanu rtęci do produkcji lcu. Drżenie rąk i całego ciała, zaburzenia mowy,
a także ślinotok, u wytwórców kapeluszy, nazywane „chorobą szalonych
kapeluszników”, było następstwem wdychania par rtęci (azotanu rtęci)
uwalnianych przy podgrzewaniu lcu do formowania kapeluszy. Na zatrucie
rtęcią narażeni byli również złotnicy oraz producenci luster.

KADM

Toksyczne działanie kadmu na układ kostny

Ź
ś
ą
ą
ą
ę
ż
ą
ę
ą
ą
ą
ą
fi
ą
ą
ą
ę
fi
ą
ą
ą
ą
ż
ą
ą
ą
ś
ż
ń
ć
ą
ę
ć
ą
ż
ą
ą
ż
ż
ę
ą
ę
ć
ą
ą
ą
ż
ż
ć
ż
ą
ą
ę
ę
ę
ś
ą
ą
ę
 Mechanizm działania kadmu zwi zany z efektami kostnymi nie jest dokładnie
poznany.
Wywołuje zmiany w ko ciach poniewa powoduje zaburzenia funkcji
kanalików nerkowych -> zwi kszone wydalanie wapnia i ograniczeniu ulega
aktywacja witaminy D w nerkach. Zmniejsza si wchłanianie Ca z jelita i
osłabia mineralizacja ko ci.
Wpływ kadmu na powstawanie schorze ko ci jest udowodniony w
warunkach nara enia zawodowego oraz przy ekstremalnie wysokim
nara eniu rodowiskowym.
U osób nara onych stwierdzono osteoporoz spowodowan kadmem.
U osób nara onych rodowiskowo, oprócz zmian jako ciowych (osteomalacja
– rozmi kanie ko ci), wyst puj te zmiany ilo ciowe w ko ciach
(osteopenia, osteoporoza).
Uznanym czynnikiem ryzyka w osteoporozie jest dodatkowo palenie tytoniu
(kadm kumuluje si w li ciach tytoniu)

Choroba itai-itai:
• Po II wojnie wiatowej u mieszka ców doliny rzeki Jintsu (Japonia),
zwłaszcza u starszych kobiet,
wieloródek, stwierdzono pojawienie si choroby, któr nazwano itai-itai.
• Choroba objawiała si silnymi bólami stawów i ko ci podczas chodzenia,
głównie kr gosłupa i ko czyn dolnych (kaczy chód).
• Obserwowano zmiany w ko ciach (osteomalacja i osteoporoza), a w
nast pstwie wielokrotne złamania i zniekształcenia ko ci, b d ce
bezpo redni przyczyn zgonów na skutek unieruchomienia.
• U chorych na itai-itai wykrywano wysokie poziomy kadmu w moczu i we
krwi oraz podwy szone wydalanie z moczem wielu małocz steczkowych
zwi zków (jony wapniowe i fosforanowe, aminokwasy, RBP, MT).
• Przyczyn zachorowa było ska enie ry u uprawianego na tym terenie
przez nawadniaj c pola rzek Jintsu, silnie zanieczyszczon kadmem,
cynkiem i ołowiem, pochodz cymi z odpadów z kopalni cynku i ołowiu.

Drogi zatrucia kadmem

Niebezpiecze stwo zatrucia kadmem i jego zwi zkami istnieje:

• w zakładach przemysłowych produkuj cych stopy,
• w hutnictwie metali nie elaznych zu ywaj cych surowce zawieraj ce kadm,
a tak e podczas galwanizacji stali,
• w spawalnictwie, przy produkcji akumulatorów.
• po ywienie i woda
• dym papierosowy (kadm kumuluje si w li ciach tytoniu)
ż
ą
ż
ę
ż
ś
ę
ą
ę
ś
ż
ą
ż
ń
ś
ą
ż
ż
ę
ą
ś
ś
ę
ń
ż
ą
ś
ń
ś
ś
ą
ę
ś
ę
ę
ą
ż
ż
ą
ę
ę
ń
ą
ż
ą
ś
ż
ż
ę
ń
ą
ę
ś
ś
ą
ś
ś
ą
ą
ś
ą
ą
ę
ś
ą
 • Woda o odczynie kwa nym mo e ługowa kadm z ocynkowanych rur lub
lutowanych poł cze rur,
powoduj c wzrost jego st enia w wodzie pitnej.

Rola metalotioneiny w zatruciu kadmem

Metalotioneina (MT) jest małocząsteczkowym białkiem. Jony kadmu w

osoczu wiążą się z białkami, takie kompleksy tra ają do wątroby, gdzie
następuje wiązanie kadmu z metalotioneiną, która to forma uznawana jest za
nietoksyczną. Wątroba stanowi punkt przerzutowy kadmu, ok. 20% tego
pierwiastka jest tam skumulowana w formie związanej z MT, część też w tej
formie transportowana jest z krwią i ulega reabsorbcji w kanalikach
nerkowych, czyli miejscem docelowym aktywności kadmu.

Zastosowanie kadmu

✓produkcja akumulatorów Cd-Ni

✓antykorozyjne powlekanie galwaniczne powierzchni stalowych,
✓barwniki do tworzyw sztucznych, szkła i wyrobów garncarskich,
✓stabilizatory poli(chlorku winylu) (PCV)
✓produkcja pestycydów (chlorek kadmu),
✓pr ty kontrolne w reaktorach atomowych,
✓elektronika litogra a
Na jakie procesy metaboliczne działa kadm?

