Модуль 2. Загальні закономірності метаболізму.

Метаболізм вуглеводів,
ліпідів, амінокислот та його регуляція.
1. Ферменти: визначення; властивості ферментів як біологічних каталізаторів.
Ферменти (ензими) — біологічні каталізатори білкової природи, які синтезуються в клітинах живих
організмів, прискорюють і координуютьи біохімічні реакції, що регулюють обмін речовин (метаболізм)
Властивості ферментів:
– ферменти значно підвищують швидкість перебігу біохімічних реакцій, але не входять до складу кінцевих
продуктів реакції;
– ферменти забезпечують перебіг лише тих біохімічних реакцій, які можливі, виходячи із законів
термодинаміки;
– ферменти прискорюють швидкість як прямої, так і зворотної реакції перетворення субстрату, не
змінюючи константи рівноваги (Кр ) реакції
– ферменти є високоспецифічними каталізаторами, тобто діють, на структурно близькі субстрати, що
мають певний хімічний зв’язок, структурно подібні радикали або функціональні групи
– активність ферментів може суттєво змінюватися під впливомпевних хімічних сполук, що збільшують
(активатори) або зменшують (інгібітори) швидкість реакції, яка каталізується
2. Класифікація та номенклатура ферментів, характеристика окремих класів ферментів.
Номенклатура ферментів.
1. Систематична номенклатура. Згідно із систематичною номенклатурою, назва (найменування)
ферменту включає в себе: хімічну назву субстрату або субстратів; тип реакції, що каталізується; суфікс -аза.
2. Тривіальна номенклатура. Тривіальні назви ферментів утворюються на основі хімічної назви субстрату
з додаванням суфікса -аза. У біохімії існують також загальноприйняті, історично усталені назви ферментів,
що не відображають хімічної природи реакції, зокрема, пепсин, трипсин, тромбін, плазмін тощо.
Тривіальна назва (або назви) ферменту звичайно вказується в дужках. Наприклад: Систематична назва
ферменту (Е): карбамідамідогідролаза. Тривіальна назва ферменту: уреаза.
Класифікація ферментів. Ферменти поділяють на класи згідно з типом реакції, яку вони каталізують; класи
ферментів поділяють на підкласи, а останні — на підпідкласи, в складі яких кожному ферменту відповідає
певнийномер.
1-й клас. Оксидоредуктази — ферменти, що каталізують окислювальновідновлювальні реакції різних
типів. До оксидоредуктаз належать дегідрогенази— ферменти, що каталізують реакції дегідрування,
оксидази, що окислюють субстрати шляхом приєднання кисню, цитохроми — переносники електронів
тощо.
2-й клас. Трансферази — ферменти, що каталізують реакції міжмолекулярного переносу хімічних груп.
Трансферази поділяють на амінотрансферази, метилтрансферази, ацилтрансферази, фосфотрансферази,
глікозилтрансферази — ферменти, що переносятьамінні, метильні, ацильні, фосфатні, глікозильні групи,
відповідно. До трансфераз належать також кінази, зокрема протеїнкінази — ферменти, що каталізують
фосфорилювання субстратів та інших білків за рахунок фосфатного залишку АТФ.
3-й клас. Гідролази — ферменти, що каталізують реакції гідролізу, тобто розщеплення субстратів за
участю молекули води. Гідролази здатні розщеплювати складноефірні, пептидні, глікозидні та інші зв’язки
— естерази, пептидази та протеази, глікозидази
4-й клас. Ліази — ферменти, що каталізують реакції розщеплення ковалентних зв’язків між атомами С, О,
N, S негідролітичним шляхом. До ліаз належать декарбоксилази — ферменти, що відщеплюють від
органічних кислот карбоксильну групу у вигляді СО2 ; альдолази, що розщеплюють вуглець-вуглецеві
зв’язки з утворенням альдегідів; дегідратази, які відщеплюють від субстратів молекулу води з утворенням
подвійного зв’язку.
5-й клас. Ізомерази — ферменти, що каталізують реакції ізомеризації субстратів (рацемізації, епімеризації,
внутрішньомолекулярної оксидоредукції тощо) — рацемази, епімерази тощо.
6-й клас. Лігази (синтетази) — ферменти, що каталізують реакції синтезу біомолекул, тобто утворення
нових хімічних зв’язків за рахунок енергії АТФ.
Код ферменту (за систематичною класифікацією ферментів — КФ) складається з чотирьох цифр, що
позначають: клас – підклас – підпідклас – порядковий номер ферменту в підпідкласі.
3. Будова та механізми дії ферментів. Активний та алостеричний (регуляторний) центри.
Більшість ферментів має чотири рівні структурної організації (первинну, вторинну, третинну і четвертинну), тобто є
олігомерними білками, що складаються із протомерів. Та частина молекули ферменту, яка з'єднується із субстратом,
називається активним центром ферменту. Активний центр відповідає за специфічну спорідненість ферменту із
субстратом, утворення ферменто-субстратного комплексу і каталітичне перетворення субстрату. В активному центрі
ферменту умовно розрізняють так звану каталітичну ділянку, де відбувається каталітичне перетворення субстрату, і
контактну, або якірну ділянку, що зв'язує фермент із субстратом. За утворення активного центру ферменту, як і за
його каталітичну дію, відповідає третинна структура білкової молекули. Активний центр утворюють залишки таких
амінокислот, як серин, цистеїн, гістидин, тирозин, лізин та деякі інші. В утворенні тимчасового комплексу між
ферментом і субстратом важлива роль належить дисульфідним, іонним, а також слабким зв'язкам (водневі зв'язки,
гідрофобна взаємодія). В утворенні активних центрів беруть участь також кофактори даного ферменту: простетичні
групи, іони металів.
Активний центр складних (двокомпонентних) ферментів містить у своєму складі як кофермент, так і ту частину
апоферменту, що просторово прилягає до нього. Кофермент при цьому може відповідати за утворення зв'язку із
субстратом, формування третинної або четвертинної структури апоферменту і каталітичне перетворення субстрату.
Ферменти можуть мати 1, 2, 3 і більше активних центрів, що залежить від кількості протомерів (субодиниць), які
входять у його структуру.
Крім активних центрів, у ферментах можуть бути ще так звані алостеричні. Алостеричні центри служать місцем
впливу на фермент різних регуляторних чинників, тому їх ще називають регуляторними центрами, а речовини, що
взаємодіють з алостеричним центром, отримали назву ефекторів. Приєднання до алостеричного центру ефектора
призводить до певних структурних змін в активному центрі та, як наслідок, пригнічення або підвищення активності
ферменту. Ефекторами можуть служити продукти ферментативних реакцій, гормони, медіатори нервової системи,
метали. Алостеричні й активні центри у ферментах просторово відокремлені, тобто знаходяться один від одного на
певній відстані.
Механізми дії ферментів
Ферменти збільшують швидкості біохімічних реакцій, які вони каталізують, у 108-1020 разів; при відсутності ферменту
будь-яка метаболічна реакція практично не відбувається. Відомо, що константа швидкості хімічної реакції залежить
від її енергії активації та температури, що виражається рівнянням Арреніуса в експоненційній формі:
k = Ае-∆Е/RT.
Під енергією активації (∆Е в рівнянні Арреніуса) в хімічній термодинаміці розуміють додаткову енергію, необхідну
для переходу молекул (субстратів S) у перехідний (активований) стан (S*), який передує їх перетворенню в продукти
реакції. Згідно з цим, експоненційний член рівняння е-∆Е/RT (фактор Больцмана) - частка молекул у системі, які мають
енергію, достатню для хімічного перетворення. Оскільки всі метаболічні процеси в живих організмах перебігають в
ізотермічних умовах, каталітична дія ферментів реалізується за рахунок зниження енергії активації (∆Е) біохімічної
реакції, що збільшує фактор Больцмана і, відповідно, константу швидкості реакції на декілька порядків.
4. Кофактори та коферменти. Будова та властивості коферментів; вітаміни як
попередники в біосинтезі коферментів.
КОФАКТОР — небілкова частина молекул складних ферментів, яка входить до складу їх активних центрів і
забезпечує катаболічну активність. Роль кофакторів можуть відігравати біоорганічні сполуки різної хімічної природи
або іони металів (Mg2+, Ca2+, Fe3+– Fe2+, Cu2+ – Cu1+ т.і.). Іони металів зв’язаніз апоферментом або входять до
складу небілкової простетичної групи— найчастіше порфіринового кільця геміновихферментів (цитохромів,
пероксидаз, каталази). Ферменти, які міцно зв’язані з іонами металів і не втрачають цього зв’язку за умов виділення
та фракціонування ферменту, назваються метало ферментами.
Залежно від виду зв’язку між К. і апоферментом К. поділяють на коферменти, простетичні групи та
активатори. Коли К. з’єднується з апоферментом лише на період ферментативного процесу за участю
нековалентних зв’язків (водневих, гідрофобних), він називається коферментом. У тому разі, коли зв’язок між К. і
апоферментом міцний (ковалентний), К. називається простетичною групою. Функцію активаторів переважно
виконують іони металів. Між К. і апоферментом у процесі ферментативної реакції існує тісна взаємодія.
За хімічною природою К. підрозділяють на: 1) похідні вітамінів, зокрема: вітаміну В1 — тіаміндифосфат; вітаміну
В2 — флавінмононуклеотид (ФМН); вітаміну В6 — піридоксальфосфат, піридоксамінфосфат; пантотенової кислоти —
коензим А; вітаміну В12 — метилкобаламін, дезоксіаденозилкобаламін; вітаміну Н (біотину) — карбоксибіотин;
фолієвої кислоти — тетрагідрофолієва кислота; 2) динуклеотиди (похідні нікотинаміду — НАД+, НАДФ+; похідна
рибофлавіну — ФАД); 3) нуклеотиди — похідні пуринів та піримідинів (АТФ, АДФ, ЦТФ, ЦДФ, УТФ, УДФ); 3)
комплекси порфіринів з іонами металів; 4) фосфати; 5) моносахариди; 6) пептидні (напр. глутатіон).
За типом реакції, яку вони каталізують, К. поділяють на: 1) К., що є переносниками атомів водню та електронів; 2)
К., що є переносниками різних хімічних груп; 3) К. синтезу, ізомеризації та розщеплення вуглець-вуглецевих зв’язків.
Деякі К. (піридоксинові, пантотенові, нуклеотидні, кобамідні) мають поліфункціональні властивості й можуть
забезпечувати каталітичну активність ферментів кількох класів. Так, піридоксальфосфат і піридоксамідфосфат
виступають у ролі К. ферментів класів: трансферази, ліази та ізомерази.
Коферменти (коензими) — біоорганічні сполуки небілкової природи, що є необхідними для дії ферменту, тобто
перетворення субстрату в каталітичному акті. Коферменти можуть сполучатися з білковою частиною
(апоферментом) нековалентними фізико-хімічними або ковалентними зв'язками (в останньому випадку вони є
простетичними групами ферментного білка - флавінові коферменти, піридоксаль-фосфат, ліпоєва кислота тощо);
інколи коферменти утворюють комплекси з апоферментом лише в ході каталітичного процесу (НАД, НАДФ)
Структура найбільш поширених коферментів
Коферменти — похідні вітаміну РР (нікотинаміду) (входять до складу дегідрогеназ): нікотинамідаденіндинуклеотид
(НАД+ ) та нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (НАДФ+ ).
Коферменти — похідні вітаміну В2 (рибофлавіну) (входять до складу дегідрогеназ та оксидаз):
флавінаденіндинуклеотид (ФАД), флавінмононуклеотид (ФМН).
Піридоксалеві коферменти — похідні вітаміну В6 (піридоксину) (входять до складу амінотрансфераз,
декарбоксилаз): піридоксин (піридоксол), піридоксальфосфат, піридоксамінфосфат.
Металопорфірини — коферменти цитохромів: металопорфіринові структури цитохромів a (A), b (B), c (C). (Me2+:
залізо в цитохромах b та c, мідь — у цитохроміa).
Кофермент ацилювання — похідний пантотенової кислоти: коензим А (КоА).
Коферменти — похідні фолієвої кислоти(коферменти в реакціях переносу та оксидоредукції одновуглецевих
радикалів): 5,6,7,8 – тетрагідрофолієва кислота.
Ліпоєва кислота (кофермент у реакціях окислювального декарбоксилювання α-кетокислот): ліпоєва кислота (6,8-
дитіооктанова кислота).
Тіаміндифосфат — похідний вітаміну В1 (кофермент у реакціях декарбоксилювання α-кетокислот, транскетолазній
реакції): тіаміндифосфат.
Кофермент карбоксибіотин (кофермент реакцій карбоксилювання): карбоксибіотин.
Коферменти —похідні вітаміну В12: метилкобаламін (кофермент у реакціях метилювання),
дезоксиаденозилкобаламін (кофермент у реакціях ізомеризації, спряжених із внутрішньомолекулярним переносом
гідридного іона)

5. Коферменти: типи реакцій, які каталізують окремі класи коферментів

БІООРГАНІЧНА ТИП РЕАКЦІЇ, ЩО
КОФЕРМЕНТИ СПОЛУКА, ПОХІДНОЮ КАТАЛІЗУЄТЬСЯ
ЯКОЇ Є КОФЕРМЕНТ КОФЕРМЕНТОМ
1. Переносники водню та електронів

Вітамін РР (нікотинова
НАД (нікотинамідаденіндинуклеотид) Перенос гідрид-іона (:Н-)
кислота, нікотинамід)

Вітамін РР (нікотинова
НАДФ (нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат) Перенос гідрид-іона (:Н-)
кислота, нікотинамід)

Перенос атомів водню

ФАД (флавінаденіндинуклеотид) Вітамін В2 (рибофлавін)
(2Н+ + 2е-)

Перенос атомів водню

ФМН (флавінмононуклеотид) Вітамін В2 (рибофлавін)
(2Н+ + 2е-)

Перенос атомів водню

Коензим Q Убіхінон
(2Н+ + 2е-)

Трипептид: γ- Перенос водню в

Глутатіон глутамініл-цистеїніл - пероксидазних та
гліцин редуктазних реакціях

Гемінові коферменти Металопорфірини Перенос електронів

2. Переносники інших хімічних груп

АТФ (аденозинтрифосфат) Перенос фосфатних,

Аденозин пірофосфатних,
АДФ (аденозиндифосфат) аденозильних радикалів

Нуклеозид УТФ (уридинтрифосфат) Перенос моносахаридних

фосфати Уридин
УДФ (уридиндифосфат) радикалів

ЦТФ (цитидинтрифосфат) Перенос холіну та

Цитидин
ЦЦФ (цитвдиндифосфат) етаноламіну

Піридоксалеві коферменти:
Перенос аміногруп;
Піридоксальфосфат Вітамін В6 (піридоксин)
декарбоксилування
Піридоксамінфосфат

Вітамін В3 (пантотенова Перенос ацильних

Коензим ацилування (КоА; KoA-SH)
кислота) радикалів

Перенос одновуглецевих
Вітамін Вс (фолієва радикалів (формільного,
Тетрагідрофолієва кислота (ТГФК)
кислота) оксиметильного,
метального тощо)

Перенос ацетильних
Ліпоєва кислота Тіооктова кислота
радикалів

3. Коферменти синтезу, ізомеризації та розщеплення вуглець-вуглецевих зв'язків:

Окисне
Тіаміндифосфат (ТДФ) Вітамін В1 (тіамін) декарбоксилування оксо-
(α-кето)-кислот; перенос
 кето фрагментів

Кобамідні коферменти: Реакції

Метилкобаламін Вітамін B12 (кобаламін) трансметилювання
5-Дезоксиаденозилкобаламін Реакції ізомеризації

Реакції
Вітамін Н (біотин) —
Карбоксибіотин карбоксилуювання за
похідне тіофену
участю СО2

6. Вітамін В1 (тіамін): будова, біологічні властивості, механізм дії.

Вітамін В1 — тіамін, антиневритний фактор. Його молекула складається з піримідинового та тіазолового кілець,
зв'язаних між собою через СН2-групу. Добова потреба в тіаміні для дорослої людини складає 1-3 мг. Міститься він в
хлібі грубого помолу, горосі, квасолі, а також тваринних продуктах: печінці, м'ясі та інших. Тіаміндифосфат
(кокарбоксилаза) входить як кофермент до складу піруватдегідрогенази, альфа-кетоглутаратдегідрогенази і
транскетолази. Завдяки цьому бере участь в окисненні пірувату й альфа-
кетоглутарату в мітохондріях, а отже, у вилученні енергії з продуктів
розщеплення вуглеводів, білків та жирів. Транскетолаза забезпечує
перебіг неокиснювальної фази пентозофосфатного циклу, який
призводить до нагромадження НАДФН2 і рибозо-5-фосфату. За рахунок
цього вітамін В1 необхідний для синтезу жирних кислот, холестерину, стероїдних гормонів, знешкодження токсичних
речовин, ліків тощо. А рибозо-5-фосфат використовується для синтезу нуклеїнових кислот, нуклеотидних
коферментів, нуклеотидів. У мозковій тканині знаходиться в достатній кількості тіамінтрифосфат, що має відношення
до синаптичної передачі нервових імпульсів. Через нестачу вітаміну В1 в організмі розвивається ряд патологічних
проявів, які називаються Бері-бері. Зміни спостерігаються з боку метаболізму і функцій органів травлення, серцево-
судинної, нервової та м'язової систем. Розлади шлунково-кишкового тракту проявляються у вигляді різкого
зменшення апетиту, зниження секреції шлункового соку і соляної кислоти, атонії кишечника, в'ялих закрепів.
Характерними рисами Бері-бері є різка атрофія м'язової тканини, зниження скоротливої здатності скелетних м'язів
(виражена м'язова слабкість).
7. Вітамін В2 (рибофлавін): будова, біологічні властивості, механізм дії.
Рибофлавін складається з трициклічної сполуки ізоалоксазину та спирту рибітолу (похідного рибози), звідки і
походить його назва. Добова потреба його для дорослої людини становить 1-3 мг. Всмоктується рибофлавін у
тонкому кишечнику за допомогою простої дифузії. У тканинах організму він перетворюється на ФМН і ФАД: ФМН і
ФАД як коферменти входять до складу флавінових ферментів, що беруть участь у багатьох окиснювальних реакціях
клітин: передачі електронів і протонів у дихальному ланцюзі, окисненні пірувату, альфа-кетоглутарату, жирних
кислот, біогенних амінів, альдегідів тощо. Флавінові коферменти входять до складу двох різновидів ферментів:
перші з них (цитохромредуктази) не взаємодіють із киснем повітря й окиснюються за допомогою системи
цитохромів; другі — легко взаємодіють із киснем, утворюючи при цьому пероксид водню. Сюди відносяться
альдегідоксидазксантиноксидаза, оксидази амінокислот. У клітинах кінцевим акцептором електронів від флавінових
дегідрогеназ служить цитохромна система. Деякі флавінові дегідрогенази, крім ФМН і ФАД, містять ще комплексно
зв'язані метали, наприклад молібден або залізо. Гіповітаміноз В2 характеризується зниженням вмісту коферментів,
насамперед ФМН, що проявляється пригніченням процесів тканинного дихання і спричиняє затримку росту,
посилений розпад тканинних білків. Досить специфічними симптомами для гіповітамінозу В2 є ураження епітелію
слизових, шкіри і рогівки ока: сухість слизових губ, порожнини рота.
8. Вітамін РР (нікотинова кислота, нікотинамід): будова, біологічні властивості, механізм
дії.
Вітамін В5 (РР, нікотинамід, протипелагричний). За структурою вітамін РР є похідним гетероциклічної сполуки
піридину. Нікотинова кислота досить поширена в рослинних і тваринних продуктах. Для людини основним її
джерелом є хліб, картопля, рис, м'ясо, печінка, нирки, морква та інші продукти. Добова потреба в ніацині для
дорослої людини складає приблизно 25 мг. Всмоктується вітамін РР у тонкій кишці простою дифузією. З ентероцитів
він потрапляє в кров, якою переноситься в печінку та інші органи. У клітинах нікотинова кислота перетворюється в
НАД+ і НАДФ+. У складі НАД+ і НАДФ+ ніацин бере участь в обміні речовин. Є приблизно сотня нікотинамідзалежних
ферментів. НАД+ і НАДФ+ є коферментами багатьох дегідрогеназ, необхідних для вироблення енергії в клітині:
виступають акцепторами і проміжними переносниками атомів водню на початкових стадіях окиснення вуглеводів,
жирних кислот, амінокислот, гліцерину, на стадії циклу Кребса і в термінальних стадіях дегідрування в дихальному
ланцюзі та монооксигеназному
ланцюзі.
Таким чином, вітамін В5 бере участь в
енергозабезпеченні клітин і в
знешкодженні шляхом окиснення
природних та чужорідних речовин
(монооксигеназний ланцюг окиснення).
НАДФН2 як донор атомів водню використовується в біосинтетичних відновних реакціях (синтез жирних кислот,
холестерину, стероїдних гормонів та ін.).
Крім того, НАД+ є субстратом для реакції синтезу полі-АДФ-рибози. Цей процес має відношення до регуляції
утворення нуклеїнових кислот у клітинному ядрі. НАД+ і НАДФ+ виступають також у ролі алостеричних ефекторів
ферментів енергетичного обміну. Так, НАДН є алостеричним інгібітором ферментів циклу Кребса
(ізоцитратдегідрогенази, малатдегідрогенази та ін.). Надлишок НАДФН викликає інгібування глюкозо-6-
фосфатдегідрогенази.
Недостатність ніацину проявляється захворюванням, що називається пелагрою. Важливо зазначити, що гіповітаміноз
В5 супроводжується одночасним гіповітамінозом В2 та В6. Це пов'язано з тим, що для утворення нікотинової кислоти
з триптофану потрібні коферменти рибофлавіну та піридоксину. Пелагра супроводжується дерматитами на ділянках
шкіри, доступних дії сонячних променів (фотодерматити), порушенням травлення (діарея), атрофією і болючістю
язика. При тяжких формах хвороби спостерігаються крововиливи протягом усього шлунково-кишкового тракту.
Частими проявами гіповітамінозу є також порушення інтелекту (деменція) і функції периферичних нервів (неврити).
Практичне застосування. У медицині нікотинову кислоту та її амід використовують для лікування пелагри,
дерматитів, викликаних іншими чинниками, невритів, дистрофій серцевого м'яза, а також у клініці як
судинорозширювальний засіб.
9. Вітамін В6 (піридоксин): будова, біологічні властивості, механізм дії.
Вітамін В6 (піридоксин, антидерматитний). Піридоксол має спиртову групу, піридоксаль містить альдегідну групу, а
піридоксамін — амінометильну. Вітамін В6 у великій кількості міститься в продуктах рослинного і тваринного
походження. Для людини джерелом вітаміну В6 є кишкові бактерії, а також хліб, горох, квасоля, картопля, м'ясо,
печінка, нирки й ін.; менше його в капусті й моркві. Добова потреба у вітаміні В6 для дорослої людини складає в
середньому 2-3 мг. Всмоктується вітамін у тонкій кишці простою дифузією. З ентероцитів він потрапляє в кров, а
звідси переноситься до різних тканин, де під впливом специфічних кіназ піридоксаль і піридоксамін
фосфорилюються і перетворюються в піридоксальфосфат та піридоксамінфосфат. Біологічна роль вітаміну
В6 пов'язана з коферментами (піридоксальфосфатом та піридоксамінфосфатом), які знаходяться в усіх клітинах
організму. З участю вітаміну В6 у складі коферменту піридоксальфосфату відбуваються реакції трансамінування
амінокислот та окиснення біогенних амінів, декарбоксилювання амінокислот та їх ізомеризація, синтез нікотинаміду
з триптофану, біосинтез гему, гамма-аміномасляної кислоти й ін. Піридоксальфосфат входить до складу майже всіх
класів ферментів. Звідси зрозуміло, що при нестачі вітаміну В6 можуть спостерігатися численні порушення обміну
речовин, зокрема
амінокислот.

10. Вітамін В12 (кобаламін): біологічні властивості, механізм дії.

Вітамін В12 — один із найскладніших за структурою вітамінів. Молекула його складається із двох частин:
хромофорної (тетрапірольна сполука, подібна до гему, так зване коринове ядро, що містить кобальт) і нуклеотидної.
Пірольні кільця містять як замінники різні радикали — метильні, ацетамідні (СН3 СО NН2), пропіонамідні (СН3 СH2 СО
NН2). Атом кобальту зв'язаний із чотирма азотами пірольних кілець. Під час виділення вітаміну одержують ще і
ціановий радикал (-СN), але це артефакт виділення. Нуклеотидна частина представлена 5,6-диметил-бензімід-
азолрибонуклеотидом. Вітамін В12 не синтезується ні в рослинах, ні в тваринних організмах. Його здатні утворювати
тільки мікроорганізми. Основним джерелом вітаміну В12 для людини є продукти тваринного походження — печінка,
нирки, серце, м'ясо та ін. Частково він синтезується мікрофлорою кишечника за умов надходження з їжею кобальту.
Добова потреба у вітаміні В12 для дорослої людини складає 2,5-5 мкг. Всмоктування кобаламіну відбувається в тонкій
кишці. Але для цього необхідний так званий внутрішній фактор Кастла, що утворюється в обкладкових клітинах
шлунка. За своєю природою він являє собою глікопротеїн, який має здатність вибірково зв'язуватись з вітаміном В 12.
Комплекс вітамін В12 — внутрішній фактор заноситься в кишечник, тут відбувається приєднання його до специфічних
рецепторів мембран ентероцитів, перенесення через мембрану і всмоктування.
Встановлено, що кофермент метилкобаламін входить до складу ферменту, який переносить метильну групу 5-
метилтетрагідрофолієвої кислоти на гомоцистеїн з утворенням метіоніну. Таким чином, вітамін В 12 функціонально
тісно пов'язаний із фолієвою кислотою. Разом з нею він сприяє синтезу метіоніну, утворенню креатину, пуринових і
піримідинових основ, амінокислот, білків, нуклеїнових кислот і ін. Кофермент дезоксиаденозилкобаламін у складі
ферменту метилмалоніл КоА-мутази перетворює метилмалоніл-КоА в сукциніл-КоА. Ця реакція має місце в
завершальній стадії окиснення жирних кислот з непарною кількістю вуглецевих атомів у циклі Кребса, окисненні
бокового ланцюга холестерину, тиміну, амінокислот (метіонін, ізолейцин, треонін, валін). Встановлено, що
кобаламін сприяє депонуванню та утворенню коферментних форм фолієвої кислоти і за рахунок цього бере участь в
синтезі ДНК і проліферації кровотворних клітин.
Гіповітаміноз В12 виникає найчастіше як ускладнення гастриту, зокрема при гіпо- або анацидних гастритах, після
оперативного видалення шлунка чи частини його, де виробляється внутрішній фактор. Тому вітамін В 12 не
всмоктується, він виводиться з калом і як наслідок розвивається злоякісна анемія Адісона-Бірмера, або
мегалобластична. Порушення кровотворення при цьому гіповітамінозі аналогічні тим, що мали місце у хворих з
дефіцитом фолієвої кислоти. Але при нестачі кобаламіну спостерігається підвищення виділення з сечею
метилмалонової кислоти, яка не засвоюється; можливі також ураження задніх і бокових стовпів спинного мозку
(фунікулярний мієлоз).
11. Вітамін Вс (фолієва кислота): біологічні властивості, механізм дії.
Вітамін В10 (фолієва кислота, фоліацин, антианемічний). За хімічною природою це птероїлглугамінова кислота. В
основі її будови лежать залишки циклічної сполуки птерину, параамінобензойної та глутамінової кислот. Для
дорослої людини добова потреба в цьому вітаміні складає 0,2-0,5 мг. Основним джерелом фолієвої кислоти для
людини є рослинна і тваринна їжа. Багато її міститься в листках рослин, овочах, фруктах, а також у печінці та м'ясі.
Додатковим джерелом фолієвої кислоти є і мікрофлора кишечника. Всмоктується фолієва кислота в тонкій кишці, де
з неї утворюється тетрагідрофолієва кислота (ТГФК). Процес відбувається у дві стадії. Спочатку за допомогою
ферменту фолатредуктази утворюється дигідрофолієва кислота (ДГФК), яка з участю іншого ферменту —
дигідрофолатредуктази — відновлюєтьсяя до ТГФК. Після відновлення фолієвої кислоти в 5, 6, 7, 8 положеннях вона,
перетворившись у ТГФК, набуває властивостей коферменту. У такій активній формі фолієва кислота бере участь в
обміні одновуглецевих залишків: метильних — СН3, оксиметильних — СН2ОН, формільних — НСО та ін., які,
приєднуючись до ТГФК, переносяться на різні сполуки. Саме тому ця кислота має відношення до біосинтезу
азотистих основ нуклеїнових кислот, креатину, метіоніну, гліцину, серину й ін. Оскільки ці речовини є необхідним
компонентом біосинтезу білків і нуклеїнових кислот, стає зрозумілим значне порушення обміну речовин, поділу
клітин та зупинка росту
організму при нестачі
фолієвої кислоти.
13. Вітамін н (біотин):
біологічні властивості,
механізм дії.

12. Вітамін Н (біотин): біологічні властивості, механізм дії.

Біотин — водорозчинний вітамін групи В. Молекула біотину складається з тетрагідро імідазольного і тетрагідро
тіофенового кільця, в тетрагідротіофеновом кільці один з атомів водню заміщений на валеріанову кислоту. Біотин є
кофактором в метаболізмі жирних кислот, лейцину і в процесі глюконеогенезу. Входить до складу ферментів, що
регулюють білковий і жировий обмін, має високу активність. Бере участь в синтезі глюкокінази — ферменту, що
регулює обмін цукрів. Є коферментом різних ферментів, у тому числі і транскарбоксілаз. Бере участь в синтезі
пуринових нуклеотидів. Є джерелом сірки, яка бере участь у синтезі колагену. За участю біотину протікають реакції
активації і перенесення СО . У малих кількостях біотин міститься у всіх продуктах, але більше всього цього вітаміну
міститься в печінці, нирках, дріжджах, бобових (соя), цвітній капусті, горіхах (арахіс). У меншій мірі він міститься в
томатах, шпинаті, яйцях (НЕ сирих), в грибах. Здорова мікрофлора кишечника синтезує біотин в достатній для
організму кількості. Тому вживання продуктів, що нормалізують мікрофлору кишечника (молочнокислі продукти,
квашена капуста) надає хоча і непрямий, але значний внесок у забезпечення потреби організму в біотині.
Фізіологічна потреба для дорослих — 50 мкг / добу. Для дітей — від 10 до 50 мкг / добу залежно від віку. Верхній
допустимий рівень споживання не встановлений. Вітамін Н (біотин, антнсеборейннй). За хімічною природою
вітамін Н являє собою сполуку, що складається із тіофену та імідазолу, до яких приєднана валеріанова кислота.
Можна також розглядати біотин як сполуку, що утворилася в результаті конденсації сечовини із тіофенвалеріановою
кислотою (2'-кето,3,4-імідазолідо-2-тетрагідротіофенвалеріанова кислота). Біотин є коферментом у реакціях
приєднання СО2 (точніше, іонів гідрокарбонату). В "біотинових" ферментах молекула біотину приєднана до
апоферменту амідним зв'язком із кінцевою NH2-групою лізину, що входить в активний центр ферменту.
Коферментною формою біотину вважається N5-карбоксибіотин. Він входить до складу піруваткарбоксилази, ацетил-
КоА-карбоксилази, пропіоніл-КоА-карбоксилази та інших ферментів. Отже, біотин має відношення до утворення
щавлевооцтової кислоти, глюконеогенезу, утворення жирних кислот, окиснення пропіонової кислоти в циклі Кребса.
13. Вітамін В3 (пантотенова кислота): біологічні властивості, механізм дії.
Вітамін В3 (пантотенова кислота, антидерматитний). За хімічною структурою пантотенова кислота являє собою
сполуку, утворену з масляної кислоти, яка в альфа- і гамма-положеннях містить ОН-групи, а в бета-положенні — дві
СН3-групи, з'єднану амідним зв'язком із бета-аланіном Джерелом пантотенової кислоти для людини є кишкові
мікроорганізми і продукти харчування. Найбільше її міститься в дріжджах, печінці, курячих яйцях, молоці, м'ясі,
стручкових тощо. Добова потреба у вітаміні В3 для
дорослої людини складає приблизно 10 мг.
Біологічна функція пантотенової кислоти: вона входить
до складу коферменту А (кофермент ацилювання).
Кофермент А утворюється в результаті приєднання до
СООН-групи бета-аланіну пантотенової кислоти залишку тіоетиламіну та залишку АДФ до гамма-ОН-групи масляної
кислоти. Функціонально активною групою коензиму А (КоА) є кінцева сульфгідрильна група, яка може зазнавати
ацилювання з утворенням ацил-КоА або знаходитися в деацильованому стані КоА-SH. Крім того, вітамін В3 входить
до складу фосфопантотеїну, що є коферментом ацилпереносного білка синтетази жирних кислот.
Таким чином, значення пантотенової кислоти пояснюється участю 2-х коферментів у багатьох каталітичних процесах,
зокрема таких, як окиснення жирних кислот, кетокислот, біосинтез жирних кислот, холестерину, стероїдних
гормонів, кетонових тіл, ацетилхоліну. Саме за участь коферменту А в багатьох процесах обміну вуглеводів, жирів і
білків його називають основним коферментом у клітинах.
14. Вітамін С (аскорбінова кислота): будова, біологічні властивості, механізм дії.
За хімічною структурою аскорбінова кислота (антицинготний фактор) являє собою лактон диенолгулонової кислоти,
тобто в її складі містяться дві енольні групи біля 2-го і 3-го вуглецевих атомів. Аскорбінова кислота, як видно із
формул, близька до гексоз, має 6 атомів вуглецю. За рахунок дисоціації 2-х гідроксилів біля 2- і 3-го вуглецевих
атомів аскорбінова кислота проявляє сильнокислотні властивості. Втрачаючи два атоми водню, аскорбінова кислота
переходить в дегідроаскорбінову, тобто може вступати в оксидно-відновні реакції, при яких буде віддавати або
приєднувати від інших сполук атоми водню. Біологічну роль аскорбінової кислоти найчастіше пов'язують з участю в
окисно-відновних процесах. Але ферментів, у яких кислота відігравала б роль коферменту, досі не виявлено.
Встановлено, що вона служить донором водню для відновлення різних біологічних субстратів. Зокрема відомо, що
аскорбінова кислота може відновлювати дисульфідні зв'язки до сульфідних груп, активуючи цим самим ряд
ферментів. В свою чергу дегідроаскорбінова кислота може ферментативно відновлюватись у тканинах організму за
участю глутатіону. Біологічна роль аскорбінової кислоти тісно пов'язана з обміном білків, вуглеводів, мінеральних
речовин. За участю аскорбінової кислоти перебігають процеси гідроксилю-вання з утворенням цілого ряду
біологічно активних речовин. Так, через гідроксилювання триптофан перетворюється в 5-гідрокситриптофан, який
служить основою для утворення медіатора серотоніну. Аскорбінова кислота необхідна для процесів
гідроксилюванняя під час перетворення холестерину в стероїдні гормони, для перетворення 3,4-
дигідроксифенілетиламіну в норадреналін. Вона сприяє звільненню заліза із феритину та трансферину, що
забезпечує проникнення його в тканини. В кишечнику за участю аскорбінової кислоти відбувається відновлення
Fe3+ до Fe2+, що необхідно для його всмоктування. Відновлення фолієвої кислоти до коферментної форми ТГФК також
відбувається за участю аскорбінової кислоти. Без аскорбінової кислоти не відбувається процес гідроксилювання
проліну і лізину, а отже, і перетворення проколагену в колаген, який є головним позаклітинним компонентом
сполучної тканини.
15. Вітамін Р (флавоноїди): будова, біологічні властивості, механізм дії.
Вітамін Р (біофлавоноїди) — це група речовин рослинного походження, що відносяться до поліфенолів. У рослинах
знайдено більше тисячі флавоноїдів. В основі будови вітаміну Р лежить флавон — циклічна сполука, що містить в
своєму складі фенольні залишки, кетогрупи, гідроксигрупи в циклах. Зараз біофлавоноїди інтенсивно вивчаються
для з'ясування механізму їх біологічної дії. Представниками цієї групи можуть бути гесперидин (або цитрин), який
одержують із цедри цитрусових; рутин, що добувається із листя гречки; катехіни, що одержують із листя чаю. Всі
вони використовуються в практичній охороні здоров'я. Біофлавоноїдами організм людини забезпечується в
основному за рахунок рослинної їжі. Їх багато в ягодах і фруктах, зокрема в чорній смородині, чорноплідній
горобині, яблуках, лимонах, шипшині, чаю і ін. Добова потреба людини у вітаміні Р складає близько 50-75 мг, але в
клініці з лікувальною метою вітамін Р призначають в дозі 100-200 мг. Механізми впливу біофлавоноїдів на обмін
речовин ще досконало не вивчений. В тканинах біофлавоноїди можуть використовуватись на побудову біологічно
активних сполук і через них впливати на обмін речовин. Припускають можливість утворення з біофлавоноїдів
убіхінону, якому належить важлива роль в окисно-відновних процесах у мітохондріях. Доведено, що Р-вітамінні
речовини функціонально пов'язані з аскорбіновою кислотою. Обидва вітаміни створюють єдину окисно-відновну
систему, в якій кожен із них доповнює дію іншого. Так, якщо вітамін С сприяє утворенню колагену, то вітамін Р,
інгібуючи гіалуронідазу, захищає гіалуронову кислоту і колаген від деполімеризації (розщеплення); якщо вітамін С
сприяє утворенню адреналіну, то вітамін Р захищає його від окиснення. Крім того, вітамін Р захищає від окиснення і
саму аскорбінову кислоту, чим створює умови для її тривалішої дії. Таким чином, капіляроскріплюючі кровоспинні
механізми в організмі людини функціонують завдяки поєднаній дії обох вітамінів — Р і С. Подібну дію вони мають і
на тканинне дихання та вільнорадикальне окиснення. Якщо на перше обидва вітаміни мають стимулювальний
вплив, то стосовно перекисного
окиснення вони виступають як
антиоксидники.

16. Ізоферменти, особливості будови та функціонування, значення в діагностиці

захворювань.
Ізоферменти (ізоензими; ізозими) – множинні молекулярні форми одного й того ж ферменту. Ізоферменти
каталізують одну й ту ж біохімічну реакцію, але розрізняються за своєю первинною структурою і, відповідно, фізико-
хімічними (молекулярною масою, рухомістю при електрофорезі тощо) та каталітичними (різною спорідненістю
ферменту із субстратом - Кm ) властивостями. Різні ізоферменти одного й того ж ферменту можуть бути присутні в
різних органах і тканинах (ізоферменти лактатдегідрогенази), субклітинних структурах (мітохондріальний та
цитозольний ізоферменти ізоцитратдегідрогенази). В разі, якщо фермент, що представлений ізоферментними
формами, має олігомерну будову, його ізоферменти формуються за рахунок різних комбінацій неідентичних
протомерів. Прикладом такого ізоферментного сімейства можуть бути ізоферменти лактатдегідрогенази (ЛДГ) -
ферменту, що каталізує оборотну реакцію перетворення піровиноградної кислоти в молочну. За своєю
молекулярною будовою ЛДГ є тетрамером, що побудований із протомерів двох типів: Н (серцевого - heart, англ.) та
М (м'язового - muscle). В організмі людини присутні п'ять комбінацій зазначених протомерів, які створюють різні
ізоферменти ЛДГ: ЛДГ1 (Н4), ЛДГ2 (Н3М1), ЛДГ3 (Н2М2), ЛДГ4 (Н1М3) та ЛДГ5 (М4). Вони розподілені переважно в різних
органах (міокарді, печінці, скелетних м'язах, нирках тощо). Ці ізоферменти розрізняються за своєю
електрофоретичною рухомістю і їх визначення в плазмі крові має діагностичне значення для виявлення пошкоджень
мембранних структур клітин, що спостерігаються при різних захворюваннях. Зокрема, при інфаркті міокарда
збільшується концентрація в плазмі ізоферменту ЛДГ1, а при інфекційному та токсичному гепатиті - ізоформ ЛДГ4 та
ЛДГ5, характерних для клітин печінки
17. Механізми дії та кінетика ферментативних реакцій: залежність швидкості реакції від
концентрації субстрату, рН та температури.
залежність швидкості реакції від концентрації ферменту та субстрату. Швидкість ферментативної
реакції буде прямо пропорційно залежати від концентрації ферменту, а саме: V = k [E], тобто збільшення в
клітині рівня певного ферментного білка повинно супроводжуватися зростанням швидкості реакції, що
каталізується цим ферментом. Складнішою є залежність швидкості ферментативної реакції від
концентрації субстрату.Графічно ця залежність зображується гіперболою. Як видно з ходу гіперболи, ця
залежність має складний характер: при низьких концентраціях субстрату швидкість реакції прямо
пропорційна його концентрації (реакція першого порядку), а при високих концентраціях досягається ефект
насичення, тобто незалежність V від [S]. Рівняння залежності V від [S], або рівняння Міхаеліса -

Ментен:
Залежність швидкості реакції від рН та температури. Кожен фермент має свій рН-оптимум, тобто
значення рН середовища, при якому його каталітична активність максимальна. "Дзвоноподібна"
залежність активностей ферментів від змін рН визначається їх білковою природою, зсувами в дисоціації
іоногенних груп та (при екстремальних значеннях рН) розвитком конформаційних змін молекул. Більшість
внутрішньоклітинних та тканинних ферментів організму людини найактивніші в нейтральному,
слаболужному або слабокислому середовищі (зазвичай у межах рН між 5,0 та 9,0). Ферментами з
оптимумами при екстремальних значеннях рН є пепсин (рН = 1-2) і аргіназа (рН
= 10-11).

Вплив температури на активність ферментів. Ферменти, відповідно до

своєї білкової природи, є термочутливими та
термолабільними утвореннями:

- зростання температури до оптимальних значень

(для більшості ферментів - у межах 37-40 °С)
супроводжується збільшенням швидкості
ферментативної реакції відповідно за рівнянням Арреніуса (за рахунок
частіших ефективних зіткнень між молекулами); ступінь збільшення
швидкості реакції при зростанні t на 10 °С позначають як температурний
коефіцієнт Q10;

- при збільшенні температури вище оптимального значення швидкість

ферментативної реакції різко зменшується за рахунок конформаційних
(денатураційних) змін у структурі ферментного білка.

18. Активатори та інгібітори ферментів: приклади та

механізми дії.Активування ферментів. Речовини, які підвищують активність ферментів, одержали назву
активаторів. Присутність активатора вкрай важлива для ферменту. До активаторів належать кофактори,
іони металів, різноманітні модифікатори тощо. Субстрат у певних межах концентрацій є активатором -
після досягнення насичених концентрацій субстрату активність ферменту не зростає. Субстрат полегшує
формування потрібної конформації активного центру ферменту (індукція), підвищує його стабільність.
Досить часто роль активаторів виконують іони металів: вони можуть входити до складу каталітичної
ділянки активного центру ферменту; сприяти зв'язуванню субстрату з посадочною ділянкою ферменту
(зв'язуючий місток); іноді метали можуть сполучатися не з ферментом, а із субстратом, утворюючи
металосубстратний комплекс, на який краще діє фермент; вони можуть діяти непрямим шляхом, зв'язуючи
присутній інгібітор тощо. Активація деяких ферментів може здійснюватися шляхом приєднання до
алостеричного центру ферменту якої-небудь специфічної модифікуючої групи, що сприяє змінюванню
конформації ферменту і його активного центру. Прикладами можуть бути іони хлору, які є активаторами
амілази слини; іони водню, які підвищують активність пепсину; жовчні кислоти, які посилюють дію ліпази
підшлункової залози; лужна фосфатаза може активуватися катіонами. Активація деяких ферментів
(особливо тих, що виробляються в шлунково-кишковому тракті) може відбуватися протеолітичним
шляхом. Спочатку ферменти виробляються в неактивній формі у вигляді проферментів або зимогенів
(попередників ферментів), у яких активний центр замаскований додатковою ділянкою пептидного
ланцюга. Внаслідок цього субстрат не може з'єднатися з активним центром. Видалення такої додаткової
ділянки може відбуватися різними шляхами і сприяє звільненню активного центру та можливості
утворення фермент-субстратного комплексу. Наприклад, проферментом пепсину є пепсиноген, який
виробляється в стінках шлунка. Відщеплення від його молекули невеликого пептидного ланцюга за участю
соляної кислоти в шлунку призводить до утворення пепсину і формування його активного центру.
Профермент трипсиноген утворюється в підшлунковій залозі, до складу його поліпептидного ланцюга
входить 229 амінокислотних залишків. У дванадцятипалій кишці під впливом ферменту ентерокінази
розривається пептидний зв'язок між 6 і 7 амінокислотними залишками і відщеплюється гек-сапептид.
Після відщеплення гексапептиду створюються умови, які сприяють утворенню активного центру ферменту,
і трипсиноген перетворюється в трипсин.Цей же процес може здійснюватися аутокаталітично, тобто під
впливом уже утворених трипсину і пепсину - у випадку пепсиногену.
Інгібітори ферментів. Інгібітори - хімічні сполуки, що зменшують каталітичну активність ферментів.
Навідміну від речовин, які інактивують ферменти за рахунок їх денатурації (концентровані кислоти та луги,
солі важких металів у високих концентраціях), дія інгібіторів є специфічною стосовно певних ферментів або
груп ферментів, вони мають низьку концентрацію. За допомогою інгібіторів отримують цінну інформацію
про специфічність дії ферментів, природу функціональних груп їх активних центрів, про механізм дії і т. ін.
19. Типи інгібування ферментів: зворотнє (конкурентне, неконкурентне) та незворотнє
інгібування.
Залежно від характеру змін, що відбуваються в молекулі ферменту, розрізняють: 1) оборотне інгібування, що
описується таким рівнянням взаємодії ферменту з інгібітором І: 2) необоротне інгібування:
Оборотне інгібування ферментів, залежно від механізму взаємодії ферменту з інгібітором, поділяється на
конкурентне та неконкурентне.Конкурентне інгібування спричиняють ліганди, що за своєю хімічною структурою
близькі до субстрату і взаємодіють із тим самим активним центром на молекулі ферменту, що і субстрат, утворюючи
комплекс ЕІ: Класичним прикладом конкурентного інгібітора є малонова кислота яка про тидіє
зв'язуванню активним центром ферменту сукцинатдегідрогенази справжнього субстрату - бурштинової кислоти
(сукцинату). Конкурентне інгібування викликають різні антиметаболіти, тобто сполуки, близькі за будовою до
справжніх клітинних метаболітів: антивітаміни; речовини, близькі до амінокислот, пуринових та піримідинових
основ і нуклеотидів. У зв'язку з високою біологічною активністю деякі антиметаболіти застосовують як
антибактеріальні засоби (сульфаніламіди, антибіотики), протипухлинні препарати. Конкурентне інгібування
ферменту можна перебороти за рахунок підвищення концентрації субстрату в інкубаційному
середовищі. Неконкурентні інгібітори не мають структурної подібності до субстрату. Вони реагують з іншими,
відмінними від активних центрів, ділянками на молекулі ферменту і можуть зв'язуватися не тільки з вільним
ферментом, а й із фермент-субстратним комплексом: . Приєднання неконкурентного інгібітора до
ферменту зменшує його активність (максимальну швидкість реакції (V ), але не впливає на спорідненість ферменту із
субстратом. Неконкурентними інгібіторами є іони важких металів (Cu2+, Hg2+, Ag+) та їх похідні, що оборотно
зв'язуються із SH-групами цистеїну в молекулах ферментів.
Необоротне інгібування ферментів - процес, що відбувається внаслідок руйнування або необоротної хімічної
модифікації однієї чи декількох функціональних груп ферменту. Необоротні інгібітори мають властивості клітинних
отрут. Прикладом такої модифікації молекули ферменту є дія алкілуючих агентів (зокрема, йодацетаміду), що
необоротно реагують із каталітично активними SH-групами:

Практично важливим прикладом необоротного інгібування ферменту шляхом ковалентного зв'язування інгібітора з
активним центром є вплив фосфорорганічних сполук (ФОС) на активність ферменту ацетилхолінестерази (АХ-
естерази). Препарати ФОС є високотоксичними отрутами відносно комах (пестициди) та теплокровних тварин,
механізм антихолінестеразного ефекту яких полягає у взаємодії з ОН-групою серину в активному центрі ферменту.
20. Регуляція ферментативних процесів. Шляхи та механізми регуляції: алостеричні
ферменти; ковалентна модифікація ферментів
Існують два принципових шляхи регуляції інтенсивності, або швидкості біохімічних ферментативних реакцій:
А - через зміну каталітичної активності ферменту.
Б - через зміну кількості ферменту (або ферментів), що визначають перебіг ферментативного процесу.
А. Перший шлях регуляції передбачає наявність у ферментному пулі клітини спеціальних регуляторних ферментів,
які містяться звичайно на головних, ключових ланках метаболізму. Цей шлях забезпечує термінову адаптацію
ферментного апарату організму і реалізується протягом декількох секунд або хвилин - механізм "швидкого
реагування".
Існують чотири основних механізми регуляції каталітичної активності ферментів (L. Stryer, 1995):
1. Алостерична регуляція активності ферментів.
2. Регуляція активності ферментів за рахунок їх ковалентної модифікації.
3. Активація ферментів шляхом обмеженого протеолізу.
4. Активація та гальмування активностей ферментів за допомогою особливих регуляторних білків.
Алостеричні ферменти - це різновид регуляторних ферментів, що, крім активного центру, мають додатковий
регуляторний (алостеричний) центр, з яким взаємодіють алостеричні регулятори (ефектори, модулятори).
Алостеричні ефектори можуть бути як позитивними, тобто такими, що збільшують каталітичну активність ферменту
(алостеричні активатори), так і негативними, тобто такими, що її гальмують (алостеричні інгібітори). За своєю
молекулярною будовою алостеричні регуляторні ферменти складаються, як правило, з декількох поліпептидних
ланцюгів, тобто мають четвертинну структуру. Активний та регуляторний (алостеричний) центри локалізуються на
різних білкових субодиницях - каталітичній ті регуляторній, відповідно. Модифікація каталітичної активності такого
ферменту здійснюється шляхом передачі на каталітичні субодиниці конформаційних змін із регуляторних
субодиниць, які відбуваються в останніх після взаємодії з лігандами - ефекторами.
Ковалентна модифікація ферментів. Постсинтетична ковалентна модифікація ферментних білків є одним із
поширених механізмів контролю за перебігом метаболічних процесів. Шляхами такої модифікації є оборотне
фосфорилування-дефосфорилування (найбільш поширений механізм
регуляції), метилування, аденілування, АДФ-рибозилування білків-ферментів.
Б. Другий шлях регуляції є механізмом довготривалої адаптації ферментного апарату. Для його включення і повної
реалізації необхідно декілька годин або діб.
21. Циклічні нуклеотиди (цАМФ, цГМФ) як регулятори ферментативних реакцій та
біологічних функцій клітини.
Важливою та поширеною біологічною системою контролю за ферментативними реакціями, що поєднує в собі різні
молекулярні механізми регуляції, є система циклічних нуклеотидів. Циклічні нуклеотиди 3',5'-АМФ (цАМФ) та 3',5'
ГМФ (цГМФ) - це внутрішні (3'5' дифосфорні ефіри аденілової (АМФ) та гуанілової (ГМФ) кислот. Найбільш
поширеними є цАМФ-залежні системи контролю за внутрішньоклітинними біохімічними процесами, зокрема за
такими, що підлягають нейрогуморальній регуляції з боку цілісного організму, яка реалізується гормонами та
нейромедіаторами. Регуляція ферментативних процесів за участю
цАМФ включає декілька послідовних
стадій передавання і трансформації хімічного (регуляторного)
сигналу.
1. Утворення циклічних нуклеотидів у реакціях, що каталізуються
ферментами циклазами: аденілатциклазою та гуанілатциклазою з
нуклеозидтрифосфатів АТФ та ГТФ, відповідно:
Розщеплення цАМФ та цГМФ до звичайних, нециклічних
нуклеозидмонофосфатів каталізується фосфодіестеразою циклічних нуклеотидів. Фермент аденілатциклаза
розміщений у плазматичних мембранах клітин і його активація відбувається в результаті взаємодії з рецепторами
мембран певних фізіологічно активних сполук, зокрема гормонів адреналіну,
глюкагону тощо.
2. Активація циклічним АМФ протеїнкіназ, функцією яких є
фосфорилування інших ферментних білків. Ці цАМФ-залежні протеїнкінази є регуляторними ферментами, що
активуються цАМФ за механізмом алостеричного контролю
22. Ензимопатії – уроджені (спадкові) вади метаболізму вуглеводів, амінокислот,
порфіринів, пуринів
Первинні, або спадкові, ензимопатії виникають унаслідок змін у генетичному коді синтезу ферментів. Причинами
ферментативних дефектів можуть бути: аномальна структура ДНК, порушення перенесення генетичного коду від
ДНК до РНК, змінена структура РНК і порушення в передачі інформації від РНК до рибосом. Крім того, причиною
метаболічних розладів можуть бути генетично зумовлені порушення співвідношення природних активаторів та
інгібіторів ферментів. Причиною спадкових ензимопатій є мутації, що виявляються характерними змінами в
активності відповідних ферментів. При цьому ферментативна активність відсутня або знижена, або (дуже рідко)
підвищена. Можуть з’являтися патологічні ферменти, які в нормі не трапляються.
1. Галактоземії (дефіцит галактозо- 1-фосфатуридилтрансферази, або галактокінази). При цій патології відбувається
накопичення в крові й тканинах галактозо-1-фосфату, вільної галактози та спирту дульциту продукту відновлення
галактози. Високий їх уміст діє токсично, у немовлят після споживання молока спостерігають блювання й пронос,
збільшується печінка, розвивається катаракта, затримується розумовий розвиток.
2. Фруктоземії (дефіцит фруктозодифосфатальдолази, або фруктокінази). Генетичний дефект альдолази фруктозо-1-
фосфату зумовлює істотні порушення в обміні вуглеводів, гіпоглікемію, ураження печінки.
3. Глікогенози:
I тип, гепаторенальний глікогеноз, хвороба Гірке (дефіцит глюкозо-6-фосфатази).
II тип, генералізований глікогеноз, хвороба Помпе (дефіцит кислої 1,4-а-глюкозидази). Спостерігають збільшення
розмірів серця (кардіомегалія) з гіпотонією та серцево-легеневою недостатністю. Смерть настає в дитячому віці.
III тип, нирково-м’язовий глікогеноз, хвороба Корі (дефіцит аміло-1,6-глюкозидази).
IVтип, печінково-циротичний ендотеліальний глікогеноз, хвороба Андерсена (дефіцит 1,4-а-глюкан-6-а-
глюкозилтрансферази). У хворих спостерігають гепатомегалію та спленомегалію, печінкову недостатність.
V тип, м’язовий глікогеноз, хвороба Мак-Ардля (дефіцит м’язової фосфорилази).
4. Непереносність дисахаридів
Аглікогеноз (дефіцит глікогенсинтетази) характеризується гіпоглікемією з судомами, блюванням, порушенням
розумового розвитку.
5.Мукополісахаридози, різні типи (дефіцит глюкуронозилдисульфоглюкозамінглюкуронідази, сульфатази, N-
ацетилгексозамінідази, ідуронідази, N-ацетилглюкозаміні дази).
6. Гемолітичні анемії, зумовлені дефіцитом ферментів обміну вуглеводів в еритроцитах.
7. Муковісцидози (дефіцит ферментів обміну глікопротеїнів). Спадкові захворювання, що характеризуються
ушкодженням залоз внутрішньої секреції, патологічними змінами органів дихання й травлення, наявністю в’язкого
слизу у вивідних протоках екзокринних залоз (переважно підшлункової та бронхіальних).
1. Еритропоетичні порфірїі:
а) природжена еритропоетична порфіріл, або хвороба Гюнтера (дефіцит уропорфіриноген ІІІ-косинтази). У результаті
цього біохімічного дефекту відбувається утворення нефізіологічного ізомера уропорфіриногену — уропорфіриногену
І. Для цієї патології характерне забарвлення сечі у червоний колір (зумовлене накопиченням нирками
уропорфіриногену І, може бути забарвлення кісток і зубів;
б) еритропоетична копропорфірія (дефіцит ферменту копропорфіриногеноксидази). Клінічні прояви такі самі, як і
при еритропоетичній протопорфірії. Уміст протопорфірину в еритроцитах зростає у 30—80 разів порівняно з
нормою;
в) еритропоетична протопорфірія (дефіцит ферохелатази). Спостерігають підвищену чутливість до сонячного
випромінювання (набряк, свербіж, почервоніння шкіри), у разі тривалого перебування на сонці — геморагічні
висипи. В еритроцитах уміст протопорфірину IX зростає у 20—100 разів.
Спадкові порушення біосинтезу порфіринів (порфіри) - дефекти метаболізму (ензимопатії), за яких порфірини та їх
попередники в надмірних кількостях накопичуються в тканинах людського організму, зокрема в шкірі і підшкірній
клітковині, та екскретуються з сечею і фекаліями.
а) піролопорфірія, або гостра переміжна порфірія (дефіцит уропорфіриногенсинтази); підвищена активність 5-АЛК-
синтетази. Вияляється в ранньому дитячому віці. Характеризується нападами гострого болю в животі з диспепсією,
лейкоцитозом, поліневритами, галюцинаціями. З сечею виділяється значна кількість порфобіліногену, а також 5-
АЛК. Сеча таких хворих має червоне забарвлення;
б) спадкова копропорфірія (дефіцит копропорфіриногеноксидази); у сечі й кал:
значно зростає кількість копропорфірину. Захворювання характеризується неврологічною симптоматикою, як і при
гострій переміжній порфірії. Одночасно спостерігаються шкірні симптоми: набряк, везикули, склеродермія;
в) природжена пізня шкірна порфірія (дефіцит копропорфіриногеноксидази). Захворювання характеризується
вираженою шкірною симптоматикою, яка виявляється у віці після 40 років;
г) змішана природжена порфірія (дефіцит ферохелатази й уропорфіриногендекарбоксилази).
Ензимопатії при обміні білків
1. Фенілпіровиноградна олігофренія (дефіцит фенілаланін-4-монооксигенази. Відсутність у печінці фенілаланін-4-
монооксигенази призводить до розвиту фенілкетонурії.
2. Алкаптонурія (дефіцит гомогентизинат-1,2-діоксигенази). Це спадкове захворювання розвивається внаслідок
генетичного дефекту гомогентизинат-1,2-діоксигенази — ферменту катаболізму фенілаланіну.
3. Тирозиноз, тирозинеміяі типу (дефіцит фумарилацетоацетатгідролази), тирозинемія II типу (синдром Ріхнера—
Ханхарта) і тирозинемія новонароджених (транзиторна тирозинемія).
4. Альбінізм (дефіцит тирозинази) — молекулярна хвороба. Спадкова відсутність тирозинази призводить до
альбінізму.
5. Гіперамоніємія (дефіцит ферментів синтезу сечовини: карбамоїлфосфатсинтази, аргініносукцинатліази,
орнітинкарбамоїлтрансферази, аргініносукцинатсинтетази, аргінази).
6. Гіпергістидинемія (дефіцит гістидинази). Це спадкове захворювання виникає внаслідок відсутності гістидинази,
що каталізує окисне дезамінування гістидину.
23. Ензимодіагностика патологічних процесів та захворювань.
Для ранньої діагностики низки захворювань використання ферментів виявилося інформативнішим порівняно з
іншими біохімічними тестами. Так, зміну активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, альдолази
при інфекційному гепатиті у більшості хворих виявляють значно раніше, ніж інші біохімічні показники (тимолова
проба, вміст білірубіну, білкових фракцій тощо). Підвищення активності лужної фосфатази при рахіті,
креатинфосфокінази, аспартатамінотрансферази — при інфаркті міокарда використовують для ранньоїдіагностики
цих захворювань. При багатьох захворюваннях зміна активності ферментів може бути настільки специфічною, що є
одним із вирішальних критеріїв під час установлення діагнозу. Переконливим прикладом може бути використання
сорбітолдегідрогенази для діагностики печінкових і обтураційних жовтяниць, креатинфосфокінази та
аспартатамінотрансферази — для диференціації інфаркту міокарда й стенокардії. Нерідко активність ферментів
змінюється ще до прояву клінічних ознак загострення. Наприклад, підвищення активності аланінамінотрансферази
передує збільшенню вмісту білірубіну, погіршенню самопочуття хворого. Це допомагає своєчасно розпізнати
ускладнення і змінити терапевтичну тактику. Ферменти успішно використовують у клінічній практиці для оцінювання
ефективності лікування, прогнозу захворювання. Відсутність зміни активності ферментів на тлі використання
лікарських та інших методів лікування свідчить про низьку їх ефективність. Так, визначення активності
амінотрансфераз у сироватці крові достовірніше відображує ступінь репаративних процесів у печінці при гепатиті
порівняно із вмістом білірубіну. Багато ферментів використовують у клініці для прогнозування перебігу
захворювання. Наприклад, стійке зниження активності холінестерази при хронічному гепатиті свідчить про
прогресування процесу й ускладнення захворювання. Різке зниження активності амінотрансфераз на тлі зростання
вмісту білірубіну (ферментно-білірубінова дисоціація) свідчить про виснаження тканинних джерел ферментів за
рахунок тяжкого ушкодження паренхіми печінки, що визначає відповідний прогноз. Перспективним для
ферментодіагностики є дослідження ізоферментів. Доведено, що в разі ушкодження тканин ізоферменти надходять
у кров та інші біологічні рідини і їхній ізоферментний спектр стає близьким до тканинного, що покладено в основу
використання ізоферментів у діагностиці. Знаючи топографію ізоферментів у клітині, особливості їх тканинних і
сироваткових спектрів, можна встановити локалізацію патологічного процесу. Дослідження ізоферментів має
переваги перед визначенням загальної активності ферментів, оскільки їм властиві одночасно висока чутливість і
специфічність. Ізоферментні спектри широко використовують для діагностики різних видів патології, насамперед у
гепатології, кардіології, при захворюваннях нирок, підшлункової залози, легенів, скелетних м’язів, в онкології,
гематології тощо.
24. Ензимотерапія – застосування ферментів, їх активаторів та інгібіторів в медицині.
Ензимотерапія — використання ферментів як лікарських засобів проводиться переважно в разі нестачі в організмі
якогось ферменту, коферменту або як допоміжний засіб при деяких захворюваннях. Засоби замісної терапії
використовують досить давно. Передусім це ферменти шлункового соку (пепсин, абомін) та підшлункової залози
(панкреатин), а також багатокомпонентні препарати, що містять у своєму складі ферменти, які чинять комплексний
вплив на білки, жири, вуглеводи (фестал, панзинорм, дигестал, онотон, ктазим, комбіцин). їх застосовують для
поліпшення функціонального стану травного каналу та нормалізації процесів травлення.
Вобензим. Препарат є спеціально підібраною комбінацією ферментів з імуномодулювальним, протинабряковим і
певною мірою фібринолітичним впливом. Він чинить загальнотерапевтичну дію при запальних процесах, обмежує
патологічні прояви автоімунних продуктів обміну речовин і некротизованих тканин, розсмоктує гематоми,
нормалізує проникність судинних стінок, густину крові й тим самим поліпшує мікроциркуляцію.
Препарат застосовують для лікування синуситу, бронхіту, бронхопневмонії, панкреатиту, виразкового коліту,
хвороби Крона, розсіяного склерозу, ІХС, ревматоїдного артриту;
Аспарагіназа виявляє антилейкемічну активність. Протипухлинний ефект зумовлений здатністю аспарагінази
каталізувати гідроліз амінокислоти аспарагіну, необхідної лейкозним клітинам для їх розвитку: дефіцит аспарагіну
впливає на клітинні мембрани, що істотно полегшує транспорт білків і поліпептидів крізь мембрани ракових клітин.
Відомо, що клітини деяких злоякісних пухлин позбавлені здатності синтезувати аспарагін з інших сполук, оскільки в
них відсутня аспарагінсинтетаза.
Цитохром С — фермент, що бере участь у процесах тканинного дихання. Ферум, який міститься в його простетичній
групі, зворотно переходить із окисненої форми у відновлену, у зв’язку з чим препарат прискорює перебіг окисних
процесів. Препарат застосовують для поліпшення тканинного дихання при асфіксії новонароджених, астматичних
станах, хронічній пневмонії, серцевій недостатності, ішемічній хворобі серця, інфекційному гепатиті, старечій
дегенерації сітківки тощо.
Велика група лікарських засобів належить до регуляторів активності ферментів, передусім до їх інгібіторів.
Необхідність у них виникає досить часто, а саме:
• у разі дефіциту фізіологічних інгібіторів, які виконують важливу для організму функцію — обмеження впливу
ендогенних ферментів, а інколи — його захисту від ушкоджувальної дії чужорідних ферментів, зокрема мікробного
походження;
• під час введення з лікувальною метою ферментів у неадекватній дозі або в разі несприйняття введеного ферменту.
Так, при передозуванні тромболітичних препаратів (фібринолізину), активаторів плазміну (стрептокінази, урокінази)
застосовують інгібітори протеолізу (трасилол, амінокапронову кислоту тощо);
• під час захворювань, у патогенезі яких певну роль відіграє гіперфункція ферментів, пов’язана з неадекватною їх
активацією, аномальним викидом у кров і тканини (механічні, термічні й хімічні травми, інфекційна патологія,
тромбози та емболії тощо);
• під час змін ферментного спектра, при патологічному переважанні однієї ізоформи ферменту над іншою. У
клінічній практиці з цією метою інгібітори широко використовують в онкології, оскільки пригнічення активності
ферментів пухлинних клітин — один із відомих напрямів створення лікарських препаратів для терапії онкопатології;
• у разі потреби викликати необхідну, найчастіше нефізіологічну, реакцію. На цьому принципі ґрунтується дія деяких
регуляторів судинного тонусу (інгібіторів тих ферментів, які беруть участь в утворенні ангіотензину II або
катехоламінів), активаторів метаболічних процесів у печінці, лікарських засобів, які пригнічують синтез
простагландинів тощо.
Інгібітори ферментів, потенційно придатні для застосування в терапії, досить поширені в природі, їх також можна
отримувати шляхом синтезу. Більшість інгібіторів тваринного й рослинного походження, вивчені в експерименті чи
клініці, є поліпептидами з молекулярною масою понад
5 000, тоді як мікробні інгібітори, як правило, мають невелику молекулярну масу. Інгібітори, виділені з рослин і
мікроорганізмів, належать переважно до простих білків, а інгібітори тваринного походження часто містять у своєму
складі вуглеводи. Наприклад, значна кількість інгібіторів протеаз тваринного походження є глікопротеїнами. Для
деяких рослинних інгібіторів характерний низький уміст ароматичних амінокислот. Слід зазначити, що багато
мікроорганізмів продукують хімічні сполуки, здатні впливати на ферментативні процеси в тканинах організмів
тварин і людини.
25. Принципи та методи виявлення ферментів у біооб'єктах. Одиниці виміру активності
та кількості ферментів.
Оскільки кількість ферменту в біологічному об'єкті у більшості випадків визначити неможливо, для характеристики
швидкості біохімічної реакції, що каталізується певним ферментом, за умов сталості інших показників середовища
(фізико-хімічних параметрів, концентрації активаторів та інгібіторів) користуються значеннями активності
ферменту. Активність ферменту - це умовна величина, що прямо пропорційна швидкості біохімічної реакції, яку
каталізує певний фермент. У свою чергу, як легко зрозуміти, швидкість ферментативної реакції можна визначити або
за кількістю субстрату (S), що перетворився за певний проміжок часу, або за кількістю накопиченого за цей час
продукту реакції (Р). У біохімічній практиці для кількісної характеристики реакцій, що каталізуються ферментами,
використовують умовні величини - одиниці ферменту. Загальновживаними є такі одиниці ферменту:
1. За одиницю ферменту U (unit, англ.), що рекомендована Міжнародним біохімічним союзом (МБС), приймають
таку його кількість, яка каталізує перетворення 1 мкмоль субстрату за 1 хвилину:
2. При використанні одиниць системи СІ (SI) активність ферменту виражають у каталах (кат). 1 Катал (кат) - така
кількість ферменту, яка каталізує перетворення 1 моля субстрату за 1 с:
3. Розповсюдженою одиницею є питома активність ферменту, яка визначається кількістю одиниць ферментної
активності, що припадають на 1 мг білка в біологічному об'єкті (U/мг білка). У медичній ензимології активність
ферменту часто виражають в одиницях (U) на 1 л досліджуваної біологічної рідини - сироватки крові, слини, сечі
тощо (U/л).
26. Обмін речовин (метаболізм) - загальні закономірності протікання катаболічних та
анаболічних процесів.
Метаболізм, що є найбільш характерною ознакою та неодмінною умовою існування будь-якої біологічної системи,
поділяється на анаболізм (асиміляцію, синтез) та катаболізм (дисиміляцію, розщеплення молекул).
Катаболізм. Процеси катаболізму являють собою сукупність реакцій розщеплення хімічних сполук, що надходять в
організм у вигляді продуктів харчування та містять чужорідні вуглеводи, ліпіди, білки тощо. Крім того, в будь-якій
клітині постійно відбувається розщеплення власних біомолекул. Катаболізм є екзергонічним процесом, тобто таким,
що призводить до вивільнення хімічної енергії, яка частково використовується організмом в ході анаболізму. Ця
хімічна енергія звільняється в результаті реакцій окислення біомолекул - проміжних продуктів внутрішньоклітинного
розщеплення моносахаридів: переважно глюкози, жирних кислот, гліцерину та деяких амінокислот. Основні реакції
біологічного окислення, що вивільняють енергію, необхідну для процесів життєдіяльності, відбуваються в
мітохондріях (саркосомах), у мембранах яких локалізовані також складні ферментні та йонтранспортуючі системи,
які реалізують накопичення енергії окислювальних процесів у вигляді високоенергетичних (макроергічних) зв'язків
АТФ.
Анаболізм являє собою постійний синтез молекул та побудову структур власного організму з органічних сполук, що
надходять з навколишнього середовища у вигляді продуктів харчування та продуктів їх перетворення
(інтермедіатів). Процеси анаболізму є ендергонічними, тобто такими, що потребують витрат хімічної енергії, яка
постачається за рахунок реакцій катаболізму, переважно у формі молекул АТФ. Таким чином, живі організми за
термодинамічними закономірностями їх функціонування є не тепловими машинами, а хімічними машинами, тобто
системами, в яких різні види роботи здійснюються за рахунок хімічної енергії молекул, до того ж при сталій
температурі (у людини близько 37 °С). При цьому джерелом хімічної енергії для ендергонічних процесів синтезу та
побудови нових клітинних структур є екзергонічні реакції біологічного окислення, що відбуваються в
електротранспортних ланцюгах мітохондрій та акумулюють цю енергію в ході окисного фосфорилування.
27. Спільні стадії внутрішньоклітинного катаболізму біомолекул: білків, вуглеводів,
ліпідів.
В катаболизме различают три стадии:
1). Полимеры превращаются в мономеры (белки – в аминокислоты, углеводы в моносахариды, липиды – в глицерол
и жирные кислоты). Химическая энергия при этом рассеивается в виде тепла.
2). Мономеры превращаются в общие продукты, в подавляющем большинстве в ацетил-КоА. Химическая энергия
частично рассеивается в виде тепла, частично накапливается в виде восстановленных коферментных форм (НАДН,
ФАДН2), частично запасается в макроэргических связях АТФ (субстратное фосфорилирование).
1-ая и 2-ая стадии катаболизма относятся к специфическим путям, которые уникальны для метаболизма белков,
липидов и углеводов.
3). Заключительный этап катаболизма, сводится к окислению ацетил-КоА до СО2 и Н2О в реакциях цикла
трикарбоновых кислот (цикла Кребса) – общий путь катаболизма. Выделенные атомы водовода соединяются с НАД
и ФАД и восстанавливают их. После этого НАДН и ФАДН2 переносят водород в цеп дыхательных ферментов,
расположенную на внутренней мембране митохондрий. Окислительные реакции общего пути катаболизма
сопряжены с цепью тканевого дыхания. При этом энергия (40-45%) запасается в виде АТФ (окислительное
фосфорилирование). В результате специфических и общих путей катаболизма биополимеры (белки, углеводы,
липиды) распадаются до СО2, Н2О и NH3, которые являются основными конечными продуктами катаболизма
28. Цикл трикарбонових кислот. Локалізація, послідовність ферментативних реакцій,
значення в обміні речовин.
Цикл трикарбонових кислот (ЦТК) - це загальний кінцевий шлях окислювального катаболізму клітини в аеробних
умовах. Реакції і ферменти ЦТК локалізовані в матриксі та внутрішній мембрані мітохондрій. Вони функціонально та
біохімічно спряжені з мітохондріальними електроно-транспортними ланцюгами, що використовують для
відновлення атомів кисню відновлювальні еквіваленти від НАДН (НАДН2) та ФАДН2 або ФМНН2, і утворюють АТФ у
ході окисного фосфорилування.
Цикл начинается с взаимодействия молекулы ацетил-СоА с четырехуглеродной дикарбоновой кислотой—
щавелевоуксусной (оксалоацетатом), в результате образуется шестиуглеродная трикарбоновая кислота, называемая
лимонной. Далее следует серия реакций, в ходе которых происходит высвобождение двух молекул СО2 и
регенерация оксалоацетата. Поскольку количество оксалоацетата, необходимое для превращения большого числа
ацетильных единиц в СО2 весьма невелико, можно считать, что оксалоацетат выполняет каталитическую

роль.
Цикл лимонной кислоты является механизмом, обеспечивающим улавливание большей части свободной энергии,
освобождаемой в процессе окисления yглеводов, липидов и белков. В процессе окисления ацетил-СоА благодаря
активности ряда специфических дегидрогеназ происходит образование восстановительных эквивалентов в форме
водорода или электронов. Последние поступают в дыхательную цепь; при функционировании этой цепи происходит
окислительное фосфорилирование, т. е. синтезируется АТФ
29. Енергетичний баланс циклу трикарбонових кислот. Фізіологічне значення реакцій
ЦТК.
В результате окисления, катализируемого дегидрогеназами цикла лимонной кислоты, на каждую
катаболизируемую за период одного цикла молекулу ацетил-СоА образуются три молекулы NADH и одна молекула
FADH2. Эти восстановительные эквиваленты передаются в дыхательную цепь, локализованную во внутренней
митохондриальной мембране. При прохождении по цепи восстановительные эквиваленты NADH генерируют три
высокоэнергетические фосфатные связи посредством образования АТР из ADP в процессе окислительного
фосфорилирования. За счет FADH2 генерируются только две высокоэнергетические фосфатные связи, поскольку
FADH2 переносит восстановительные эквиваленты на кофермент Q и, следовательно, в обход первого участка
окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи. Еще один высокоэнергетический фосфат генерируется на
одном из участков цикла лимонной кислоты, т. е. на субстратном уровне, при превращении сукцинил-СоА в
сукцинат (5 реакция). Таким образом, за период каждого цикла образуется 12 новых высокоэнергетических

фосфатных связей.
30. Реакції біологічного окислення; типи реакцій (дегідрогеназні, оксидазні, оксигеназні)
та їх біологічне значення. Тканинне дихання.
У процесах біологічного окиснення у живих системах виділяють такі типи реакцій:
1. Реакції, пов’язані з передаванням субстратом, що окиснюється (SН2), певному акцептору (А), водню (тобто
протонів і електронів):
SН2 +А → S + АН2
Реакції такого типу називаються реакціями дегідрування, а ферменти, що їх каталізують – дегідрогеназами.
Коферментами дегідрогеназ, що виконують функції безпосередніх акцепторів відновлювальних еквівалентів, є такі
сполуки:
-нікотинамідні коферменти - нуклеотиди НАД+ (нікотинамідаденіндинуклеотид) та
НАДФ+ (нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат);
-флавінові коферменти – нуклеотиди ФАД (флавінаденіндинуклеотид) та ФМН (флавінмононуклеотид). Ці
коферменти утворюють ланцюги передавання відновлювальних еквівалентів у біологічних системах.
Залежно від хімічної природи акцептора, з яким взаємодіють дегідрогенази, реакції дегідрування поділяють на такі
класи:
1.1. Реакції дегідрування, в яких акцептор є хімічна сполука (R), відмінна від кисню:
SН2 +R → S + RН2
Ферменти цих реакцій є анаеробні дегідрогенази.
1.2. Реакції дегідрування, в яких як акцептор використовують кисень:
SН2 +О2 → S + Н2О2
Ферменти цих реакцій є аеробні дегідрогенази або оксидази;
2. Реакції, що відбуваються з передаванням від субстрату до акцептора електронів:
у .результаті їх дії утворюється пероксид водню.
Sе- +А → S +Ае-
Реакції такого типу каталізують цитохроми дихального ланцюга мітохондрій.
3. Реакції, що полягають у безпосередньому приєднанні до субстрату, який окиснюється, одного або двох атомів
кисню. Такі реакції називають оксигеназними, а відповідні ферменти, що їх каталізують оксигенази.
Залежно від кількості атомів кисню, що взаємодіють з субстратом, оксигеназні реакції поділяють на:
- монооксигеназні:
SН2 +1/2О2 → S – ОН
- діоксигеназні:
S + О2 → SО2
Монооксигеназні реакції каталізуються цитохромом Р450 і лежить в основі окиснювального гідроксилювання багатьох
гідрофобних субстратів екзогенного та ендогенного походження (мікросомальне окиснення). До діоксигеназних
реакцій належать реакції пероксидного окиснення ліпідів, тобто ненасичених жирних кислот, що входять до складу
ліпідів.
Біологічне окиснення протікає при :низькій температурі тіла,без появи полум"я, у присутності води, яка становить у
тканинах приблизно 2/3 від загальної маси тіла.
Ткани́нне ди́хання, кліти́нне ди́хання — багатоетапний ферментативний процес використання кисню клітинами
тварин для окиснення органічних субстратів з утворенням вуглекислого газу та води.
Основними субстратами біологічного окиснення є вуглеводи та ліпіди, саме їх катаболізм дає найбільшу кількість
хімічної енергії, що акумулюється у високоенергетичних зв’язках макроергів. Білки також можуть бути використані з
цією метою, але в організмі це не дуже «популярний» субстрат окиснення.
У тканинному диханні виділяють три стадії:
1) окиснення субстратів до ацетил-КоА;
2) розпад ацетильного залишку в ЦЛК;
3) транспорт електронів по дихальному ланцюгу міто-хондрій та сполучення цього процесу із синтезом АТФ.
Окиснення субстратів відбувається при:
 1. відщепленні атома водню;
2. втраті електронів;
3. заміщення атомів на більш електронегативні атоми.
31. Ферменти біологічного окислення в мітохондріях: піридин-, флавін-залежні
дегідрогенази, цитохроми.
1. Дегідрогенази, залежні від нікотинамідних коферментів (НАД(Ф)-залежні дегідрогенази).
Коферментами цих дегідрогеназ є нуклеотиди НАД або НАДФ, у структурі молекул яких міститься похідна піридину -
нікотинамід. Зв'язок між НАД (або НАДФ) та білковою частиною ферменту (апоферментом) у складі
піридинзалежних дегідрогеназ нестійкий: він утворюється та руйнується в процесі каталітичного циклу, що дозволяє
вважати нікотинамідні нуклеотиди скоріше субстратами, ніж простетичними групами.
Активною структурою в молекулі НАД або НАДФ, що акцептує відновлювальні еквіваленти від субстрату, є
піридинове кільце никотинаміду. У ході ферментативної реакції субстрат відщеплює два атоми водню (2Н + + 2е-),
один з яких у формі гідридіона: Н- (тобто Н+ + 2е-) приєднується до піридинового кільця НАД(Ф), а другий у вигляді
протона (іона Н+) надходить у реакційне середовище. Як свідчить наведене рівняння, під час реакції до четвертого
вуглецевого атома нікотинаміду приєднується атом водню (тобто Н++ е-), а додатковий електрон гідридіона
взаємодіє з азотом піридинового кільця. Дегідрогенази, залежні від нікотинамідних коферментів, дуже поширені в
живих клітинах. Вони виконують функції анаеробних дегідрогеназ, що відщеплюють протони та електрони від
багатьох субстратів, відновлюючи НАД або НАДФ, які передають в подальшому відновлювальні еквіваленти на інші
акцептори. НАД-залежні дегідрогенази - ці ферменти каталізують окислювально-відновлювальні реакції, що
містяться на окислювальних шляхах метаболізму - гліколізу, циклу лимонної кислоти, β-окислення жирних кислот,
окисного дезамінування амінокислот, дихального ланцюга мітохондрій. НАДФ-залежні дегідрогенази - ці ферменти
беруть участь у процесах відновлювального синтезу, що відбуваються в цитозолі, зокрема постачають атоми водню
при синтезі жирних кислот та стероїдів. Головним джерелом відновленого НАДФ є дегідрогеназні реакції
пентозофосфатного шляху окислення глюкози.
2. Флавінзалежні дегідрогенази
Дегідрогенази цього типу за хімічною природою
є флавопротеїнами, простетичними групами в
яких є флавінаденіндинуклеотид (ФАД) та
флавінмононуклеотид (ФАД). На відміну від піридинзалежних дегідрогеназ, у більшості флавінзалежних ферментів
коферменти (ФАД та ФМН) міцно зв'язані з білковою частиною і не відщеплюються від неї на жодній стадії
каталітичного циклу. Виключенням є ФАД-залежна оксидаза D-амінокислот, у складі якої білок має низьку
спорідненість із коферментом. Активною частиною молекули ФАД або ФМН, що бере участь в окислювально-
відновлювальній реакції, є ізоалоксазинове кільце рибофлавіну, яке акцептує два атоми водню (2Н + + 2е-) від
субстрату.
Цитохроми - залізовмісні білки мітохондрій, що
належать до класу гемопротеїнів. У цитохромах
іон заліза входить до складу
металопорфіринового комплексу (гемінове
залізо), близького за хімічною структурою до
простетичних груп гемоглобіну та міоглобіну. За рахунок оберненої зміни валентності гемінового заліза цитохроми
виконують функцію транспорту електронів у ланцюгах біологічного окислення в аеробних
клітинах:
Залежно від характерних особливостей спектрів поглинання, розрізняють три класи цитохромів (а, b, с). У
мітохондріях еукаріотів наявні п'ять різновидів цитохромів - b, с, с1, а, а3; в ендоплазматичному ретикулумі
гепатоцитів містяться цитохроми Р-450 та b5 що беруть участь у реакціях окислювального гідроксилування
32. Послідовність компонентів дихального ланцюга мітохондрій. Молекулярні
комплекси внутрішніх мембран мітохондрій.
Дихальний ланцюг мітохондрій - сукупність молекулярних компонентів (ферментів, коферментів, додаткових
електроно-транспортних білків), що здійснюють дегідрування органічних субстратів та послідовний перенос
відновлювальних еквівалентів (протонів та електронів) на кисень через ряд проміжних переносників - транспортерів
протонів та електронів. Окремі білки та небілкові переносники відновлювальних еквівалентів, які складають
дихальний (електроно-транспортний) ланцюг, структурно об'єднані між собою в надмолекулярні мультиензимні
комплекси, вбудовані в ліпідний матрикс внутрішніх мітохондріальних мембран, що створює стеричні умови,
необхідні для ефективного перебігу окислювально-відновлювальних реакцій.
До складу дихального (електроно-транспортного) ланцюга мітохондрій входять чотири білкові комплекси
(комплекси І, II, III та IV), що функціонують як переносники протонів та електронів. До складу комплексів входять
також залізо-сіркові білки, що містять іони негемового заліза (у вигляді FeS), асоційовані з флавопротеїнами або
цитохромом b. Крім білкових комплексів, у функціонуванні електроно-транспортних ланцюгів беруть участь два
рухомі переносники - убіхінон (коензим Q) та цитохром с. Комплекс І (НАДН-дегідрогеназа; НАДН: убіхінон -
редуктаза; НАДН: коензим Q - редуктаза). Це - ферментний комплекс, що містить ФМН як первинний акцептор
електронів від НАДН і передає відновлювальні еквіваленти на убіхінон; до складу комплексу, як проміжні
транспортери електронів, входять також FeS-білки.
Комплекс II (сукцинатдегідрогеназа; сукцинат: убіхінон (коензим Q) - редуктаза). Комплекс являє собою
флавопротеїн ФАД-залежну сукцинат-дегідрогеназу, асоційовану з FeS-білками, що окислює сукцинат, відновлюючи
коензим Q. Коензим Q (убіхінон) - ліпідорозчинний хінон з ізопреноїдним бічним ланцюгом, що містить у тканинах
ссавців десять п'ятивуглецевих ізопреноїдних залишків (Q10). Убіхінон виконує функцію колектора відновлювальних
еквівалентів, акцептуючи протони та електрони не тільки від ФМН-залежної НАДН-дегідрогенази, а й від ФАД-
залежних дегідрогеназ мітохондрій (сукцинатдегідрогенази, ацилдегідрогеназ системи (β-окислення жирних кислот,
дегідрогенази гліцерол-3-фосфату тощо).
Комплекс III (убіхінон: цитохром с-оксидоредуктаза; убіхінолдегідрогеназа; цитохром с-редуктаза). До складу
комплексу входять цитохроми b, с, та FeS-білок.
Відновлена форма коензиму Q (QH2) за допомогою комплексу III передає на цитохром с - подальший компонент
дихального ланцюга лише електрони, а протони, що відщеплюються від QH2, вивільняються у мітохондріальний