• Zmniejsza adsorpcj elaza, zwi ksza wydalanie wapnia

• Powoduje rozpr enie fosforylacji oksydacyjnej,
• hamuje oddychanie tkankowe
• hamuje aktywno enzymów zwi zanych z procesami aktywnego
transportu jonów sodowych i potasowych
• Powoduje zaburzenia metabolizmu w glowodanów
• Zmniejsza wydzielanie insuliny,
• Hamuje aktywno oksydaz
• Indukuje peroksydacj lipidów
• Jest inhibitorem fosfataz i enzymów zawieraj cych grupy sufhydrylowe
• Powoduje zaburzenia w metabolizmie białek i zwi ksza ich wydalanie z
moczem
• Zakłóca przemian witaminy B1.

Kancerogenny mechanizm działania kadmu

ę
ą
ą
ę
ś
ż
ć
ę
ś
fi
ę
ć
ń
ę
ż
ś
ę
ż
ż
ę
ę
ą
ć
ą
ę
fi
 Kadm wywołuje uszkodzenia DNA, np. fragmentację nici, mutacje, aberracje
chromosomowe. Jest to związane ze stresem oksydacyjnym oraz z
osłabieniem mechanizmów antyoksydacyjnych. Nadmiar reaktywnych form
tlenu (RFT) aktywuje protoonkogeny i stymuluje proliferację. W warunkach
narażenia na kadm występuje również istotne obniżenie aktywności enzymów
antyoksydacyjnych: dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy, peroksydazy
glutationowej.
Kadm indukuje nekrozę i apoptozę, poprzez uszkodzenie błon
mitochondrialnych, ucieczkę do cytozolu cytochromu c oraz aktywację
kaspaz. Kadm, inicjując stres oksydacyjny w komórkach, wywołuje
uszkodzenia mitochondriów, co skutkuje zaburzeniami transportu elektronów,
oksydacyjnej fosforylacji, syntezy ATP

Metody oceny narażenia na kadm + wartości

• badamy jego poziom w ró nych elementach rodowiska (powietrze, woda,

gleba), w tkankach dzikich zwierz t, w po ywieniu
• monitoring kadmu w korze nerek oraz w moczu.
• W nerkach i w trobie kadm mo e by oznaczany przy yciowo metod
aktywacji neutronowej lub uorescencji rentgenowskiej.
• Nara enie na zwi zki kadmu ocenia si na podstawie jednoczesnego
oznaczania w moczu kadmu, MT i β2mikroglobuliny.
• Za najbardziej odpowiednie wska niki uwa a si poziom N-acetylo-β-D-
glukozoaminidazy (NAG) oraz MT z uwagi na ich wysok korelacj z
zawarto ci kadmu w moczu.

✓warto NDS wynosi

0,01 mg/m3 w pyłach i dymach
0,002 mg/m3 we frakcji respirabilnej.
✓Warto DSB w moczu wynosi
5 μgCd/g kreatyniny
5 μgCd/dm3 krwi

NIKIEL

Jatrogenne źródła narażenia niklem

ż
ś
ś
ś
ć
ć
ą
ą
ą
fl
ż
ą
ż
ź
ć
ż
ę
ż
ś
ę
ż
ą
ę
ą
 Nara enie jatrogenne na nikiel wynika z wszczepienia protez wykonanych ze
stopów zawieraj cych nikiel (poł czenia stawowe, gwo dzie ródkostne,
zastawki serca, przewody stymulatora serca, protezy dentystyczne),
stosowania płynów infuzyjnych i dializacyjnych oraz ze rodków
kontrastuj cych. Jony niklu uwalniane do ko ci w procesie cierania i korozji
implantów ortopedycznych mog wywoła proces kancerogenezy i alergizacji
w przypadku długotrwałego pozostawania w organizmie.

Toksyczność nieorganicznych związków niklu

Zwi zki niklu mog powodowa nie yt nosa, co przy długotrwałym nara eniu
mo e powodowa nowotwory jamy nosowej i zatok.
Nikiel wi e si tak e z białkami, co mo e zmieni ich konformacj i
skutkowa reakcj alergiczn (limfocyty T zaczynaj atakowa zmienione
białko).

Toksyczno karbonylku niklu

• Łatwo przenika do p cherzyków płucnych

• Powoduje hiperplazj szpiku kostnego, zaburzenia kształtowania szpiku
kostnego
• Bóle i zawroty głowy, nudno ci, wymioty, bezsenno , uszkodzenie błon
luzowych, kaszel, duszno , osłabienie i zapalenie płuc.
• Objawy te mog ust pi po kilku godzinach lub kilku dniach, a w ci gu 4–10
dni mier .
• Mo e równie doj do uszkodzenia w troby, nerek, ledziony i mózgu.

Fizjologiczna rola niklu

Fizjologiczna rola niklu polega na:

• a k t y w a c j i n i e k t ó r y c h e n z y m ó w ( n p . t y r o z y n a z y, a r g i n a z y,
deoksyrybonukleazy, dehydrogenaz,
karboksylazy, ureazy)
• Zwi kszeniu aktywno ci hormonalnej
• stabilizacje struktur kwasów nukleinowych
• odgrywa równie rol w metabolizmie lipidów
• Zapotrzebowanie dorosłego człowieka na nikiel okre lono na poziomie 25–
35 μg/dzie .
ś
ż
ż
ą
ę
ś
ż
ć
ą
ć
ą
ż
ś
ń
ć
ż
ą
ż
ę
ć
ą
ś
ą
ą
ć
ę
ą
ę
ę
ę
ś
ż
ć
ś
ć
ą
ś
ć
ą
ą
ż
ą
ć
ś
ż
ś
ś
ś
ą
ć
ć
ź
ś
ć
ś
ą
ś
ż
ę
 • Nikiel stanowi nieodzowny składnik enzymów bakteryjnych: hydrogenazy,
reduktazy metylowej
koenzymu M, dehydrogenazy tlenkow glowej
• wchodzi w interakcje z wapniem – jony niklu działaj antagonistycznie do
jonów wapnia, które
aktywizuj c kalmodulin rozpoczynaj szlak metaboliczny kwasu
arachidonowego.