матрикс:
Ці вільні протони будуть в подальшому використані для утворення води.
Цитохром с - водорозчинний білок з молекулярною масою 12,5 кДа, що переносить електрони між комплексами III
та IV дихального ланцюга. За хімічною природою цитохром с є гемвмісним хромопротеїном (гемопротеїном), у
складі якого міститься один поліпептидний ланцюг, ковалентно сполучений із залізопорфірином через залишки
цистеїнів. Подібно до інших цитохромів, гемова група цитохрому с здатна до транспорту електронів шляхом
приєднання та відщеплення одного електрона з поперемінним переходом окисної форми заліза [Fe(III)] в закисну

[Fe(II)]: .
Комплекс IV - ферментний комплекс, що складається з цитохромів а та а3 (цитохромоксидаза); містить два іони міді
змінної валентності (Сu+ - Сu2+). Цитохромоксидаза каталізує кінцеву стадію біологічного окислення - відновлення
електронами молекулярного кисню за рівнянням:

Взаємодія відновленого кисню з вільними протонами мітохондріального

матриксу призводить до утворення молекули води:

33. Окисне фосфорилювання: пункти спряження транспорту електронів та

фосфорилювання, коефіцієнт окисного фосфорилювання
интез однієї молекули АТФ з АДФ та Фн потребує витрат хімічної енергії, що дорівнюють + 7,3 ккал (+ 30,5 кДж).
Очевидно, що енергії, яка вивільняється за умов транспорту електронів у дихальному ланцюгу мітохондрій,
достатньо для синтезу декількох молекул АТФ. Безпосередніми біохімічними дослідженнями доведено, що за умов
окислення субстратів через НАДН: коензим Q-редуктазу утворюється 3 молекули АТФ, при дії сукцинат: коензим Q-
редуктази - 2 молекули АТФ. Коефіцієнт окисного фосфорилування — відношення кількості зв'язаного
(етерифікованого) неорганічного фосфату (моль) до кількості поглинутого мітохондріями кисню (моль) (позначається
як Фн (Рi)/O) - кількісно дорівнює числу молекул АТФ, що утворюються при перенесенні двох відновлювальних
еквівалентів на один атом кисню, тобто АТФ/О – таблиці.
Пункти спряження транспорту електронів та окисного фосфорилування
Утворення АТФ з АДФ та Фн може відбуватися тільки в певних ділянках електронотранспортного ланцюга
мітохондрій, в яких величина хімічної енергії, що виділяється при транспортуванні пари електронів між двома
редокс-системами (компонентами дихального ланцюга), достатня для синтезу 1 молекули АТФ (тобто > 7,3 ккал, або
30,5 кДж).
Ділянки дихального ланцюга мітохондрій, де вивільнення хімічної енергії достатнє для синтезу молекули АТФ
Комплекс І (НАДН → коензим 12,2 ккал 51,0 кДж
Q)

Комплекс III (цитохром b → 9,9 ккал 41,4 кДж

цитохром с1)

Комплекс IV (цитохром а3 → 23,8 ккал 99,6 кДж

О2)
Зазначені ділянки електронотранспортного ланцюга називаються пунктами спряження дихання (електронного
транспорту) з окисним фосфоритуванням.
34. Хеміосмотична теорія окисного фосфорилювання, АТФ-синтетаза мітохондрій.
Хеміосмотична теорія передбачає, що:
1. Функціонування дихального (електронотранспортного) ланцюга у внутрішніх (спрягаючих) мембранах мітохондрій
супроводжується генерацією на цих мембранах електрохімічного градієнта протонів (Н +).
2. Окремі компоненти електронотранспортного ланцюга діють як протонні помпи, що спричиняють векторний
(перпендикулярний площині мембрани) транспорт протонів, спрямований у напрямку "матрикс → зовнішня
поверхня мембрани" Спроможність мітохондріальних переносників електронів до транслокації протонів через
мембрану зумовлюється особливостями їх внутрішньомембранної топографії. Вважають, що дихальний ланцюг
укладений у спрягаючій мембрані у вигляді трьох окислювально-відновлювальних "петель", що відповідають трьом
комплексам переносу електронів - І, III та IV і транспортують два іони Н+ з матриксу в зовнішнє середовище.
3. Електрохімічний потенціал протонів на спрягаючих мембранах, який створюється завдяки дії протонних помп
дихального ланцюга, є рушійною силою синтезу АТФ з АДФ та Фн.
4. Існує ферментна система, що використовує енергію електрохімічного протонного потенціалу для синтезу АТФ за
рахунок зворотної транслокації протонів через мітохондріальну мембрану в напрямку "зовнішня поверхня →
матрикс". Ця ферментна система, яка замикає протонний цикл на спрягаючих мембранах мітохондрій - протонна
АТФаза, або АТФ-синтетаза. АТФ-синтетаза є білком з четвертинною структурою, що складається з декількох
білкових субодиниць, які утворюють компоненти F0 та F1.
5. Будь-які фізичні, хімічні та біологічні фактори, що пошкоджують цілісність спрягаючих мембран мітохондрій та
розсіюють енергію електрохімічного градієнта, порушують синтез АТФ, тобто виступають як роз'єднувачі транспорту
електронів та окисного фосфорилування.
Таким чином, згідно з хеміосмотичною теорією, спряження між переносом електронів в дихальному ланцюгу та
синтезом АТФ здійснюється за рахунок утворення при функціонуванні протонних помп градієнта концентрації Н + між
двома поверхнями мітохондріальної мембрани. АТФ-синтетаза, транспортуючи протони у зворотному напрямку (за
електрохімічним градієнтом) призводить до вивільнення хімічної енергії, за рахунок якої утворюються макроергічні
зв'язки АТФ.
35. Інгібітори транспорту електронів та роз’єднувачі окисного фосфорилювання.
Певні хімічні сполуки здатні специфічним чином порушувати електронний транспорт (інгібітори електронного
транспорту) та окисне фосфорилування (інгібітори та роз'єднувачі окисного фосфорилування) в мітохондріях. Дані
сполуки взаємодіють з певними компонентами дихального ланцюга або системи окисного фосфорилування,
порушуючи їх біохімічні функції.
Інгібітори електронного транспорту Сполуки цього класу порушують функціонування дихального ланцюга
мітохондрій за рахунок зв'язування з окремими ферментними білками або коферментами, що беруть безпосередню
участь у переносі електронів від субстратів біологічного окислення на O2. При надходженні в організм людини або
тварин ці речовини діють як клітинні отрути, спричиняючи феномен тканинної гіпоксії.
Ротенон - інгібітор транспорту електронів через НАДН:коензим Q-редуктазний комплекс. Ротенон застосовується як
інсектицид.
Амобарбітал (амітал) та близький до нього за структурою секобарбітал (секонал). Ці похідні барбітурової кислоти
(барбітурати) застосовуються у фармакології як снодійні засоби. Разом з тим, барбітурати, подібно до ротенону, є
активними інгібіторами клітинного дихання, блокуючи електронний транспорт на рівні НАДН:коензим Q-редуктази.
Пієрицидин А - антибіотик, що також блокує НАДН:коензим Q-редуктазний
комплекс за рахунок конкурентної взаємодії з убіхіноном.
Антиміцин А - антибіотик, що блокує дихальний ланцюг мітохондрій на рівні переносу електронів через комплекс III
(цитохром b - цитохром с1).
Ціаніди (іони CN-) - потужні клітинні отрути, що є інгібіторами транспорту електронів на термінальній ділянці
дихального ланцюга мітохондрій (у цитохромоксидазному комплексі). Іони CN- утворюють комплекси з фери (Fе3+)-
формою молекул гему цитохромоксидази, блокуючи їх відновлення до феро (Fе2+)-форм.
Монооксид вуглецю (CO) - інгібує цитохромоксидазу шляхом зв'язування з ділянкою гема, що взаємодіє з
молекулою кисню.
Інгібітори окисного фосфорилування
Інгібітори окисного фосфорилування блокують як окислення субстратів, так і фосфорилування АДФ у мітохондріях.
Олігоміцин - антибіотик, що протидіє як фосфорилюванню АДФ до АТФ, так і стимуляції поглинання O2, що
спостерігається після додавання до мітохондрій АДФ (феномен "дихального контролю"). Механізм дії олігоміцину
полягає в інгібуванні функції АТФ-синтетази.
Роз'єднувачі окисного фосфорилування
Сполуки цього класу спричиняють "неконтрольоване" дихання мітохондрій, яке не залежить від функціонування
системи фосфорилування АДФ. В присутності роз'єднувачів спостерігається активне поглинання мітохондріями О 2,
незважаючи на зниження швидкості (або відсутність) генерації АТФ з АДФ та Фн. Згідно з хеміосмотичною теорією,
роз'єднувачі спричиняють втрату мембраною протонного потенціалу - рушійної сили генерації макроергічних
зв'язків АТФ. До роз'єднувачів окисного фосфорилування належать:
- 2,4-динітрофенол та сполуки, близькі до нього за хімічною структурою (динітрокрезол, пентахлорфенол);
- карбонілціанід-м-хлорфенілгідразон - сполука, що в 100 разів перевищує за специфічною активністю 2,4-
динітрофенол.
Здатність роз'єднувати дихання та окисне фосфорилування в мітохондріях мають також гормони щитовидної залози
(тироксин, трийодтиронін).
Порушення синтезу АТФ спостерігається в умовах дії на організм людини і тварин багатьох патогенних факторів
хімічного (природні та синтетичні токсини), біологічного та фізичного (іонізуюча радіація) походження, які
спричиняють роз'єднання дихання та окисного фосфорилування за рахунок порушення спроможності створювати і
підтримувати протонний потенціал на спрягаючих мембранах мітохондрій.
36. Мікросомальне окислення: цитохром Р-450; молекулярна організація ланцюга
переносу електронів.
Мікросомальне окиснення- реакції перетворення вихідної речовини в більш полярний метаболіт шляхом введення
або розкриття функціональної групи (ОН, -NH2, -SH). Ці метаболіти часто неактивні, хоча в деяких випадках
активність не зникає, а лише змінюється. Якщо ці метаболіти досить полярні, вони можуть легко виділятись
У мембранах ендоплазматичного ретикулуму печінки, в мітохондріях і мікросомах кори надниркових, статевих залоз
та інших тканин локалізовані ферментні системи, які каталізують монооксигеназні реакції, коли один атом молекули
кисню включається в субстрат, а другий – у молекулу води. Оскільки найчастіше субстрат у монооксигеназних
реакціях гідроксилюється, цю групу ферментів називають також гідроксилазами. Донором воднів для утворення Н2О
замість НАДФН може бути НАДН, ФМНН2,
ФАДН2.
Головний компонент монооксигеназ –
цитохром Р-450 – названий так тому, що
комплекс його відновленої форми з
монооксидом вуглецю (II) має максимум
поглинання світла при 450 нм. Цитохром Р-
450 містить протогем і подібний до
цитохромів групи b. . Існує велика кількість
ізоформ цитохрому Р-450. Оскільки в процесі один із атомів молекули кисню включається в молекулу води, а другий
- в молекулу субстрату, що гідроксилюється, ферментні системи, які каталізують ці реакції, отримали також назву
"мікросомальних оксигеназ мішаної функції'' Ферментні системи, що каталізують реакції мікросомального
окислення гідрофобних речовин, являють собою електронотранспортні ланцюги, локалізовані в мембранах
ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів та клітин деяких інших органів тварин та людини, що також беруть
участь у реакціях детоксикації (кишечник, легені, шкіра, плацента тощо). Компонентами цих ферментних ланцюгів є
ФАД-вмісний флавопротеїн, цитохром b5 та кінцева монооксигеназа - цитохром Р-
450:
Подібний цитохром Р-450-залежний електронотранспортний ланцюг каталізує реакції окислювального
гідроксилування стероїдів (синтезу та біотрансформації), що відбуваються в мітохондріях кори наднирників та
статевих залоз.
Типи реакцій мікросомального окислення
1) окислювальне гідроксилювання аліфатичних сполук: 1а — алканів та алкенів: R–CН3 R–CH2 OH (cубстратами
реакції є вуглеводні, що можуть потрапляти в організм людини у процесі професійної діяльності); 1б — алкільних
бічних ланцюгів циклічних сполук, наприклад: С6 Н5 –СН3 С6 Н5 –СН2 ОН (подібні реакції наявні, зокрема, при
біотрансформації численних лікарських засобів з класу барбітуратів — гексобарбіталу, фенобарбіталу,
пентобарбіталу); 2) окислювальне гідроксилювання циклічних сполук за типом гідроксилювання бензолу. За таким
типом відбувається біотрансформація моноциклічних вуглеводнів (аніліну, ацетаніліду), хлорованих циклічних
вуглеводнів (зокрема, пестицидів гептахлору, альдрину тощо), поліциклічних вуглеводнів, що мають канцерогенні
властивості (бензпірену, диметилбензантрацену); 3) окислювальне дезалкілування, зокрема: – N-дезалкілування: R–
NH–CH3 R–NH–CH2 OH R–NH2 + HCHO (cубстратами реакції є такі поширені лікарські засоби, як амінопірин
(амідопірин), аміназин, ефедрин, іміпрамін тощо); – О-дезалкілування: R–О–CH3 R–О–CH2 OH R–ОH + HCHO
(субстратами реакції є, зокрема: наркотичний засіб кодеїн — продуктомреакції є морфін; фенацетин тощо); 4) реакції
відновлення (перебігають без участі кисню), зокрема: – відновлення нітросполук та азосполук, наприклад: –
відновлювальне дегалогенування. Проміжнимиметаболітами в реакціях відновлювального дегалогенування
промислових отрут (тетрахлорметану) або летючих анестетиків (галотану, метоксифлюрану тощо) можуть бути вільні
радикали (R·), що спричиняють активацію вільнорадикальних реакцій перекисного окислення біомолекул (ліпідів,
білків, нуклеїнових кислот) і призводять до важких некрозо-дистрофічних уражень печінки, нирок, міокарда
37. Анаеробне окислення глюкози. Послідовність реакцій та ферменти гліколізу.
За умов анаеробного гліколізу (наприклад, в інтенсивно працюючих скелетних м`язах або в молочнокислих
бактеріях) гліколі-тичний НАДН не віддає свої відновлювальні еквіваленти в дихальний ланцюг мітохондрій, а
використовується для відновлення пірувату до L-лактату: Реакція каталізується ферментом лактатдегідрогеназою,
яка існує у вигляді п яти різних ізоферментних форм (ЛДГ1—ЛДГ5), що відрізняються за своїми кінетичними
властивостями (КМ, Vмах, ступенем алостеричного інгібірування піруватом). Таким чином, ферментативні реакції
анаеробного гліколізу майже повністю спів¬падають із реакціями аеробного гліколізу, відрізняючись лише на етапі,
що відбувається після утворення пірувату: при аеробному гліколізі піруват є субстратом перетворення на
ацетилкоензим А та подальшого окислення, а при анаеробному гліколізі піруват відновлюється до лактату за
рахунок НАДН, що утворився в реакціях гліколітичної оксидоредукції. Інакше кажучи, після утво¬рення пірувату
подальше його перетворення може відбуватися за одним із двох альтер¬нативних шляхів, що залежать від стану
окислювально-відновлювальних процесів у певній тканині: - в анаеробнихумовах (або в умовах гіпоксії) реокислення
гліколітичного НАДН відбува¬ється за рахунок дії лактатдегідрогенази, яка відновлює піруват до лактату; течія
лактат-дегідрогеназної реакції в даному напрямку генерує НАД+, що знову використовується для окислення
гліцеральдегід-3-фосфату і подальшого накопичення лактату як про¬дукту анаеробного гліколізу. Така
послідовністьреакцій найбільш характерна для інтенсивно працюючихскелетних м`язів; крім скелетних м`язів та
еритроцитів, клітини деяких інших органів та тканин (головного мозку, шлунково-кишкового тракту, мозкового шару
нирок, сітківки та шкіри) частково задовольняють свої енергетичні потреби за рахунок анаеробного гліколізу,
утворюючи молочну кислоту.

38. Аеробне окислення глюкози. Етапи перетворення глюкози до СО2 і Н2О.

Для більшості тканин людини та вищих тварин в умовах нормальної життєдіяльності характерний аеробний гліколіз,
тобто утворення з глюкози пірувату, який у подальшому окислюється до вуглекислого газу й води. Анаеробний
гліколіз має місце переважно в м`язах при інтенсивній фізичній діяльності, тобто при відносній кисневій
недостатності, та в деяких високоспеціалізованих клітинах (зокрема, в еритроцитах, в яких відсутні мітохондрії) або
за певних патологічних умов (клітини злоякісних пухлин). Реакції гліколізу перебігаютьу цитозолі клітини і
каталізуються ферментами, що локалізовані в цьому компартменті. Виділяють дві стадії гліколізу: 1. Розщеплення
молекули глюкози до двох молекул фосфотріоз (гліцеральдегід-3-фосфату та діоксіацетонфосфату). Ця стадія
включає в себе послідовність реакцій, які потребують витрати двох молекул АТФ на кожну молекулу глюкози, що
розщеплюється. 2. Перетворення двох молекул фосфотріоз на дві молекули пірувату (або лактату). Ця стадія включає
в себе окислювально-відновлювальні реакції ("гліколі-тична оксидоредукція"), які супроводжуються генерацією
чотирьох молекул АТР. Таким чином, у результаті розщеплення однієї молекули глюкози в реакціях аеробного або
анаеробного гліколізу сумарний вихід АТР складає дві молекули, що можна подати таким рівнянням: D-глюкоза + 2
АДФ + 2 Фн ? 2 піруват (лактат) + 2 АТФ

40. Окислювальне декарбоксилювання пірувату.

39. Окислювальне декарбоксилювання пірувату. Ферменти, коферменти та послідовність

реакцій в мультиферментному комплексі.
Окислювальне декарбоксилювання пірувату каталізується піруватдегідрогеназним комплексом —
мультиферментною системою, яка в клітинах еукаріотів міститься в мембранах мітохондрій, а у прокаріотів — у
цитоплазмі. До складу цього комплексу входять три ферменти, що каталізують три послідовні стадії перетворення
пірувату на ацетил-КоА: • піруватдегідрогеназу [КФ 1.2.4.1]; • дигідроліпоїлацетилтрансферазу [КФ 2.3.1.12]; •
дигідроліпоїлдегідрогеназу [КФ 1.8.1.4] і п'ять коферментів і простетичних груп: • тіаміндифосфат (ТДФ, або ТПФ);
• ліпоєву кислоту(ЛК); • КоА; • ФАД; • НАД+ У результаті цього процесу утворюється ацетилкоензим А —
основний субстрат окислення в циклі трикарбонових кислот — та відновлена форма НАД+. Сумарне рівняння
окислювального декарбоксилювання пірувату: CH-CO-COOH + НАД+ + КоА-SH -> CH-CO-КоА + НАДН + Н+ +
С02 Ферментативні стадії утворення ацетил-КоА з пірувату: Стадія I (декарбоксилювання)— каталізується
піруватдегідрогеназою (Е1), коферментом якої є ТДФ. На цій стадії відбувається взаємодія пірувату з С-2 тіазольного
кільця молекули тіаміну; в результаті реакції утворюється зв’язаний із ферментом гідроксиетильний похідний
тіаміндифосфату: Стадія II— каталізується центральним ферментом комплексу дигідроліпоїлацетилтрансферазою
(E2), яка переносить гідроксиетильну групу від ТДФ(Е1) на простетичну групу ферменту E2, що є окисленою формою
ліпоєвої кислоти (ЛК); в результаті реакції утворюється ацетилтіоефір відновлених ліпоїльних груп ферменту E2, що
містить макроергічний зв’язок: Стадія ІІІ— дигідроліпоїлацетилтрансфераза переносить ацетильну групу від
відновленої ліпоєвої кислоти на коензим А: Стадія IV — окислення відновленої форми ферменту Е2 ФАД-залежною
дигідроліпоїлдегідрогеназою (E3): Стадія V — перенесення атомів водню від відновленої ФАД-групи
дигідроліпоїлдегідрогенази на НАД+ з утворенням НАДН: Відновлений НАДН, що утворюється в результаті
окислювального декарбоксилювання пірувату, в аеробних умовах окислюється в мітохондріальному
електронотранспортному ланцюзі з генерацією шести (2x3) молекул АТФ. Біологічна роль окиснювального
декарбоксилювання пірувату полягає: 1) в катаболізмі пірувату до одного з кінцевих продуктів - С02 (виводиться з
організму або використовується для синтезу), 2) в утворенні макроергічної сполуки - ацетил-Ко А (піддається
подальшому окисненню в циклі трикарбонових кислот або використовується в реакціях анаболізму); 3) в синтезі
відновленого еквіваленту - НАДН, який окиснюється в дихальному ланцюгу мітохондрій. Реакції окиснювального
декарбоксилювання пірувату регулюються в організмі на рівні піруватдегідрогенази: 1) алостерично (надлишок
продуктів реакції ацетил-КоА НАДН інгібує фермент, а проміжний продукт гліколізу фруктозо-1,6-дифосфат, НАД+,
КоА - є активаторами піруватдегідрогенази); 2) шляхом хімічної модифікації - фосфорилування. Фосфорильована
форма піруватдегідрогенази є неактивною, а дефосфорильована — активна. Тому інсулін підвищує активність
комплексу, а глюкагон, адреналін (діють за аденілатциклазним каскадом) гальмують активність ферменту.
Окислювальне декарбоксилювання пірувату – єдиний шлях його катаболізму, тому недостатність вітамінів (у перше
чергу вітаміну В1) призводить до порушення процесу, зниження утворення АТФ і проявляється порушенням
діяльності ЦНС. Піруватдегідрогеназна недостатність в організмі призводить до підвищення концентрації лактату,
пірувату, аланіну, що супроводжується ацидозом.
40. Порівняльна характеристика біоенергетики аеробного та анаеробного окислення
глюкози, ефект Пастера.
У процесі анаеробного окислення глюкози витрачається 2 молекули АТФ (при фосфорилюванні глюкози з
утворенням глюкозо-6-фосфату і при перетворенні фруктозо-6-фосфату на фруктозо-1,6-дифосфат), а синтезується 4
АТФ (по дві у реакціях гліцеральдегід-3-фосфат → 3-фосфогліцерат та фосфоенолпіруват → піруват). Різниця у
затраченій і утвореній кількості АТФ складає +2 молекули. Сумарне рівняння: С6Н12О6 + 2АДФ + 2Фн→
2С3Н4О3(С3Н6О3) + 2АТФ. При аеробному окисленні глюкози (повне окислення до СО2 і Н2О): генерується 2АТФ на
етапі аеробного гліколізу; гліколітичний НАДН за рахунок окислення в мітохондріях дає 2НАДН*3АТФ= 6АТФ; окисне
декарбоксилювання ПВК дає 2НАДН, які в мітохондріях окислються з утворенням 2НАДН*3АТФ= 6АТФ; в ЦТК 2
ацетил-КоА (із попереднього декарбоксилування ПВК) дають 2ац-КоА*12АТФ=24АТФ. Сумарне рівняння: С6Н12О6 +
6О2 + 38АДФ + 38Фн→ 6СО2 + 6Н2О + 38АТФ. Ефект Пастера – не утворення лактату в присутності О2, через те, що в
умовах активного клітинного дихання пригнічується активність фосфофруктокінази і піруваткінази.
ЭФФЕКТ ПАСТЕРА
Эффект Пастера – это снижение потребления глюкозы и прекращение продукции молочной кислоты клеткой в
присутствии кислорода.Биохимический механизм эффекта Пастера заключается в конкуренции между пиру-
ватдегидрогеназой, превращающей пируват в ацетил-SКоА, и лактатдегидрогеназой, пре-
вращающей пируват в лактат.При отсутствии кислорода внутримитохондриальные процессы дыхания не идут,
моментально накапливающийся НАДН тормозит цикл трикарбоновых кислот и накапливающийся ацетил-SКоА
дополнительно ингибирует ПВК-дегидрогеназу. В этой ситуации пировиноградной кислоте не остается ничего иного
как превращаться в молочную.При наличии кислорода ингибирование ПВК-дегидрогеназы прекращается и она,
обладая большим сродством к пирувату, выигрывает конкуренцию.
41. Фосфоролітичний шлях розщеплення глікогену в печінці та м'язах. Регуляція
активності глікогенфосфорилази.
Глікоген — тваринний гомополісахарид, що міститься в цитозолі клітин у вигляді мікроскопічних гранул і являє
собою депо лабільного метаболічного палива. Глікоген є резервною формою глюкози. Розпад глікогену. Шлях
розпаду глікогену (глікогенез) не є оберненим до синтезу процесом. Ключовими ферментами цього процесу є
глікогенфосфорилази (фосфорилази), завдяки їм відбувається перехід вуглеводів із запасної форми в метаболічно
активну форму. Під впливом глікогенфосфорилази а відбувається відщеплення глюкозних залишків від ланцюга
глікогену з утворенням глюкозо-1-фосфату. Цей процес відбувається до тих пір, поки у ланцюгу глікогену не
залишиться 4 глюкозні залишки до точки розгалуження.
Тоді фермент α-(1-6)-глікозидаза переносить триглюкозний фрагмент на кінець сусіднього ланцюга, а четвертий
залишок глюкози, що зв’язаний α-(1-6)-глікозидним зв’язком, цей фермент відщеплює у вигляді вільної глюкози.
Далі глікогенфосфорилаза знову відщеплює глюкозні залишки в лінійній послідовності аж до точки розгалуження.
Молекули глюкозо-1-фосфату перетворюються на глюкозо-6-фосфат під впливом ферменту фосфоглюкомутази.
Глюкозо-6-фосфатаза забезпечу перетворення глюкозо-6-фосфату на глюкозу, яка надходить у кров.
Особливістю цього моменту є той факт, що даний фермент знаходиться лише в печінці та нирках, тому розпад
глікогену до глюкози можливий лише в цих органах, і мусить кількісно забезпечувати весь організм. У скелетних
м’язах і мозку цей фермент відсутній, тому там процес розпаду глікогену закінчується утворенням глюкозо-6-
фосфату, який там і використовується. Регуляція активності глікогенфосфорилази. Як вже зазначалося, ключовим
ферментом розпаду глікогену є глікогенфосфорилаза, яка існує в двох формах: активній (фосфорилаза a) та
неактивній (фосфорилаза b). Обидві форми можуть дисоціювати на субодиниці. Фосфорилаза b складається з двох
субодиниць, а фосфорилаза а – з чотирьох. Перетворення фосфорилази b на фосфорилазу а відбувається шляхом
фосфорилування білка за участі кінази фосфорилази а. Зворотне перетворення фосфорилази а на фосфорилазу b
каталізує фермент протеїнфосфатаза (ця реакція практично незворотна).

42. Біосинтез глікогену: ферментативні реакції, фізіологічне значення. Регуляція

активності глікогенсинтази.
Синтез глікогену. Біосинтез глікогену здійснюється за аеробних умов. На першому етапі відбувається утворення
глюкозо-6-фосфату за рахунок фосфорилування глюкози під впливом глюкокінази (у печінці) або гексокінази (в усіх
інших органах і тканинах) з використанням однієї молекули АТФ.Для подальшого синтезу полісахаридних ланцюгів
глікогену глюкозо-6-фосфат повинен спочатку перетворитись на більш реакційноздатну форму —
уридиндифосфатглюкозу (УДФ-глюкозу), яка є безпосереднім донором залишків глюкози в процесі синтезу. Для
цього спочатку відбувається перетворення глюкозо-6-фосфату на глюкозо-1-фосфат під дією фосфоглюкомутази,
який у наступній реакції взаємодіє з уридинтрифосфатом (УТФ). Реакцію каталізуєглюкозо-1-
фосфатуридилтрансфераза(УДФ-глюкозодифосфорилаза).
Дифосфат (Н4Р2О7) відразу ж гідролізується дифосфатазою до двох молекул неорганічного фосфату, тому реакція
перебігає у напрямку незворотного утворення УДФ-глюкози.
Далі залишок глюкози з УДФ-глюкози переноситься на кінець уже існуючої молекули глікогену («затравки»). Реакцію
каталізує глікогенсинтаза, яка належить до трансфераз, а не до синтетаз. У цій реакції утворюється новий α-1,4-
глікозидний зв'язок між першим атомом вуглецю залишку глюкози, який приєднується, і гідроксилом біля С-4
кінцевого залишку глюкози ланцюга глікогену:
УДФ, який вивільняється, перетворюється знову на УТФ за рахунок витрати 1 молекули АТФ.У молекулі глікогену
творення α-1,6-глікозидних зв'язків, які знаходяться у місцях розгалуження глікогену, каталізує фермент глікозил-(4-
6)-трансфераза (фермент розгалужень). Це відбувається шляхом відриву фрагмента із 5-7 залишків глюкози із кінця
лінійного ланцюга і перенесення його на гідроксил 6-го вуглецю залишку глюкози, розміщеного ближче до
внутрішньої частини молекули (рис. 4.10). Після цього глікогенсинтаза приєднує до ланцюгів нові залишки глюкози.
Точки розгалужень утворюються приблизно через кожні 8-12 залишків вздовж α -1,4-ланцюга.
Розгалужена структура глікогену має важливе значення. По-перше, вона забезпечує наявність великої кількості
кінців у молекулі, що обумовлює швидке приєднання або звільнення молекул глюкози. І, по-друге, цим досягається
компактність, щільність упаковки молекул, які депонуються у клітинах у вигляді гранул діаметром 20 мкм. Із
гранулами пов'язані ферменти синтезу й розпаду глікогену. Молекулярна маса молекул значно коливається (10 5-
108).Основні запаси глікогену в організмі містяться в скелетних м'язах і печінці. Вміст у печінці становить 2 – 8 % від
маси органа і залежить від регулярності харчування і фізичного навантаження. Концентрація глікогену в скелетних
м'язах, що знаходяться у стані спокою, — тільки 0,5 - 1 %, але через велику масу м'язів більша частина глікогену
знаходиться в них.
Регуляція активності глікогенсинтетази. Глікогнсинтаза належить до регуляторних ензимів і може знаходитися як в
активній (нефосфорильованій), так і в неактивній (фосфорильованій) формах. На глікогенсинтазу можуть діяти шість
різних ензимів: дві Са2+-кальмодулінзалежні (одна з них – кіназа фосфорилази): інші – цАМФ-залежні протеїнкінази.
Реакцію фосфорилування глікогенсинтази каталізує цАМФ-залежна протеїнкіназа. Під час реакції фосфатна група
переноситься з АТФ на гідроксильну групу двох залишків серину молекули ензиму і переводить його в неактивну
форму. Протеїнфосфатази каналізують протилежну реакцію – відщеплють фосфатні групи шляхом гідролізу і
переводять глікогенсинтазу в дефосфорильовану, активну, форму.
43. Механізми реципрокної регуляції глікогенолізу та глікогенезу за рахунок каскадного
цАМФ-залежного фосфорилювання ферментних білків.
. Синтез і розпад глікогену знаходяться під гормональним контролем. Синтез глікогену стимулює інсулін, а розпад —
адреналін і глюкагон, дія яких опосередковується через вторинний посередник — цАМФ. Зв'язування їх зі своїми
рецепторами, локалізованими у клітинній мембрані, зумовлює активацію аденілатциклази, яка каталізує синтез
цАМФ із АТФ (рис. 4/13). цАМФ активує протеїнкіназу.Неактивна протеїнкіназа складається із двох каталітичних і
двох регуляторних субодиниць. При підвищенні концентрації у клітині цАМФ він зв'язується з регуляторними
субодиницями, що викликає розпад тетрамерної форми протеїнкінази.Звільнені каталітичні субодиниці
протеїнкінази каталізують реакцію фосфорилування кінази фосфорилази, що переводить її в активну форму і, таким
чином, зумовлює утворення фосфорилази а. Одночасно каталітичні субодиниці протеїнкінази каталізують
фосфорилування глікогенсинтази, цим самим перетворюючи її в неактивну форму.Багатостадійність передачі
сигналу від гормона до фосфорилази, яка безпосередньо каталізує розпад глікогену, має важливе значення,
оскільки в такому каскадному процесі досягається швидке підсилення сигналу. Так, зв'язування декількох молекул
адреналіну зумовлює синтез більшої кількості молекул цАМФ, а далі кожна молекула ферменту активує велику
кількість молекул наступного ферменту (протеїнкіназа — кіназа фосфорилази — глікогенфосфорилаза). Активність
глікогенфосфорилази досягає максимуму вже через декілька хвилин після зв'язування адреналіну клітинами
печінки, а підсилення сигналу становить приблизно 25 млн. разів (декілька молекул гормону викликають
надходження із печінки в кров декількох грамів глюкози).
Послідовність реакцій, що призводять до інактивації глікогенсинтази, коротша від послідовності активування
глікогенфосфорилази на одну стадію, тому підсилення гормонального сигналу більше у системі розпаду глікогену.
Максимальна швидкість синтезу глікогену м'язів не перевищує 0,3 % максимальної швидкості глікогенолізу. При
припиненні секреції адреналіну або глюкагону аденілатциклаза переходить в неактивний стан. Наявний цАМФ
розпадається під дією фосфодіестерази до АМФ, і в результаті утворюється тетрамерна неактивна форма
протеїнкінази. Фосфатази каталізують дефосфорилування кінази фосфорилази, фосфорилази а і глікогенсинтази.
Таким чином, виключається розпад глікогену і стає можливим його синтез.
44. Роль адреналіну, глюкагону та інсуліну в гормональній регуляції обміну глікогену в
м'язах та печінці.
У м’язах.
Адреналін — стимулює глікогеноліз та гальмує глікогенез шляхом:
а) активації глікогенфосфорилази за рахунок її цАМФ-залежного фосфорилювання;
б) інгібірування глікогенсинтази за рахунок її цАМФ-залежного фосфорилювання.
Інсулін — стимулює глікогенез і гальмує глікогеноліз шляхом:
а) підвищення проникності мембран м’язових клітин для глюкози, що використовується для синтезу глікогену;
б) зменшення внутрішньоклітинного рівня цАМФ за рахунок активації її розщеплення фосфодіестеразою.
Б. У печінці.
Глюкагон — стимулює глікогеноліз та гальмує глікогенез за механізмом, аналогічним дії адреналізу в клітинах м’язів.
Інсулін — підвищує активність ферментативних реакцій синтезу глікогену за рахунок біохімічних механізмів,
близьких до розглянутих вище.
Таким чином, співвідношення глюкагон/інсулін є важливим фізіологічним механізмом, що контролює глікогенну
функцію печінки та рівень глюкози в крові після споживання їжі:
- переважання інсуліну сприяє утворенню в організмі резервів вуглеводів у формі глікогену печінки;
- переважання глюкагону сприяє мобілізації запасів глікогену печінки в умовах зниження рівня глюкоземії, яке
спостерігається через кілька годин після споживання їжі
45. Генетичні порушення метаболізму глікогену (глікогенози, аглікогенози)
Глікогенози – спадкові хвороби, молекулярною основою виникнення яких є уроджена недостатність синтезу певних
ферментів глікогенолізу, пов’язана з дефектами в генетичній системі клітин. При глікогенозах у внутрішніх органах та
тканинах (здебільшого в печінці, м’язах, клітинах крові) спостерігається накопичення аномально надмірної кількості
глікогену, іноді зі зміненою молекулярною структурою, який не може використовуватися у метаболічних процесах.
Клінічно глікогенози проявляються важкою гіпоглюкоземією внаслідок нездатності глікогену печінки
розщеплюватися з вивільненням молекул глюкози.
Аглікогенози – спадкові хвороби накопичення глікогену, молекулярною основою яких є генетичні дефекти, що
призводять до порушення утворення ферменту глікогенсинтази.
Ти Назва
Дефектний фермент Клінічні ознаки
п хвороби
Гіпоглікемія, кетонемія, рання
0 Льюіса Глікогенсинтаза
смерть
Накопичення глікогену в
Глюкозо-6- печінці та клітинах ниркових
І Гірке
фосфатаза канальців, гіпоглікемія, лакто-
та кето ацидоз, гіперліпемія
Накопичення глікогену в
α-1,4-Глікозидаза
ІІ Помпе лізосомах, м’язова гіпотонія та
лізосомальна
дистрофія,рання смерть
Гіпоглікемія натще,
гепатомегалія, накопичення
ІІІ Корі α-(1→6)-Глікозидаза
розгалуженого полісахариду -
лімітдекстрану
Гепатоспленомегалія,
накопичення довгих гілок
Глікозил-(4→6)-
IV Андерсена глікогену з мінімальною
трансфераза
кількістю розгалужень, смерть
у ранньому віці
Мак- Глікогенфосфорилаза Накопичення глікогену в
V
Ардля м’язів м’язах, міальгія, міоглобінурія
Гепатомегалія, накопичення
Глікогенфосфорилаза глікогену в печінці, помірна
VI Герса
печінки гіпоглікемія, загальний
благоприємний прогноз
Фосфофруктокіназа Накопичення глікогену в
VII Таруї
м’язів і еритроцитів м’язах, гемолітична анемія
 Гепатомегалія, накопичення
Кіназа фосфорилази глікогену в печінці, помірна
VIII
печінки гіпоглікемія, загальний
благоприємний прогноз
Гепатомегалія, накопичення
Кіназа фосфорилази глікогену в м’язах і печінці,
IХ
м’язів і печінки помірна гіпоглікемія, загальний
благоприємний прогноз
цАМФ-залежна Гепатомегалія, накопичення
Х
протеїнкіназа глікогену в печінці

46. Глюконеогенез: субстрати, ферменти та фізіологічне значення процесу.

Глюконеогенез – це процес синтезу глюкози з невуглеводних субстратів. Такими попередниками глюкози є лактат,
піруват, більшість амінокислот, гліцерин, проміжні продукти циклу лимонної кислоти. Відбувається глюконеогенез у
печінці й, невеликою мірою, в кірковій речовині нирок. Завдяки цьому процесу підтримується концентрація глюкози
в крові після того, як вичерпаються запаси глікогену при вуглеводному чи повному голодуванні. Надзвичайно
важливе значення глюконеогенезу для організму тварин і людини зумовлюється тим, що мозок має дуже малі
запаси глікогену і глюкоза крові служить основним джерелом енергії для нього. При зменшенні концентрації
глюкози в крові нижче певної критичної межі порушується функціонування мозку і може настати смерть. Механізм
глюконеогенезу також забезпечує видалення з крові таких продуктів тканинного метаболізму, як лактат і гліцерин.У
клітинах печінки здійснюється координована регуляція гліколізу і глюконеогенезу відповідно до фізіологічних
потреб усього організму. Система контролю включає субстрати і проміжні продукти процесів, регуляторні ферменти
та їх ефектори, гормони. Підкреслимо, що регуляторними ферментами глюконеогенезу і гліколізу є ті, що
каталізують незворотні реакції і не беруть участі у протилежному процесі. Наприклад, піруваткарбоксилаза
(активатор – ацетил-КоА) і фруктозодифосфатаза (активатор – цитрат, інгібітори – АМФ і фруктозо-2,6-дифосфат). На
рис. показані регуляторні пункти гліколізу і глюконеогенезу та контрольні чинники.
Деякі ефектори одночасно впливають на активність регуляторних ферментів в обох процесах. Так, ацетил-КоА
служить активатором піруваткарбоксилази і інгібітором піруваткінази. Крім того, ацетил-КоА є інгібітором
піруватдегідрогеназного комплексу і, сповільнюючи розпад пірувату до ацетил-КоА, сприяє переходу пірувату в
глюкозу. АМФ інгібує фруктозо-дифосфатазу і разом з тим активує відповідний фермент гліколізу –
фосфофруктокіназу. Навпаки, цитрат – активатор фосфатази й інгібітор кінази..Глюконеогенез стимулюється не
тільки активаторами піруваткарбоксилази і фруктозодифосфатази, а й інгібіторами регуляторних ферментів гліколізу
(АТФ, аланін, жирні кислоти). Таким чином, коли в клітині є достатня концентрація палива для циклу лимонної
кислоти (ацетил-КоА, оксалоацетату, цитрату, жирних кислот, аланіну) чи висока концентрація АТФ і низькі –АДФ та
АМФ, посилюється біосинтез глюкози і гальмується гліколіз. У протилежній ситуації стимулюється гліколіз і
гальмується глюконеогенез.. На глюконеогенез впливають такі гормони, як глюкагон й інсулін підшлункової залози
та глюкокортикоїди кори надниркових залоз. При голодуванні глюкагон посилює розпад жирів у жировій тканині.
Жирні кислоти надходять у печінку, де розпадаються до ацетил-КоА. Швидкість окиснення ацетил-КоА в циклі
лимонної кислоти відстає від швидкості його утворення, і підвищений рівень ацетил-КоА в клітині активує
піруваткарбоксилазу. В результаті посилюється глюконеогенез.
47. Глюкозо-лактатний (цикл Корі) та глюкозо-аланіновий цикли.
Взаємозв’язок глюконеогенезу та гліколізу. Глікогенні амінокислоти залучаються в процес гліконеогенезу
здебільшого при голодуванні та цукровому діабеті. За цих умов розпадаються жири жирової тканини, при цьому
жирні кислоти використовуються як джерело енергії в м'язах, печінці тощо, а гліцерин у печінці шляхом
глюконеогенезу перетворюється на глюкозу.
Іншим важливим субстратом глюконеогенезу є молочна кислота, яка нагромаджується в організмі під час
інтенсивної м'язової роботи внаслідок анаеробного розпаду глікогену.
У період відновлення після напруженої роботи молочна кислота переноситься кров'ю з м'язів до печінки, де під дією
лактатдегідрогенази окиснюється до пірувату. Частина останнього використовується для глюконеогенезу, а частина
розпадається аеробним шляхом, забезпечуючи процес глюконеогенезу енергією АТФ. Глюкоза потрапляє назад у
скелетні м'язи і використовується для відновлення запасу глікогену. Поєднання процесу анаеробного гліколізу в
скелетних м'язах і глюконеогенезу в печінці називається циклом Корі (глюкозо-лактатним циклом)
Регуляторними ферментами глюконеогенезу і гліколізу є ті, що каталізують незворотні реакції та не беруть участі в
протилежному процесі. Наприклад, піруваткарбоксилаза (активатор — ацетил-КоА)
і фруктозодифосфатаза (активатор—цитрат, інгібітори — АМФ і фруктозо-2,6-дифосфат).
Деякі ефектори одночасно впливають на активність регуляторних ферментів в обох процесах. Так, ацетил-КоА
служить активатором піруваткарбоксилази й інгібітором піруваткінази. Крім того, ацетил-КоА є інгібітором
піруватдегідрогеназного комплексу і, сповільнюючи розпад пірувату до ацетил-КоА, сприяє перетворенню пірувату
на глюкозу. АМФ інгібує фруктозодифосфатазу і разом з тим активує відповідний фермент гліколізу —
фосфофруктокіназу. І навпаки, цитрат — активатор фосфатази й інгібітор кінази.
Глюконеогенез стимулюється також інгібіторами регуляторних ферментів гліколізу (АТФ, аланін, жирні кислоти).
Таким чином, коли в клітині є достатня концентрація палива для циклу лимонної кислоти (ацетил-КоА,
оксалоацетату, цитрату, жирних кислот, аланіну) або висока концентрація АТФ і низька – АДФ та АМФ, посилюється
біосинтез глюкози та гальмується гліколіз. У протилежній ситуації стимулюється гліколіз і гальмується
глюконеогенез.

Важливим субстратом у печінці є аланін, який може утворюватися у скелетних м'язах у зворотній реакції
трансамінування пірувату з глутаматом ((Піруват + Глутамат Аланін + -Кетоглутарат)
Аланін, утворений у м'язах під час їх роботи, потрапляє в кров, а потім поглинається гепатоцитами (після
перетворення на піруват) і використовується в глюконеогенезі. Целью глюкозо-аланиновогоцикла также
является уборка пирувата, но, кроме этого решается еще одна немаловажная задача – уборка лишнего азота из
мышцы. При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты
рансаминируются с a-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодействует с пируватом. Образующийся аланин
является транспортной формой и пирувата и азота из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция
трансаминирования, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синтеза
глюкозыГлюкоза, образованная в печени из лактата или аланина, возвращается обратно в мышцы, восстанавливая
во время отдыха запасы гликогена.Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время
голодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются в качестве источника
энергии, а их азот необходимо доставить в печень.
48. Глюкоза крові (глюкоземія): нормоглікемія, гіпо- та гіперглікемії, глюкозурія.
Цукровий діабет – патологія обміну глюкози.
У нормі через декілька годин після їди концентрація глюкози в крові людини складає 3,33-5,55 ммоль/л. При
споживанні вуглеводної їжі вона зростає до 8-9 ммоль/л, а через 2 год повертається до норми. Голодування
протягом декількох діб майже не відбивається на рівні глюкози в крові.
Постійність концентрації глюкози дуже важлива з огляду на високу вірогідність порушення функцій головного мозку
при гіпоглікемії. Це зумовлюється рядом обставин:
1) енергетичні потреби головного мозку забезпечуються тільки глюкозою (лише на пізній стадії голодування –
кетоновими тілами);
2) запаси глікогену в головному мозку дуже незначні;
3) шляхом глюконеогенезу глюкоза в клітинах мозку не синтезується;
4) глюкоза надходить із крові в клітини головного мозку шляхом незалежної від інсуліну дифузії за градієнтом
концентрації, при гіпоглікемії надходження стає недостатнім для нормального функціонування мозку. Швидкий
розвиток гіперглікемї також може зумовити порушення функцій мозку.
Концентрація глюкози в крові залежить від рівноваги між надходженням її в кров і споживанням тканинами.
Оскільки виведення глюкози з організму з сечею в нормі дуже незначне, то підтримка сталості концентрації у
відносно вузьких межах за значних коливань надходження з їжею забезпечується процесами обміну в тканинах. -
Система регуляторних механізмів включає гормони інсулін, глюкагон, адреналін, глюкокортикоїди, а також
взаємодії між тканинами (печінкою, м'язами, мозком тощо).
Після споживання вуглеводної їжі підвищена концентрація глюкози в крові стимулює поглинання її тканинами.
Швидкість надходження в клітини печінки, м'язів, мозку й інших тканин прямо пропорційна концентрації глюкози в
позаклітинній рідині. Крім того, висока концентрація глюкози в циркулюючій крові стимулює секрецію b-клітинами
підшлункової залози інсуліну, який підвищує проникність глюкози через клітинні мембрани скелетних м'язів,
жирової тканини.
У клітинах інсулін стимулює утилізацію глюкози різними шляхами:
А. У печінці й м'язах синтезується глікоген (інсулін індукує синтез глюкокінази печінки, активує гексокіназу і
глікогенсинтазу).
Б. У жировій тканині й печінці глюкоза перетворюється в жирні кислоти, які утворюють тканинні резерви у вигляді
тригліцеридів жирової клітковини.
В. Для всіх органів і тканин у період травлення й абсорбції катаболізм глюкози служить основним джерелом енергії.
Посилюються гліколіз і аеробний розпад глюкози до СО2 і Н2О. Так, після прийому їжі наближення дихального
коефіцієнта до одиниці вказує на більшу інтенсивність окиснення глюкози. Величина катаболізму вуглеводів буде
залежати від потреби організму в енергії. Крім того, в цей період високе відношення інсулін/глюкагон в крові
стримує глюконеогенез. У результаті концентрація глюкози в крові наближається до норми, опускаючись іноді
нижче вихідного рівня. Секреція інсуліну поступово припиняється.
При припиненні надходження вуглеводів їжі концентрація глюкози в крові протягом декількох днів майже не
знижується завдяки двом процесам: розпаду глікогену печінки і глюконеогенезу. Зменшення концентрації глюкози в
крові до нижньої межі норми ініціює виділення підшлунковою залозою глюкагону, який активує фосфорилазу
печінки. Зростають розпад глікогену і вихід глюкози в кров. Розпад глікогену печінки підтримує нормальний рівень
глюкози в крові не більше 24 год, але вже через 5-6 год після прийому їжі починається повільне підвищення
глюконеогенезу із амінокислот і гліцерину, а через 24 год глюконеогенез перебігає з максимальною активністю.
Разом із глюкагоном, який активує ферменти глюконеогенезу, включаються глюкокортикоїди, які стимулюють синтез
ферментів глюконеогенезу в печінці й посилюють розпад білків у інших тканинах, що забезпечує процес глюконео-
генезу субстратами. Внаслідок низького відношення в крові інсулін/глюкагон під час голодування глюкоза не
захоплюється печінкою, скелетними м'язами, міокардом, жировою тканиною. Перераховані чинники забезпечують
в умовах голодування надходження глюкози в головний мозок у необхідній кількості. При тривалому голодуванні
головний мозок, як і інші тканини, використовує як джерело енергії кетонові тіла.
Крім глюкагону і глюкокортикоїдів, концентрацію глюкози в крові підвищує ще ряд гормонів. Адреналін – гормон
мозкової частини надниркових залоз – виділяється в стресових ситуаціях і через каскадний механізм викликає
швидкий і сильний розпад глікогену печінки до вільної глюкози. Підвищенням рівня глюкози в крові
супроводжується дія гормону росту, адренокортикотропіну, тироксину. Таким чином, концентрацію глюкози в крові
знижує тільки інсулін, а підвищує ряд гормонів. Існування групи надійних дублюючих механізмів підкреслює той
факт, що найближчі результати гіпоглікемії небезпечніші, ніж наслідки гіперглікемії.
Узгоджена дія різних гормонів зумовлює досконалість регуляції гомеостазу глюкози, забезпечує пристосування
обміну вуглеводів у всьому організмі до змін харчування, фізичної активності й інших фізіологічних умов.
Підвищена концентрація глюкози в крові внаслідок споживання вуглеводної їжі (аліментарна гіперглікемія) і
внаслідок стресу (емоційна гіперглікемія) швидко знижується до норми. Стійка гіперглікемія може розвинутись при
цукровому діабеті, який виникає в результаті абсолютної чи відносної недостатності інсуліну. Інші причини
гіперглікемії – надлишкова секреція гормону росту, глюкокортикоїдів, іноді ураження ЦНС, порушення мозкового
кровообігу, захворювання печінки, підшлункової залози.
Гіперглікемію при цукровому діабеті можна розглядати як корисне пристосування, яке сприяє використанню
глюкози клітинами мозку, міокарда, еритроцитами, тобто інсулінонезалежними тканинами. Однак у скелетні м'язи,
печінку та інші інсулінозалежні тканини глюкоза не надходить. При високій концентрації глюкози в крові
підвищується швидкість зв'язування її з білками (глікозилювання білків), що зумовлює порушення їх функцій, тому
тривала гіперглікемія викликає ряд віддалених ускладнень цукрового діабету
При діагностиці цукрового діабету кров для аналізу краще брати після голодування протягом хоча б 10 год.
Концентрація глюкози в плазмі крові, взятої натщесерце, вища за 8 ммоль/л, свідчить про вірогідність цукрового
діабету. Якщо концентрація глюкози знаходиться в межах 6-8 ммоль/л, то досліджують кров після цукрового
навантаження (дають випити 75 г глюкози, розчиненої у воді). Концентрація через 2 год після навантаження 10
ммоль/л і вище вказує на цукровий діабет, а концентрація від 8 до 10 ммоль/л – на знижену толерантність до
глюкози. У частини осіб із порушеною толерантністю до глюкози можливий розвиток діабету.
49. Гормональна регуляція концентрації та обміну глюкози крові.
У нормі через декілька годин після їди концентрація глюкози в крові людини складає 3,33-5,55 ммоль/л. При
споживанні вуглеводної їжі вона зростає до 8-9 ммоль/л, а через 2 год повертається до норми. Голодування
протягом декількох діб майже не відбивається на рівні глюкози в крові.
Глюкагон. Інсулін
Співвідношення глюкагон/інсулін має найбільше значення для регуляції взаємовідношення між активностями
процесів глюконеогенезу та гліколізу.
1. Зменшення рівня глюкоземії (гіпоглюкоземія, гіпоглікемія), що настає через декілька годин після останнього
споживання їжі, супроводжується підвищенням рівня секреції α-клітинами острівкової частини підшлункової залози
гормону глюкагону, який стимулює процеси глюконеогенезу за розглянутими вище механізмами. За рахунок
активації каскадної аденілатциклазної системи в мембранах гепатоцитів глюкагон стимулює фосфороліз глікогену,
що також робить свій внесок у збільшення рівня вільної глюкози.
2. Збільшення рівня глюкоземії (гіперглюкоземія, гіперглікемія) стимулює секрецію в-клітинами підшлункової залози
гормону інсуліну, який підвищує ступінь проникності плазматичних мембран багатьох клітин для глюкози (окрім
головного мозку), сприяючи їх внутрішньоклітинному метаболізму. Інсулін зменшує швидкість синтезу ферментів
глюконеогенезу в печінці та, навпаки, стимулює синтез ключових регуляторних ферментів гліколізу — гексокінази,
фосфофруктокінази, піруваткінази, переводячи, таким чином, обмін глюкози з глюкогенного на гліколітичний шлях.
Крім того, інсулін стимулює синтез у печінці та м’язах глікогену, що також є метаболічним процесом, спрямованим
на зменшення концентрації вільної глюкози.
Адреналін — гормон мозкової частини надниркових залоз, збільшення секреції якого призводить до підвищення
вмісту глюкози в крові за рахунок стимуляції фосфоролізу глікогену (детально - див. главу 13) в м’язах та частково в
печінці, що, через Г-6-Ф-азну реакцію, супроводжується гіперглюкоземією.
Глюкокортикоїди, основним представником яких є кортизол, стимулюють глюконеогенез (і, відповідно, підвищують
рівень глюкоземії при тривалому введенні в організм) за рахунок стимуляції синтезу в печінці ферментів
глюконеогенезу — головним чином ФЕП-кінази, та ферментів, що перетворюють у субстрати глюконеогенезу деякі
глюкогенні амінокислоти (серин, тирозин, триптофан).
Соматотропін — гормон аденогіпофіза, що, подібно до інсуліну, збільшує проникність плазматичних мембран клітин
м’язової та жирової тканини для глюкози, але, на відміну від інсуліну, — активує глюконеогенез в печінці.
50. Пентозофосфатний шлях окислення глюкози: схема процесу та біологічне значення.
Основний шлях катаболізму глюкози в організмі людини і тварин – це поєднання гліколізу і циклу лимонної кислоти.
Проте існують другорядні шляхи, які виконують специфічні функції. Один із них (пентозофосфатний) включає
перетворення глюкозо-6-фосфату в пентозофосфати і СО2 і таким чином забезпечує клітини рибозо-5-фосфатом для
синтезу нуклеотидів і нуклеїнових кислот. Крім того, ПФШ постачає відновлену форму НАДФН, необхідну для реакцій
відновлення під час синтезу жирних кислот і стероїдних сполук, для мікросомального окиснення. ПФШ складається з
окисної і неокисної стадій. Усі реакції відбуваються в цитоплазмі клітин.
У першій реакції окисної стадії глюкозо-6-фосфат окиснюється НАДФ+-залежною глюкозо-6-фосфатдегідрогеназою з
утворенням НАДФН і 6-фосфоглюконолактону. Останній гідролізується лактоназою до 6-фосфоглюконової кислоти.
Тому ПФШ називають також фосфоглюконатним. Далі фосфоглюконатдегідрогеназа каталізує одночасне дегідру-
вання і декарбоксилювання 6-фосфоглюконату. Перший атом вуглецю гексозофосфату звільняється у вигляді СО 2.
Утворюються пентоза (рибулозо-5-фосфат) і друга молекула НАДФ. Ці три реакції окисної стадії незворотні.
Неокисна стадія ПФШ включає зворотні реакції ізомеризації пентоз і переходу їх у фруктозо-6-фосфат. Перетворення
здійснюються через проміжні сполуки – гептозу (седогептулозо-7-фосфат), тетрозу (еритрозо-4-фосфат), тріозу
(гліцеральдегід-3-фосфат) – під дією ферментів транскетолази і трансальдолази, які каталізують реакції перенесення,
відповідно дво- і тривуглецевого фрагмента з одного вуглеводу на інший. Коферментом транскетолази є
тіаміндифосфат. Утворений фруктозо-6-фосфат перетворюється в глюкозо-6-фосфат або розпадається шляхом
гліколізу. Таким чином, ПФШ може переходити в гліколітичний. Так здійснюється утилізація пентоз, утворених в
окисній стадії ПФШ, і рибозо-5-фосфату, утвореного при розпаді нуклеїнових кислот.
Реакції неокисної стадії ПФШ перебігають і у зворотньому напрямку. Завдяки цьому пентози можуть синтезуватись із
глюкози не через окисну стадію ПФШ, а із проміжних продуктів гліколізу – фруктозо-6-фосфату і гліцеральдегід-3-
фосфату. Сумарний перехід п'яти молекул фруктозо-6-фосфату дасть шість молекул рибозо-5-фосфату. Такий
напрямок реакцій неокисної стадії ПФШ має місце в тканинах, в яких потреба в пентозах більша, ніж потреба в
НАДФН.
На відміну від гліколізу і циклу лимонної лимонної кислоти, ПФШ може функціонувати в різних тканинах в декількох
варіантах. Вибір напрямку і варіанту ПФШ визначається наявністю субстратів і потребою клітини в продуктах.
1. При потребі в НАДФН і рибозо-5-фосфаті ПФШ може закінчуватись утворенням пентози.
2. Коли потреба в НАДФН більша, ніж потреба в пентозах, окисна стадія доповнюється переходом пентоз у глюкозо-
6-фосфат, який знову окиснюється до пентоз. Із сумарним процесом краще ознайомитись, розглядаючи 6 молекул
глюкозо-6-фосфату.
Звернемо увагу, що всі молекули СО2 утворюються із різних молекул глюкозо-6-фосфату.
Значною потребою в НАДФН відрізняються жирова тканина, молочна залоза в період лактації, печінка (для синтезу
жирних кислот), кора надниркових залоз і сім'яники (для синтезу стероїдних гормонів), еритроцити (для
відновлення окисненого глутатіону). Тому в цих тканинах велика частина глюкози окиснюється пентозофосфатним
шляхом.
3. Коли потреба в рибозо-5-фосфаті для синтезу нуклеотидів значно більша, ніж потреба в НАДФН, то відбувається
його утворення з фруктозо-6-фосфату реакціями неокисної стадії ПФШ. Величини відносних вкладів окисного і
неокисного шляхів утворення пентоз у тканинах організму вивчені недостатньо.
4. Рибозо-5-фосфат, що виникає при розпаді нуклеотидів і нуклеїнових кислот, через реакції неокисної стадії ПФШ
включається в гліколіз та аеробний розпад і, таким чином, може служити джерелом енергії.
Регуляторний фермент ПФШ – глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа. Активність його гальмується продуктом реакції –
НАДФН. Таким чином, інтенсивність ПФШ залежить від швидкості використання НАДФН у реакціях анаболізму і
контролюється відношенням у клітині НАДФ+/НАДФН.
Для глюкозо-6-фосфатдегідрогенази еритроцитів відкрита велика кількість варіантів (приблизно 80), які
відрізняються за каталітичною активністю, спорідненістю із субстратами, чутливістю до температури, рН, інгібіторів,
електрофоретичною рухомістю. Активність ферменту може бути зниженою різною мірою, аж до нульової. Наявність
у людини варіанту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази з активністю, близькою до нуля, проявляється клінічно
гемолітичною анемією. При вираженій недостатності ферменту (активність нижча 10 %) анемія розвивається лише
під впливом деяких лікарських середників (протималярійних, сульфаніламідних та ін.). У людей із менш вираженою
недостатністю ферменту клінічні прояви, як правило, відсутні. Механізм розвитку гемолітичної анемії при цій
спадковій патології полягає в наступному. В еритроцитах НАДФ переводить окиснений глутатіон у відновлений.
Останній попереджує пероксидне окиснення ліпідів мембран, захищає від окиснення SH-групи білків, підтримує
відновлений стан заліза в гемоглобіні. Знижена продукція НАДФН внаслідок вираженої недостатності глюкозо-6-
фосфатдегідрогенази зумовлює зниження рівня в еритроцитах відновленого глутатіону і, як наслідок, гемоліз
еритроцитів.
51. Метаболічні шляхи перетворення фруктози та галактози; спадкові ензимопатії їх
обміну.
Шляхом гліколізу розщеплюється не тільки глюкоза, а й інші моносахариди – фруктоза, галактоза, маноза. У першій
реакції моносахариди фосфорилюються через взаємодію з АТФ, а далі по-різному перетворюються в проміжні
продукти гліколізу.
Фосфорилювання фруктози каталізують два ферменти – гексокіназа і фруктокіназа. Неспецифічна гексокіназа, яка діє
на більшість гексоз, перетворює фруктозу у фруктозо-6-фосфат:
Гексокіназа має низьку спорідненість із фруктозою, тому цим шляхом фосфорилюється незначна її кількість.
Фермент печінки фруктокіназа каталізує фосфорилювання фруктози за першим атомом вуглецю:
Фруктозо-1-фосфат, на відміну від фруктозо-6-фосфату, не перетворюється у фруктозо-1,6-дифосфат, а відразу
розщеплюється на 2 тріози – діоксіацетонфосфат і гліцеральдегід. Реакцію каталізує альдолаза фруктозо-1-фосфату.
Гліцеральдегід фосфорилюється при взаємодії з АТФ під дією тріозокінази і таким чином обидві тріози переходять
на шлях гліколізу. Оскільки перетворення фруктози в тріози здійснюється без участі двох регуляторних реакцій
гліколізу (гексокіназної і фосфофруктокіназної), які обмежують швидкість процесу, катаболізм фруктози відбувається
значно швидше, ніж глюкози.
Відомі два спадкові порушення обміну фруктози – есенціальна фруктозурія і непереносимість фруктози (рис. ).
У першому випадку зростає її вміст у крові й сечі. Така фруктозурія не супроводжується патологічними ознаками і
важливого клінічного значення не має. У другому випадку генетичний дефект альдолази фруктозо-1-фосфату
зумовлює суттєві порушення обміну вуглеводів, гіпоглікемію, ураження печінки. При споживанні фруктози
накопичується фруктозо-1-фосфат, який гальмує активність глікогенфосфорилази, ряду ферментів гліколізу і
глюконеогенезу. Хвороба звичайно виявляється під час переходу від грудного годування дітей до їжі, що містить
цукор, коли спостерігаються напади блювання і судоми після їди. При непереносимості фруктози необхідно різко
обмежити її споживання.. При спадковій галактоземії відсутня галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза, що зумовлює
накопичення в крові й тканинах галактозо-1-фосфату, вільної галактози і спирту дульциту – продукту відновлення
галактози. Високий їх вміст діє токсично, в немовлят після споживання молока відзначаються блювання і пронос.
Швидко збільшується печінка, погіршується зір із-за катаракти, затримується розумовий розвиток. Раннє виявлення
захворювання і вилучення галактози (лактози молока) з їжі дозволяють не допустити появи клінічних симптомів і
забезпечити нормальний розвиток дитини.
52. Катаболізм триацилгліцеролів в адипоцитах жирової тканини: послідовність реакцій,
механізми регуляції активності тригліцеридліпази.
Розпад тріацилгліцеролів у тканинах здійснюється тканинною тригліцеридліпазою, яка гідролізує їх на гліцерин та
вільні жирні кислоти. Є декілька різновидів тканинних ліпаз, які відрізняються насамперед оптимумом рН і
локалізацією у клітині. Кисла ліпаза міститься в лізосомах, лужна – у мікросомах, нейтральна - у цитоплазмі.
Характерною властивістю тканинної ліпази є чутливість до гормонів, які активують аденілатциклазу, викликають
перехід неактивної ліпази тканин в активну форму шляхом фосфорилювання за допомогою протеїнкінази А. Під дією
ліпази проходить мобілізація тріацилгліцеролів. Внутрішньоклітинний ліполіз тріацилгліцеролів здійснюється в
декілька стадій, продуктами яких є діацилгліцероли, моноацилгліцероли, гліцерин та вільні жирні кислоти.
Утворені в жировій тканині при гідролізі тріацилгліцеролів гліцерин та жирні кислоти не піддаються окисненню, а
надходять у кров і використовуються іншими органами.
Вільні жирні кислоти є субстратами окиснення для клітин багатьох тканин, зокрема міокарда, гладкої мускулатури та
інших, крім головного мозку. Після надходження у кров високомолекулярні жирні кислоти транспортуються у
зв'язаній з альбуміном молекулярній формі
Молекулярний механізм регуляції тріацилгліцеролліпази. Гідроліз тріацилгліцеролів у жировій тканині
каталізується трьома ліпазами: тріацилгліцерол-, діацилгліцерин- і моноацилгліцеринліпазою. Найменш активна
тріацилгліцеролліпаза, яка є регуляторним ферментом. Стимулюється процес гідролізу жирів гормонами -
адреналіном, глюкагоном, кортикостероїдами, інсуліном, соматотропіном.
Молекулярною основою регуляції активності тріацилгліцеролліпази є її ковалентна модифікація шляхом оберненого
фосфорилювання- дефосфорилювання. Фосфорильофана форма тріацилгліцеролліпази є каталітично активною,
дефосфорильована – неактивна (рис. 5.9). Через аденілатциклазну систему адреналін і глюкагон активують
тріацилгліцеролліпазу, механізм активації включає синтез цАМФ, активацію протеїнкінази і фосфорилювання ліпази.
Інсулін протидіє активації аденілатциклази цими гормонами і тим самим пригнічує ліполіз. осфорилювання
відповідного білка здійснюється за рахунок АТФ при участі ферменту цАМФ-залежної протеїнкінази. Збільшеня
концентрації цАМФ є результатом взаємодії зі специфічними рецепторами плазматичних мембран адипоцитів
адреналіну або глюкагону, що призводить до активації мембранозв’язаної аденілатциклази. Дефосфорилювання
активноїтріацилгліцеролліпази фосфатазою призводить до утворення неактивної форми ферменту. Активна
тріацилгліцеролліпаза гідролізує тріацилгліцерол на діацилгліцерин і жирну кислоту. Далі дигліцеринліпаза і
моногліцеринліпаза розщеплюють діацилгліцерин через моноацилгліцерин до вільного гліцерину і жирних кислот.
Утворені продукти виходять шляхом дифузії і з жирових клітин у кров.
53. Нейрогуморальна регуляція ліполізу за участю адреналіну, норадреналіну, глюкагону
та інсуліну).
Адреналін та норадреналін – катехоламіни, що активують ліполіз у жировій тканині за рахунок стимуляції цАМФ-
залежного каскадного механізму регуляції активності тріацилгліцеролліпази адипоцитів.
Ліполітична дія цих гормонів реалізується практично миттєво за умов фізичного напруження, зниження температури
навколишнього середовища та психологічних стресів.
Глюкагон стимулює ліполітичну систему в нервовій тканині за механізмом, подібним до дії катехоламінів, тобто за
рахунок підвищення вмісту цАМФ, пов’язаного з активацією аденілатциклази. Метаболічні ефекти катехоламінів та
глюкагону призводять до швидкої стимуляції глікогенолізу в печінці і м’язах й ліполізу в жировій тканині, що
забезпечує енергетичні потреби організму за умов стресу або голодування.
Інсулін має протилежну дію адреналіну і глюкагону, діє на ліполіз і мобілізацію жирних кислот, гальмує процес
ліполізу та вивільнення жирних кислот. Інгібуюча дія інсуліну відносно ліполізу в адипоцитах реалізується за рахунок
двох біохімічних механізмів:
а) зменшення концентрації цАМФ, що може бути пов’язаним з активацією фосфодіестерази цАМФ. Оскільки
фосфодіестераза відіграє важливу роль у підтримці стаціонарного рівня цАМФ у тканинах, збільшення вмісту інсуліну
повинно викликати підвищення активності фосфодіестерази, що у свою чергу призводить до зменшення
концентрації цАМФ у клітинах, а отже, і утворення активної форми ліпази.
б) збільшення проникності мембран адипоцитів до глюкози, результатом чого є активація в жировій тканині
гліколізу і накопичення продуктів гліколізу діоксіацетонфосфату і та 3- фосфогліцеринальдегіду. Ці метаболіти є
попередники при біосинтезі тріацилгліцеролів. Підвищення надходження в адипоцити глюкози під впливом інсуліну
переключає метаболізм жирних кислот на використання в синтетичних реакціях і зменшує їх вихід у кров.
Крім цього, інсулін сприяє утворенню тріацилгліцеролів із вуглеводів, що, в цілому, забезпечує відкладання ліпідів у
жировій тканині, а також утворення холестерину в інших тканинах. Тироксин і трийодтиронін сприяють окисненню
бічного ланцюга холестерину і виведенню його з жовчю в кишечник.
Соматотропін – гормон передньої частки гіпофізу, який також стимулює ліполіз у жировій тканині за умов
голодування, але його дія відрізняється від впливу катехоламінів та глюкагону. Соматотропін спричинює підвищення
процесів ліполізу за рахунок посилення синтезу відповідних ферментів. Його вплив на ліполіз є повільним, що має
значення в адаптації при голодуванні.
Гіпофункція залози призводить до відкладення жиру в організмі, настає гіпофізарне ожиріння. Навпаки, підвищена
продукція гормону росту стимулює ліполіз, вміст жирних кислот у плазмі крові збільшується. Доведено, що
стимуляція ліполізу гормоном росту блокується інгібіторами синтезу мРНК. Крім цього, відомо, що дія гормону росту
на ліполіз характеризується наявністю латентної фази тривалістю біля години. Інші гормони, зокрема тироксин,
статеві гормони, також впливають на ліпідний обмін. Наприклад, відомо що видалення статевих залоз (кастрація)
викликає у тварин надлишкове відкладення жиру.

54. Реакції окислення жирних кислот (β-окислення); роль карнітину в транспорті жирних
кислот в мітохондрії.
-Окиснення відбувається в мітохондріях, оскільки там інтенсивно перебігає процес дихання, але починається цей
процес у цитоплазмі, де здійснюється активування жирних кислот. Існує декілька ферментів, які забезпечують
активування: одні прискорюють реакцію із жирними кислотами, які містять від 2 до 3 вуглецевих атомів у ланцюзі,
інші – від 4 до 12 атомів, а треті – від 12 і більше атомів. Активована кислота не може сама проникати через
мембрану. У цьому їй допомагає карнітин. Ефір, утворений карнітином і жирною кислотою за участі ферменту
карнітин-ацилтрансферази, має здатність проникати в середину мітохондрії, де проходить зворотний процес, тобто
розщеплення і карнітин знову повертається у цитоплазму клітини, а ацильована жирна кислота піддається
окисненню у мітохондрії. Перша стадія окиснення – дегідрування за допомогою фермента ацил-КоА-дегідрогенази,
який містить ФАД як простетичну групу Ацил-КоА відщеплює у- і  - положеннях два атоми водню і перетворюється
на КоА-ефір ненасиченої жирної кислоти. Наступна стадія – гідратація еноїл-КоА (фермент еноїл-КоА-гідратаза). Далі
- друга стадія дегідрування. Цю реакцію каталізує фермент, який має простетичною групою НАД і носить назву -
оксіацил-КоА-дегідрогеназа. Четверта стадія – тіолазна реакція. Ця реакція каталізується ферментом ацил-КоА-
трансферазою (тіолазою). Утворений ацетил-КоА, піддається обміну в циклі трикарбонових кислот, а вкорочений на
два атоми вуглецю ацил-КоА піддається подальшому -окисненню. Процес повторюється до повного розпаду
жирної кислоти на ацетил-КоА.
55. Окислення гліцеролу: ферментативні реакції, біоенергетика.

Окиснення гліцерину в анаеробних умовах призводить до виділення двох молекул АТФ (як і в гліколізі), але
враховуючи, що одна молекула АТФ була використана для активації гліцерину, енергетичний баланс становить одну
молекулу АТФ.
При повному окиснені гліцерину в аеробних умовах до СО2 та Н2О енергетичний баланс становить 21 молекулу АТФ.
Із них 9 АТФ утворюється в дихальному ланцюзі з трьох молекул НАДН2. Одна молекула НАДН2 утворюється при
окисненні гліцерофосфату, друга – з гліцеральдегідтрифосфату, а третя молекула НАДН2 утворюється під час
перетворення пірувату в ацетил-КоА. Останній окиснюється до СО2 та Н2О у циклі Кребса з утворенням 12 АТФ.
56. Кетонові тіла. Реакції біосинтезу та утилізації кетонових тіл, фізіологічне значення.
Під терміном кетонові (ацетонові) тіла розуміють ацетоацетатну кислоту (СН3СО – СН2 – СООН), -гідроксимасляну
кислоту (СН3 – СНОН – СН2 – СООН) та ацетон (СН3 – СО – СН3).
Кетонові тіла є недоокисненими, проміжними продуктами розпаду, головним чином жирних кислот і карбонових
скелетів так званих кетогенних амінокислот (лейцину, ізолейцину, лізину, фенілаланіну, тирозину і триптофану).
Ферментні реакції утворення кетонових тіл
Утворення кетонових тіл відбувається в цитозолі (початкові етапи) та мітохондріях гепатоцитів за рахунок таких
реакцій:
1. Конденсація двох молекул ацетил-КоА з утворенням ацетоацетил-КоА. Реакція каталізується цитозольним
ферментом тіолазою.
2. Взаємодія ацетоацетил-КоА з новою молекулою ацетил-КоА з утворенням β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА (β-
ГОМК). При утворенні кетонових тіл реакція відбувається в мітохондріях і каталізується ферментом β-ГОМК-
синтетазою.
3. Розщеплення β-гідрокси-β-метилглутарил-КоА мітохондріальним ферментом β-ГОМК-ліазою з утворенням
ацетоацетату та ацетил-КоА.
Необхідно зауважити, що утворення β-ГОМК із ацетоацетил-КоА є процесом, який може здійснюватися в цитозолі
гепатоцитів; у цьому випадку β-ГОМК підлягає біохімічним перетворенням, які становлять метаболічний шлях
біосинтезу холестерину (глава 15), що відбувається в клітинах печінки, кишечника та шкіри. Однак у гепатоцитах
більша частина ацетил-КоА, що утворюється при окисленні вуглеводів, жирних кислот, амінокислот і не
використовується в цитратному циклі, вступає на шлях утворення кетонових тіл.
β-Гідроксибутират утворюється з ацетоацетату шляхом відновлення НАД-залежною β-
гідроксибутиратдегідрогеназою.. Реакція перебігає в напрямку утворення β-гідроксибутирату за умов високого
співвідношення в гепатоцитах НАДН/НАД+, яке буває в умовах голодування.
Ацетон утворюється в незначній кількості з ацетоацетату, що міститься в циркулюючій крові, за рахунок його
неферментативного декарбоксилювання або дії ферменту ацетоацетатдекарбоксилази. Ацетон видаляється з
організму легенями; значне збільшення вмісту ацетону у видихуваному повітрі спостерігається в умовах
декомпенсованого цукрового діабету.
Реакції утилізації кетонових тіл
Після утворення в гепатоцитах кетонові тіла (переважно ацетоацетат) виходять у кров і транспортуються в
периферичні тканини, де вони виступають як важливі субстрати біологічного окислення.
Використанню ацетоацетату як субстрату метаболічного палива передує його активація з утворенням ацетоацетил-
КоА. Існує два ферментативні механізми генерації ацетоацетил-КоА в гепатоцитах:
а) взаємодія ацетоацетату з сукциніл-КоА
б) активація ацетоацетату HS-KoA за участю АТФ
Ацетоацетил-КоА, що утворився за одним із зазначених механізмів, підлягає тіолітичному розщепленню за
участю тіолази з утворенням двох молекул ацетил-КоА, які окислюються в циклі трикарбонових кислот
Ацетоацетат є важливим джерелом енергетичного палива для міокарда, скелетних м’язів та коркового шару нирок,
в клітинах яких катаболізм цієї сполуки перевищує утилізацію глюкози. В умовах голодування ацетоацетат стає
переважаючим субстратом окислення також для головного мозку, який в нормальних умовах використовує для
енергетичних потреб виключно глюкозу.
57. Порушення обміну кетонових тіл за умов патології (цукровий діабет, голодування).
У нормі концентрація кетонових тіл у крові та більшості тканин незначна (в середньому 10-20 мг/л). Проте за умов
голодування та цукрового діабету створюються метаболічні умови, за яких кількість кетонових тіл у тканинах різко
підвищується за рахунок значної активації їх синтезу. При цьому значно зростають як концентрація кетонових тіл у
крові (кетонемія), так і їх виділення з сечею (кетонурія).Біохімічною основою зростання вмісту кетонових тіл в умовах
патологи є зменшення ступеня утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот внаслідок порушень
вуглеводного обміну.Справа в тому, шо входження ацетил-КоА в ЦТК залежить від наявності в клітині достатньої
кількості оксалоацстату, необхідного для утворення цитрату. У свою чергу, утворення оксалоацстату, необхідного
для нормального функціонування трикарбонового циклу, залежить від кількості пірувату (розділ 10.4), основним
постачальником якого с гліколітичне розщеплення глюкози. В умовах зменшеного надходження в клітину
глюкози (голодування, цукровий діабет) оксалоацетат спрямовується на шлях піюконеогенезу і стає недосяжним для
взаємодії з ацетил-КоА в цитратсинтазній реакції. У зазначених метаболічних умовах ацетил-КоА значною мірою
використовується для синтезу кетонових тіл - ацетоацетагу та Р-гідроксибутирагу. Сприяє накопиченню в клітинах
ацетил-КоА також його підвищене утворення при р-окислснні жирних кислот за рахунок стимуляції в умовах
глюкозного голодування ліполізу в жировій тканині. Ці біохімічні закономірності пояснюють давній вислів "Жири
згоряють у полум ї вуглеводів”Введення в організм глюкози (при голодуванні), або глюкози з інсуліном (при цук-
ровому діабеті) підвищує внутрішньоклітинний рівень моносахариду і нормалізує гліколіз, що призводить до
активації утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот і зменшення утворення кетонових тіл. Проте в умовах
відсутності необхідної терапії концентрація ацетоацетату, Р-гідроксибутирату та ацетону в організмі хворих на
цукровий діабет може зростати в десятки разів, супроводжуючись порушенням кислотно-лужного балансу і
розвитком метаболічного кетоацидозу, який с небезпечним для нормального функціонування клітин головного
мозку.
58. Біосинтез вищих жирних кислот: реакції біосинтезу насичених жирних кислот
(пальмітату) та регуляція процесу.
Синтетаза жирних кислот є мультиензимним комплексом, до складу якого входять декілька ферментних білків із
каталітичною активністю, що забезпечує послідовне подовження вуглецевого ланцюга (С2 С4, С6 ...)до утворення
спеціацильного ■залишку з необхідною кількістю вуглецевих атомів (переважно C16). Сукупність ферментних
реакцій біосинтезу пальмітинової кислоти називається циклом Лінена. Центральне місце у ферментному комплексі
синтетази жирних кислот посідає ацилтранспортуючий протеїн. Із молекулою АСР сполучені ферментні білки, що
каталізують окремі реакції синтезу жирних кислот С16та С18. АСР має два SH-вмісних центри зв’язування: 1 -й центр
—залишок цистеїну поліпептидного ланцюга АСР, який служить для акцептування ацетильного радикалу (СН3-СО-)
від ацетил-КоА; 2-й центр — фосфорильоване похідне вітаміну пантотенової кислоти — 4'- фосфопантетеїн, що є
структурою, SH-групи якої акцептують малонільний радикал (НООС-СН2-СО-) від малоніл-КоА. 4'-Фосфоиантетеїн
(Фи) ковалентно сполучений із залишком серину в 36-му положенні поліпептидного ланцюга АСР.стр204 формула
1. Регуляція на рівні ацетил-Ко А –карбоксилази. Ацетил-КоА-карбокслаазна реакція, в якій утворюється малоніл-
КоА, є лімітуючою стадією в контролі швидкості біосинтезу жирних кислот. Регуляція перебігу реакції здійснюється за
двома механізмами: 1.1. Шляхам алостеричноїрегуляції активності ацетил- КоА-карбоксилази позитивними та
негативними модуляторами: а) позитивним модулятором (активатором) ферменту є цитрат. Збільшення
концентрації лимонної кислоти в мітохондріях внаслідок ―перевантаження‖ ЦТК метаболічним паливом (після
споживання вуглеводів, секреції в кров інсуліну, тощо) означає створення біохімічних умов для активації
анаболічних процесів, тобто запасання надлишків ацетил-КоА у вигляді жирів. Підвищений у цих умовах вихід
цитрату в цитозоль активує ацетил-КоА-карбоксилазу (малоактивну за відсутності позитивного модулятора) і
спричиняє утворення малоніл-КоА
— джерела двовуглецевих радикалів для біосинтезу жирних кислот; б) негативними модуляторами (алостеричними
інгібіторами) ацетил-КоА-карбоксилази є пальмітоїл-КоА та стеароїл-КоА — кінцеві метаболіти біосинтетичного
шляху. Накопичення в цитозолі продуктів біосинтезу за принципом негативного зворотного зв’язку гальмує
швидкість їх утворення. 1.2. Шляхам ковалентної модифікації ацетил-КоА-карбоксилази за рахунок її цАМФ-
залежного фосфорилювання (утворення неактивної форми ферменту) та дефосфорилювання (утворення активної
форми ферменту). Слід зауважити реципрокний характер зміни активності процесів ліпогонезу та ліполізу в умовах
дії на клітини жирової тканини та печінки фізіологічних стимулів, що позитивно (адреналін, норадреналін, глюкагон)
та негативно (інсулін) впливають на активність аденілатциклази і внутрішньоклітинний рівень цАМФ. 1.3. Шляхам
зміни активності синтезу; ацетил-КоА-карбоксилази: а) збільшення активності синтезу ферменту (ферментна
індукція) спричиняється додатковим надходженням в організм та в клітини відповідних органів глюкози
(споживання високовуглеводної дієти) та зменшенням вмісту в продуктах харчування жирів; б) пригнічення
активності синтезу ферменту спостерігається в умовах голодування або споживання дієти, збагаченої жирами.
2. Регуляція на рівні комплексу синтезу жирних кислот
Активність синтетазного комплексу (циклу Лінена) регулюється також як механізмами алостеричного контролю, так і
механізмами ферментної індукції.
2.1. Алостерична активація окремих ферментів мультиензимного комплексу здійснюється за рахунок позитивного
впливу фосфорильованих моносахаридів. Збільшення концентрації цукрофосфатів є метаболічним сигналом, що
свідчить про високу активність гліколізу та створює біохімічні умови для спрямування обміну речовин у напрямку
анаболічних процесів. 2.2. Зміни в активності процесів синтезу окремих ферментів синтетазного комплексу
відбуваються в напрямках і метаболічних умовах, зазначених для ацетил-КоА-карбоксилази.
59. Біосинтез моно- та поліненасичених жирних кислот в організмі людини.
Мононенасичені кислоти — пальмітоолеїнова С16., та олеїнова С18., містять подвійний зв’язок між 9-м та 10-м
атомами вуглецю. Ці жирні кислоти можуть утворюватися в організмі людини за рахунок дегідрування відповідних
насичених кислот (пальмітинової С16 та стеаринової С18):208стр . Утворення зазначеного подвійного зв’язку
здійснюється за участю системи десащраціїжирних кислот {ацилКо А - оксигенази), що належить, за механізмом дії,
до мікросомальних монооксигеназ (оксигеназ мішаної функції‖), які потребують для свою функціонування НАДФН
(або НАДН) та включають цитохром Ь5 електронтрансиоргнот ланцюга, локалізованого в мембранах
ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів:
2. Поліпепасиченіжирні кислоти.Поліненасиченікислоти —лінолеваС таа-ліноленова —
необхідни
попередникив утворенніінших, життєво х ацилів, неможуть синтезувалися
в клітинах людського організму у зв’язку з відсутністю ферментних систем, що необхідні для утворення додаткових
подвійних зв’язків між (трикутник)9-пОДВІЙННМ зв’язком і метильним кінцем жирної кислоти. Зазначені ферменти
присутні в багатьох рослинних організмах, і тому існує потреба в постійному надходженні лінолевої та а-ліноленової
кислот в організм як компонентів рослинної їжі, що є незамінними факторами харчування (―есенціальні жирні
кислоти‖).
60. Біосинтез триацилгліцеролів та фосфогліцеридів.
Триацилгліцероли (нейтральні жири) — ліпіди, що складають основну частину харчових ліпідів та в найбільшій
кількості представлені в адипоцитах жирової тканини, де вони виконують функцію резерву метаболічного палива.
Метаболічними попередниками в біосинтезі триацилгліцеролів є активовані жирні
кислоти (ацил-КоА) та гліцерол-3-фосфат, що, у свою чергу, постачаються за рахунок
окислення глюкози.
Ферментативні реакції синтезу триацилгліцеролів
1. Утворення активованої форми гліцсролу - гліцерол-3-фосфату (а-гліцерофосфату).Цей процес може відбуватися за
одним із двох механізмів:
1.1. Шляхом фосфорилування гліцеролу за участю ферменту гліцеролфосфокінази