Skutki niedoboru niklu

Został uznany za pierwiastek niezb dny jednak nie stwierdzono objawów

jego niedoboru u ludzi, prawdopodobnie dlatego, e powszechnie wyst puje
w rodowisku.
Efekty niedoboru niklu obserwowano natomiast u wielu ssaków.

Brak tego pierwiastka powoduje:

• zahamowanie wzrostu
• obni enie poziomu hemoglobiny we krwi
• zmiany w naskórku (np. nieprawidłowe rogowacenie, dermatozy) i
zaburzenia pigmentacji.
• Niedobór niklu mo e skutkowa nagromadzeniem si tłuszczów w w trobie
i upo ledzeniem jej funkcji.

Do jakiej grupy rakotwórczej nale y i kto jest zawodowo nara ony?

Zwi zki niklu zostały uznane za czynniki o udowodnionym działaniu

rakotwórczym u ludzi– grupa 1, a nikiel metaliczny za prawdopodobny
kancerogen dla człowieka – grupa 2B
Najwi ksze nara enie zawodowe na nikiel wyst puje przy:
• wydobywaniu rudy
• produkcji stopów
• niklowaniu
• produkcji farb, emalii i tworzyw sztucznych.

Dla populacji generalnej podstawowym ródłem narażenia jest kontakt z

przedmiotami pokrytymi niklem oraz protezy medyczne -> Z nara eniem tym
wi e si alergiczne działanie niklu
Zwi kszon inhalacj niklu powoduje równie palenie papierosów
Zanieczyszczenie rodowiska niklem jest nast pstwem funkcjonowania
kopal i hut oraz efektem
spalania w gla i paliw płynnych, a tak e nawo enia gleby szlamem
ą
ś
ż
ę
ą
ż
ś
ń
ę
ę
ą
ą
ę
ż
ż
ś
ę
ę
ć
ż
ę
ę
ą
ź
ż
ż
ę
ż
ę
ę
ą
ż
ż
ż
ą
ę
 kanalizacyjnym
Spalanie oleju nap dowego w silnikach Diesla powoduje emisj niklu oraz
karbonylku niklu
Kancerogenne działanie niklu

• Bezpo rednio uszkadza DNA ( mo e wywoływa zaburzenia syntezy DNA,

inhibicj procesów naprawy DNA, wypadni cie sekwencji DNA)
• Działa mutagenne oraz klastogenne
• Tworzy reaktywne formy tlenu
• Wykazano tak e mo liwo interakcji mi dzy niklem i cynkiem,
prowadz cej do zaburzenia ekspresji genów i podziałów komórkowych.
Jony Ni+2 podstawiaj si w miejsce wi zania Zn+2 w DNA. Zamiana tych
metali mo e wpływa na kon guracj białek i stabilno struktur
zwi zanych z DNA, które oddziałuj na ekspresj -> powoduj c
rozszczepienie DNA, formowanie poł cze krzy owych DNA-białka i
zaburzenia w mitozie.
• W ko ciach człowieka kumuluje si karbonylek niklu – Ni(CO)4, (zaliczany
do najbardziej toksycznych zwi zków niklu) odpowiadaj cy za indukcj
nowotworów zło liwych.
• Jony niklu uwalniane do ko ci w procesie cierania i korozji implantów
ortopedycznych mog wywoła proces kancerogenezy i alergizacji w
przypadku długotrwałego pozostawania w organizmie.
ą
ś
ś
ę
ą
ż
ś
ż
ę
ą
ą
ć
ż
ę
ś
ś
ć
ć
ą
fi
ę
ż
ą
ą
ą
ę
ę
ń
ś
ę
ć
ż
ę
ą
ś
ć
ę
ą
ę
 III SEMINARIUM

POCHODNE KWASU BARBITUROWEGO

Zespół odstawienny w przypadku używania barbituranów

Długotrwałe stosowanie du ych dawek barbituranów przez długi czas

(300-700mg codziennie przez 1-2 miesi ce) mo e prowadzi do
uzale nienia.
Przerwanie długotrwałej terapii mo e skutkowa pojawieniem si zespołu
odstawiennego.
Charakteryzuje si on:

• zaburzeniami zycznymi (dr enie, osłabienie mi ni, ataksja,

nadpobudliwo , napady drgawkowe)
• Zaburzeniami psychicznymi ( niepokój, l k, spl tanie, omamy)
• Objawami wegetatywno-somatycznymi ( zaburzenia kr enia, nudno ci,
wymioty, bóle brzucha, silne pocenie si )

Leczenie zespołu odstawiennego polega na podawaniu fenobarbitalu, w

dawce ok. 1/3 dawki przyjmowanych barbituranów i zmniejszaniu jej przez 3–
4 tygodnie.

Podział barbituranów ze względu na czas działania

• Krótkodziałaj ce (do 2 h)
stosowane w celu wprowadzenia do znieczulenia ogólnego, w celu
podtrzymania znieczulenia w poł czeniu z innymi lekami, do krótkotrwałego
znieczulenia ogólnego (do 15 min)
TIOPENTAL, METOHEKSITAL, HEKSOBARBITAL
• O rednim czasie działania ( 4-6h)
Stosowane jako leki nasenno-uspokajaj ce
ALLOBARBITAL, AMYLOBARBITAL, BUTOBARBITAL, CYKLOBARBITAL
ś
ż
ą
ś
ć
fi
ę
ż
ą
ż
ż
ę
ą
ę
ą
ą
ć
ą
ż
ż
ę
ś
ę
ć
ś
 • Długodziałaj ce (8-10h)
Stosowne rzadko jako leki przeciwdrgawkowe, uspokajaj ce i nasenne
FENOBARBITAL, METYLFENOBARBITAL, BARBITAL

Toksyczność barbituranów dla płodu

Barbiturany przenikaj barier ło yskow .