1.2. Шляхом відновлення діоксіацетонфосфату - інтермедіату гліколітнчного роз-

іцсшісшія глюкози. Реакція каталізується НАДН-залежною гліцерол-3-фосфат-де-
гідрогеназою (а-гліцерофосфатдегідрогеназою):

Гліцерофосфоліпіди (фосфогліцериди) - фосфатидилхолін, фосфатидил-етаноламін, фосфати дилсерин і кардіол іній

- належать до структурних ліпідів, що складають ліпідний матрикс біологічних мембран. Це - складні ліпіди,
побудовані на основі гліцеролу, тому перші етапи їх біосинтезу однакові з розглянутими вище фермен-
тативними реакціями утворення триацилгліцеролів, а саме:
Гліцерол → Гліцерол-З-фосфат → Фосфатидна кислота
Після утворення 1,2 діацилптіцеролу реакції синтезу триацилгліцеролів та фосфогліцеридів дивергують.
У разі біосинтезу зазначених фосфогліцеридів до 1,2-діацилгліцеролу, що утворюється в результаті гідролізу
фосфатидної кислоти, приєднується гідрофільна головка, яка містить аміноспирт (холін або етаноламін).
Особливістю процесу є використання в реакції активованих форм аміноспиртів - комплексів холіну (етаноламіну) з
нуклеозиддифосфатом ЦДФ, які утворюються за рахунок таких реакцій:
- активації холіну (етаноламіну) шляхом АТФ-залежного фосфорилування аміно-
спирту;
- взаємодії фосфохоліну (або фосфоетаноламіну) з нуклеозидтрифосфатом ЦТФ з
утворенням ЦДФ-холіну (ЦДФ-етаноламіну);
- При взаємодії ЦДФ-холіну (ЦДФ-етаноламіну) з 1,2-діацилгліцеролом утворю-
ються фосфатидилхолін або фосфатидилетаноламін
61. Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів – сфінголіпідози.
Сфінголіпіди - складні ліпіди біологічних мембран, що побудовані на основі високомолекулярного спирту
сфінгозину. Ці ліпіди - сфінгомієліни та глікосфінголіпіди - в найбільшій кількості наявні у структурах центральної та
периферичної нервової системи, зокрема в мієлінових оболонках нервів.

Для синтезу високомолекулярного аліфатичного аміноспирту сфінгозину вико-

ристовуються вуглеводневий радикал пальмітату й залишок амінокислоти ссрину.
Реакція каталізується ферментом, залежним від піридоксапьфосфату (вітаміну ВД і
потребує дії НАДФН-залежної дегідрогенази; дигідросфінгозин, що утворюється, окислюється до сфінгозину за
участю специфічного флавопротеїну:
Цераміди є базовою молекулярною структурою всіх сфінголіпідів. Вони утворюються шляхом М-ацилування
аміногрупи сфінгозину певною високомолекулярною жирною кислотою:
Сфінгомієліни - молекулярні структури, що утворюються шляхом приєднання
фосфохоліну до церамідів, які містять у своєму складі залишки різних жирних кислот.
Донором фосфохоліну є ЦДФ-холін.
Катаболізм сфінголіпідів
Катаболізм сфінголіпідів здійснюється шляхом послідовного розщеплення їх молекул за участю лізосомальних
гідролаз.
1. Сфінгомієліни розщеплюються до цераміду та фосфохоліну за участю сфінгоміслінази:
2. Глікосфінголіпіди. Розщеплення глікосфінголіпідів починається із поступового
Найбільш поширеними є такі сфінголіпідози
Хвороба Німана - Піка: сфінголіпідоз, спричинений порушенням синтезу сфінгомієлінази, що супроводжується
накопиченням у головному мозку, селезінці та печінці хворих сфінгомієліну. Хвороба призводить до затримки
психічного розвитку та смерті в ранньому дитячому віці.
Хвороба Тея - Сакса - генетична хвороба, спричинена дефектом у синтезі N-ацетил-гексозамінідази, що відщеплює
термінальний N-ацетилгалак тозамін від гангліозиду GМ2, який в аномальних кількостях накопичується в головному
мозку. Хвороба проявляється затримкою розумового розвитку, сліпотою, неврологічними розладами,
макроцефалією; смерть хворих дітей звичайно настає у віці 3-4 років.
Хвороба Гоше (глюкоцереброзидний ліпідоз) - сфінголіпідоз, генетичний дефект при якому полягає в недостатньому
синтезі глюкоцереброзидази - ферменту, що відщеплює залишок глюкози від молекул глюкоцереброзидів, які
накопичуються в ретикулоендотеліальній системі
62. Біосинтез холестеролу: схема реакцій, регуляція синтезу холестеролу.
Холестерин - стероїд, що виконує важливі структурні та регуляторні функції, входячи до складу біомембран та
виступаючи попередником у синтезі фізіологічно активних сполук різних класів. Джерелами холестерину для
організму людини є його біосинтез і надходження з продуктами харчування тваринного походження.
Усього за добу в організмі дорослої людини синтезується в середньому від 0,5 до 1,0 г холестерину, з їжею
надходить 0,3-0,5 г (у деяких випадках - до 1,0-1,2 г) холестерину. Здатність до синтезу холестерину мають усі
клітини тваринного походження, за винятком зрілих еритроцитів. Проте найбільша кількість ендогенного
холестерину (від 50 до 80 %) синтезується в печінці, решта стеролу утворюється в кишечнику (10-
15 %) та в шкірі (близько 5 %). Саме в клітинах печінки та слизової оболонки кишечнику стерол синтезується не тільки
для власних потреб, а й “на експорт” Попередником у біосинтезі холестерину є ацетил-КоА, який утворюється при
окисленні глюкози за рахунок окислювального декарбоксилування пірувату або при β-окисленні жирних кислот.
Регуляція біосинтезу холестерину
Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з β-ГОМК, що каталізується β-
ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійсню ється за принципом негативного зворотного зв’язку,
коли накопичення кінцевого продукту анаболічного шляху - холестерину - зменшує швидкість його утворення.
Інгібітором ферменту є холестерин або холестериновмісний ліпопротеїн ЛПНЩ. Відповідно до таких механізмів,
споживання холестерину з їжею гальмує його
утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний
синтез холестерину в гепатоцитах.
Молекулярні механізми регуляції β-ГОМК-редуктазної реакції включають у
себе як ковалентну модифікацію ферменту (фосфорилована форма -
неактивна, а дефосфорилована - активна), так і вплив біохімічних
модуляторів на швидкість синтезу (ферментна індукція) або деградацію
ферменту.Інсулін та гормони щитовидної залози збільшують активність β-
ГОМК-редуктази, а глюкагон та глюкокортикоїди - зменшують
63. Шляхи біотрансформації холестерину: етерифікація;
утворення жовчних кислот, стероїдних гормонів, вітаміну
D3.
Біотрансформація холестерину в інші біологічно активні сполуки стероїдної
природи здійснюється за рахунок введення в молекулу стеролу додаткових
гідроксильних груп та реакцій модифікації у бічному ланцюгу. Реакції
окисного гідроксилу вання стероїдів каталізуються ферментами
монооксигеназами (оксигеназами мішаної функції). Сумарне рівняння
процесу окисного гідроксилування холестерину (ІІН), який відбу-
вається при синтезі його біологічно активних похідних, має вигляд:
RH + O2 + НАДФН + Н+ → R-OH +H2O+ НАДФ
Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах
ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів (“мікросомальне окислення”)
або в мітохондріях наднирко-
вих залоз та клітин статевих залоз.
Біосинтез жовчних кислот
У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти - важливі компоненти жовчі, що беруть участь у
перетравлюванні харчових жирів у кишечнику людини і тварин.Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними
холанової кислоти. Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при
гідроксилуванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні в боковому ланцюгу молекули
холестерину.
Біосинтез стероїдних гормонів
Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 - андрогени, 18 - естрогени)
атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилування, реакції
відновлення та ізомеризації, також розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга.Першим етапом на шляху синтезу
з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С 21-стероїду прегненолону –
безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз
перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.
Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестеринучерез стадію прегненолону та
прогестерону, який у цих органах перетворюється на 17-α-гідроксипрогестерон - попередник андрогену
тестостерону та естрогенів - естрону та естрадіолу.
Біосинтез вітаміну D3
Перетворення холестерину у вітамін D3 - холекальциферол - потребує розщеплення кільця
циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3, який підлягає реакціям окисного гідроксилування з
утворенням біологічно активної форми вітаміну - 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу)
64. Циркуляторний транспорт та депонування ліпідів у жировій тканині.
Ліпопротеїнліпаза ендотелію.
Під дією панкреатичної ліпази та за участю жовч них кислот, які виробляються в печінці, триацилгліцероли
продуктів харчування розщеплюються з утворенням 2-моноацилгліцеролів (моногліцеридів) та двох молекул
вільних жирних кислот, що можна подати таким сумарним рівнянням: стр 224
Зазначені продукти гідролізу (вищі жирні кислоти, моногліцериди) абсорбуються клітинами слизової оболонки
тонкої кишки (ентероцитами). Холестерин продуктів харчування всмоктується у вільному стану, холестериди — після
відповідного гідролізу холестеролестеразою. Усередині ентероцитів продукти гідролізу триацигліцеролів, що
всмокталися, беруть участь у двох біохімічних процесах, які є передумовою подальшого надходження нейтральних
жирів у кров, біотранспорту та їх тканинного депонування, а саме:
- реетерифікації вищих жирних кислот з утворенням нових молекул триацил- гліцеролів; - формування транспортних
форм триацилгліцеролів — хіламікронів.
Ресинтез триацилгліцеролів в ентероцитах
Оскільки 2-моноацилгліцероли е основними продуктами гідролізу триацилгліцеролів, що абсорбуються
епітеліоцитами кишечника, реетерифікація жирних кислот усередині цих клітин перебігає моногліцеридним шляхам,
що включає такі реакції: Утворення 1,2-моноацилгліцеролів (реакція каталізується кишковим ферментом
моноацилгліцерол-ацилтрансферазою):с тр 225 Утворення триацилгліцеролів за участю діацигліцерол-
ацилтрансферази: стр 225
Хіломікрони є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні жири (триацилгліцероли) проходять
через латеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин (лактеалей) потрапляють у лімфатичний
протік, а потім — у кров (через v.subclavia sin.). У крові людини є різні комплекси ліпопротеїнів. Їх поділяють на
ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) або пре--ліпопротеїни, ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) або
-ліпопротеїни, ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ) або -ліпопротеїни. Їх можна розділити електрофоретичним
методом при рН 8,6. В електричному полі хіломікрони не переміщаються, ЛПДНЩ мігрують попереду фракції -
глобулінів, ЛПНЩ – разом із -глобулінами, ЛПВЩ – разом з -глобулінами.
Ліпосоми – це штучно створені везикули (міхурці), які складаються з одного або декількох фосфоліпідних бішарів,
розділених водною фазою. Діаметр ліпосом може коливатися від 25 до 10 000 нм. Переважно ліпосоми отримують
шляхом струшування або обробки ультразвуком водних суспензій фосфоліпідів.
Спочатку ліпосоми використовувались як моделі біомембран, пізніше було встановлено, що їх можна
використовувати як такі, що можуть переносити різні лікарські препарати в органи і тканини. У ліпосоми можуть бути
заключені ферменти, гормони, вітаміни, антибіотики, цитостатики, циклічні нуклеотиди тощо.
Ліпопротеїнліпаза— ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр
зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази
утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де
окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в
адипоцитах жирової тканини). Ліпопротеїни, що утворюються внаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові,
або ремнантні ліпопротеїни, збагачені (порівняно з ХМ та ЛПДНЩ) вільним та етерифікованим холестеролом.
Ремнанти ХМ поглинаються з крові клітинами печінки, які використовують більшість холестерину цих ліпопротеїнів
для синтезу жовчних кислот. Ремнанти ЛПДНЩ отримали назву ЛППЩ і є безпосередніми попередниками в
утворенні ЛПНЩ.
65. Ліпопротеїни плазми крові: ліпідний та білковий (апопротеїни) склад.
Гіперліпопротеїнемії.
Ліпопротеїни плазми крові
Кров людини містить декілька класів комплексів ліпідів із білками, що виконують функції міжорганного транспорту
ліпідів - транспортні ліпопротеїди плазми крові. Транспортні ліпопротеїни є фізико-хімічною формою, за допомогою
якої гідрофобні молекули ліпідів утримуються в стабільному стані у гідрофільному (водно-сольовому) середовищі
плазми крові.
Основні класи ліпопротеїнів плазми крові'.
- хіломікрони (ХМ);
- ліпопротеїни дуже низької щільності (,ЛПДНЩ), або пре-β-ліпопротеїни;
- ліпопротеїни проміжної щільності (.ПППЩ);
- ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), або β-ліпопротеїни;
- ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), або а-ліпопротеїни.
За своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові -це кулясті структури -міцели, всередині яких міститься
гідрофобна ліпідна серцевина (ядро), що складається переважно з триацилгліцеролів та ефірів холестерину.
Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфоліпідів, периферичних та інтегральних білків. Окремі
класи ліпопротеїнів розрізняються також за складом білків, що входять до них. Білки, які входять до складу
ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів (апопротеїнів, апобілків, Апо). Існує п’ять
основних сімейств таких білків (A, B, C, D, E), до яких належать десять основних апопротеїнів: A-1, A-2, A-4, В-48, В-
100, C-1, C-2, C-3, D та E, що входять до складу певних ліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях.
Ліпопротеїни певних класів (ЛП) містять у собі різні кількості окремихфракцій ліпідів крові — триацилгліцеролів (ТГ),
вільного (Хв ) та етерифікованого (Хе ) холестерину, фосфоліпідів (ФЛ) — в міжорганному транспорті яких вони
беруть активну участь
Гіперліпопротеїнемії
Гіперліпопротеїнемія - клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі крові людини спостерігається підвищення
(порівняно з нормою для певної популяції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та
холестерину.
За механізмом походження виділяють:
- первинні (спадкові) гіперліпопротеїнемії, тобто такі, що спричинені генетичними дефектами в синтезі певних
ферментів обміну ліпідів крові (зокрема, ліпопротеїн-
ліпази, холестсрол-ацилтрансферази) або неферментних білків - порушеннями в син-
тезі певних апопротеїнів, рецепторів дія апобілків та ліпопротеїнів (зокрема ЛПНЩ);
- вторинні (набуті) гіперліпопротеїнемії- гіперліпопротеїнемії, що розвиваються
внаслідок певних хвороб внутрішніх органів (гепатит, цироз печінки, нефроз), ендо-
кринопатій (порушення функції щитовидної залози, статевих залоз, цукровий діабет),
дії пошкоджуючих факторів середовища (хронічний алкоголізм).
Прикладами первинних гіперліпопротеїнемій, що можуть бути віднесені до певних типів порушень обміну
ліпопротеїнів, за класифікацією ВООЗ, є: – сімейна гіпертригліцеридемія (сімейна хіломікронемія) — тип I; – сімейна
гіперхолестеринемія (сімейна гіпербеталіпопротеїнемія) — тип II; – сімейна дисбеталіпопротеїнемія — тип III; –
сімейна гіперпребеталіпопротеїнемія — тип IV
66. Патології ліпідного обміну: атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет.
Атеросклероз
Атеросклероз - хвороба, головним проявом якої є відкладання в судинних стінках
ліпідних утворень - “бляшок”, основними біохімічними компонентами яких є холестерин та його ефіри. Навкруги
ліпідних бляшок в інтимі судин виникає клітинна реакція, що включає в себе утворення фіброзної тканини та
проліферацію їладком’язових клітин. Атеросклеротичні бляшки спричиняють звуження кровоносних судин,
посилене згортання крові в ділянках їх локалізації та, як результат, порушення кровопостачання відповідних органів і
тканин. Як наслідок атеросклерозу розвиваються ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда й порушення
церебрального кровообігу, що стають важливою причиною смерті людей дорослого та похилого віку.
Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрацій в крові людини холестерину -
гіперхолестеринемія, спричинена різними факторами - дієтарними, ендокринними, генетичними.
Ожиріння
Ожиріння - стан, що характеризується надмірним накопиченням у жировій тканині триацилгліцеролів. При ожирінні
збільшується кількість жирових клітин (адипоцитів) або їх розмір. Загальна маса нейтральних жирів в організмі
людини за умов
ожиріння може досягати значних кількостей. Порушення ліпідного обміну, що відбувається при ожирінні, часто
поєднуються з наявністю у хворого атеросклерозу або цукрового діабету.
Цукровий діабет
Цукровий діабет традиційно розглядається як патологія, що первинно пов’язана
з порушеннями вуглеводного обміну. Найбільш характерним біохімічним проявом різних типів цукрового діабету в
клініці є гіперглікемія (гіперглюкоземія), яка
розвивається внаслідок втрати специфічного впливу інсуліну на проникність клітинних мембран дія глюкози. Але
метаболічні ефекти інсуліну поширюються на багато аспектів обміну глюкози, ліпідів та амінокислот, у зв’язку з чим
цукровий діабет є хворобою, при якому відбуваються глибокі порушення не тільки вуглеводного, але й ліпідного та
білкового обмінів.
Розрізняють інсулінозалежний цукровий діабет (діабет І типу, ювенільний діабет) та інсулінонезалежний цукровий
діабет (діабет II типу, діабет похилого віку). При цьому спостерігаються: 1. Гіпертригліцеридемія, яку можна віднести
до гіперліпопротеїнемій I типу, пов’язану із значною активацією синтезу ЛПДНЩ в гепатоцитах. У свою чергу,
біохімічною передумовою стимуляції біосинтезу ЛПДНЩ є підвищений притік у печінку неетерифікованих жирних
кислот, тобто субстратів для утворення триацилгліцеролів. 2. Значна стимуляція ліполізу в жировій тканині, що
розвивається внаслідок послаблення гальмуючої дії інсуліну відносно активації адреналіном та глюкагоном ТГ-
ліпази адипоцитів. Внаслідок зазначеного, в крові хворих на цукровий діабет підвищена концентрація вільних
жирних кислот (НЕЖК), які стають додатковим субстратом енергетичного катаболізму тканин в умовах їх
вуглеводного голодування. 3. Активація синтезу кетонових тіл, біохімічні механізми якої були детально розглянуті
вище .Розвиток кетозу (тобто кетонемії та кетонурії) може призводити до порушень у функціонуванні буферних
систем організму і розвитку кетоацидозу та діабетичної коми. 4. Зменшення концентрації холестерину ЛПВЩ, що
відіграє певну роль у розвитку атеросклерозу — часте ускладнення інсулінонезалежного цукрового діабету в осіб
похилого віку.
67. Пул вільних амінокислот в організмі: шляхи надходження та використання вільних
амінокислот в тканинах.
Кількість амінокислот, що перетворюються за добу, складає в організмі дорослої здорової людини в стані азотистої
рівноваги 300-500 г, а стаціонарна їх концентрація дорівнює близько 50-100 г на масу тіла.
Потік амінокислот що входить в організм з амінокислотного пулу складається з таких джерел:
1. Амінокислот, які всмоктуються ентероцитами кишечника внаслідок гідролізу
харчових білків у травному каналі
2. Амінокислот, які вивільняються в результаті розщеплення власних клітинних і позаклітинних білків.
3. Амінокислот, які синтезуються в організмі.
Потік амінокислот, що виходить з амінокислотного пулу, включає анаболічні і катаболічні шляхи перетворення
вільних амінокислот і складається з таких компонентів:
1. Використання амінокислот для синтезу білків організму.
2. Використання амінокислот, які не включені в анаболічні процеси, в катаболічних
реакціях.
68. Трансамінування амінокислот: реакції та їх біохімічне значення, механізми дії
амінотрансфераз.

Амінотрансферазні реакції
У різних тканинах організму людини і тварин міститься більше десяти різних амінотрансфераз, що розрізняються за
своєю субстратною специфічністю.
Найбільш поширеними є такі амінотрансферази:
(1) аланінамінотрансфераза (глутамат-піруваттрансаміназа - ГПТ):
L-аланін + а-кетоглутарат = Піруват + L-глутамат
(2) аспартатамінотрансфераза (глутамат-оксалоацетаттрансаміназа - ГОТ):
L-аспартат + а-кетоглутарат = Оксалоацетат + L-глутамат
(3) тирозинамінотрансфераза:
L-тирозин + а-кетоглутарат = р-гідроксифенілпіруват + L-глутамат
(4) лейцинамінотрансфераза:
L-лейцин + а-кетоглутарат = а-кетоізокапроат + L-глутамат
Реакції трансамінування, що каталізуються амінотрансферазами, активно перебігають в багатьох органах,
найактивніше - в печінці, скелетних м’язах, міокарді, головному мозку, нирках. Визначення активності
аланіналйнотрансферази (аламінової трансамінази - АлАТ) та аспартатамінотрансферази (аспарагінової
трансамінази - АсАТ) широко застосовується в медичній практиці з мстою діагностики пошкоджень внутрішніх
органів. Внаслідок виходу цих ферментних білків через ушкоджені клітинні мембрани в кров при інфаркті міокарда
спостерігається значне
підвищення активності в сироватці крові АсАТ, при вірусних та токсичних пошкодженнях печінки - АлАТ.
Механізм дії амінотрансфераз Амінотрансферази є складними білками-ферментами, простетичною групою в яких є
коферментні форми вітаміну В6 (піридоксину, піридоксолу) — піридоксальфосфат(ПАЛФ) та
піридоксамінфосфат(ПАМФ), що утворюється з ПАЛФ у процесі переносу аміногрупи. Утворення коферменту з
вітаміну В6 , що надходить в організм із продуктами харчування, відбувається шляхом фосфорилювання піридоксолу
до піридоксолфосфату (ПОЛФ) за дії АТФ-залежної кінази з подальшим окисленням ПОЛФ до ПАЛФ специфічним
флавопротеїном. У складі ферменту амінотрансферази кофермент (ПАЛФ) сполучений з поліпептидним ланцюгом за
рахунок утворенняальдімінного зв’язку (основиШиффа) з ε-аміногрупою залишку лізину (Lys-258). У процесі
каталітичного акту трансамінування відбувається циклічне перетворення ПАЛФ на ПАМФ:
Процес складаєтья з двох напівреакцій: 1) взаємодія амінокислоти, що втрачає аміногрупу, з піридоксальфосфатом з
утворенням кетокислоти та піридоксамінфосфату. 2) взаємодія α-кетокислоти2 , що акцептує аміногрупу, з
піридоксамінфосфатом з утворенням нової амінокислоти та регенерацією піридоксальфосфату
69. Пряме та непряме дезамінування вільних L-амінокислот в тканинах.
Існує декілька способів дезамінування амінокислот:
• окисне;
• непряме (трансдезамінування);
• неокисне;
• внутрішньомолекулярне.
Перший етап — утворенняα-іміноглутарату — каталізується ферментом НАД залежною глутаматдегідрогеназою, що
локалізована в мітохондріях; другий етап — утворенняα-кетоглутарату — є неферментативним. α-Кетоглутарат, що
утворився, окислюється в циклі трикарбонових кислот, а аміак поглинаєтьсяферментативною системою синтезу
сечовини. Зворотний процес — відновлювальне амінуванняα-кетоглутарату до L-глутамату — може перебігати в
цитозолі при участі цитозольної НАДФ-залежної глутаматдегідрогенази і бути допоміжним механізмом зв’язування
аміаку.
Непряме дезамінування (трансдезамінування). Більшість амінокислот не здатні дезамінуватись в одну стадію,
подібно до Глу. Аміногрупи таких амінокислот у результаті трансамінування переносяться на α-кетоглутарат з
утворенням глутамінової кислоти, яка потім зазнає прямого окисного дезамінування. Такий механізм дезамінування
амінокислот у дві стадії називається трансдезамінуванням, або непрямим дезамінуванням. Непряме дезамінування
амінокислот відбувається з участю двох ферментів: амінотрасферази (кофермент ПФ) і глутаматдегідрогенази
(кофермент НАД+).
Значення цих реакцій в обміні амінокислот дуже велике, оскільки непряме дезамінування є основним способом
дезамінування більшості амінокислот. Обидві стадії непрямого дезамінування оборотні що забезпечує як катаболізм
амінокислот , так і можливість утворення практично будь-якої амінокислоти з відповідної α-кетокислоти
70. Декарбоксилювання L-амінокислот в організмі людини. Фізіологічне значення
утворених продуктів. Окислення біогенних амінів.
Реакція дскарбоксилування амінокислот полягає у відщепленні діоксиду вуглецю від молекули амінокислоти з
утворенням амінів (біогенних амінів), значна частина яких має високу фізіологічну активність як гормони,
нейромедіатори, або є їх попередниками чи метаболітами:

Реакція каталізується ферментами - декарбоксилазами амінокислот, коферментом яких є піридоксальфосфат, що в

ході каталітичного акту утворює з амінокислотами шифові основи, подібні до розглянутих в реакціях транс
амінування. Декарбоксилази амінокислот є стереоспецифічними ферментами, що діють тільки на L-стереоізомери.
Дскарбоксилуванню можуть підлягати як ациклічні, так і циклічні амінокислоти; в сечі людини знайдено близько
сорока різних біогенних амінів.
Процеси декарбоксилування амінокислот активно перебігають у порожнині товстої кишки під дією ферментів
мікроорганізмів, що є компонентами нормальної мікрофлори травного тракту людини (“бактеріальне гниття білків у
кишечнику”).Прикладами реакцій декарбоксилування амінокислот у кишечнику є утворення токсичних діамінів, т.з.
птомаїнів (“трупних отрут”) з діаміномонокарбонових кислот орнітину та путресцину. Зокрема, продуктом
декарбоксилування орнітину (а, 8-діаміновалсріанової кислоти) є тетраметилендіамін путресцин, а продуктом
декарбоксилування лізину (а, є діамінокапронової кислоти) - пентаметилендіамін кадаверин.
Окислення біогенних амінів
Накопичення біогенних амінів в організмі спричиняє несприятливі патофізіологічні
зміни з боку серцево-судинної системи, кишечника, інших гладком’язових органів.
Знешкодження (детоксикація) фізіологічно активних амінів відбувається в клітинах
печінки за участі моноамінооксидази мітохондрій - ФАД-залежного ферменту, що
спричиняє окислювальне дезамінування амінів до альдегідів:

Альдегіди - продукти дезамінування біогенних амінів - окислюються до відповідних

кислот і підлягають подальшій окислювальній деградації або екскретуються з організму із сечею. Аміак надходить у
систему синтезу сечовини.
71. Шляхи утворення та знешкодження аміаку в організмі.
1.Головним у кількісному відношенні джерелом наконичення аміаку в організмі людини є окислювальне
дезамінування амінокислот, тобто білковий катаболізм: азот сечовини - кінцевого азотовмісного продукту
дсградацї білків – складає близько 90 % всього азоту, що екскретується. Додатковими джерелами ендогенного
аміаку є реакції дезамінування біогенних амінів, азотистих основ, які утворюються при катаболізмі нуклеотидів.
Значна кількість вільного аміаку всмоктується в кров із системи ворітної вени (v. porta) внаслідок його утворення при
катаболізмі азотовмісних біоорганічних сполук (головним чином, білків продуктів харчування) кишковими
бактеріями.
2. Утворення аміаку в головному мозку Основним джерелом утворення аміаку в тканині головного мозку є реакція
гідролітичного дезамінування АМФ до інозинмонофосфату (ІМФ), що каталізується ферментом
аденозиндезаміназою. Аміак, що вивільняється, знешкоджується в результатіглутамінсинтетазної реакції,
утворюючи з L-глутамату глутамін, який виводиться з головного мозку
Основним джерелом утворення аміаку в тканині головного мозку є реакція гідролітичного дезамінування АМФ до
інозинмонофосфату (ІМФ), що каталізується ферментом аденозиндезаміназою:
АМФ+H2O --- ІМФ+NH3
Аміак, що вивільняється, знешкоджується в результаті глуглутамінсинтетазної реакції, утворюючи з L-глутамату
глутамін, який виводиться з головного мозку.
Механізми знешкодження аміаку Висока токсичність аміаку призвела до формування в еволюції тваринних
організмів спеціальних біохімічних механізмів його знешкодження. Залежно від молекулярної форми, у вигляді якої
екскретуються кінцеві продукти азотистого (амінного) катаболізму, існує три типи тваринних організмів:
1) амоніотелічні організми— такі, що виводять амінний азот у вигляді розчинного іону амонію (до них належить
більшість хребетних, що мешкають у воді);
2) урикотелічні організми — такі, що виводять амінний азот у вигляді сечової кислоти (птахи, наземні рептилії);
3) уреотелічні організми — основним продуктом знешкодження та екскретування аміаку у яких є сечовина
(більшість наземних хребетних, включаючи ссавців, зокрема організм людини). Біосинтез сечовини відбуваєтья
виключно в печінці. Додатковим механізмом детоксикації аміаку у місцях утворення є його зв’язування у формі
глутаміну за участю глутамінсинтетази.
72. Біосинтез сечовини: послідовність ферментних реакцій біосинтезу, генетичні аномалії
ферментів циклу сечовини
1. Утворення з аміаку та дюксиду вуглецю за участю АТФ карбамоїлфосфату:
Реакція каталізується карбамоїлфосфатсинтетазою. Джерелом аміногрупи (у вигляді молекули аміаку) с
глутаматдегідрогсназна реакція.

2. Перенесення карбамоїльної групи на орнітин з утворенням цитруліну (фермент -

орнітинкарбамоїлтрансфераза):

3. Акцептування другої аміногрупи шляхом взаємодії цитруліну з L-аспартатом

(фермент - аргініносукцинатсинтетаза):

4. Розщеплення аргініносукцинату при дії ферменту аргініносукцинатліази; продуктами реакції є: аргінін -

безпосередній попередник сечовини - та фумарат:

5. Гідроліз аргініну при дії ферменту аргінази з утворенням сечовини та регенера-

цією орнітину (завершення метаболічного циклу):
Генетичні дефекти ферментів синтезу сечовини
Існують спадкові ензимопатії, спричинені повним або частковим дефектом утворення в печінці окремих ферментів
циклу сечовиноутворення. Найважчими клінічними проявами характеризуються порушення синтезу
карбамоїлфосфатсинтетази
та орнітинкарбамоїлтрансферази. Діти з такими генетичними дефектами страждають вираженою енцефалопатією,
прояви якої дещо послаблюються в умовах повного виключення споживання харчових білків.
73. Загальні шляхи метаболізму вуглецевих скелетів амінокислот в організмі людини.
Глюкогенні та кетогенні амінокислоти.
Двадцять L-амінокислот, що розрізняються за своєю хімічною структурою, біологічною роллю та особливостями
метаболізму, входять до складу білків організму і присутні в клітинах та екстрацелюлярних просторах у вільному
стані. Безазотисті скелети вільних амінокислот, які утворюються в результаті трансаміпувашія та дезамінування, - це
метаболіти гліколізу, цитратного циклу, Р-окислення жирних кислот або речовини, що можуть перетворюватися в
інтермедіати цих головних катаболічних шляхів організму.
Глюкогенні амінокислоти
L-Амінокислоти, що метаболізуються в циклі трикарбонових кислот, можуть включати свої вуглецеві скелети в
молекули глюкози. Ці амінокислоти, використання яких у синтезі глюкози реалізується після їх входження в ЦТК
через ацетил-КоА,а-кетоглутарат, сукциніл-КоА та фумарат, отримали назву глюкогенних амінокислот.
Кетогенні амінокислоти
Дві L-амінокислоти включаються в катаболізм тільки через ацетоацстил-КоА, який у клітинах печінки може
перетворюватися на кетонові тіла ацетоацетат та β-гідроксибутират. Це - кетогенні амінокислоти. Деякі амінокислоти
віддають свої вуглецеві фрагменти на утворення як глюкози, так і кетонових тіл. Кетогенез із амінокислот має
особливо негативне значення при деяких порушеннях ферментних процесів, зокрема при некомпенсованому
цукровому діабеті, у зв’язку з чим таким хворим рекомендується обмежувати надходження кетогенних амінокис-
лот у складі продуктів харчування.
74. Біосинтез та біологічна роль креатину і креатинфосфату.
Креатин - азотиста сполука, яка у вигляді креатинфосфату має важливе значення в енергозабезпеченні функції
м’язів.Біосинтез креатину відбувається за участю амінокислот гліцину, аргініну та метіо-
ніну. Процес синтезу складається з двох стадій:
1-ша стадія - відбувається в нирках і полягає в утворенні глікоціаміну (гуанідинацетату) із аргініну та гліцину
(фермент гліцинамідинотрансфераза)'.
2-а стадія - відбувається в печінці, куди тікоціамін надходить з током крові, і полягає в метилюванні глікоціаміну до
креатину за участю 8-аденозилметіоніну (фермент гуанідинацетатметилтрансфераза):

Фосфорилування креатину при дії креатинфосфокінази генерує креатинфосфат - джерело термінової регенерації
АТФ при м’язовому скороченні. Незворотна
нсфермснтативна дегідратація і дефосфорилування крсатинфосфату призводить до
утворення ангідриду креатину - креатиніну.
У формі креатиніну з організму людини виділяється із сечею значна частина азоту
амінокислот; у здорової людини виділення креатиніну пропорційне масі м’язових
тканин і значно збільшується за умов травматичних пошкоджень м’язів.