U płodów matek stosuj cych barbiturany mog wyst pi wady rozwojowe,
zespół odstawienny i krwawienia (do 24h po porodzie).
Zespół odstawienny mo e wyst pi zaraz po urodzeniu lub do 14 dni po
narodzinach. Charakteryzuj go nadmierna ruchliwo i płaczliwo , dr enie,
nadpobudliwo , wymioty, poty, wzmo one napi cie. Objawy mog
utrzymywa si nawet przez 2 miesi ce.

Mechanizm działania barbituranów

• Ł cz si z miejscem allosterycznym w kompleksie receptorowym GABAA

zwi kszaj c czas i cz stotliwo otwarcia kanałów chlorkowych powoduje
to napływ jonów Cl- do wn trza komórki co prowadzi do hiperpolaryzacji
błony komórkowej co hamuje aktywno neuronów tworu siatkowatego,
układu limbicznego oraz podwzgórza.
• Hamuj neurotransmisje nikotynow w zwojach nerwowych
• Działaj depresyjnie na o rodek oddechowy i naczynioruchowy
• Zmniejszaj kurczliwo i przewodnictwo mie nia sercowego
• Hamuj perystaltyk jelit
• Zaburzaj uwalnianie acetylocholiny
• Nasilaj uwalnianie hormonu antydiuretycznego z przysadki, hamuj c
jednocze nie wchłanianie sodu i glukozy w kanalikach nerkowych.
• S silnymi induktorami enzymów mikrosomalnych w troby, przyczyniaj c
si do przy pieszenia własnego metabolizmu.

Podział barbituranów

Podstawienie atomów wodoru przy węglu 5 grupami etylowymi i

podstawnikami łańcuchowymi, wywołuje działanie narkotyczne.
Wprowadzenie do kwasu barbiturowego grup z wiązaniami nienasyconymi
powoduje działanie silne, ale krótkie.
Grupa fenylowa w pozycji C5 nadaje tym pochodnym właściwości
przeciwpadaczkowe, powoduje silne i długotrwałe działanie.
ą
ą
ę
ę
ą
ą
ą
ą
ą
ę
ą
ś
ą
ć
ą
ś
ą
ę
ś
ć
ę
ą
ś
ę
ć
ą
ż
ś
ą
ę
ę
ś
ć
ż
ą
ą
ć
ą
ą
ś
ć
ż
ś
ą
ś
ć
ą
ą
ę
ć
ą
ś
ć
ż
ą
ą
ą
 Pochodne kwasu barbiturowego z krótkim łańcuchem bocznym
charakteryzują się małą lipo lnością, natomiast długi łańcuch boczny
odpowiada za wzrost lipo lności.

Metabolizm barbituranów

• szybko i dobrze wchłaniaj si w całym przewodzie pokarmowym.

• rozmieszczaj si równomiernie w wi kszo ci tkanek organizmu
• W krwiobiegu wyst puj w postaci wolnej, zwi zanej z białkami i w
erytrocytach.
• ulegaj biotransformacji w w trobie do nieaktywnych farmakologicznie
metabolitów, wydalanych nast pnie przez nerki

Główne drogi biotransformacji:

• utlenianie podstawników przy w glu 5 z wytworzeniem karbohydroksy- lub
karboksybarbiturowych kwasów
• odczepienie hydrolityczne rodnika przy atomie azotu lub atomu bromu w
przypadku barbituranów bromowanych,
• desulfuracja – proces typowy dla tiobarbituranów, prowadzi do powstania
ich analogów tlenowych,
• hydrolityczny rozkład pier cienia kwasu barbiturowego – przemiana ta ma
małe znaczenie, poniewa pier cie malonylomocznika jest struktur
trwał .

POCHODNE BENZODIAZEPINY

Te r a p e u t y c z n i e w y k a z u j ą d z i a ł a n i e : n a s e n n e , u s p o k a j a j ą c e ,
przeciwdrgawkowe, miorelaksacyjne, przeciwlękowe, znoszą nadmierne
napięcie emocjonalne i pobudzenie psychoruchowe. Mają zastosowanie w
leczeniu alkoholowego zespołu odstawiennego oraz w anestezjologii.

Budowa chemiczna

Benzodiazepiny posiadają dwa skondensowane pierścienie. Wywodzą się od

diazepamu, będącego pochodną 1,4-benzodiazepiny.
Pod względem budowy chemicznej wyróżnia się 3 grupy pochodnych
benzodiazepiny: pochodne 1,4-benzodiazepiny (diazepam, klonazepam,
ą
ą
ą
ę
ę
ą
fi
ś
ą
ż
ę
ę
ą
ę
fi
ś
ę
ń
ś
ą
ą
 lorazepam), pochodne 1,5-benzodiazepiny (klobazam) oraz trójpierścieniowe
benzodiazepiny tzw. triazolobenzodiazepiny (alprazolam, triazolam).

Podział benzodiazepin

Ze względu na czas działania dzielą się na 3 grupy:

− krótko działające, których czas działania wynosi 5–8 godzin: np. triazolam,
midazolam,
− średnio-długo działające o czasie działania 5–20 godzin: np. estazolam,
temazepam,
− długo działające, wykazujące efekt od 20 do nawet 100 godzin: np.
unitrazepam, nitrazepam.
Jako leki nasenne stosowane są pochodne o krótkim czasie działania.
Działanie przeciwlękowe osiągane jest w największym stopniu po
zastosowaniu długo działających pochodnych.

Działania pochodnych benzodiazepiny i przykłady leków:

− działanie przeciwlękowe: diazepam, alprazolam, lorazepam, oksazepam,
− działanie uspokajająco-nasenne: urazepam, unitrazepam, triazolam,
estazolam,
− działanie przeciwpadaczkowe: diazepam, klonazepam, klobazam
− działanie miorelaksacyjne: diazepam, klorazepat, lorazepam, oksazepam,
− tzw. „pigułki gwałtu”: unitrazepam, klonazepam.

Farmakokinetyka benzodiazepin

Pochodne benzodiazepiny, charakteryzując się dużą lipo lnością, dobrze i

szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego, nieco wolniej po podaniu
pozajelitowym. Po dotarciu do krwioobiegu leki te łączą się w dużym stopniu
z białkami krwi (70–98%), następnie wolne frakcje ulegają metabolizmowi w
wątrobie, w większości do aktywnych psychotropowo metabolitów.
Tylko 1% leku wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej. Wydalanie
zachodzi w ponad 60% przez nerki. Najbardziej lipo lne pochodne
benzodiazepiny wydalane są do żółci i wchodzą w cykl krążenia wątrobowo-
jelitowego.
Pochodne benzodiazepiny łatwo przechodzą do płynu mózgowo-rdzeniowego
i mleka matki, osiągając tam stężenia jak w surowicy.
Leczenie tymi lekami nie powinno trwać dłużej niż 4 tygodnie, a maksymalny
okres ich stosowania nie powinien być dłuższy niż 4 miesiące. Nie należy
równocześnie stosować więcej niż jednego leku z grupy pochodnych
fl
fl
fl
fl
fi
fi
benzodiazepiny. Podczas terapii nie należy pić alkoholu i zażywać innych
leków działających depresyjnie na OUN.

Biotransformacja

Przemiany pochodnych benzodiazepiny katalizowane są przy udziale

cytochromu P450. Pierwsza faza metabolizmu obejmuje głównie procesy: N-
dealkilacji i hydroksylacji, prowadzące do powstania aktywnych metabolitów.
Druga faza biotransformacji to sprzęganie z kwasem glukuronowym.
Pochodne benzodiazepiny są mało toksyczne, przypadki śmiertelne
występują po zażyciu dużych dawek w połączeniu z innymi lekami.
Synergizm działania dotyczy leków nasennych, neuroleptyków, a także
alkoholu etylowego. Przyjmowanie leków z tej grupy przez dłuższy czas
prowadzi do uzależnienia podobnego jak przy barbituranach. Dawki
toksyczne to 0,5–1,5 g, śmiertelne 7–35 g.

Mechanizm działania

Związany jest z nasileniem przekaźnictwa GABA-ergicznego przez aktywację

receptorów benzodiazepinowych (BDZ) powiązanych z receptorem GABAA.
Receptory te są rozmieszczone we wszystkich strukturach OUN. Neurony
GABA-ergiczne wpływają hamująco na czynność innych układów
przekaźnikowych.
Benzodiazepiny, wiążąc się z receptorami BDZ, aktywują receptor GABAA
przez nasilenie powinowactwa endogennego GABA.
Leki te działają jako agoniści, zwiększają siłę wiązania i nasilają działanie
GABA. Zwiększa się ilość jonów chlorkowych napływających do wnętrza
komórki, co powoduje hiperpolaryzację a następnie obniżenie pobudliwości
komórek.

Zatrucie ostre i przewlekłe

Ostre zatrucie
Objawia się: znużeniem, sennością, zaburzeniami równowagi, koordynacji
ruchowej, mowy i widzenia, narastającym zamroczeniem, obniżeniem
napięcia mięśniowego. Czasami mogą wystąpić omamy, pobudzenie
psychoruchowe, wzmożenie odruchów neurologicznych, a nawet drgawki.
 Śpiączka występuje w bardzo ciężkich zatruciach, towarzyszy jej obniżenie
ciśnienia krwi i aktywności oddechowej.
Zatrucie przewlekłe
Pochodne benzodiazepiny stosowane przez odpowiednio długi okres
powodują wystąpienie objawów tolerancji i uzależnienia. Najsłabiej i
najwolniej rozwija się tolerancja wobec ich działania nasennego i
miorelaksacyjnego.
Zespół odstawienny
Zaprzestanie przyjmowania pochodnych krótkodziałających charakteryzuje
się szybszym (do 2 dni) wystąpieniem intensywnych objawów odstawiennych,
trwających kilka dni. Po przerwaniu przyjmowania pochodnych
benzodiazepiny o dłuższym okresie półtrwania objawy występują później, do
10 dni, zmiany są mniej nasilone i trwają kilka tygodni.
Można wyróżnić trzy kliniczne postacie zespołów związanych z odstawieniem
pochodnych benzodiazepiny:
1. Zespół odstawienny w przypadku stosowania dużych dawek pochodnych
benzodiazepiny występuje przy przyjmowaniu dłużej niż przez miesiąc dawek
przekraczających zalecane dawki terapeutyczne. Objawia się lękiem,
bezsennością, koszmarami nocnymi, psychozą, drgawkami typu grand mal;
może skończyć się śmiercią.
2. Zespół odstawienny w przypadku stosowania małych dawek pochodnych
benzodiazepiny, dawki leku mieszczą się w granicach dawek
terapeutycznych. Objawy tego zespołu to: lęk, pobudzenie, tachykardia,
kołatanie serca, anoreksja, zamazane widzenie, bezsenność, koszmary
nocne, splątanie, psychoza, nadreaktywność na dźwięki i światło, parestezje,
kurcze mięśniowe.
3. „Efekt z odbicia” dotyczy nawrotu nasilonych dolegliwości, które były
przyczyną podawania pochodnych benzodiazepiny.
U niemowląt występują dwa zespoły objawów, pojawiające się w wyniku
spożycia pochodnych przez matki w czasie ciąży i karmienia piersią:
− oppy infant syndrome (zespół wiotkiego dziecka), charakteryzujący się
hipotonią, sennością, depresją oddechową, hipotermią, słabymi odruchami i
utrudnionym ssaniem;
− zespół odstawienny, cechujący się wewnątrzmacicznym opóźnieniem
wzrostu, drżeniem, rozdrażnieniem, zwiększonym napięciem mięśniowym,
biegunką, wymiotami, wzmożonym ssaniem.