75. Глутатіон: будова, біосинтез та біологічні функції глутатіону

Глутатіон - трипептид γ-глутамініл-цистеїннл-гліцин, що має у своєму складі вільну сульфгідрильну групу:

Глутатіон міститься в клітинах тваринного організму у високій концентрації (близько

5 мМ). Глутатіон оборотно перетворюється з відновленої (Г-SН) до
окисленої
(Г-S-S-Г) форми, відіграючи роль буфера SН-груп.
Біохімічна функція глутатіону в організмі пов’язана з відновленням і
детоксикацією органічних пероксидів - похідних пероксиду водню НО-
ОН, у молекулі якого один (гідропероксиди) або обидва
(алкілпероксиди) атоми водню заміщені на алкільні радикали:
R-O-O-H R-O-O-R
При взаємодії глутатіону з гідропероксидом утворюються нешкідливі органічні спирти, що підлягають подальшому
окисленню.Реакція каталізується ферментом глутатіонпероксидазою, що містить в активному центрі атом селену
(Sе).Зворотне відновлення Г-SS-Г до Г-SH каталізується НАДФН-залежною глутатіонредуктазою. Гідропероксиди та
алкілпероксиди утворюються внаслідок діоксигеназних реакцій безпосереднього включення атома кисню в
біомолекули. Виникнення органічних пероксидів є результатом активації в біологічних системах реакцій вільно-
радикального окислення; головним субстратом таких реакцій є ненасичені жирні кислоти мембранних фосфоліпідів
— перекисне окислення ліпідів біологічних мембран. Активація реакцій перекисного окислення ліпідів є одним з
фундаментальних біологічних механізмів пошкодження біоструктур і розвитку клітинної патології при дії
пошкоджуючих факторів різного генезу, особливо за умов дії іонізуючої радіації, чужорідних хімічних сполук —
ксенобіотиків. Прикладом пошкодження клітинних мембран внаслідок утворення продуктів ліпопереокислення є
також перекисний гемоліз еритроцитів, що настає в результаті спадкової недостатньості глюкозо-6-фосфат-
дегідрогенази — генератора НАДФН, необхідного для функціонування глутатіонредуктази і підтримання глутатіону у
відновленій формі. Сполуки, подібні глутатіону, що знешкоджують органічні пероксиди або протидіють їх
утворенню, дістали назву антиоксидантів. Біологічно важливими антиоксидантами є α-токоферол (вітамін Е),
аскорбінова кислота, урати.
76. Спеціалізовані шляхи метаболізму циклічних амінокислот – фенілаланіну, та
тирозину.
Особливістю метаболізму в тваринних організмах циклічних амінокислот феніла-
ланіну та тирозину є утворення з них численних фізіологічно активних сполук гормональної та медіаторної дії, а
саме: катехоламінів (адреналіну, норадреналіну), тиреоїд-них гормонів, меланінів 1. Шляхи метаболізму
фенілаланіну
1.1. Катаболічний шлях обміну полягає у втраті фенілаланіном аміногрупи (в реакції трансамінування) з утворенням
фенілпірувату та кінцевого метаболіту фенілацетату, що екскретується з організму.
1.2. Шлях синтезу фізіологічно активних сполук починається з перетворення фенілаланіну на тирозин при дії
ферменту фенілаланіпгідроксилази з подальшим перетворенням тирозину .
2. Шляхи метаболізму тирозин
2.1. Катаболічний шлях обміну полягає у трансамінуванні тирозину і перетворенні його на р-оксифенілпіруват, який
окислюється до гомогентизинової кислоти у складній реакції, коферменту роль у якій виконує аскорбінова кислота
(вітамін С); подальші перетворення полягають в окисленні гомогентизату до фумарилацетоацетату (фермент
оксидаза гомогентизинової кислоти) та розщепленні фумарилацетоацетату до фумарату та ацетоацетату.
2.2. Шлях синтезу катехоламінів та меланінів (пігментів шкіри). Шлях починається з окислення тирозину за участю
специфічної гідроксилази до 3,4-діоксифенілаланіну (ДОФА), на рівні якого відбувається дивергенція двох обмінних
шляхів: утворення катехоламінів (через декарбоксилування до дофаміну) та меланінів (через окислення
тирозиназою до дофахінону).
2.3. Шлях синтезу тиреоїдних гормонів-реалізується в клітинах щитовидної зало-
зи і полягає в утворенні йодованих тиронінів.
77. Спадкові ензимопатії обміну циклічних амінокислот – фенілаланіну та тирозину.
Фенілкетонурія - ензимопатія, спричинена генетичним дефектом синтезу фенілаланінгідроксилази. Внаслідок
блокування утворення тирозину з фенілаланіну останній у збільшеній кількості надходить на шлях утворення
фенілпірувату та фенілацетату, які в надмірних концентраціях накопичуються в організмі хворих. Концентра-
ція фенілаланіну в крові хворих зростає в десятки разів, досягаючи 100-800 мг/л (норма -10-40 мг/л). Патологія
проявляє себе ранніми порушеннями психічного розвитку дитини - фенілпіровиноградна олігофренія (oligophrenia
phenylpyruvica).
Алкаптонурія - ензимопатія, викликана генетично детермінованою недостатністю ферменту оксидази
гомогентизиповоїкислоти. Характерним проявом захворювання є надмірне виділення гомогентизинової кислоти із
сечею, яка при додаванні лугів набуває темного забарвлення; акумуляція гомогентизагу в тканинах суглобів призво-
дить до розвитку артритів.
Альбінізм - ензимопатія, біохімічною основою якої є спадкова недостатність ферменту тирозинази, що каталізує
реакції, необхідні для утворення чорних пігментів меланінів. Відсутність меланінів у меланоцитах шкіри
проявляється недостатньою(або відсутньою) пігментацією шкіри та волосся, підвищеною чутливістю шкіри до
сонячного світла, порушенням зору.
78. Метаболізм порфіринів: будова гему; схема реакцій біосинтезу протопорфірину IX та
гему

Порфірини та їх комплекси з металами — металопорфірини — є

простетичними групами багатьох гемопротеїнів— білків, які беруть участь в окислювальновідновлювальних реакціях
у тваринних та рослинних клітинах. Представниками гемопротеїнів, що містять металопорфіринові групи, є Fe2+-
вмісні гемоглобін (О2 — транспортуючий білок еритроцитів) і міоглобін (О2 — запасаючий білок м’язів), (Fe2+-Fe3+)-
та (Cu1+-Cu2+)-вмісні цитохроми, (Fe2+-Fe3+)-вмісні ферменти каталаза, пероксидази, триптофанпіролаза, Mg2+-
вмісний хлорофіл рослин. Структура порфіринів Порфірини— сполуки циклічної будови, основою структури яких є
ароматична гетероциклічна система — порфін. Порфін, в свою чергу, є тетрапіролом, який утворюється при
сполученні міжсобою метенільними (–СН=) містками чотирьох кілець азотистого гетероциклу піролу
Природніпорфірини, що в комплексізметалами входять до складу багатьохфізіологічно важливих гемопротеїнів, —
це сполуки, в яких вісім атомів водню порфіринового ядра заміщені різними вуглеводневими радикалами. Залежно
від будови бічних радикалів, розрізняють декілька класів порфіринів: уропорфірини, копропорфірини,
протопорфірини, етіопорфірини, гематопорфірини, мезопорфірини, дейтеропорфірини. Кожен клас порфіринів
містить декілька ізомерів, що позначаються літерами латинського алфавіту
Синтез порфіринів Біосинтез порфіринів тісно пов’язаний з амінокислотним метаболізмом: попередниками в
утворенні піролових кілець порфіринів є гліцин та сукциніл-КоА. Послідовність реакцій синтезу така: 1. Взаємодія
гліцину з сукцинілом-КоАз утвореннямα-аміно-βкетоадипінової кислоти. 2. Декарбоксилювання α-аміно-β-
кетоадипінової кислоти з утвореннямδ-амінолевулінової кислоти (ДАЛК): Обидві зазначені реакції, що призводять
до утворенняДАЛК, каталізуютьсяферментомδ-амінолевулінатсинтазою (ДАЛК-синтазою). ДАЛК-синтаза є ПАЛФ-
вміснимферментом, що локалізований у мітохондріях та ендоплазматичному ретикулумі, внайбільшій кількості — в
клітинах печінки (де вінбере участь в синтезі простетичних груп мітохондріальних цитохромів та мікросомального
цитохрому Р-45О), кісткового мозку та незрілих еритроцитах (ретикулоцитах) 3. Взаємодія двох молекул δ-
амінолевулінату в реакції дегідратації з утворенням циклічної структури — порфобіліногену — безпосереднього
метаболічного попередника порфіринів: δ-Амінолевулінат, втрачаючи аміногрупу, може також перетворюватися на
субстрати цитратного циклу — α-кетоглутарат, а потім — сукциніл-КоА, що дозволяє представити процес синтезу
порфобіліногену у вигляді метаболічного циклу — циклШемінаРітенберга (D.Shemin, D.Rittenberg, 1944): 4. Синтез
тетрапірольних структур. Конденсація чотирьох порфобіліногенових одиниць призводить до утворення різних типів
порфіринів. У разі спрямованості процесу на синтезгему — простетичної групи гемоглобіну та деяких цитохромів,
генерація порфіринового циклу гему — протопорфірину IX відбувається в результаті такої послідовності реакцій: 4.1.
Синтез із чотирьох молекул порфобіліногену уропорфіриногену III. Реакція відбувається за участю двох білків: –
ферменту уропорфіриноген-синтази (порфобіліногендезамінази); – білка уропорфіриноген ІІІ-косинтази. Джерелом
іонів заліза гему є залізовмісний тканинний білок феритин, одна молекула якого може зв’язувати 4500 іонів Fe3+. В
свою чергу, феритин отримує залізо від білка трансферину, що в плазмі крові транспортує залізо, яке надходить за
рахунок розщеплення гемоглобіну еритроцитів та всмоктування іонів заліза в кишечнику. Загальну послідовність
реакцій синтезу гему з гліцину та сукциніл-КоА подано на схемі
Модуль 3. Молекулярна біологія. Біохімія міжклітинних комунікацій
1. Біосинтез пуринових нуклеотидів: cхема реакцій синтезу ІМФ; утворення АМФ та ГМФ;
механізми регуляції.
Реакції біосинтезу ІМФ Послідовність ферментативних реакцій, що призводять до утворення ІМФ, є такою (рис.
19.1): (1) взаємодія α-D-рибозо-5-фосфату з АТФ з утворенням 5-фосфорибозил-1- пірофосфату (ФРПФ);
(2) взаємодія ФРПФ із глутаміном з утворенням 5-фосфорибозиламіну;
(3) взаємодія 5-фосфорибозиламіну з гліцином з утворенням гліцинамідрибозил-5-фосфату (ГАР);
(4) взаємодія ГАР з активною формою форміату ( C O H ) (N5 ,N10-метенілН4 -фолатом) з утворенням форміл-ГАР;
(5) взаємодія форміл-ГАР з глутаміном (донором аміногрупи) з утворенням формілгліцинамідино-рибозил-5-
фосфату (форміл-ГАМ);
(6) взаємодія форміл-ГАМ з АТФ із замиканням імідазольного кільця, тобто утворенням сполуки, що містить
п’ятичленне кільце пуринового циклу — аміноімідазол-рибозил-5-фосфату (АІР);
(7) карбоксилювання АІР з утворенням аміноімідазолкарбоксилат-рибозил5-фосфату (АІКР);
(8) взаємодія АІКР із аспартатом (донором аміногрупи) з утворенням проміжної сполуки —
аміноімідазолсукцинілкарбоксамід-рибозил-5-фосфату (АІCКР);
(9) розщеплення АІСКР з елімінацією фумарату та утворенням аміноімідазолкарбоксамід-рибозил-5-фосфату (АІКАР);
(10) формілювання АІКАР за рахунок ( C O H )-групи N10-форміл-Н4 -фолату з утворенням
формамідоімідазолкарбоксамід-рибозил-5-фосфату (ФАІКАР);
(11) дегідратація та циклізація ФАІКАР з утворенням першого пуринового нуклеотиду — інозинмонофосфорної
(інозинової кислоти, ІМФ). Уся послідовність біохімічних реакцій — блискучий приклад складності “молекулярної
логіки живого”!
Утворення АМФ та ГМФ
Інозинмонофосфат є попередником в утворенні інших пуринових рибонуклеотидів — аденозинмонофосфату (АМФ)
та гуанозинмонофосфату (ГМФ).
Синтез АМФ здійснюється шляхом таких реакцій:
1) заміщення кисню при С-6 пурину на аміногрупу, донором якої є аспарагінова кислота; проміжний продукт реакції
— аденілосукцинат, утворення якого потребує хімічної енергії у формі макроергічного зв’язку ГТФ;
2) розщеплення аденілосукцинату з вивільненням фумарату та утворенням аденозин-5'-монофосфату. Синтез ГМФ
відбувається також у дві стадії:
1) окислення вуглецю (С-2) в кільці пурину з утворенням ксантилової кислоти (ксантозин-5'-монофосфату); реакція
потребує наявності НАД+ як акцептора водню;
2) заміщеннякиснюпри C-2 на аміногрупу, донором якої є амідна група глутаміну; амідування спряжене з
розщепленням двох макроергічних зв’язків АТФ — в результаті реакції утворюється гуанозин-5'-монофосфат
Регуляція синтезу пуринових нуклеотидів
Синтез пуринових нуклеотидів регулюється за принципом негативного зворотного зв’язку — кінцеві продукти
біосинтетичного шляху (АМФ, ГМФ, АТФ, ГТФ) гальмують певні ферментативні реакції їх утворення. Враховуючи
біологічну важливість для самого існування клітини координованого синтезу нуклеотидів як попередників в
утворенні ДНК і РНК, контроль їх кількісного складу здійснюється на декількох регуляторних ділянках
1. Контроль ранньої стадії синтезу пуриннуклеотидів реалізується двома механізмами:
1.1. Шляхом зменшення при дії АМФ та ГМФ активності ферменту, що перетворюєα-D-рибозо-5-фосфат на 5-
фосфорибозил-1-пірофосфат (ФРПФ) — 5-фосфорибозил-1-пірофосфатсинтетази.
1.2. Шляхомінгібірування при діїІМФ, АМФта ГМФактивності регуляторного алостеричного ферменту, що
перетворює ФРПФ на 5-фосфорибозиламін — глутамін-ФРПФ-амідотрансферази; це — найважливіший пункт
контролю швидкості всього біосинтетичного шляху.
2. Контроль пункту розгалуження в синтезі пуриннуклеотидів, тобто перетворення ІМФ на АМФ та ГМФ відбувається
за такими механізмами:
2.1. АМФ гальмує власне утворення з ІМФ шляхом інгібірування активності ферменту аденілосукцинатсинтетази,
який перетворює ІМФна аденілосукцинат;
2.2. ГМФ гальмує власне утворення з ІМФ шляхом інгібірування ферменту ІМФ-дегідрогенази, який перетворює ІМФ
на ксантозинмонофосфат.
2.3. АТФ та ГТФ є джерелами метаболічної енергії для синтезу один одного: АТФ необхідний для перетворення ІМФ
на ГМФ (та ГТФ), тоді як ГТФ необхідний для перетворення ІМФ на АМФ (та АТФ); тому збільшення (зменшення)
концентрації кожного з нуклеозидтрифосфатів призводить до відповідних змін у швидкості утворення іншого
нуклеозидтрифосфату, що забезпечує їх координований синтез.

2. Біосинтез піримідинових нуклеотидів: схема реакцій; регуляція синтезу.

Утворення УМФ 1. Утворенняуреїдоянтарної кислоти з аспартату та карбамоїлфосфату; реакція
каталізуєтьсярегуляторним ферментом аспартаткарбамоїлтрансферазою.
2. Утворення дигідрооротової кислоти в результаті дегідратації уреїдосукцинату (фермент — дигідрооротаза):
3. Утворення оротової кислоти в результаті дегідрування дигідрооротату (фермент — НАД-залежна
дигідрооротатдегідрогеназа):
4. Сполучення оротової кислоти з 5-фосфорибозил-1-пірофосфатом з утворенням оротидилової кислоти (оротидин-
5'-монофосфату, ОМФ); фермент, що каталізує реакцію, — оротатфосфорибозилтрансфераза:
5. Декарбоксилювання оротидилової кислоти до уридилової кислоти (уридин-5'-монофосфату, УМФ) — фермент
ОМФдекарбоксилаза: Утворення УДФ, УТФ та ЦТФ Уридинмонофосфат (УМФ), що синтезувався
внаслідокрозглянутоїпослідовності реакцій, використовується для утворення інших піримідиннуклеотидів, зокрема
піримідинових нуклеозидтрифосфатів (УТФ, ЦТФ) та дезоксирибонуклеозидтрифосфатів (дЦТФ,ТТФ), що
використовуються в синтезі РНК і ДНК: (1) утворення УДФ та УТФ відбувається в результаті послідовного
фосфорилювання УМФ нуклеозидмонофосфокіназами та нуклеозиддифосфокіназами (аналогічно розглянутому
вище фосфорилюванню пуринових нуклеотидів):
(2) утворення ЦТФ відбувається в результаті амінування УТФ — реакції, в якій беруть участь глутамін (донор
аміногрупи) та АТФ:
Регуляція синтезу піримідинових нуклеотидів Контроль швидкості біосинтезу піримідинових нуклеотидів
забезпечується на рівні двох регуляторних ферментів.
(1) карбамоїлфосфатсинтетази, яка забезпечує постачання біосинтетичного шляху одним із перших субстратів —
карбамоїлфосфатом (цей пункт регуляції є основним у вищих тварин (ссавців), включаючи організм людини);
алостеричним інгібітором ферменту є УТФ — кінцевий продукт біосинтетичногошляху; разом з тим, ФРПФ —
інтермедіат пуринового синтезу — збільшує активність ферменту, що є одним з механізмів забезпечення
координованого синтезу пуринів та піримідинів;
(2) аспартаткарбамоїлтрансферази, яка каталізує синтез уреїдоянтарної кислоти (цей механізм регуляції має місце
переважно у E.Coli та інших бактерій); алостеричним інгібітором ферменту є ЦТФ, активатором — АТФ; молекулярні
механізми регуляції активностіферменту розглянуті

3. Біосинтез дезоксирибонуклеотидів. Утворення тимідилових нуклеотидів; інгібітори

біосинтезу дТМФ як протипухлинні засоби
Біосинтез РНК різних класів вимагає наявності пуринових (АТФ, ГТФ) та піримідинових (ЦТФ, УТФ) рибонуклеотидів,
тоді як для біосинтезу генетичних ДНКнеобхідні дезоксирибонуклеотиди пуринового — дАТФ, дГТФ — та
піримідинового — дЦТФ, дТТФ (ТТФ) ряду. Попередниками дезоксирибонуклеотидів у клітинах є рибонуклеотиди
уформі нуклеозиддифосфатів (НДФ) (переважно) та нуклеозидтрифосфатів (НТФ)
Механізм перетворення рибонуклеотидів на дезоксирибонуклеотиди
Перетворення НДФ на відповідні дНДФ досягається шляхом відновлення гідроксильної групи при С-2' рибози з
утворенням 2'-дезоксирибози. Донором відновлювальних еквівалентів у цьому процесі є відновлений НАДФ
(НАДФН + Н+): Вказана реакція є, в дійсності, складним біохімічним процесом, в якому беруть участь:
низькомолекулярний (м.м. — 12 кД) SH-вмісний білок тіоредоксин і два окислювальновідновлювальні ферменти
(редуктази) — тіоредоксинредуктаза та рибонуклеотидредуктаза, шо складають в сукупності
електронотранспортний ланцюг відновлення НДФ до. Процес відновлення НДФ до дНДФ за рахунок протонів та
електронів (НАДФН + Н+ ) складається з таких реакцій:
(1) переносу водню від (НАДФН + Н+ ) на ФАД флавінового ферменту тіоредоксинредуктази;
(2) переносу водню від відновленої тіоредоксинредуктази на SH-групи тіоредоксину;
(3) переносу водню від відновленого тіоредоксину на SH-групи рибонуклеотидредуктази;
(4) переносу водню від відновлених сульфгідрильних груп рибонуклеотидредуктази на НДФ з утворенням дНДФ.
Утворення дАТФ, дГТФ та дУТФ
За розглянутим механізмом іде утворення пуринових дезоксирибонуклеотидів.
дНДФ, які утворилися в цих реакціях, перетворюються на відповідні дНТФ (попередники в біосинтезі ДНК) в
реакціях, що каталізуються нуклеозиддифосфокіназами.
Утворення тимідилових нуклеотидів Біосинтез тимідилових нуклеотидів, що такожмістять 2'-дезоксирибозу,
починається з тимідилату (тимідин-5'-монофосфату, дТМФ, ТМФ). Безпосереднім попередникомдТМФє
дезоксиуридин-5'-монофосфат (дУМФ), який утворюється з дезоксиуридин-5'-дифосфату (дУДФ) внаслідок його
дефосфорилювання: дУДФ ФН дУМФ Перетворення дУМФ на дТМФ — заключний крок в утворенні нуклеотиду, що
потрібний для біосинтезу ДНК — відбувається шляхом метилювання дУМФ у такій реакції.
Процескаталізуєтьсяферментомтимідилатсинтазою, коферментомякої є N5 ,N10- метилен-Н4 -фолат, що в результаті
реакції окислюється до дигідрофолату. Подальше функціонуванняфолатуяккоферментувимагаєрегенерації
тетрагідрофолатувреакції, що каталізується дигідрофолатредуктазою. Утворення тимідиловихнуклеозидди- і
трифосфатів — дТДФ(ТДФ), дТТФ(ТТФ) відбувається за рахунок їх фосфорилювання АТФ у кіназних реакціях
Інгібітори синтезу дТМФ як протипухлинні засоби
Біосинтез нових молекул чотирьох дезоксирибонуклеозидтрифосфатів (дАТФ, дГТФ, дЦТФта дТТФ), що необхідні
для реплікаціїДНК, практично не відбувається уфазімітотичного (репродуктивного) спокою клітини (G0 ) і активується
на стадіях клітинного циклу, що передують мітозу.
1) структурних аналогів дУМФ, що здатні до взаємодії з тимідилатсинтазою, блокуючи її каталітичну дію
замеханізмом конкурентного інгібірування; прикладом такого механізму є ефект протипухлинних засобів
антиметаболітної дії5-Фторурацилу (аналога урацилу) та Фторафуру (аналога уридину, що в організмі людини також
утворює вільний 5-фторурацил): Після надходження в організм 5-фторурацил перетворюється на 5-
фтордезоксиуридин5'-монофосфат (5-фтор-дУМФ), тобто безпосередній структурний аналог дУМФ — субстрату
тимідилатсинтази; сполучення 5-фтор-дУМФ з ферментом протидіє зв’язуванню активного центру останнього із
справжнімсубстратом (дУМФ), що блокує утворення дТМФ;
2) похідних птерину АміноптеринутаМетотрексату, що, маючи подібність до частини молекули фолієвої кислоти,
діють у біохімічних реакціях як її структурні аналогиі, узв’язку з цим, виступають як конкурентні інгібітори
дигідрофолатредуктази; гальмування каталітичної дії цього ферменту протидіє регенерації Н4 -фолату з Н2 -фолату і,
таким чином, порушує біосинтез дТМФ.
4. Катаболізм пуринових нуклеотидів; спадкові порушення обміну сечової кислоти
Розщеплення пуринових нуклеотидів Розщеплення пуринових нуклеотидів (АМФ та ГМФ) включає реакції:
– відщеплення фосфатної групи з утворенням нуклеозидів аденозину та гуанозину (фермент - 5'-нуклеотидаза);
– дезамінування (на рівні аденозину — фермент аденозиндезаміназа або на рівні гуаніну — фермент
гуаніндезаміназа);
– відщеплення від нуклеозидівпентозногозалишку D-рибози (фермент нуклеозидаза) абопентозофосфатувцілому
(ферменти — фосфорилази);
– подальший катаболізм гіпоксантину (що утворився з АМФ) абоксантину(щоутворивсязГМФ) з
утвореннямкінцевого продукту сечової кислоти (2,6,8-триоксипурину):
Окислення гіпоксантину до ксантину та ксантину до сечової кислотикаталізуєтьсяферментом ксантиноксидазою:
Ксантиноксидаза — ФАД-залежнийфлавопротеїн, щомістить у своєму складі також іони заліза тамолібдену.
Вксантионоксидазних реакціях як окисник використовується молекулярний кисень О2 , який відновлюється до
перекису водню: Ксантиноксидаза — ФАД-залежнийфлавопротеїн, щомістить у своєму складі також іони заліза
тамолібдену. Вксантионоксидазних реакціях як окисник використовується молекулярний кисень О2 , який
відновлюється до перекису водню
5. Схема катаболізму піримідинових нуклеотидів
Початкові етапи катаболізму піримідинових нуклеотидів, як і в разі пуринових нуклеотидів, полягають у відщепленні
рибозофосфату з подальшим окисленням піримідинів, що утворюються. Катаболізм азотистих основ (урацилу,
цитозину, тиміну) полягає в розриві піримідинових циклів з утворенням в якості продуктів похідних амінокислот —β-
аланіну та β-аміноізобутирату. В свою чергу, β-аланін розшеплюється до двоокису вуглецю та аміаку, тоді як β-
аміноізобутират може метаболізуватися подібно до інших розгалужених амінокислот з утворенням сукциніл-КоА.

6. Реплікація ДНК: біологічне значення; напівконсервативний механізм реплікації.

Послідовність етапів та ферменти реплікації ДНК у прокаріотів та еукаріотів.
РЕПЛІКАЦІЯ — процес самовідтворення молекул нуклеїнових кислот шляхом копіювання, передавання інформації в
основному від ДНК до ДНК. Модель подвоєння (реплікації) молекулиДНК, що була первинно запропонована
Дж.УотсономтаФ.Кріком, отримала назву напівконсервативного механізму реплікації. Згідно з цим механізмом,
“материнська” молекула ДНК в процесі реплікації розділяється на два ланцюги, кожен з яких править за матрицю
для синтезу за принципомкомплементарностідругоголанцюга зутвореннямідентичних “дочірніх” молекул.
Процес починається(у еукаріотів) з того, що фермент топоізомераза випрямляє закручену у спіраль молекулу ДНК та
до неї приєднуються білки, які не дають молекулі знов згорнутись. Фермент геліказа розриває водневі зв'язки між
азотистими основами, внаслідок чого ділянка подвійної молекули ДНК розпадається на два ланцюги: утворюється
так звана «реплікативна вилка». До ланцюга приєднується ДНК-праймаза — фермент, який розпочинає синтез ДНК
— власне реплікацію. Вона синтезує праймер — послідовність нуклеотидів, від якої наступний фермент — ДНК-
полімераза — будує новий ланцюг, використовуючи наявний як матрицю. Праймером слугує фрагмент РНК; він
потрібний, тому що ніяка ДНК-полімераза не може почати синтез нового ланцюжка «з нуля», а може тільки додати
нуклеотиди до існуючого ланцюжка. Коли праймер виконав свою функцію, він видаляється екзонуклеазою, а інша
полімераза (у прокаріот цю функцію виконує ДНК-полімераза I) «забудовує» пусте місце, яке виникло. Також ДНК-
полімераза здатна виправляти можливі помилки реплікації та перевіряти комплементарність. Синтез нових ланцюгів
відбувається асиметрично, тобто один з них синтезується безперервно, по ходу роз'єднання молекули ДНК
геліказою, інший ланцюг будується в протилежному напрямку — проти напрямку дії гелікази, тому відбувається
короткими фрагментами, довжиною 1000—2000 нуклеотидів, які називаються фрагментами Окадзакі, на честь
японського вченого, що їх відкрив. Фрагменти Окадзакі з'єднує між собою фермент ДНК-лігаза. Таким чином з
однієї молекули ДНК утворюються дві ідентичні, які після закінчення реплікації спіралізуються.
У еукаріот реплікація відбувається перед поділом клітини, у прокаріот — протягом всього життєвого циклу.
Ферментами, що відіграють основну роль у реплікації ДНК в еукаріотів, є ДНК-полімерази α та δ, які є
високопроцесійними ферментами з 5'→3'-полімеразною активністю. Полімерази β та ε беруть участь в репарації
ядерної ДНК, а γ-полімераза відповідає за реплікацію мітохондріальної ДНК. Вміст ферменту ДНК-полімерази α
помітно зростає під час S-фази клітинного циклу, коли відбувається активний синтезДНК. АктивністьДНК-полімераз
α, δ та ε специфічно блокується афідиколіном— дитерпеноїдомз грибів, що діє як потужний антипухлинний
антибіотик
Ферменти біосинтезу ДНК у прокаріотів
1) ДНК-полімераза I — білок з м.м. 103 кД. Біохімічні функції: 5'→3' — полімеразна активність (розглянута вище);
5'→3' — екзонуклеазна активність (тобто спроможність видаляти нуклеотиди вище від напрямку синтезу); 3'→5' —
екзонуклеазна активність (“коригуюча” активність, або спроможність видаляти вже включений нуклеотид, якщо він
включений помилково, тобто не є комплементарним ланцюга-матриці);
2) ДНК-полімераза II (білок з м.м. 120 кД) не є основним в реплікації ДНК у прокаріотів; за уявленнями, що існують,
переважною функцією цього ферменту є участь у репарації ДНК;
3) ДНК-полімераза III — головний фермент, що реалізує процес елонгаціїДНК у E.Coli..
7. Транскрипція РНК: РНК-полімерази прокаріотів та еукаріотів, сигнали транскрипції
(промоторні, ініціаторні та термінаторні ділянки генома).
Транскрипція — процес синтезу РНК з використанням ДНК як матриці, що відбувається у всіх живих клітинах,
іншими словами, це перенесення генетичної інформації з ДНК на РНК.
1. Ініціація синтезу полідезоксирибонуклеотидних ланцюгів ДНК, якій передує утворення “затравних” (праймерних)
ланцюгів РНК (РНК-праймерів), до 3'-ОНгруп яких здатні приєднуватися дНМФ, що утворюють нові (дочірні) ланцюги
ДНК. Довжина цих праймерних ланцюгів складає в середньому від 10 до 200 нуклеотидів. Синтез РНК-праймерів
відбувається за участю ферментів РНКполімераз — так званих праймаз.
2. Елонгація синтезу ДНК, яка відбувається за різними механізмами на лідируючому та відстаючому ланцюгах.
лідируючий ланцюг— який утворюється шляхом безперервного нарощування нуклеотидного ланцюга в напрямку
5'→3'; відстаючий ланцюг — який утворюється з фрагментів Оказакі, що синтезуються в ДНК-полімеразних реакціях
в напрямку 5'→3'
2.1. На лідируючому ланцюгунарощування дНМФ здійснюється ДНК-полімеразою III, що функціонує безперервно,
утворюючи ланцюг ДНК від РНК-праймера до реплікативної вилки.
2.2. На відстаючому ланцюгу: а) спочатку при дії ДНК-полімерази III синтезуються окремі фрагменти Оказакі, кожен з
яких починається з відповідного РНК-праймера і закінчується перед початком передуючого йому РНК-праймера; б)
після формування фрагментів Оказакі ДНК-полімераза I, за рахунок своєї 5'→3'-екзонуклеазної активності видаляє
РНК-праймери і (за рахунок 5'→3'-полімеразної активності) заміщує їх фрагментами ДНК; в) розриви міжокремими
фрагментами Оказакізшиваються спеціальним ферментом ДНК-лігазою.
3.Термінація
Ферменти та механізми транскрипції у прокаріотів У прокаріотичних клітинах, на відміну від еукаріотичних єдиним
ферментом, що синтезує всі три класи РНК (матричні, транспортні та рибосомальні) є ДНК-залежна РНК-полімераза
(РНК-полімераза). РНК-полімераза-є олігомерним білком, що складається з декількох типів субодиниць: двох α-
субодиниць, однієїβ- та однієїβ’-субодиниці. Ці чотири протомери складають так званий “кор-фермент” (core —
серцевина, ядро; англ.) α2 ββ’, що утворює цілий холофермент при взаємодії з додатковою — σ-(сигма)-
субодиницею, яка зворотно зв’язується з комплексом α2 ββ’ та дисоціює на певних стадіях транскрипції. Напрямок
синтезу полірибонуклеотидного ланцюга: 5'→3'
Етапи синтезу РНК у прокаріотів а) зв’язування РНК-полімерази з ДНК-матрицею; б) ініціація cинтезу
полірибонуклеотидного ланцюга; в) елонгація (подовження) синтезу РНК; г) термінація, тобто закінчення синтезу
РНК (так званого “первинного РНКтранскрипту”).
Промотори транскрипції. Зв’язування РНК-полімерази з ДНК-матрицею відбувається в специфічних ділянках геному
—промоторах. Ця взаємодія реалізується за участюσ-субодиниці РНК-полімерази, яка в подальшому (після ініціації
синтезу полірибонуклеотиду) дисоціює від кор-ферменту. Бактеріальні клітини продукують значну кількість σ-
факторів, що необхідні для ініціації синтезу різних РНК. Промоторні ділянки ДНК — послідовності, що складаються
приблизно з 40 нуклеотидів. Важливими для ініціації транскрипції є такі короткі (6-нуклеотидні) послідовності, що
містяться в складі різних промоторів: (1) “-35-послідовність” — послідовність TTGACA, що локалізована на 35
нуклеотидів “вліво” (в напрямку 5'-кінця) від точки ініціації (“0-точки”) і є, як вважають, ділянкою, з якою взаємодіє
σ-фактор холоферменту РНК-полімерази; (2) “-10-послідовність”, або “блок Прибнова” (“Pribnow box”)—
послідовність TATAAT, що локалізована на 10 нуклеотидів “вліво” від точки ініціації. На ділянці Прибнов-боксу
відбувається розплетення двох ланцюгівДНК, і кодуючий ланцюг стає доступним для каталітичних сайтів РНК-
полімерази.
Ініціація транскрипції Безпосередньо ініціація синтезу РНК починається із включення в ланцюг першого (5'-
кінцевого) нуклеотиду, яким у всіх мРНК (як в про-, так і еукаріотичних організмах) є пуриновий нуклеозидтрифосфат
(Пур-5'-ФФФ): Швидкість процесу ініціації залежить від структури промоторних послідовностей, що передують
точкам ініціації. Існують сильні та слабкі промотори транскрипції: сильні промотори спричиняють ініціацію
транскрипції відповідних РНК з частотою до одного акту ініціації на секунду; слабкі промотори спричиняють ініціацію
транскрипції з частотою близько одного акту початку синтезу РНК на 10 хвилин. Ефективність дії промоторів
залежить від нуклеотидних послідовностей, що розміщені між “-35” та “-10” -блоками; до того ж активність
промоторів значно зменшується за умов мутацій у зазначених промоторах. Взаємодія РНК-полімерази з ДНК-
матрицею блокується протипухлинним антибіотиком актиноміцином D, який розміщується в щілинах між сусідніми
парами азотистих основ, переважно між G-C-парами (процес інтеркаляції), протидіючи зв’язуванню ферменту з
полідезоксирибонуклеотидним ланцюгом. Інгібіторами ініціації є антибактеріальні антибіотики рифаміцин та
рифампіцин, які блокують зв’язування перших НТФ з активними центрамиβ-субодиниці РНК-полімерази.
Термінація транскрипції відбувається за умов: (1) досягнення РНК-полімеразою в її просуванні впродовж ДНК-
матриці певнихтермінуючих ділянок. Специфічними для термінуючих ділянок є наявність зворотних
повторів(“паліндромів”)*, тобто нуклеотидних послідовностей, що читаються однаково у прямому і зворотному
напрямках, та наступних полі-АТпар. Ділянка РНК, що транскрибується з такої паліндромної послідовності, має
будову типу “шпильки” з наступною (кінцевою) UUU...-послідовністю. Утворення РНКз такою структурою є
передумовою дисоціаціїДНК-РНК-гібриду. (2) допоміжної дії специфічного білка-термінатора, так званого ρ-(ро)-
фактора. Взаємодіяρ-фактора зполімеразнимкомплексомпризводитьдодисоціації комплексу “ДНК — фермент —
РНК” і вивільнення первинного транскрипту. Послідовність процесів, що складають ДНК-залежну транскрипцію РНК у
еукаріотів.
Сигнали транскрипції Особливістю синтезу РНК у вищих організмів є більш складна, порівняно з прокаріотами,
система сигналів транскрипції, яка складається з певних послідовностей ДНК у складі промотора та регуляторних
білків, що контролюють активність транскрипції. Сигналом ініціації транскрипціїв генах ссавців є гомологічна блоку
Прибнова (TATAAT) послідовність TATAAAAGA, яка розміщена на відстані –32 від точки початку синтезу
полірибонуклеотиду. З цією послідовністю взаємодіє РНК-полімераза II. Система транскрипційних сигналів у
еукаріотів включає також сигнали, які не лише вказують намісцепочатку синтезу РНК, а й регулюють його активність..
8. Процесинг - посттранскрипційна модифікація новосинтезованих мРНК
У клітинах прокаріотів, зокрема, в найбільш вивченій бактеріальній клітині — E.Coli, молекули мРНК синтезуються
одразу у “зрілому” вигляді, тобто готовими до виконання своїх біохімічних функцій. На відміну від цього, в результаті
процесів біосинтезу полірибонуклеотиду, що відбуваються в еукаріотичних клітинах, утворюється первинний
транскрипт (гетерогенна ядерна РНК, або пре-мРНК), який здатний до перетворення у функціональну повноцінну
молекулу в результаті реакцій постранскрипційної модифікації — процесингу (дозрівання).
Процесинг первинного транскрипту включає в себе:
– приєднання до 5'-кінця молекули специфічної нуклеотидної структури — так званого “кепу”; як “кеп” виступає
сполучений трифосфатним зв’язком з 5'-кінцевим нуклеотидом 7-метилгуанозин (глава 3, п. 3.4);
– приєднання до 3'-кінця первинного транскрипту поліаденілатного “хвоста” — poly(A)-послідовності довжиною в
20-250 нуклеотидів; значення кепування та поліаденілування полягає у підсиленні трансляційної активності зрілої
мРНК та протидії руйнуючому впливу клітинних РНК-аз;
– вирізання неінформативних послідовностей нуклеотидів змолекул пре-мРНК та зшивання внутрішніх кінців
молекул — сплайсинг(splicing — англ.). Оскільки геноми (ДНК) вищих організмів мають, поряд з генами, що
транслюються у відповідні білки — екзонами, значну кількість нуклеотидних послідовностей, які не несуть
генетичної інформації — інтронів, процес сплайсингу забезпечує видалення з первинних транскриптів саме інтронів,
тобто послідовностей, що не транслюються . Зріла мРНК, тобто така, що була піддана реакціям кепування на 5'-кінці,
поліаденілування на 3'-кінці, сплайсингу та метилюванню окремих нуклеотидів, надходить з ядра в цитоплазму у
вигляді рибонуклеопротеїдних комплексів, що здатні взаємодіяти з рибосомами в процесі трансляції.
9. Генетичний (біологічний) код; триплетна структура коду, його властивості
Генети́чний код — набір правил розташування нуклеотидів в молекулах нуклеїнових кислот (ДНК і РНК), що надає
всім живим організмам можливість кодування амінокислотної послідовності білків за допомогою послідовності
нуклеотидів.
У ДНК використовується чотири нуклеотиди — аденін (А), гуанін (G), цитозин (С) і тімін (T), які в україномовній
літературі також часто позначаються буквами А, Г, Ц і Т відповідно. Ці букви складають «алфавіт» генетичного коду. У
РНК використовуються ті ж нуклеотиди, за винятком тіміну, який замінений схожим нуклеотидом, — урацилом, який
позначається буквою U (або У в україномовній літературі). У молекулах ДНК і РНК нуклеотиди складають ланцюжки і,
таким чином, інформація закодована у вигляді послідовності генетичних «букв».
Властивості генетичного коду:
(1) код є універсальнимдля всіх біологічних систем — вірусів, бактерій, вищих організмів;
(2) код є однонаправленим, тобто інформативним тільки в тому випадку, коли зчитується “зліва направо” (в
напрямку 5'→3');
(3) код є безперервним, тобто має лінійний безперервний порядок зчитування — між кодонами немає “розділових
знаків”;
(4) код єтаким, що не перекривається — після зчитування інформаціїз одного триплета “рамка зчитування”
переміщується вправо відразу на три нуклеотиди;
(5) код є “виродженим”, тобто кожна амінокислота кодується не одним, а декількома кодонами.
Згідно з триплетною теорією, трипослідовні нуклеотиди (триплети) в полінуклеотидних ланцюгахДНКкодують
включення в поліпептидний ланцюг одного специфічного амінокислотного залишку. Оскільки з 4 нуклеотидів (або
азотистих основ) можна отримати 64 (43 ) різних комбінацій по 3 нуклеотиди (або азотистих основи, відповідно), був
зроблений висновок про існування щонайменше 64 “кодових слів” для 20 амінокислот. Структуру
генетичногокодубулорозшифрованозавдяки безпосереднім біохімічним та молекулярно-генетичним дослідженням,
що були виконані на початку 60-х років. Оскільки переносником генетичної інформації від ДНК до білків є
інформаційні (матричні) РНК, проблему розшифровки генетичного коду було зосереджено на розв’язанні кодових
слів — триплетів, або кодонів, у нуклеотидних послідовностяхмРНК. Найбільшвизначний внесок у розв’язання цієї
проблеми зробив в 1961 р. американський біохімік М.Ніренберг (M.Nirenberg). В експериментах М.Ніренберга
використовувалась безклітинна система з E.Coli, яка містила в собі необхідні для білкового синтезу рибосоми,
амінокислоти, тРНК, цитозольні ферменти та кофактори. Виявилося, що при внесенні в систему як матриці
синтетичної мРНК поліуридиловоїкислотивідбувавсясинтезмонотонного (такого, що складався з одного
амінокислотного залишку) поліпептиду — поліфенілаланіну. Відповідно, використання поліаденілової кислоти (полі-
А) призводило до синтезу полілізину, поліцитидилової кислоти (полі-С) — поліпроліну тощо. Було встановлено, що з
64 комбінацій нуклеотидів 61 кодон є змістовним, тобто таким, що визначає включення до складу білка певної
амінокислоти, а 3 кодони — беззмістовними, тобто такими, що не кодують жодної з амінокислот. Ці нонсенскодони
(UAA, UAG, UGA) виконують роль сигналів термінації трансляції
10. Транспортні – тРНК та активація амінокислот. Аміноацил-тРНК-синтетази
ТРНК, що виконують функцію адапторів у процесі трансляції, взаємодіючи з кодонами мРНК та певними
амінокислотами — близько 20 типів різних тРНК, відповідно до кількості амінокислот, щовони акцептують;
аміноацил- ТРНКсинтетази (АРС-ази) — ферменти, що активують амінокислоти та сполучають амінокислотні залишки
з 3'-кінцями акцепторних гілок тРНК. АРС-ази є ферментами з високою специфічністю як відносно певної
амінокислоти, так і тРНК, що їй відповідає;
Транспортні РНК та активація амінокислот
Загальні риси будови різних тРНК були детально розглянуті вище. Для кожної з 20 α-L-амінокислот існує
щонайменше один специфічний для неї тип тРНК. Разом з тим, різні молекули тРНК відзначаються схожістю у
вторинній та третинній структурі, що пояснюється загальним характером біохімічної функції. Важливою структурною
особливістю тРНК є наявність у складі антикодонової петлі специфічного триплету нуклеотидів — антикодону, який є
комплементарним кодону мРНК і забезпечує сполучення між тРНК та мРНК (кодон-антикодонову взаємодію) під час
утворення ініціюючого комплексу. Саме ці дві біохімічні властивості тРНК — здатність до взаємодії з певною
амінокислотою, по-перше, іздатність до взаємодії із специфічним кодоном мРНК, по-друге, є молекулярною
основоюадапторноїфункції тРНК, тобто можливості сполучати два інформаційні потоки — “нуклеотидний” та
“амінокислотний” в процесі фенотипічної експресії генетичної інформації. Взаємодія між тРНК та відповідною їй
амінокислотою вимагає взаємного розпізнавання (рекогніції) цих молекул, що здійснюється лише за умов наявності
спеціальних білків, які мають специфічні сайти для рекогніції як тРНК, так і α-L-амінокислоти. Цей процес
розпізнавання та наступного приєднання двох біомолекул різних класів відбувається в два етапи і каталізується
аміноацилтРНК-синтетазами.
Схема взаємодії тРНК з амінокислотами 1. Активація амінокислоти за участю АТФ з утворенням
аміноациладенілату.
2. Взаємодія аміноациладенілатуз 3'-ОН-групоюкінцевогоаденозильногозалишку на акцепторній гілці тРНК;
утворення в результаті реакції аміноацил-тРНК.
11. Етапи та механізми трансляції (біосинтезу білка) в рибосомах: ініціація, елонгація та
термінація
Процес трансляції в клітинах еукаріотів
1. Ініціація трансляції. Передумовою для початку функціонування рибосомальної білоксинтезуючої системи є
утворення ініціюючого комплексу, до складу якого входять: – субодиниці 40s та 60s, сполучені між собою у 80s-
рибосому; цілісна рибосома має дві структурні ділянки для зв’язування в процесі трансляції молекул тРНК,
навантажених аміноацильними залишками: аміноацильну (А-) ділянку (А-сайт) та пептидильну (П-) ділянку (П-сайт),
перша з яких в ході трансляції є сполученою з аміноацил-тРНК, а друга — з пептидил-тРНК;
– мРНК, що має обов’язково 7-метилгуанозиновий “кеп” на 5'-кінці; мРНК зв’язується з рибосомою таким чином, що
напроти її п-ділянки розміщується ініціюючий кодон— AUG, який відповідає, за таблицею генетичного коду,
амінокислоті метіоніну— ініціюючійамінокислоті(тавзаємодіє зантикодономмет-тРНКi );
– мет-тРНКi — особливий тип тРНК, що акцептує та поставляє в рибосому (спочатку — на П-сайт) першу, ініціюючу,
амінокислоту — метіонін (включення метіоніну в середину пептидного ланцюга вимагає присутності іншої тРНК —
спеціальної тРНКмет); зв’язування мет-тРНКi з 40s-субодиницею рибосом вимагає участі фактора ініціації eIF-2.
Таким чином, метіонін стає N-кінцевою амінокислотою для більшості еукаріотичних білків, його відщеплення з N-
кінцяможливе на стадії посттрансляційної модифікації пептиду. У прокаріотів першою, ініціюючою, амінокислотою є
модифікований метіонін — формілметіонін, що надходить у рибосому у вигляді формілметіоніл-тРНК;
– білкові фактори ініціації (eIF-1, eIF-2, eIF-3 тощо — всього на даний час відомо до десяти факторів ініціації);
зокрема, утворення цілісної 80s-рибосоми з субодиниць та її стабілізаціявимагаютьприсутності факторів ініціації eIF-
3, eIF-4Ста eIF-6; – коферменти ГТФ та АТФ, що забезпечують енергією різні етапи ініціації.
2. Елонгація поліпептидного ланцюга. Суто елонгація полягає в утворенні пептидних зв’язків між амінокислотними
залишками, що зв’язані через відповідні тРНК з А- та П-ділянками транслюючої рибосоми. Етапи елонгації
схематично подано на рис. 21.5. Передумовою початку елонгації є зв’язування з А-сайтом рибосоми (який на даному
етапі є вільним) 2-ї (в загальному випадку — (n + 1)-ї, рахуючи з N-кінця пептиду, що синтезується) амінокислоти,
сполученої з тРНК (рис. 21.5а). Ця (n + 1)-ша амінокислота відповідає (за генетичним кодом) кодону мРНК, який
послідовно йде за ініціюючим (тобто AUG) кодоном.
Пептидилтрансферазна реакція Утворення пептидного зв’язку між 1-ю (ініціюючою — метіоніном) та 2-ю
амінокислотою, що зв’язані через свої тРНКзП- таА-сайтамирибосоми, відповідно)
каталізуєтьсяферментомпептидилтрансферазою. Пептидилтрансферазна активність пов’язана з 50s-субодиницею
прокаріотів та 60s-cубодиницею еукаріотів.
Ця ж пептидилтрансферазна реакція реалізує і подальші етапи елонгації, коли з П- та А-сайтами рибосоми сполучені,
відповідно, пептидил-тРНК (містить “n” амінокислотних залишків) та певна наступна (“n + 1”) амінокислота.
Уходіпептидилтрансферазної реакціївідбуваєтьсяпереноспептидногофрагменту(щозв’язаний через відповідну тРНК з
П-сайтом) на амінокислоту (що зв’язаначерез тРНКзА-сайтом) таким
чином,щоврезультатіреакціїновийпептид,якийутворився, стає зв’язаним з А-сайтом рибосоми. тРНК, що була
первинно сполучена з П-сайтом, вивільняється (рис. 21.5б). Реакція транслокації Після утворення пептидного зв’язку
відбувається переміщення подовженого пептиду, сполученого з тРНК (пептидил-тРНК), з А-сайту в П-сайт — процес
транслокації. Водночас відбувається переміщення рибосоми впродовж ланцюга мРНК вправо. У результаті цього
навпроти А-сайта рибосоми розміщується новий (n + 2)-й кодон мРНК, який відповідає наступній — (n + 2)-й
амінокислоті, що у вигляді тРНК-комплексу може займати відповідне місце на рибосомі (рис. 21.5в). У транслокації
бере участь білковий фактор елонгації eEF-2. Енергетичні потреби транслокації забезпечуються ГТФ-азною реакцією
розщеплення ГТФ до ГДФ.
3. Термінація трансляції. Термінація трансляції відбувається, коли транслююча рибосома у своєму переміщенні
впродовжланцюга мРНК досягає одного з термінуючих кодонів — UAA, UAG або UGA. Поява в А-сайті термінуючого
кодону розпізнається білковими рилізинг-факторами, які спричиняють гідроліз зв’язку між пептидом та молекулою
тРНК, що займаєП-сайтрибосоми. Урезультатіцьогопроцесувідбуваєтьсявивільненняпептиду, що синтезувався, та
дисоціація 80s-рибосоми на 40s- та 60s-субодиниці.
12. Посттрансляційна модифікація пептидних ланцюгів. Регуляція трансляції
Посттрансляційна модифікація пептидних ланцюгів Поліпептидний ланцюг, що є продуктомрибосомальної
трансляції, набуває своїх біологічних властивостей після утворенняпритаманноїйому унікальноїпросторової
конформації білкової молекули, чому в багатьох випадках передує його посттрансляційна модифікація (процесинг).
Реакції посттрансляційної модифікації пептидів: а) модифікація N-та С-кінців — видалення N-кінцевих
формілметіоніну (у прокаріотів) та метіоніну (у еукаріотів); ацетилювання N- та С-кінців; б) модифікація
гідроксильних, амінних та карбоксильних груп у бічних радикалах пептидів шляхом їх фосфорилювання,
карбоксилювання, метилювання, ацетилювання тощо; в) приєднання до пептидів простетичних груп — вуглеводів
(глікозилювання), гему, коферментів (флавінових нуклеотидів, біотину, порфіринів тощо); г) хімічнамодифікація
ковалентної основи амінокислотних залишків; прикладом можебутиперетворенняускладіфактора ініціації еукаріотів
eEF-2 залишкугістидину в залишок незвичайної амінокислоти дифталаміду.
Молекулярні механізми контролю трансляції
Механізмом контролю процесів трансляції в клітинах еукаріотів є ковалентна модифікація білкового фактора ініціації
трансляції eIF-2, якийможе бути в дефосфорильованій (активній) та фосфорильованій (неактивній) формах. Шляхом
зворотного фосфорилювання — дефосфорилюванняфактора ініціації eIF-2 за участю цАМФ-залежного регуляторного
каскаду відбувається контроль синтезу в рибосомах ретикулоцитів білкової частини гемоглобіну — глобіну, залежно
від адекватногопостачання простетичної групи — гему.
(1) в ініціації синтезу глобіну бере участь фактор ініціації eIF-2, який може бути в дефосфорильованій (активній) та
фосфорильованій (неактивній) формах;
(2) фосфорилювання α-субодиниці фактора ініціації синтезу глобіну eIF-2 специфічноюeIF-2-протеїнкіназою
інактивує фактор і тим самим блокує процес ініціації трансляції;
(3) активність eIF-2-кінази, що фосфорилює фактор eIF-2, контролюється (також шляхомфосфорилювання-
дефосфорилювання) іншою протеїнкіназою, яка є цАМФ-залежною;
(4) у свою чергу, каталітична активність цАМФ-залежної протеїнкінази негативно контролюється гемом, який є
інгібітором цієї кінази, що блокує вивільнення її каталітичної субодиниці.
13. Інгібітори транскрипції та трансляції у прокаріотів та еукаріотів: антибіотики та
інтерферони – їх застосування в медицині; дифтерійний токсин
Вплив фізіологічно активних сполук на процеси трансляції
Процеси рибосомальної трансляції, що складають кінцевий етап багатоступеневого процесу експресії генетичної
інформації, є мішенню для дії багатьох фізіологічно активних сполук, зокрема лікарських засобів і токсинів. 1. У
клінічній практиці, а також в експериментальній біології і медицині, знайшли широке застосування антибіотики, що є
інгібіторами біосинтезу білка у прокаріотичних та еукаріотичних організмів на різних етапах трансляції: (1) інгібітори
ініціації: стрептоміцин, ауринтрикарбоксилова кислота; (2) інгібітори елонгації: аміцетин, хлорамфенікол,
еритроміцин, циклогексимід, пуроміцин, тетрацикліни; (3) інгібітори термінації: анізоміцин, хлорамфенікол,
еритроміцин, лінкоцин, стрептоміцин.Антибіотики, що є інгібіторами процесів трансляції у прокаріотів,
застосовуються як антибактеріальні лікарськізасоби в терапії інфекційних хвороб та інших захворювань, що
спричинені мікробним фактором. Антибіотики, які інгібірують трансляцію в еукаріотичних клітинах вищих організмів,
зокрема ссавців, застосовуються як протипухлинні засоби. Гальмуючи біосинтез білка в клітинах злоякісних пухлин,
ці антибіотики спричиняють регресію росту пухлини. 2. Шляхом впливу на процес ініціації трансляції в еукаріотичних
клітинах реалізуються захисні ефекти інтерферонів— білків, що синтезуються в організмі людини і тварин (в
лімфоїдній та інших тканинах) і мають властивості противірусних антибіотиків та природних протипухлинних
факторів. Механізм антивірусної дії інтерферонів здійснюється за рахунок фосфорилювання клітинних факторів
ініціації eIF-2, що, як зазначено вище, можуть бути в дефосфорильованій (активній) та фосфорильованій (неактивній)
формах.
3. Потужним інгібітором трансляції в еукаріотів є дифтерійний токсин, що виробляється клітинами Corinebacterium
diphteriae і спричиняє небезпечну хворобу дітей та дорослих, яка до введення специфічної імунізації призводила до
високої смертності хворих. Токсин — це білок з молекулярною масою 61 кД, який після проникнення в організм
людини розщеплюється протеолітичним шляхом на два поліпептидні ланцюги: активнийА-фрагмент (м.м. 21 кД) та
неактивнийВ-фрагмент (м.м. 40 кД). Молекулярниймеханізмтоксичноїдіїдифтерійноготоксинуполягаєвкаталітичній
активності А-фрагменту, який є ферментом АДФ-рибозилтрансферазою, що переносить АДФ-рибозу змолекули
НАДнафактор елонгації eEF-2. Залишок АДФ-рибози сполучається з амінокислотнимзалишкомдифталамідом в
молекулі фактора елонгації eEF-2, що призводить до втрати останнім його властивості здійснювати процес
транслокації пептидного залишку з А- на П-сайт рибосоми (див. п. 21.3). Такимчином, процеселонгації трансляції в
клітині блокується, що призводить до загального припинення білкового синтезу. А-фрагмент дифтерійного токсину є
біологічним токсином знадзвичайн овисокою летальною дією: однієї молекул ицього пептиду достатньодля
загибеліцілої клітинимішені, в яку він потрапив.
14. Регуляція експресії генів прокаріотів: регуляторні та структурні ділянки лактозного
(Lac-) оперону (регуляторний ген, промотор, оператор).
Процес регуляції експресії генів у прокаріотів полягає у специфічній взаємодії певних білкових регуляторів з різними
ділянками ДНК, що розміщені поряд із сайтами ініціації транскрипції. Оперон — комплекс генетичних елементів, що
відповідає за координований синтез групи функціонально зв’язаних ферментних білків. Так, зокрема, уразі Lac-
оперона E.Coli це — ферменти метаболізму лактози: β-галактозидаза, β-галактозидпермеаза та β-
галактозидтрансацетилаза; His-оперон містить гени, що контролюють експресію дев’яти ферментів, які каталізують
синтез необхідної для бактеріальної клітини амінокислоти гістидину тощо.