Diagnostyka zatruć pochodnymi benzodiazepiny

Oznaczenia pochodnych benzodiazepiny we krwi i w moczu wykonywane są

metodą immuno-enzymatyczną. Wynik stężenia pochodnych benzodiazepiny
fl
 we krwi należy odnosić do rodzaju spożytego leku i zakresu stężeń, gdyż
słabo koreluje z objawami klinicznymi zatrucia. Nie jest on wykorzystywany w
ocenie stanu klinicznego pacjenta ani nie jest wskazaniem do podjęcia
specy cznej terapii. Stanowi tylko potwierdzenie zażycia leku.

Leczenie zatruć pochodnymi benzodiazepiny

U pacjentów z podejrzeniem zatrucia pochodnymi benzodiazepiny powinno

się monitorować funkcje układu oddechowego i krążenia.
Należy wykonać płukanie żołądka, jest ono celowe do godziny od spożycia
dawki potencjalnie zagrażającej życiu . W przypadku zatrucia tylko
benzodiazepinami zabieg ten jest rzadko zalecany, najczęściej wskazaniem
jest zatrucie mieszane . Podanie węgla aktywowanego również ma
uzasadnienie w okresie do godziny od zażycia leków. Hemodializa i
hemoperfuzja są nieskuteczne z powodu znacznej lipo lności, wysokiego
stopnia wiązania z białkami osocza.
Leczenie specy czne
Antagonistą receptorów benzodiazepinowych jest umazenil (Anexate). Jego
działanie polega na wypieraniu pochodnych benzodiazepiny z połączeń lek–
receptor. Podany dożylnie osobie zatrutej powoduje jej szybkie wybudzenie.
Flumazenil jest lekiem bezpiecznym, brak objawów toksycznych przy
przekroczeniu dawki efektywnej. Działa krótko, ok. 1–1,5 godziny, okres
połowicznego wydalania wynosi 50 minut.
Leczenie
Leczenie zespołów odstawienia w przypadku stosowania dużych dawek
pochodnych benzodiazepiny polega na stopniowym zmniejszaniu dawki leku,
od jakiej pacjent jest uzależniony. Można zastosować substytucję leku
uzależniającego , lekiem długo działającym z grupy pochodnych
benzodiazepin, którego dawka jest zmniejszana w czasie 7–14 dni.
fi
fi
fl
fi
 IV SEMINARIUM

POCHODNE KWASU SALICYLOWEGO

Przeciwwsazania do stosowania salicylanów

• Dzieci poni ej 16 lat

• Osoby starsze
• Kobiety w ci y, karmi ce piersi
• Osoby nadwra liwe na salicylany
• Osoby chore na cukrzyc
• Osoby z niewydolno ci nerek w troby, ze skaz krwotoczn , chorob
wrzodow

Działanie salicylanów na układ nerwowy

W dawce toksycznej pobudzaj bezpo rednio OUN, m.in. o rodek

oddechowy w pniu mózgu, wywołuj c przyspieszenie oraz pogł bienie
oddechu, za w nast pstwie tego hiperwentylacj , powoduj c utrat CO2 z
oddechem i wzrost pH krwi, czyli alkaloz oddechow .
Organizm wyrównuje to wydalaniem jonów sodowych i potasowych z
moczem co o prowadzi do rozwoju kwasicy metabolicznej i zmniejszenia
stopnia zjonizowania salicylanów, formy niezjonizowane łatwiej przenikaj
barier krew- mózg.
Dodatkowo przez rozprz ganie fosforylacji oksydacyjnej salicylany
zmniejszaj wytwarzanie ATP. W sytuacji niedoboru ATP, wyst puj objawy
neurotoksyczno ci – pocz tkowo pobudzenie, a nast pnie depresja OUN.

Wydalanie salicylanów
ę
ą
ą
ż
ą
ś
ż
ż
ś
ę
ś
ą
ę
ą
ą
ę
ą
ą
ą
ą
ę
ś
ę
ą
ą
ę
ą
ą
ę
ą
ą
ę
ę
ś
ą
ą
 • W przewodzie pokarmowym salicylany ulegaj hydrolizie (np. kwas
acetylosalicylowy) lub dysocjacji (np. salicylan sodu).
• Powstaj cy anion salicylanowy jest hydrolizowany do kwasu salicylowego,
który nast pnie sprz ga si z kwasem glukuronowym lub glicyn . Mo e on
równie ulega hydroksylacji.
• 15–25% dawki salicylanów wydala si w postaci glukuronidów,
• 60–80% dawki jako kwas salicylurowy,
• ok. 5% jako kwas salicylowy
• ok. 5% jako hydroksylowe pochodne kwasu salicylowego.
• Wydalanie kwasu salicylowego i jego metabolitów zachodzi głównie przez
nerki, prawidłowo około 50% dawki toksycznej wydala si w ci gu
pierwszych 24 godzin.
• Szybko wydalania ro nie prawie 3-krotnie, je eli mocz ma odczyn
alkaliczny.

Zasada oznaczania salicylanów w moczu

Fenol w środowisku zasadowym (pH = 10,15) reaguje z 2,6-

dibromochinonochloroimidem dając związek o barwie oletowej, co jest
wykorzystywanew oznaczeniu kolorymetrycznym.
Pomiar absorbancji wykonuje się przy długości fali λ = 610 nm.

PARACETAMOL

Leczenie zatruć paracetamolem

• glutation w trobowy jest wystarczaj cy do unieczynnienia NAPQI

powstałego z metabolizmu 6-8 g paracetamolu przyj tego jednorazowo
• czynnik resyntezuj cy glutation to cysteina (aminokwas dostarczany w
diecie (donor p- acetylocysteina )
• Płukanie oł dka
• Podanie w gla aktywnego ( rodek absorbuj cy) i siarczanu sodu ( rodek
przeczyszczaj cy)
• najszybsze do ylne podanie N-acetylocysteiny, w łagodniejszych stadiach
doustnie

Mechanizm działania hepatotoksycznego paracetamolu

ż
ś
ą
ć
ż
ę
ę
ą
ą
ć
ą
ż
ą
ę
ś
ę
ś
ę
ą
ą
ą
ż
ę
fi
ę
ą
ś
ż
ą
 • jednym z metabolitów paracetamolu jest N-hydroksyparacetamol, który jest
przekształcany do N-acetylo-4-benzo-chinonoiminy (NAPQI).
• Je li paracetamol stosuje si w dawkach terapeutycznych, to NAPQI jest
inaktywowana przez glutation i wydalana przez nerki.
• Po przedawkowaniu paracetamolu, gdy dochodzi do wyczerpania
glutationu, NAPQI powoduje nieodwracalne uszkodzenie hepatocytów.
• Metabolit ten ma silne wła ciwo ci utleniaj ce oraz aryluj ce, przez co
zaburza gospodark wolnorodnikow w w trobie.
• Powoduje zaburzenia peroksydacji lipidów błon komórkowych, uszkodzenie
funkcji mitochondriów i w rezultacie martwic komórek w troby. W
mniejszym stopniu paracetamol powoduje równie uszkodzenie nerek.
• Szczególnie du e ryzyko uszkodzenia w troby jest zwi zane z addytywnym
działaniem alkoholu etylowego i paracetamolu.

Objawy zatrucia paracetamolem

W przebiegu zatrucia ostrego paracetamolem wyró nia si 4 fazy:
1) do 24 godzin od za ycia leku – brak objawów lub objawy łagodne i
niespecy czne: nudno ci, wymioty, nadmierne pocenie, brak apetytu,
2) mi dzy 24 a 72 godzin – ust pienie objawów pierwszej fazy, niekiedy
bóle w prawym pod ebrzu, wzrost st enia bilirubiny, wydłu enie czasu
protrombinowego, a tak e powi kszenie i niewielka tkliwo w troby,
3) mi dzy 72 a 96 godzin – nawrót nudno ci i wymiotów, bóle brzucha,
ółtaczka, rozwijaj ce si objawy encefalopatii w trobowej, niewydolno ci
nerek, mo liwy zgon,
4) od 4 dnia do 3 tygodni – stopniowe ust powanie objawów i zmian
narz dowych.

Dawki paracetamolu

• Dla dorosłych jednorazowa dawka max. wynosi 500-1000 mg, a max

dobowa wynosi 3g
• Dawka powy ej 10g u osoby dorosłej prowadzi do ostrej a nawet
miertelnej niewydolno ci martwicy komórek w troby
• U dzieci paracetamol stosuje si w przeliczeniu na mas ciała, dawka
terapeutyczna wynosi 10–15 mg/kg m.c., a maksymalna dawka dobowa 60
mg/kg m.c.
ż
ś
ś
ą
ę
ę
fi
ż
ż
ż
ą
ę
ż
ś
ś
ż
ę
ż
ą
ś
ą
ę
ę
ę
ś
ą
ą
ę
ą
ż
ą
ą
ą
ś
ę
ż
ę
ż
ą
ą
ę
ś
ć
ę
ą
ą
ż
ą
ś
METODY ELIMINACJI TRUCIZN Z ORGANIZMU

Forsowana diureza

Metoda leczenia zatruć ostrych truciznami wydalanymi przez nerki. Polega na

podaniu dożylnym dużej ilości płynów (10–15 litrów), takich jak rozwór
glukozy, płyn wieloelektrolitowy oraz leków moczopędnych (furosemid,
mannitol). W efekcie następuje znacznie większe wydalanie trucizny z
organizmu. Zależnie od charakteru trucizny, alkalizując lub zakwaszając
mocz, zwiększa się stopień zjonizowania i jednocześnie wydalanie z
organizmu. Diurezę zasadową wykonuje się w przypadku zatruć
substancjami o charakterze słabych kwasów podając we wlewach
wodorowęglan sodu. Diureza kwaśna eliminuje trucizny o charakterze
słabych zasad poprzez zastosowanie chlorku amonu. Przeciwskazaniami do
stosowania forsowanej diurezy są: niewydolność nerek oraz krążenia, obrzęk
płuc, nadciśnienie tętnicze, obrzęk mózgu. Należy również kontrolować bilans
wodny oraz stężenie elektrolitów w surowicy.