До складу оперона входять : (1) структурні гени (Z,Y,A), що містять інформацію

відносно первинної структури поліпептидів, які транскрибуються з даного оперона; в Lac-опероні E.Coli — це гени
зазначених вище трьохферментів метаболізму лактози; (2) контрольні сайти, до яких належать: а) промотор (p) —
ділянка ДНК, що первинно взаємодіє з РНК-полімеразою; в промоторах E.Coli міститься також особлива ділянка, з
якою взаємодіє білокактиватор катаболітних генів (САР-білок— catabolite gene activator protein, англ.), що контролює
зв’язування РНК-полімерази з промотором; б) оператор (o) — ділянка ДНК, з якою може специфічно зв’язуватися
білокрепресор. Оператор безпосередньо прилягає до структурних генів, ійого зв’язування зрепресоромпротидіє
зчитуваннюРНК-полімеразоюінформаціїіз структурнихгенів. Регуляторний ген (I), експресія якого призводить до
продукування білкових регуляторів (репресорів), що блокують зчитування інформації із структурних генів оперону,
не розглядається як інтегральна складова останнього, оскільки він може бути локалізований на певній відстані від
оперону, функцію якого він контролює.
15. Мутації: геномні, хромосомні, генні; механізми дії мутагенів; роль індукованих
мутацій у виникненні ензимопатій та спадкових хвороб людини.
Мутації— зміни спадкових властивостей внаслідок кількісних та якісних змін у генотипі організму. В процесі
реплікації ДНК мутації передаються від клітини до клітини і від покоління до покоління.
За характером змін генотипу, згідно з трьома рівнями організації генетичного матеріалу (гени – хромосоми – геном),
розрізняють мутації генні, хромосомні та геномні. Мутації можуть бути спричиненими певними природними —
спонтанні мутації або штучними факторами — індуковані мутації.
(1) геномні мутації — такі, що полягають у змінах кількості повного набору хромосом або окремих хромосом у
диплоїдному наборі; такі мутації спричиняють найбільш поширені та важкі форми хромосомних хвороб людини;
(2) хромосомні мутації—мутації, щопов’язанііз структурними змінамипевних хромосом (хромосомні аберації)
внаслідок переміщення, втрати або дуплікації окремихфрагментів хромосомноїДНК. Розрізняють такі
типихромосомнихмутацій:
транспозиції — перенесення фрагмента ДНК в іншу ділянку тієї ж хромосоми;
транслокації — перенесення ділянки однієї хромосоми на іншу, негомологічну їй, хромосому;
інверсії—зміна впевній ділянці хромосоми послідовності генів (азотистихоснов) на іншу, зворотну послідовність;
делеції — випадіння певних ділянок хромосоми (фрагментів ДНК); дуплікації — подвоєння певних ділянок
хромосом.
(3)генні(точкові) мутації— зміни в структурі геному, що полягають в порушеннях послідовності азотистих основ
(нуклеотидів), які складають первинну структуру ДНК. Генні мутації поділяють на такі типи:
а) заміни нуклеотидів— найбільшпоширені геннімутації, до яких належать такі субтипи, як:
транзиції — заміна однієї пуринової основи на пуринову або піримідинової на піримідинову;
трансверзії — заміна одного типу азотистих основ на інший, тобто пурину на піримідин або навпаки;
б) випадіння (делеції) в ланцюгу ДНК однієї або декількох азотистих основ (і відповідних нуклеотидів);
в) вставки (вбудовування) в ланцюг ДНК додаткових азотистих основ (однієї або більшої кількості). Генні мутації,
якщо вони не репаровані спеціальними ферментними системами клітини, призводять до припинення синтезу білка,
що кодується відповіднимгеном, або до утворення білка із зміненою, “неправильною” первинною структурою
Агенти, що спричиняють мутації (мутагени)
Мутації (найчастіше генні мутації) виникають внаслідок пошкоджень, спричинених несприятливою дією на геном
хімічних, фізичних та біологічних факторів навколишнього середовища, або похибок уфункціонуванні ДНК-полімераз
на етапі реплікації ДНК.
Найбільш поширеними мутагенами є:
(1) аналогиазотистих основ— сполуки, щозаміщуютьнормальні азотистіоснови вполідезоксирибонуклеотидному
ланцюгу. Найбільш поширеними речовинами цього класу є 5-бромурацил та 2-амінопурин;
(2) хімічні мутагени — сполуки, що призводять до змін ковалентної структури нормальних азотистих основ; до
найпоширеніших хімічних мутагенів належать: а) дезамінуючі агенти — азотиста кислота (HNO2 ) та речовини, що в
процесі метаболізму можуть перетворюватися на нітрити, зокрема органічні сполуки — нітрозаміни. Під дією
азотистої кислоти відбувається дезамінування цитозину (з утворенням урацилу), аденіну і гуаніну (з утворенням
гіпоксантину та ксантину, відповідно). Заміна одного нуклеотиду в ланцюгу ДНК супроводжується зміною
зміступевного кодону (місенс-мутація) та синтезу білка іззміненоюамінокислотною послідовністю. Вважають, що за
рахунок мутації такого типу виникли аномальні форми гемоглобінів із зміненою первинною структурою в β-
ланцюгах; б) алкілюючі агенти — сполуки, що призводять до метилювання (в загальному випадку — алкілювання)
звичайних азотистих основ. До алкілюючих агентів належать: алкілсульфонати (диметилсульфонат,
етилметансульфонат тощо), азотисті та сірчанистібіс-(β-хлоретил)аміни (іприти), алкілнітрозамінитощо;
багатозцихсполук мають протипухлинну (антибластомну) активність і застосовуються в клінічній та
експериментальній онкології;
(3) ультрафіолетове (УФ-) та іонізуюче опромінення— фізичні фактори, висока мутагенна активність
якихпояснюється вільно-радикальноюдеструкцієюазотистих основ ДНК з утворенням їх аналогів іззміненою
хімічною будовою. Поширеною мутацією, що спостерігається при дії УФ-випромінення є утворення ковалентних
зв’язківміжсусідніми (розташованими в одному ланцюгу) залишками тиміну. Такі тимінові димери протидіють
нормальному просуванню ДНК-полімераз в ході реплікації і синтез ДНК припиняється.
16. Біологічне значення та механізми репарації ДНК. Репарація УФ-індукованих генних
мутацій: пігментна ксеродерма.
Механізми репарації ДНК
Усі живі організми на Землі підлягають постійній дії фізичних мутагенних факторів, зокрема опроміненню УФ-
променями (з довжиною хвилі 200-400 нм), що складають значну частину сонячного спектра, та іонізуючою
радіацією, джерелом якої єкосмічне випромінення тарадіоактивніізотопирадію, плутонію, вуглецютощо, що
містяться в неорганічних об’єктах навколишнього середовища. За оцінками фахівців, вплив УФ- та іонізуючого
опромінення є відповідальним за приблизно 10 % усіх пошкоджень ДНК, що спричиняються небіологічними
факторами. Наступним важливим компонентом мутагенного впливу навколишнього середовища на геном живих
організмів є дія численних хімічних сполук, зокрема речовин чужорідного походження — ксенобіотиків, які постійно
впливають на ядерну генетичнуДНК. Як і в разі дії розглянутих фізичних чинників, механізм ушкоджуючої дії хімічних
мутагенів значноюміроюзалежить від утворення в клітині вільних радикалів кисню та води, що спричиняють зміни в
ковалентній структурі азотистих основ ДНК. Вплив на геном живих організмів розглянутих фізичних та хімічних
чинників супроводжується нестабільністю ДНК, що зазнає постійних точкових мутацій, найчастішими з яких є
відщеплення пуринових основ (депуринізація ДНК), дезамінування цитозину та депіримідинізація. У зв’язку із
зазначеним, в еволюції живих організмів виникли спеціальні молекулярні механізми, що протидіють постійним
ушкодженняммолекулДНКта репарують зміни вмолекулярній будовіДНК, що вже відбулися.
1. Репарація пошкоджень, спричинених УФ-опроміненням.
ПошкодженняДНК, спричиненіУФ-променями, найбільшчасто спостерігаються в бактеріальних клітинах та
внезахищенійвід сонячного опроміненняшкірі людини. Відновлення нормальної структури ДНК, порушеної
утворенням димерів тиміну, реалізується шляхом дії механізмів, позначених на рис. 22.14 (етапи I-IV):
I. Розщеплення (“розрізання”) ланцюгаДНК “зліва” (в напрямку →5') від димера і відведення вбік вільного кінця, що
містить тиміновий димер; реакція каталізується особливим ферментом — УФ-специфічною ендонуклеазою.
II. Формуванняполідезоксирибонуклеотидної “латки” нафрагмент ділянкиДНК, що містить димер; реакція
каталізується ДНК-полімеразою (у прокаріотів — ДНКполімеразою I) і полягає в приєднанні мононуклеотидів до
вільного 3'-кінця “розрізаного” ланцюга ДНК в напрямку 5'→3'.
III. Відщеплення пошкодженої (такої, що містить тиміновий димер) ділянки ДНК (у прокаріотів — за рахунок 5'→3'
єкзонуклеазної активності ДНКполімерази I).
IV. “Зшивання” 3'-кінцяновосинтезованої “латки” з 5'-кінцем розрізаного основного ланцюга ДНК. Порушення
ферментативного процесу репарації УФ-індукованих пошкоджень ДНК призводить у людини до важкого спадкового
захворювання — пігментної ксеродерми .Пігментна ксеродерма успадковується як автосомальна рецесивна
хвороба; при цій патології шкіра пацієнтів є надзвичайно чутливоюдо пошкоджуючої дії сонячного світла, яке може
спричиняти розвиток раку шкіри. Найбільш поширена форма пігментної ксеродерми зумовлена
спадковимпорушеннямсинтезу УФ-специфічної ендонуклеази, що призводить до порушення всього механізму
репарації ДНК. ПК характеризується пігментною дисхромією та дистрофією шкіри з розвитком неоплазм унаслідок
підвищеної чутливості до сонячного випромінювання, що зумовлено спадковим дефектом репаративних ферментів [
Тип спадковості — аутосомно-рецесивний. Залежно від ступеня вираженості ушкодження того або іншого ферменту
розрізняють п'ять типів захворювання: А, В, С, D, E. Відомо, що мутантний ген при субтипі А локалізований у
хромосомі 9, при субтипі В — у хромосомі 2. Внаслідок спадкового дефекту ферментів — ендонуклеаз і полімераз,
що репарують пошкодження ДНК, спостерігається редукція або повна відсутність ре- паративних процесів у ДНК при
мутагенному впливі сонячного випромінювання, УФ-променів, іонізуючої радіації в клітинах будь-якого типу:
кератиноцитах, фібробластах, лімфоцитах, кон'юнктивальних клітинах, гепатоцитах. Такий самий дефект виявляють в
амніотичній рідині плода при амніоцентезі, який використовують для перинатальної діагностики пігментної
ксеродерми.
17. Генна інженерія: конструювання рекомбінантних ДНК; клонування генів; генно-
інженерний синтез ферментів, гормонів, інтерферонів та ін.
Генна інженерія, аботехнологія рекомбінантних ДНК—науково-практичний напрямок сучасної біомедичної науки,
основою методології якого є виділення з клітин індивідуальноїДНКта спрямованеманіпулювання зїїмолекулами,
зокрема отриманнямолекулярних химер, тобто молекул, сформованих із фрагментів ДНК різних біологічних видів.
2. Конструювання рекомбінантної ДНК. Ген, що був отриманий за допомогою вищерозглянутої процедури (кДНК),
необхідноввестивбактеріальну клітину такимчином, щобвінінтегрувався в їїгеном. Для цього формують
рекомбінантну ДНК, що складається з кДНК та особливої молекули ДНК, яка править за провідник, або вектор,
здатний до проникнення в реципієнтну клітину. У ролі векторів для кДНК застосовують віруси або плазміди.
Плазміди — це невеличкікільцевімолекулиДНК, якірозташованіокремовіднуклеоїду бактеріальної клітини (зокрема,
E.Coli), містять у своєму складі декілька важливих для функції всієї клітинигенів (наприклад, генистійкості
доантибіотиків) іможуть реплікуватися незалежно від основного геному (ДНК) клітини. Біологічно важливими і
практично корисними для генної інженерії властивостями плазмід є їх здатність до переходу з однієї клітини в іншу
за механізмом трансформації або кон’югації, а також спроможність включатися в бактеріальну хромосому та
реплікуватися разом з нею. Для конструювання рекомбінантноїДНКяк кільцевуДНКплазміди, так і лінійну кДНК
розщеплюють за допомогою високоспецифічних до певних нуклеотидних послідовностей ендонуклеаз — так званих
рестриктаз. Рестриктази (рестрикційні ендонуклеази) — ферменти, присутність яких в бактеріальній клітині
“обмежує” (restriction — обмеження, англ.) можливість розмноження в них певних бактеріофагів за рахунок
розщеплення рестриктазамифаговихДНК. Назви рестриктаз грунтуються на назвахштамів бактерій, з яких їх
виділяють: наприклад, рестриктази Eco RI та Eco RII походять з R-штаму E.Coli, рестриктаза Bam HI — з H-
штамумікроорганізму Bacillus amiloliquefaciens. Розщеплення рестриктазою G-A - зв’язків у зазначених сайтах
дволанцюгової ДНК, як видно із наведеної нижче схеми, супроводжується утворенням в молекулі “кінців, що
стирчать”. Одноланцюгові кінці молекули ДНК, “що стирчать”, називать також “липкими” кінцями, оскільки вони є
ділянками неспаренихнуклеотидів, щоможуть легко сполучатися з комплементарними їм полінуклеотидними
ланцюгами: Розщеплення ДНК плазміди та кДНК (гена) специфічними рестриктазами призводить до утворення
розрізаних в певних сайтах молекул ДНК з “липкими” кінцями. Привзаємодії in vitro “розрізаних” плазмідита гена
їхполінуклеотидніланцюги, що складають “липкі” кінці, взаємодіють із утворенням водневих зв’язків
міжкомплементарними основами, як це зображено вище. Застосування ДНК-лігази, яка утворює 3'-5'-фосфодіефірні
зв’язки між кінцевими нуклеотидами, призводить до “зшивання” плазміди та гена ізавершує утворення
рекомбінантноїДНК.
3. Введення рекомбінантної ДНК всередину реципієнтної клітини та клонування необхідного гена. Рекомбінантні
ДНК, що складаються з плазмідної ДНК та ДНК гена, що трансплантується (наприклад, гена, який кодує синтез
певного білка організму людини) при взаємодіїз бактеріальними клітинами (що є нормальними хазяїнами для даної
плазміди), можуть проникати всередину останніх. Усередині клітини хазяїна відбувається реплікація (клонування)
рекомбінантної ДНК з утворенням багатьох тисяч копій. У подальшому ці клоновані ДНК виходять з бактеріальної
клітини, і з них можливо (знову ж таки за допомогою рестриктаз) виділити велику кількість копій шуканого гена. У
наш час для клонування генів, крім бактерій, використовують клітини дріжджів, грибів, рослин і навіть вищих тварин.
За технологією, що розглянута, здійснено генно-інженерний синтез інтерферону людини, людських інсуліну,
гормону росту, соматостатину, активатора плазміногену, білкових препаратів для діагностики СНІДу тощо.
18. Гормони: загальна характеристика; роль гормонів та інших біорегуляторів у системі
міжклітинної інтеграції функцій організму людини 19. Класифікація гормонів та
біорегуляторів: відповідність структури та механізмів дії гормонів.
Гормони — фізіологічно активні сполуки (ФАС), біорегулятори, що продукуються залозами внутрішньої секреції
(ендокринними залозами) або іншими спеціалізованими клітинами і діють як регулятори метаболічних процесів та
фізіологічних функцій в організм.
Властивості.
1) висока біологічна активність
2) специфічність дії – здатні взаємодіяти з певними клітинами-мішенями завдяки наявності у них молекул-
рецепторів
3) відсутність видової специфічності
4) дистантність дії – переносяться до від місця синтезу до клітин-мішеней, де взаємодіють з певним рецептором на
мембранах клітин (білково-пептидні гормони) або проникають усередину клітини і далі в ядро (стероїдні гормони);
5) короткочасність дії
6) різноманітність механізмів дії – свою дію на обмін речовин проявляють різними шляхами: а) підвищують
проникність мембран; б) регулюють активність ферментів як ефектори та інгібітори; в) діють на генетичний апарат
клітини
Класи гормонів та інших біорегуляторів Гормони, що синтезуються в ендокринних залозах (“справжні”, істинні
гормони), секретуються в кров’яне русло і після перенесення спеціалізованими транспортними білками здійснюють
свої біологічні ефекти, як правило, на відстані, тобто діють на віддалений чутливий орган або органи.
До “справжніх” гормонів належать:
– гормони гіпоталамуса та гіпофіза;
– гормони щитовидної залози;
– гормони паращитовидної залози;
– гормони ендокринних клітин підшлункової залози;
– гормони коркової частини наднирникових залоз;
– гормони чоловічих та жіночих статевих залоз;
– гормони епіфіза.
Близькі за біологічними функціями до гормонів фізіологічно активні сполуки, що є гуморальними регуляторними
факторами неендокринного походження. Ці біорегуляторивиробляютьсяне в ендокринних залозах, а в
спеціалізованих клітинах, якімістятьсявіншихтканиннихелементах, зокрема, влімфоїднійсистемі, лейкоцитах,
сполучній тканині, шлунку, кишечнику, нервовій системі, нирках, міокарді тощо, і маютьназву гормоноподібних
сполук(гормоноїдів), аботканинних гормонів(гістогормонів). На відміну від “справжніх” гормонів, що
характеризуються дистантністю дії, гістогормони можуть справляти свій регулювальний вплив на чутливі до них
клітини-мішені на місці свого утворення (“ізокринна”, місцева дія).
Загальноюрисоюубіорегуляторіврізногопоходження є їхінформаційнафункція, спрямованана контроль, регуляцію,
модуляціюметаболічних іфізіологічнихфункцій чутливих біоструктур (інформони, інформофери).
Найбільш вивченими на даний час є такі класи біорегуляторів:
– гормони (“справжні” гормони);
– нейромедіатори та опіоїдні пептиди;
– фізіологічно активні ейкозаноїди;
– гормони та медіатори імунної системи;
– пептидні фактори росту (цитомедини, інтермедини);
– гастроінтестинальні гормони;
– пептиди кінінової системи;
– натрійуретичні пептиди серця та мозку.
Синтез і секреція гормонів всіх видів регулюються механізмами, що працюють за принципом позитивного і
негативного зворотних зв'язків. Так, концентрація у крові гормонів периферичних залоз чи тропних гормонів гіпофіза
впливає на секрецію гормонів гіпоталамуса і гіпофіза. Наприклад, підвищений вміст у крові тироксину гальмує
секрецію тиреоліберину гіпоталамусом і тиреотропіну гіпофізом. На швидкість секреції гормонів ендокринними
залозами впливають також наявні у крові продукти метаболізму, іони. Секреція деяких гормонів підпорядковується
певним біологічним ритмам. Таким чином, як тільки гормон починає діяти на чутливу до нього клітину чи групу
клітин, одночасно виникає сигнал, котрий гальмує дію гормону. Цим сигналом є або підвищений вміст іншого
гормону, або корекція показника гомеостазу, зміна якого була первинною причиною активації певної залози.
У результаті надлишкового чи недостатнього утворення гормонів розвиваються ендокринні захворювання.
Підвищення продукції гормонів може бути наслідком злоякісного перетворення клітин ендокринної залози.
Зниження продукції гормонів зв'язане з незворотними пошкодженнями чи загибеллю клітин залози.
Хімічна структура гормонів За хімічною будовою всі гормони поділяють на такі класи:
(1) білково-пептиднігормони (прості білки; глікопротеїни; пептиди): гіпоталамогіпофізарні гормони; гормони
паращитовидноїзалози; гормони острівкової частини підшлунковоїзалози; гастроінтестинальні гормони;
нейропептиди; численні тканинні біорегулятори пептидної природи;
(2) гормони — похідні амінокислот: гормони щитовидної залози; гормоноїди мозкової частини наднирникових
залоз (катехоламіни); інші нейромедіатори з властивостями гістогормонів (серотонін, дофамін, гістамін); гормон
епіфіза — мелатонін;
(3) гормони стероїдної природи: глюкокортикоїди та мінералокортикоїди кори наднирникових залоз; чоловічі та
жіночі статеві гормони; похідні вітаміну D;
(4) біорегулятори — похідніарахідонової кислоти (ейкозаноїди): простагландини, простацикліни, тромбоксани,
лейкотрієни.
Механізм дії гормонів
Механізм дії гормонів залежить від здатності їх проникати через плазматичну мембрану клітини. Водорозчинні
гормони білково-пептид-ної природи, а також адреналін не проходять через плазматичну мембрану, а взаємодіють із
специфічними мембранними рецепторами. Внаслідок взаємодії включаються внутрішньоклітинні шляхи передачі
інформації, які регулюють метаболізм клітини та різноманітні клітинні процеси. На рівні плазматичної мембрани передача
інформації здійснюється шляхом послідовної зміни конформації мембранних білків (рецепторного, сполучного) і
ферменту. Останній розміщений із внутрішньої сторони мембрани і каталізує утворення низькомолекулярної
речовини — вторинного посередника, месенджера. Дифузія вторинного посередника забезпечує швидке
поширення сигналу по всій клітині до конкретних ферментів чи інших білків, які реалізують відповідь клітини на
первинний сигнал — гормон чи іншу речовину (наприклад, ліки, бактеріальний токсин), що здатні зв'язуватись із
гормональним рецептором плазматичної мембрани.
Безпосередньою мішенню дії вторинних посередників служать ферменти протеїнкінази, які шляхом
фосфорилювання активують чи інгібують специфічні клітинні білки. Усі складові компоненти складають систему
(каскад) і забезпечують ефективну передачу і підсилення відповідного гормонального сигналу.
Першою була відкрита аденілатциклазна месенджерна система, в якій вторинним посередником є циклічний АМФ.
20. Реакція клітин-мішеней на дію гормонів. Мембранні (іонотропні, метаботропні) та
цитозольні рецептори.
Типи гормональних рецепторів. Рецептори для фізіологічно активних сполук (гормонів та інших
біорегуляторів) за своєю хімічною природою в більшості випадків належать до глікопротеїнів, на вільних
поверхнях яких знаходяться олігосахаридні ланцюги (глікозильні групи). Відповідальні за розпізнавання
зовнішніх сигналів. У мембранах однієї клітини може бути більше десятка різних типів рецепторів.
Зв’язування гормона з рецептором здійснюється за рахунок іонних, ван-дер-ваальсових і гідрофобних
взаємодій. Усі рецептори поділяються на два класи – мембранні та внутрішньоклітинні (цитозольні та
ядерні), що різняться за своєю молекулярною організацією та послідовністю біохімічних реакцій, які
включаються після взаємодії фізіологічно активних сполук (ФАС) із специфічними рецепторними білками.
Мембранні рецептори можуть бути іонотропними та метаботропними.
Іонотропні рецептори – інтегральні олігомерні білки, які складаються з кількох субодиниць, між якими
знаходиться заповнений молекулами води канал. За певних зовнішніх впливів (зміна потенціалу на
мембрані, дія медіатора чи гормона) ці рецептори вибірково змінюють проникність мембрани для
конкретного виду іонів. У результаті взаємодії з ФАС субодиниці рецептора підтримують канал у
відкритому стані, чим створюють умови для транспорту іонів (Са2+, Na+, K+, Cl- тощо). За відсутності стимулу в
результаті зміни орієнтації субодиниць одна відносно одної канал закривається, блокуючи рух іонів у цій
ділянці. Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансмітери (ацетилхолін,
адреналін, медіаторні амінокислоти тощо), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-мм’язових
пластинках.
Метаботропні рецептори зв'язані не з іонними каналами, а з системами внутрішньоклітинних
посередників. Зміна їх конформації після зв’язування з лігандом запускає низку біохімічних реакцій і. як
наслідок, змінює функціональний стан клітини. Ці рецептори поділяють на дві групи: каталітичні
рецептори, що мають власну тирозинкіназну або гуанілатциклазну активність (наприклад, рецептор
інсуліну) і рецептори, що після взаємодії з ФАС викликають активацію біохімічних ефекторних систем
клітини через G-білок (наприклад, рецептор вазопресину). Зв'язування ліганда (наприклад, гормона) з
рецептором на зовнішній поверхні клітинної мембрани призводить до зміни активності
цитоплазматичного фермента, який, своєю чергою, ініціює клітинну відповідь (тобто інформація
переноситься через мембрану).Реакція ефекторних систем клітини на дію сполук, що взаємодіють з
метаботропними рецепторами, є повільною і розвивається впродовж декількох секунд.У структурі
мембранних рецепторів можна виділити три функціональних ділянки: перший домен (домен впізнавання)
розташовується в -кінцевій частині поліпептидного ланцюга на зовнішній поверхні клітинної мембрани,
він містить глікозильовані ділянки та забезпечує впізнавання та зв’язування гормона; другий домен –
трансмембранний – може складатися або з семи -спіральних поліпептидних послідовностей, або лише з
одного -спірального поліпептидного ланцюга; третій (цитоплазматичний) домен створює хімічний сигнал
у клітині, який забезпечує узгодженість між зв’язуванням гормона та певною внутрішньоклітинною
відповіддю. Цитоплазматична ділянка рецептора до таких гормонів як інсулін, фактор росту епідермісу,
інсуліноподібний фактор росту-1 на внутрішньому боці мембрани володіє тирозиназною активністю.У
випадку внутрішньоклітинних рецепторів, які зв’язуються з білками-шаперонами, гормон проходить через
мембрану, інформація про присутність гормону в клітині з допомогою рецептора передається в ядро. І
цитозольні і ядерні рецептори стероїдних і тиреоїдних гормонів містять ДНК-зв’язуючий домен, вони теж
мають три функціональні ділянки:
- на С-кінці поліпептидного ланцюга рецептора знаходиться домен впізнавання та зв’язування гормона;
- центральна частина рецептора включає домен зв’язування ДНК і містить амінокислотну послідовність,
яка утворює 2 «цинкові пальці», у кожному з яких атом цинку зв’язаний із 4 залишками цистеїну; один
«цинковий палець» відповідає за зв’язування з ДНК, а інший – за димеризацію рецепторів;
- на -кінці поліпептидного ланцюга розташовується домен, який називають варіабельною ділянкою
рецептора. Вона відповідає за зв’язування з тими білками, з якими бере участь у регуляції транскрипції.
Деякі рецептори крім основної ділянки (або «сайту») зв’язування можуть мати додаткові регуляторні
ділянки, з котрими зв’язуються інші хімічні сполуки, які змінюють реакцію рецептора на основний
гормональний сигнал – посилюють або послаблюють її, або заміщають собою основний сигнал. Класичним
прикладом такого рецептора є рецептор гама-аміномасляної кислоти підтипу А (ГАМК). Окрім сайту
зв’язування для самої ГАМК, він має сайти зв’язування з бензодіазепінами, барбітуратами,
нейростероїдами (аллопрегненолоном).
21. Біохімічні системи внутрішньоклітинної передачі гормональних сигналів: Gбілки,
вторинні посередники (цАМФ, Са2+/кальмодулін, ІФ3, ДАГ).
Система трансдукції хімічного сигналу, що його сприймає клітина від біорегулятора, включає взаємодію
модифіковоного гормон-рецепторного комлексу з білками-трансдукторами, які здійснюють
трансформацію та подальшу передачу регуляторного сигналу.
Білки – трансдуктори (G-білки або N - білки) – внутрішньомембранні білки, які сприймають хімічний
сигнал від рецептора, модифікованого за рахунок взаємодії з гормоном або медіатором, та спричиняють
зміни функціональної активності ефекторних систем клітини.
Відомо понад 200 різноманітних G-білків, які поділяють на декілька типів:
Gs – білки (стимулюючі) активують аденілатциклазу, що сприяє утворенню головного вторинного
посередника – цАМФ;
Gi – білки (інгібуючі) інгібують аденілатциклазу;
Gq – білки активують фосфоліпазу С – фермент, який спричинює запуск фосфоінозитолного циклу –
ферментної системи, яка підвищує концентрацію Са2+ в цитозолі за рахунок його вивільнення з
внутрішньоклітинних депо.
За молекулярної будовою вони є тримерами, що складаються з трьох субодиниць (α, β, γ). α-субодиниця
володіє ГТФазною активністю: утворення гормон-рецепторного комплексу та передача регуляторного
сигналу на каталітичну субодиницю ферменту аденілатциклази супроводжується конформаційними
змінами α-субодиниці, гідролізом ГТФ до ГДФ та Фн і відщепленням димера βγ від α-ГТФ. G-білок
повертається в неактивну форму. При наступній активації рецептора і заміні молекули ГДФ на ГТФ цикл
повторюється. Таким чином, α-субодиниця G-білка здійснює човниковий рух, переносить сигнал від
рецептора, активованого первинним посередником (гормоном) на фермент, який каталізує утворення
вторинного посередника.
Вторинні посередники – циклічні нуклеотиди. Сигнал на подальше включення каскаду біохімічних
реакцій передається вторинними посередниками, або месенджерами– біомолекулами, що передають
інформацію від гормону (первинного месенджера) на ефекторні системи клітини.
До вторинних месенджерів належать: циклічні нуклеотиди – циклічний аденозинмонофосфат (3 ',5'-АМФ;
цАМФ) і циклічний гуанозинмонофосфат (3',5' -ГМФ, цГМФ), фосфоінозитоли та іони Са 2+.
Зростання внутрішньоклітинної (цитозольної) концентрації зазначених вторинних посередників
здійснюється шляхом:
 активації аденілатциклази з утворенням цАМФ;
 активації гуанілатциклази з утворенням цГМФ;
 активації фосфоліпази С, що призводить до включення фосфоінозитолного каскаду – механізму
мобілізації внутрішньоклітинного Са2+;
 надходження Са2+ з екстрацелюлярного простору за рахунок відкриття кальцієвих каналів на
плазматичній мембрані (механізм, більш притаманний іонотропним рецепторам).
Шляхи біосинтезу цАМФ та цГМФ відрізняються й реалізуються через різні регуляторні системи, однак
механізми їх дії на клітинну активність подібні і пов’язані з вибірковим фосфорилуванням функціонально
важливих клітинних білків. Обмін і функції циклічних нуклеотидів у клітинах забезпечуються комплексом
ферментів, що об'єднують в аденілат- і гуанілатциклазні системи. Аденілатциклазна система каталізує
утворення цАМФ з АТФ, а гуанілатциклазна – утворення цГМФ з ГТФ.
Гормони, взаємодія яких з рецептором клітини-мішені призводить до утворення цАМФ, діють через
трикомпонентну систему, яка включає білок-рецептор (Rs або RІ), G-білок (Gs або Gi ) і власне фермент
аденілатциклазу, яка розташована на внутрішній поверхні мембрани і каталізує утворення цАМФ з АТФ.
До гормонів, що використовують цАМФ як вторинний посередник, належать адреналін, возопресин,
глюкагон, хоріонічний гонадотропін, дофамін (при взаємодії з D1-рецепторами), кальцитонін,
кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, меланоцитостимулюючий гормон, норадреналін (при
взаємодії з β-рецепторами), тиреотропний гормон, фолікулостимулюючий гормон. Поряд з гормонами та
медіаторами, що активують аденілатциклазну каскадну систему (діють через трансдуктор G s), існує певна
група біорегуляторів, що гальмують аденілатциклазу і зменшують внутрішньоклітинний рівень цАМФ
(діють через Gi-білок). До біорегуляторів, що інгібують аденілатциклазу, належать ангіотензин ІІ,
ацетилхолін (при взаємодії з м-холінорецепторами), дофамін (при взаємодії з D2-рецепторами),
норадреналін (при взаємодії з α2-адренорецепторами), опіоїдні пептиди, соматостатин.
Вторинні посередники – іони кальцію, інозитолтрифосфат і діацилгліцерол. Іони кальцію –
внутрішньоклітинні месенджери та регулятори багатьох ферментних систем і фізіологічних функцій клітин,
зокрема поділу та росту, клітин, скорочення м'язових та інших скоротливих білків, згортання крові, секреції
гормонів і нейромедіаторів, передачі нервового імпульсу тощо.
Їх внутрішньоклітинна концентрація дуже низька (10–7 моль/л) порівняно з позаклітинною (10–
3
моль/л). Регуляторна функція Са2+ (передавання сигналу від гормону, медіатора та активація ефекторних
біохімічних систем) здійснюється шляхом зростання внутрішньоклітинної (цитозольної) концентрації цих
іонів (від 10-7 – 10-9 до 10-6 М).
Це значне зростання концентрації вільного Са2+ здійснюється шляхом включення зовнішньоклітинним
біорегулятором одного з таких механізмів:
- відкриття кальцієвих каналів (рецепторчутливих каналів) на плазматичній мембрані та входу в клітину
екстрацелюлярного Са2+ (механізм, що реалізується здебільшого при взаємодії нейромедіаторів з
іонотропними рецепторами);
- виходу іонів кальцію у цитозоль з його внутрішніх депо – мітохондрій і цистерн (канальців)
ендоплазматичного (саркоплазматичного) ретикулуму (мобілізація кальцію з внутрішніх депо); включення
цього механізму потребує стимуляції гормоном чи іншим біорегулятором фосфоінозитидної системи,
інтермедіати якої і спричиняють вихід кальцію з органел. Універсальним акцептором хімічного регуляторного
сигналу від іонів Са2+ є кальмодулін (КМ) – білок з молекулярною масою близько 17 000 Да, який може зв'язувати
чотири іони кальцію.
Специфічне зв'язування Са2+ з молекулою КМ призводить до змін конформації білка, який набуває
властивості взаємодіяти з чутливими до КМ білками, у тому числі активувати цАМФ-залежну
фосфодіестеразу, Са2+–кальмодулінзалежні протеїнкінази, Са2+-АТФазу плазматичних мембран
кардіоміоцитів і еритроцитів, кіназу фосфорилази м'язів й інші ферменти. При підвищенні
внутрішньоклітинної концентрації Са2+ підвищується активність гуанілатциклази і синтез цГМФ.
Таким чином, вплив гормонів або медіаторів, що збільшують потік іонів Са2+ всередину клітин, повинен був
би спричинити стійке підвищення його концентрації в цитозолі. Однак цього не відбувається, оскільки
комплекс Са2+-КМ активує Са2+-помпи, внаслідок чого викачування кальцію з клітини зрівноважує
збільшення його потоку всередину клітини. Така циркуляція Са2+ відіграє роль посередника при тривалих
клітинних реакціях, оскільки призводить до зміни концентрації Са2+ у “примембранній” зоні.
Встановлення біологічної ролі деяких фосфоінозитидів, що спричинюють вихід кальцію із
внутрішньоклітинних депо, відкрило додатковий механізм у дії гормонів – фосфоінозитолну систему.
Система фосфоінозитолного циклу включає три етапи:
1) взаємодія гормону з рецептором з подальшим зростанням спорідненості до G-білка та утворенням -
ГТФ;
2) метаболізм ліпідного матриксу, зокрема, фосфатидилінозитидів;
3) подальші реакції індукції вивільнення Са2+ з клітинних депо, фосфорилування мембраних і цитозольних
білків.
Інший продукт гідролізу – ДАГ активує Са2+-фосфоліпідзалежну протеїнкіназу С, яка переміщається з
цитоплазми в плазматичну мембрану, де її чутливість до активації кальцієм збільшується у понад 100 разів.
Активність протеїнкінази С додатково стимулюють іони Са2+ та фосфатидилсерин. Спільна дія Са2+-залежних
протеїнкіназ і протеїнкінази С зумовлює активацію шляхом фосфорилування низки клітинних білків, які
беруть участь у реалізації клітинної відповіді (секреція гормонів, нейромедіаторів, ферментів, скорочення
м'язів, агрегації тромбоцитів, транспорту іонів, глюкози та інших речовин через мембрани).
Припинення передачі сигналу через фосфоінозитолну систему здійснюється завдяки інактивації вторинних
посередників і дефосфорилування білків. Від ІФ3 поступово відщеплюються фосфатні групи. Цей процес
інгібують іони літію, надмірне надходження яких в організм призводить до порушень обміну
фосфоінозитолів. Цей ефект, очевидно, лежить в основі терапевтичної дії іонів літію при маніакально-
депресивних психозах.
ДАГ інактивується двома шляхами. Частина його перетворюється на фосфатидну кислоту, а інша
розщеплюється до вихідних компонентів – гліцеролу та жирних кислот, зокрема арахідонової –
попередника простагландинів і лейкотрієнів. Із фосфатидної кислоти та інозитолу синтезується
фосфатидилінозитол і далі фосфатидилінозитол-4,5-дифосфат. Для цього використовуються молекули ЦТФ
і АТФ.
22. Молекулярно-клітинні механізми дії стероїдних та тиреоїдних гормонів.
Стероїдні гормони, похідні вітамінів групи D, а також йодтироніни, які за ліпофільністю займають проміжне
положення між стероїдами та водорозчинними гормонами, молекули яких здатні проникати через ліпідній бішар
плазматичної мембрани клітин, проявляють свою дію за допомогою цитозольного механізму.
Специфічні рецептори стероїдних та тиреоїдних гормонів містяться в цитоплазмі клітин-мішеней. Вони є білками з
молекулярною масою 50 – 190 кДа, мають високу спорідненість до свого гормону за рахунок стереоспецифічності.
Молекулярний механізм дії стероїдних і тиреоїдних гормонів реалізується за рахунок послідовності таких клітинних
та біохімічних реакцій: проникнення гормона в клітину → взаємодія гормона з цитозольним рецептором зі зміною
конформації останнього та зниження спорідненості до білків-шаперонів, які від’єднуються від комплексу гормон-
рецептор → утворення гормон-рецепторного комплексу → транслокація гормон-рецепторного комплексу в ядро →
взаємодія комплексу зі специфічною ділянкою ДНК хроматину (енхансером або сайленсером) → зростання (при
взаємодії з енхансером) або зниження (при взаємодії з сайленсером) доступності промотора для РНК-полімерази →
збільшення (або зменшення) швидкості транскрипції мРНК → збільшення (або зменшення) швидкості трансляції →
зміна кількості ферментних білків, які реалізують дію гормона (рис. 9.5).
Взаємодія білкових рецепторів гормонів з ДНК відбувається в певних місцях промоторних ділянок геному, що
знаходяться "зліва" від сайтів ініціації транскрипції (приблизно 250 нуклеотидів) і регулюють експресію
розташованих на відстані генів (справа від промотора та сайта ініціації транскрипції).
Ділянки ДНК, які можуть взаємодіяти з доменами гормонального рецептора, мають будову паліндромів і
складаються із специфічних для кожного рецептора нуклеотидних послідовностей з 6 пар нуклеотидів,
розташованих зліва та справа від проміжної 3-нуклеотидної послідовності (–NNN-)-"спейсера".
У взаємодії стероїдних і тиреоїдних рецепторів зі специфічними ділянками ДНК беруть участь певні ділянки
рецепторних білків, які мають будову "цинкових пальців" (білки, що містять біля 20 амінокислотних залишків, в яких
атоми цинку зв'язуються з радикалами чотирьох амінокислот, переважно з 2-ма залишками цистеїну та 2–ма
залишками гістидину) та глобулярних Zn-вмісних доменів, властивих білкам, що виступають як регулятори
транскрипції.
Отже, на відміну від білкових гормонів, що спричинюють активацію ферментів, дія на клітини-мішені стероїдних
гормонів призводить до стимуляції біосинтезу нових ферментних молекул за рахунок активації процесів
транскрипції їх мРНК.