Dializa otrzewnowa

Metoda usuwania z organizmu mało- i średniocząsteczkowych związków z

osocza do płynu dializacyjnego. Wynika to z naturalnej zdolności ltracyjnej
błony otrzewnej. Metoda ta jest skuteczna tylko w przypadkach, kiedy
substancja może swobodnie dyfundować przez błonę otrzewnową oraz
stężenie substancji jest odpowiednio wysokie. Dializę wykonuje się,
napełniając jamę otrzewnej płynem dializacyjnym poprzez cewnik. Płyn jest
podgrzewany do temperatury ciała. Dializa może być prowadzona w sposób
ciągły, a czas trwania zależy od stężenia ksenobiotyku w surowicy.
Przeciwwskazaniem do stosowania dializy otrzewnowej jest zapalenie
otrzewnej, niedawne przebycie dużego zabiegu chirurgicznego w obrębie
jamy brzusznej, rozległe oparzenia powłok brzusznych, urazy brzucha i
zaawansowana ciąża.

Hemodializa

Polega na wyprowadzaniu krwi z organizmu i oczyszczeniu jej z substancji

toksycznych na drodze dyfuzji poprzez przepuszczenie przez dializator
(sztuczną nerkę). Różnica stężeń toksyn zawartych we krwi i w płynie
dializacyjnym sprawia, że toksyny przenikają do płynu dializacyjnego do
wyrównania stężeń.
fi
Dodatkowo za pomocą płynu dializacyjnego wyrównywana jest gospodarka
elektrolitowa oraz kwasowo-zasadowa. Krew od ltrowana z toksyn,
produktów przemiany materii oraz nadmiaru płynów wraca następnie do
organizmu. Zabieg jest efektywny, gdy substancje dializowane mają małą
objętość dystrybucji, nie wiążą się z białkami, a ich masa cząsteczkowa nie
przekracza 500 Da. Do takich ksenobiotyków należy: metanol, etanol, glikol
etylenowy, lit. Dializy wykonywane ze wskazań toksykologicznych trwają ok.
24 godzin.

Hemoperfuzja

Hemoperfuzja to zabieg polegający na przepuszczeniu krwi pacjenta w

systemie krążenia pozaustrojowego przez ltr kolumnowy, w którym na
żywicy lub aktywnym węglu następuje adsorpcja niektórych związków
chemicznych. Węgiel aktywny jest powlekany substancjami błonotwórczymi,
co zapobiega uszkodzeniu elementów morfotycznych krwi. Wskazaniem do
wykonania hemoperfuzji są ostre zatrucia o bardzo ciężkim przebiegu, gdy
występuje ryzyko zagrożenia życia. Jest to metoda o wiele bardziej skuteczna
niż hemodializa. Usuwane są związki związane z białkami, ograniczeniem nie
jest masa cząsteczkowa ani rozpuszczalność w wodzie. Proces ten wiąże się
z pewnym ryzykiem i skutkami ubocznymi. Chociaż podczas zabiegu podaje
się regularne dawki heparyny, krzepnięcie krwi jest nadal potencjalnym
problemem. Ponadto heparyna może zwiększać ryzyko niekontrolowanego
krwawienia przez krótki czas po zabiegu. Podczas zabiegu hemoperfuzji
może dochodzić do przejściowych objawów hipoglikemii, trombocytopenii
oraz leukopenii. Należy również pamiętać, że obok zamierzonego efektu
eliminacji określonej toksyny na sorbentach mogą osadzać się inne związki,
takie jak aminokwasy, hormony i czynniki krzepnięcia krwi.

V SEMINARIUM

CYJANKI
fi
fi
 Fazy zatruć cyjankami

• okres zwiastujący zatrucie: drapanie w gardle, palącogorzki smak w ustach,

ślinotok, drętwienie ust i krtani, osłabienie mięśniowe, utrudniona mowa, ból
i zawroty głowy, mdłości, wymioty, parcie na stolec, przyśpieszony oddech a
następnie głęboki, kołatanie serca –objawy szybko mijają na świeżym
powietrzu;
• okres duszności: narasta ogólne osłabienie, ból i uczucie ucisku w okolicy
serca, rzadkie i głębokie oddechy, zwolnione tętno, silna duszność, mdłości,
wymioty, rozszerzone źrenice, wytrzeszcz gałek ocznych;
• okres drgawek: wzmagająca się duszność, utrata przytomności, silne
drgawki, kurczowe zwarcie mięśni szczęk;
• okres porażenia: całkowita utrata czucia i odruchów, mimowolne oddawanie
moczu i kału, coraz rzadszy oddech, nieregularny aż do całkowitego
ustania.

Mechanizm toksyczny cyjanków

• Cyjanowodór w organizmie ulega dysocjacji. Powstaj ce jony cyjanowe

wykazuj silne działanie toksyczne, poniewa ł cz c si z Fe3+ hamuj
układ enzymatyczny oksydazy cytochromowej, przez co uniemo liwiaj
wykorzystanie tlenu przez
komórki.
• mo e równie pobudza aktywno niektórych enzymów z czynn grup
tiolow
• wpływa hamuj co na czynno serca, powoduj c tachykardi i zaburzenia
rytmu pracy serca. Ci nienie t tnicze krwi ulega podwy szeniu, a nast pnie
obni eniu, co doprowadza czasami do wstrz su kardiogennego.
• Istniej równie obserwacje wiadcz ce o mutagennym i teratogennym
działaniu cyjanków.
• Cyjanowodór zawarty w dymie papierosów, oprócz tlenku w gla, jest
prawdopodobnie jedn z przyczyn małej masy ciała dzieci matek pal cych
papierosy
ż
ż
ą
ą
ą
ż
ą
ż
ś
ą
ć
ś
ę
ś
ć
ś
ć
ą
ą
ż
ą
ą
ą
ż
ą
ę
ę
ę
ą
ż
ą
ę
ą
ą
ą