23. Гормони гіпоталамуса – ліберини та статини.

У клітинах гіпоталамуса синтезуються гормони двох типів. Одні (ліберини та статини) через систему гіпоталамо-
гіпофізарних судин потрапляють у передню частку гіпофіза, де стимулюють (ліберини) чи інгібують (статини) синтез
тропних гормонів, а інші, такі як вазопресин і окситоцин, через аксони нервових клітин потрапляють у задню частку
гіпофіза, де зберігаються в везикулах і секретуються в кров у відповідь на необхідний сигнал. На схемі 9.7 наведені
дані про ідентифіковані гормони гіпоталамуса та гіпофізу.
Тиреоліберин – це трипептид, що складається з піроглутамінової кислоти, гістидину та пролінаміду. У результаті
взаємодії тиреоліберину з рецепторами клітин аденогіпофізу відбувається зростання концентрації
внутрішньоклітинного цАМФ і іонів Са2+, а трансдукція сигналу відбувається як через аденілатциклазну, так і через
інозитидну системи. В аденогіпофізі він стимулює утворення тиреотропіну. Крім гіпоталамусу, цей гормон
утворюється також в інших відділах нервової системи, де виконує роль нейромедіатора, який посилює рухову
активність і підвищує артеріальний тиск. Тиреоліберин впливає на поведінку та терморегуляцію, діє як антагоніст
опіоїдних пептидів, а також є антидепресантом.
Кортиколіберин є пептидом, який складається з 41 амінокислотного залишка. Цей гормон крім гіпоталамусу,
виявляється й в інших відділах мозку, де виконує роль медіатора і бере участь у реакції-відповіді на стресову
ситуацію. У передній частці гіпофіза він збільшує синтез і серкецію проопіомеланокортину та утворення
кортикотропіну. Рецептори кортиколіберину знаходяться на плазматичній мембрані в складі аденілатциклазного
комплексу, стимуляція секреції АКТГ вимагає присутності іонів кальцію. Деякі нейромедіатори і гормони, такі як
адреналін, норадреналін, вазопресин, окситоцин та ангіотензин II проявляють слабкий ефект кортиколіберину.
Гонадоліберин – це декапептид, який контролює виділення двох гормонів передньої частки гіпофізу – лютропіну та
фолітропіну. Окрім гіпоталамусу він синтезується іншими відділами ЦНС, які контролюють емоційну та статеву
поведінку. Гормон проявляє антидепресивну й збудливу дії. Рецептори гонадоліберину в плазматичній мембрані
входять до складу інозитидної системи.
Соматоліберин – поліпептид, який складається з 44 амінокислотних залишків, стимулює синтез і секрецію
соматотропіну. Ефект соматоліберину визначається зв'язуванням з рецепторами плазматичних мембран клітин
гіпофізу й активацією трьох систем посередників: у механізмі дії цього рилізинг-гормону беруть участь цАМФ, іони
Са2+ та метаболіти фосфатидилінозитолу. У клінічній практиці його використовують для діагностики порушень
функції гіпофіза.
Соматостатин первинно був виявлений у гіпоталамусі, але згодом з’ясувалося, що він синтезується у підшлунковій
залозі, шлунку, кишках, сітківці ока, надниркових залозах, плаценті. Він виконує роль гормона та медіатора,
викликаючи гальмування секреторних процесів, зниження активності гладких м’язів і нейронів. Існує 5 типів
рецепторів соматостатину, асоційованих з G-клітинами, у результаті трансдукції сигналу знижується рівень
вутрішньоклітинного цАМФ і Са2+ у цитозолі клітин. Це спричинює гальмування секреції гормону росту, глюкагону,
інсуліну, гастрину, секретину, холецистокініну, кальцитоніну, паратгормону, імуноглобулінів, реніну.
Присутність рецепторів соматостатину на багатьох пухлинних клітинах використовують для розробки методів
ранньої діагностики пухлин підшлункової залози, феохромоцитоми, раку підшлункової залози, нирок і молочних
залоз.
Пролактоліберин – його структура не з’ясована досі, але відомо, що він стимулює синтез і секрецію пролактину.
Подібними до нього ефектами володіють тиреоліберин, серотонін, окситоцин і ацетилхолін.
Пролактостатин – поліпептид, що складається з 56 амінокислотних залишків, гальмує утворення в аденогіпофізі
пролактину. Нещодавно відкритий 56-амінокислотний нейропептид, який проявляє як гонадоліберинову активність,
так і пролактиностатинову дію, його називають гонадоліберинасоційованим пептидом (ГАП).
Меланоліберин належить до гексапептидів, його основна функція – стимуляція синтезу та секреції меланотропіну
аденогіпофізом.
Меланостатин являє собою або три- або пентапептид, він гальмує синтез і секрецію меланотропіну, а також володіє
антидепресивними, антинаркотичними та іншими психотропними ефектами.
24. Гормони передньої частки гіпофіза: соматотропін (СТГ), пролактин. патологічні
процеси, пов'язані з порушенням функції цих гормонів
25. Гормони задньої частки гіпофіза. Вазопресин та окситоцин: будова, біологічні функції.
Гіпофіз - невеличка залоза, розташована в турецькому сідлі клиноподібної кістки черепа, яка складається з трьох
частин: передньої, середньої і задньої. Передня і середня становлять аденогіпофіз, а задня - нейрогіпофіз, вона тісно
пов'язана з гіпоталамусом численними нервовими волокнами і залозистими елементами, що утворюють гіпофізарну
ніжку.
Гормони аденогіпофіза. В аденогіпофізі синтезуються тропні гормони, які стимулюють синтез і секрецію гормонів
інших ендокринних залоз або чинять вплив на метаболічні процеси в інших тканинах-мішенях. За своєю хімічною
природою вони є пептидами та глікопротеїнами, а за механізмом синтезу та біологічними функціями поділяються на
три групи:
І група – пептиди – гормон росту, пролактин;
ІІ група – глікопротеїни – тиреотропін, ЛГ, ФСГ, ХГ;
ІІІ група – похідні пропіомеланокортину – адренокортикотропін, ліпотропіни (, ), -ендорфіни,
меланоцитстимулюючий гормон (МСГ).
І. Гормон росту (соматотропний гормон, соматотропін, СТГ) – простий білок, що складається зі 191 амінокислотного
залишка і має 2 внутрішньомолекулярні дисульфідні зв’язки. Вміст гормону становить 5 – 16 мг/1 г тканини залози,
тоді як кількість інших гормонів гіпофізу вимірюється в мкг/г.
Секреція гормону носить пульсуючий характер з інтервалом у 30 хв, найбільший пік відзначається зразу ж після
засинання. Гормон характеризується високою видовою специфічністю – у клітинах людини активний тільки власний
гормон росту. Секреція СТГ знаходиться під контролем гіпоталамічних рилізинг-гормонів – соматоліберину та
соматостатину, його концентрація в крові різко зростає під впливом різноманітних стимулів (стрес, фізичне
навантаження, гіпоглікемія, білкова їжа). На виділення СТГ впливають дофамін, серотонін, вазопресин, естрогени,
агоністи α-адренергічних рецепторів і γ-аміномасляної кислоти.
Первинні ефекти гормону росту короткочасні та інсуліноподібні, вони проявляються, здебільшого, стосовно обміну
жирів і вуглеводів (у жировій тканині посилюється використання глюкози та літогенез, внаслідок чого відбувається
зниження концентрації глюкози в крові). Однак, у подальшому проявляються повільніші ефекти (протилежні до
інсуліну): посилюється ліполіз у жировій тканині, зростає концентрація жирних кислот у крові, а у випадку
недостатності інсуліну зростає вміст кетонових тіл у крові.Ключова дія гормону росту спрямована на регуляцію
обміну білків і процесів, пов’язаних із ростом і розвитком організму: він стимулює транспорт амінокислот у клітини,
посилює синтез ДНК, РНК і білків у хрящах, кістках, м’язах, печінці тощо, забезпечує позитивний азотистий баланс.
Найбільш чутлива до СТГ хрящова тканина, де гормон посилює процеси проліферації, синтез колагену та
мукополісахаридів. Це обумовлює ріст кісток у довжину та товщину, одночасно прискорюється ріст інших тканин
(сполучної, м’язової) та внутрішніх органів. Це вимагає участі речовин, котрі синтезуються у відповідь на взаємодію
гормону росту з рецепторами плазматичної мембрани клітин різноманітних тканин, в основному печінки, і
називаються соматомединами. До них належать інсуліноподібні фактори росту (ІФР-1 та ІФР-2), які циркулюють у
крові в зв’язаному з білками стані. Біологічні ефекти ІФР-1 у хрящовій тканині зводяться до стимуляції включення
сульфату в протеоглікани, тимідину в ДНК, проліну в колаген; посилення синтезу РНК і ДНК; мітогенної активності,
тобто стимуляції поділу клітин. ІФР-1 інгібує синтез і секрецію гормону росту за механізмом ретроінгібування, діючи
на рівні гіпофіза та гіпоталамуса. Лактогенні властивості СТГ пов'язані з його здатністю до взаємодії з лактогенними
рецепторами молочної залози і проявляють себе в умовах патології гіпофіза.
Пролактин (лактогенний гормон (ЛТГ), мамотропін, лютеотропний гормон) – білок з молекулярною масою 40 000
Да, який складається з одного поліпептидного ланцюга з трьома дисульфідними зв’язками. Він синтезується
лактотрофними клітинами передньої частки гіпофіза, кількість яких різко зростає під час вагітності під впливом
естрогенів. Секреція пролактину знаходиться під контролем нейромедіатора дофаміну, до якого гіпофізарні клітини
мають рецептори. Дофамін не тільки знижує секрецію пролактину, але й гальмує його синтез на рівні транскрипції
пролактинового гена. У гальмуванні секреції пролактину бере участь і гонадоліберин-асоційований пептид (ГАП).
Цей гормон має структурну схожість із гормоном росту, будова їх рецепторів і шляхи трансдукції сигналів у клітинах
теж подібні. Рецептори пролактину присутні в клітинах багатьох тканин – печінці, нирках, надниркових залозах,
яєчках, яєчниках, матці тощо. Основна функція пролактину полягає в стимуляції розвитку молочних залоз і лактації,
крім цього гормон посилює секрецію жовтим тілом прогестерону та впливає на вуглеводний і жировий обміни. У
чоловіків пролактин посилює чутливість клітин Лейдіга до ЛГ, підтримуючи, у такий спосіб, необхідний рівень
синтезу тестостерону; у нирках пролактин знижує екскрецію води, впливає на реабсорбцію іонів Na + і К+. Пролактин
також підвищує гуморальний і клітинний імунітет.На процеси росту пролактин впливає значно меншою мірою
порівняно з гормоном росту.
ІІ. Група тропних гормонів гіпофізу включає гормони глікопропротеїнової природи: тиреотропний і гонадотропний
гормони гіпофізу та плаценти (фолікулостимулювальний гормон, лютеїнізуючий гормон, хоріонічний гонадотропін).
Кожен з гормонів цієї групи є димером і складається з двох субодиниць – α і β, які сполучені між собою
нековалентними зв'язками. До олігосахаридних радикалів цих гормонів входять залишки манози, галактози, фукози,
галактозаміну, сіалових кислот.
Тиреотропний гормон (тиреотропін, ТТГ) синтезується в тиреотрофних клітинах аденогіпофіза. Його секрецію
стимулює тиреоліберин, а гальмує – підвищення рівня тиреоїдних гормонів. Пік секреції цього гормона
відзначається в години, які безпосередньо передують періоду сну. Дія тиреотропіну здійснюється за допомогою
зв'язування зі специфічними рецепторами плазматичних мембран клітин щитоподібної залози, у результаті чого
збільшується рівень цАМФ, що і обумовлює біологічні функції цього гормону.
Тиреотропін чинить на щитоподібну залозу два типи ефектів: одні проявляються швидко (впродовж кількох хвилин) і
включають стимуляцію синтезу та секреції йодтиронінів (Т3 і Т4) щитоподібною залозою; прояв інших вимагає кількох
днів – до них належать стимуляція синтезу білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів, збільшення розмірів і кількості
тиреоїдних клітин. Імуноглобулін класу G, взаємодіючи з рецепторами тиреотропіну, імітує ефекти гормону, тому
при гіпертиреозі спостерігають зростання цього імуноглобуліну.
Гонадотропні гормони (гонадотропіни). У людини аденогіпофіз продукує два гонадотропних гормони:
фолікулостимулюючий (фолітропін, ФСГ) і лютеїнізуючий (лютропін, ЛГ). Крім цього, у плаценті утворюється
хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ). Молекулярна маса ФСГ – приблизно 33 000 Да, ЛГ –28 000 Да, а ХГЛ – 40 000
Да. Вони стимулюють ріст і розвиток гонад, разом із статевими гормонами контролюють статевий розвиток
організму та процеси розмноження. Утворення ФСГ і ЛГ стимулює гонадоліберин, секреція якого регулюється рівнем
статевих гормонів у крові за механізмом зворотного зв'язку. Секреція ЛГ і ФСГ змінюється в різні фази статевого
циклу.У жіночому організмі ФСГ і ЛГ контролюють функціонування менструального циклу, стимулюючи ріст
фолікулів, синтез у них естрогенів (ФСГ), овуляцію та утворення жовтого тіла (ФСГ за присутності ЛГ) і продукцію
прогестерону (ЛГ та/або ХГ за умови вагітності).У чоловічому організмі ФСГ сприяє активації процесів
сперматогенезу: спричинює проліферацію клітин Cертолі та сперматогенного епітелію, підвищує чутливість клітин
Лейдига до дії ЛГ. Мішенню для дії ЛГ є інтерстиціальні клітини Лейдига, де відбувається синтез тестостерону –
основного чоловічого статевого гормону.Хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) за характером дії подібний до
гормону росту. Включаючи гальмування поглинання глюкози, стимуляцію вивільнення вільних жирних кислот і
гліцерилу, посилення затримки азоту та кальцію, а також зниження екскреції в складі сечі фосфору та калію. Він
з'являється в крові та сечі в ранній період вагітності, що лежить в основі багатьох методів діагностики цього стану.
ХГЛ посилює дію гормонів гіпофізу при стимуляції росту жовтого тіла в період вагітності .
ІІІ. Проопіомеланокортин (ПОМК) синтезується в передній і проміжній частках гіпофізу і деяких інших тканинах –
плаценті, кишках, легенях, лейкоцитах, що обумовлено експресією гена ПОМК у зазначених тканинах, а не
поглинанням продуктів гена з плазми. Процесинг білка ПОМК у передній і проміжних частках гіпофіза відбувається
по-різному. У дорослих проміжний гіпофіз рудиментарний, але він активний у плода та в жінок у пізні терміни
вагітності. Існує три групи пептидів сімейства ПОМК: 1) АКТК, з якого можуть синтезуватися -
меланоцитстимулюючий гормон (-МСГ) і кортикотропіноподібний пептид проміжної частки; 2) -ліпотропін (-
ЛПГ), який слугує попередником -ліпотропіну, -МСГ і -ендорфіну та, відповідно, - і -ендорфінів; 3) великий N-
кінцевий пептид, з котрого утворюється -МСГ. Різноманітність цих продуктів обумовлена наявністю множинних
кластерів двоосновних амінокислот, котрі являють собою потенційні ділянки розщеплення для трипсиноподібних
ферментів. Вивільнення ПОМК із аденогіпофізу стимулюється кортиколіберином через цАМФ і вимагає присутності
іонів Са2+, тоді як глюкокортикоїди блокують не лише дію кортиколіберину, а й його синтез. Агоністи дофаміну
(ергокриптин) знижують, а антагоністи (галоперидол) підвищують кількість мРНК ПОМК і секрецію його пептидів у
проміжній частці гіпофіза, вивільнення ПОМК з проміжного гіпофізу стимулюють також серотонін і -адренергічні
сполуки.
Адренокортикотропний гормон (кортикотропін, АКТГ) – це одноланцюговий поліпептид, що складається з 39
амінокислотних залишків. Кортикотропін синтезується під впливом кортиколіберину, під час стресу (опіки, травми,
хірургічне втручання, кровотечі, біль, інтоксикація хімічними речовинами), при дії інсуліну, тироксину та вазопресину
його концентрація в крові зростає в багато разів. У здорових людей найвищий рівень АКТГ спостерігають о 6 год
ранку.Дія гормону відбувається через активування аденілатциклази та фосфорилування білків і полягає в
стимулюванні синтезу та секреції глюкокортикоїдів (посилює перетворення холестеролу на прегненолон),
жиромобілізуючій і меланоцитстимулюючій дії. Гормон також проявляє трофічний ефект — стимулює ріст кори
надниркових залоз, підвищує синтез білків і РНК. Дія АКТГ на стероїдогенез здійснюється через аденілатциклазну
систему. При надмірній концентрації АКТГ стимулює секрецію інсуліну підшлунковою залозою.
-Ліпотропін (-ЛПГ) складається з 91 амінокислотного залишка і містить послідовності -МСГ, -ліпотропіну, мет-
енкефаліну та -ендорфіну. Він стимулює ліполіз і мобілізацію жирних кислот, має кортикотропну,
меланоцитстимулюючу і гіпокальціемічну дії, крім цього, інсуліноподібний ефект, що виражається в підвищенні
швидкості утилізації глюкози в тканинах. Стимуляція вивільнення жирних кислот із жирової тканини здійснюється
через аденілатциклазну систему. Основна фізіологічна роль -ЛПГ полягає в утворенні -ендорфіну.
Ендорфіни – це представники групи опіоїдних нейропептидів. -ендорфін являє собою С-кінцеву ділянку -ЛПГ і
складається з 31 амінокислотного залишка. Утворення - та -ендорфінів відбувається шляхом відщеплення від С-
кінця -ендорфіну 15 і 14 амінокислот відповідно. Ендорфіни проявляють сильний біологічний ефект, який за своєю
дією подібний до морфіну (гальмування больових відчуттів). Ці пептиди отримали назву опіоїди через свою
здатність активно зв'язуватися з тими ж рецепторами в центральній нервовій системі, що і морфінові опіати. Вони
виявляють потужнішу (у 18 – 30 разів) порівняно з морфіном опіоїдну активність. Проте роль опіоїдних пептидів в
організмі не обмежується їх болевтамовуючою дією, вони впливають на серцево-судинну систему, розумовий
розвиток, на процеси навчання і пам'яті; з ними пов'язують стан ейфорії та порушення психічної діяльності, що
виникають внаслідок їх гіперсекреції. Крім енкефалінів і ендорфінів, виявлена велика кількість інших ендогенних
опіоїдних пептидів – α- і β-неоендорфіни, динорфіни тощо.
Меланоцитстимулюючий гормон (МСГ, меланотропін) – група пептидів (-, -, -МСГ), які продукуються в
проміжній частці гіпофіза та стимулюють функціональну активність меланоцитів шкіри, посилюючи її пігментацію.
Біохімічний механізм дії МСГ обумовлений посиленням активності тирозинази, яка бере участь у перетворенні
тирозину на меланін. У людей зі зниженим рівнем глюкокортикоїдів, що проявляється гіперпігментацією шкіри
(хвороба Аддісона), відзначається підвищена активність МСГ у плазмі крові. Це, очевидно, є наслідком спільної
секреції - і -ліпотропінів, яким, як зазначалося вище, притаманна активність МСГ.
Гормони нейрогіпофіза. Гіпоталамічні нейрони синтезують нонапептиди вазопресин і окситоцин у формі
прогормонів, з яких шляхом посттрансляційної модифікації утворюються гормон і транспортний пептид нейрофізин
(окситоцин + нейрофізин І та вазопресин + нейрофізин ІІ). Вони аксональним транспортом по гіпофізарній ніжці
надходять у задній гіпофіз, де зберігаються у вигляді гранул у нервових закінченнях, а в кров вивільняються без
нейрофізину. Кожен із цих гормонів містить у 1 і 6 положеннях молекули цистеїну, зв’язані дисульфідним містком.
Вазопресин (антидіуретичний гормон, АДГ). Молекулярні механізми дії вазопресину обумовлені наявністю двох
типів рецепторів:V1-рецептори локалізуються на мембранах гепатоцитів, гладких м'язах судин, тромбоцитів і
спряжені з фосфоліпазою С. Результатом трансдукції сигналу в ці клітини є спазмуванння судин.
V2-рецептори розташовуються на мембранах епітеліальних клітин ниркових канальців і спряжені з активацією
аденілатциклази та утворенням цАМФ, що призводить до збільшення проникності мембран клітин-мішеней для
води.Основна функція гормону полягає в регуляції водного балансу через контроль реабсорбції води в дистальних
канальцях нирок. Секреція вазопресину регулюється змінами осмотичного тиску й об'єму циркулюючої крові. Осмо-
та волюморецептори мозку реагують на зміни осмотичного тиску плазми крові й тканинної рідини шляхом
виділення АДГ у кров. При крововтратах, зниженні об'єму крові барорецептори кровоносних судин передають
сигнали в ЦНС і стимулюють його секрецію.У ниркових канальцях АДГ стимулює реабсорбцію води з гіпотонічної
сечі, що призводить до збільшення в сечі концентрації Nа+, CI-, фосфату, загального азоту і підвищує її густину. АДГ
також стимулює скорочення гладких м'язів, справляє виражену вазопресорну дію, бере участь у підвищенні
артеріального тиску. Вазопресин впливає на формування відчуття спраги та пов'язану з цим поведінку; через
портальний кровоплин підвищує секрецію АКТГ, ТТГ, ГР, бере участь у механізмах пам'яті.
Окситоцин зумовлює скорочення гладких м'язів матки при пологах і міоепітеліальних клітин молочних залоз,
стимулюючи секрецію молока, а також поглинання молочними залозами глюкози та посилення її окиснення,
скорочення м'язів кишок, жовчного та сечового міхура, сечоводів. його часто застосовують у фармакологічних дозах
з метою стимуляції пологової діяльності в породіль.В ендометрії гормон стимулює утворення простагландинів, які є
потужними активаторами скорочення гладких м'язів. Механізм дії окситоцину невідомий, активують його синтез і
секрецію естрогени, а інгібує – прогестерон
26. Інсулін: будова, біосинтез та секреція; вплив на обмін вуглеводів, ліпідів, амінокислот
та білків. Рістстимулюючі ефекти інсуліну.
Підшлункова залоза – непарний ендокринний орган, розташований у черевній порожнині. Вона є залозою змішаної
секреції: ацинарна частина залози виконує екзокринну функцію – секретує в просвіт дванадцятипалої кишки
ферменти та іони, що беруть участь у процесах травлення; ендокринна частина представлена острівцями
Лангерганса, що складаються з клітин різних типів, які здійснюють синтез і секрецію низки гормонів: -клітини
секретують глюкагон, β-клітини (70 % острівкової тканини) – інсулін, δ-клітини – соматостатин, F-клітини –
панкреатичний поліпептид (ПП).
Інсулін – це простий глобулярний білок із молекулярною масою 5 700 Да. Його молекула містить 51 амінокислотний
залишок і побудована з двох поліпептидних ланцюгів, з'єднаних між собою двома дисульфідними містками. А
ланцюг складається з 21 амінокислотного залишка, а В ланцюг – з 30.
Попередником інсуліну є препроінсулін (104 амінокислотних залишки), він містить на N-кінці молекули сигнальний
пептид – гідрофобну послідовність із 23 амінокислот, що спрямовує пептидний ланцюг всередину
ендоплазматичного ретикулуму. Після відщеплення сигнального пептиду (під впливом протеїназ) відбувається
замикання дисульфідних містків і утворюється проінсулін (78 – 86 амінокислотних залишків, у залежності від виду
організму). Останній надходить в апарат Гольжді і депонується в клітинних везикулах (β-гранулах), де шляхом
відщеплення С-пептиду (35 амінокислотних залишків) утворюється зрілий інсулін, який зберігається в формі
цинквмісного гексамера аж до процесу секреції шляхом екзоцитозу . Інсулін діє, зв’язуючись зі специфічними
рецепторами цитоплазматичних мембран інсулінозалежних тканин. Кількість мембранних рецепторів у гепатоцитах
досягає 250 000, але у зв’язуванні інсуліну бере участь 10 – 13 % від їх загальної кількості у клітині.
Молекулярний механізм дії інсуліну реалізується за мембранним типом з утворенням інсулін-рецепторного
комплексу, який підвищує проникність клітинних мембран до глюкози, амінокислот тощо, про що було сказано
раніше.Інсулін також полегшує проникнення іонів кальцію в клітини. Це збільшує активність гуанілатциклази та
призводить до синтезу цГМФ. За участі останнього та іонів кальцію інсулін впливає на реплікацію, прискорюючи
синтез ДНК і РНК, що призводить до посилення синтезу білків. Одночасно іони кальцію активують фосфодіестеразу,
яка гідролізує цАМФ. Зниження концентрації кальцію призводить до гальмування глікогенолізу, глюконеогенезу, а
також ліполізу.Порушення структури або спорідненості рецептора до інсуліну, активації протеїнкінази або
порушення з’єднання між субодиницями є основною причиною цукрового діабету ІІ типу.
Інсулін впливає на низку процесів у клітинах органів-мішеней, але найважливішу роль він відіграє в регуляції
вуглеводного обміну . Вплив гормону на метаболізм вуглеводів виявляється передусім у зниженні рівня глюкози в
крові. Інсулін - єдиний гормон гіпоглікемічної дії, в цей час як адреналін, глюкагон, кортизол є антагоністами інсуліну
відносно їх впливу на концентрацію глюкози в крові. Цей ефект гормону реалізується як на мембранному рівні, так і
шляхом посилення внутрішньоклітинної утилізації глюкози. Взаємодія інсуліну з рецепторами збільшує проникність
мембран м'язових і жирових клітин для глюкози, яка проникає в клітини шляхом полегшеної дифузії за допомогою
білків-переносників. На відміну від жирової і м'язової тканин, транспорт глюкози через мембрани гепатоцитів не є
інсулінозалежним. Однак опосередковано (за рахунок збільшення швидкості фосфорилування глюкози та зниження
концентрації вільної глюкози в клітині) він посилює її транспорт в гепатоцити шляхом простої дифузії за градієнтом
концентрації.
Утилізація глюкози в м'язах, печінці, жировій тканині відбувається кількома шляхами:
 гліколізом (за рахунок активіації синтезу глюкокінази – ферменту, що перетворює глюкозу на глюкозо-6-
фосфат, а також фосфофруктокінази та піруваткінази);
 пентозофосфатним шляхом (за рахунок активації глюкозо-6-фосфатдегідрогенази);
 синтезом глікогену (за рахунок активації глюкокінази, що призводить до утворення додаткової кількості
глюкозо-6-фосфату, який може перетворюватися на глюкозо-1-фосфат – субстрат глікогенезу).
Гальмування глюконеогенезу в печінці під впливом інсуліну зумовлено пригніченням активності
фосфоенолпіруваткінази, фр-1,6-дифосфатази та глюкозо-6-фосфатази.
Вплив інсуліну та обмін ліпідів характеризується стимуляцією анаболічних процесів, що зумовлено таким ефектами:
 активацією синтезу жирних кислот із субстратів метаболізму глюкози - ацетил-КоА та НАДФ;
 активацією синтезу тріацилгліцеролів із жирних кислот і гліцерол-3-фосфату, який утворюється при
розщепленні глюкози (з діоксіацетонфосфату в гліцерол-3-фосфатдегідрогеназній реакції);
 гальмуванням ліполізу в адипоцитах внаслідок зменшення концентрації цАМФ, необхідного для активації
тригліцеридліпази, протидії ліполітичному впливу катехоламінів і глюкагону.
Вплив інсуліну на обмін білків найпомітніший у м'язах, печінці, нирках, сполучній тканині і характеризується:
 стимуляцією транспорту амінокислот через плазматичні мембрани (особливо у м'язах);
 активацією процесів рибосомальної трансляції синтезу рРНК та деяких мРНК (у печінці,
м'язах, нирках, сполучній тканині).
Інсулін має виражені рістстимулюючі ефекти, що обумовлено, з одного боку, посиленим надходження у клітину
енергетичних і пластичних субстратів для росту (глюкози, жирних кислот, амінокислот), а з іншого - безпосереднім
впливом на біосинтез ДНК, прискорення переходу клітин у S-фазу. подібно до фактора росту епідермісу, фактора
росту фібробластів, тромбоцитарного фактора росту (дія яких посилюється інсуліном) інсулін посилює процеси
проліферації. Він підтримує ріст і реплікацію багатьох клітин епітеліального походження, у тому числі гепатоцитів,
клітин гепатоми, клітин пухлини кори надниркових залоз і клітин карциноми молочної залози
Нестача інсуліну призводить до розвитку цукрового діабету, про що детально говорилося в розділі «Обмін
вуглеводів і його порушення».
Надлишковий синтез інсуліну може спостерігатися при інсуліномі - пухлині острівцевих клітин підшлункової залози.
При цьому виникає гіпоглікемія, обумовлена не тільки посиленим споживанням глюкози тканинами, чутливими до
інсуліну, і зменшенням утворення глюкози в печінці, але також зниженням надходження в печінку субстратів для
глюконеогенезу. Швидке зниження рівня глюкози в крові призводить до активації симпатичної нервової системи і
виділення адреналіну. Такі патохімічні зміни клінічно проявляються занепокоєнням, слабкістю та відчуттям голоду.
Якщо гіпоглікемія є тривалою, то зменшення надходження глюкози в мозок призводить до неврологічних порушень
27. Глюкагон: регуляція обміну вуглеводів та ліпідів.
Глюкагон – одноланцюговий поліпептид з молекулярною масою 3 485 Да, що містить 29 амінокислотних залишків.
Він синтезується в α-клітинах підшлункової залози у вигляді неактивного попередника препроглюкагону, який після
відщеплення N-кінцевої сигнальної послідовності амінокислот перетворюється на проглюкагон, а після дії протеаз –
на глюкагон. Секрецію глюкагону стимулюють амінокислоти, гастрин, катехоламіни, сповільнюють – глюкоза,
інсулін, жирні кислоти та Са2+.Основним органом-мішенню для глюкагону є печінка, однак до гормону чутлива також
жирова тканина і, меншою мірою, м'язова. Дія глюкагону, як і інших поліпептидних гормонів, здійснюється завдяки
посередникам, основним з яких є цАМФ. Гормон зв'язується зі своїми рецепторами на плазматичній мембрані
клітин-мішеней і активує аденілатциклазу.Вплив глюкагону на обмін вуглеводів проявляється посиленням розпаду
глікогену в печінці шляхом активації глікогенфосфорилази та гальмуванням його синтезу внаслідок інгібування
глікогенсинтази шляхом цАМФ-залежного фосфорилування. Підвищений вміст цАМФ гальмує гліколіз і індукує
глюконеогенез, активуючи синтез фосфоенолпіруваткінази, глюкозо-6-фосфатази та фруктозо-1,6-дифосфатази.
Таким чином, основний ефект глюкагону – гіперглікемія – забезпечується двома механізмами: швидким –
глікогенолізом і повільним – глюконеогенезом.Регуляція обміну ліпідів проявляється потужною ліполітичною дією
гормону. Шляхом підвищення вмісту цАМФ у клітинах жирової тканини глюкагон активує триацилгліцеролліпазу,
збільшує в крові рівень гліцеролу та неестерифікованих жирних кислот, які використовуються як джерело енергії, а
також перетворюються на кетонові тіла.Регуляція гормоном обміну білків здійснюється шляхом гальмування їх
синтезу в печінці та посиленням катаболізму. Утворені при цьому амінокислоти використовуються в глюконеогенезі
та в синтезі сечовини.Таким чином, на противагу інсуліну глюкагон стимулює мобілізацію основних енергоносіїв –
вуглеводів і жирів.
28. Тиреоїдні гормони: структура, біологічні ефекти Т4 та Т3. Порушення метаболічних
процесів при гіпо- та гіпертиреозі.
Тиреоїдні гормони є істиннимигормонами, що синтезуються в спеціалізованих епітеліальних клітинах фолікулів
щитовидної залози — тиреоцитах. До цієї групи належать похідні амінокислоти L-тирозину — 3,5,3',5'-
тетрайодтиронін (тироксин) та 3,5,3'-трийодтиронін: Біосинтез тиреоїдних гормонів потребує наявності йодидів, що
вибірково накопичуються в щитовидній залозі, яка поглинає їх із крові; із загальних 20-30 мг йоду, що містяться в тілі
людини, 10-15 мг акумулюється в колоїді фолікулів щитовидної залози.
Біологічні функції тиреоїдних гормонів — полягають у контролі процесів енергетичного обміну, біосинтезу білка
таморфогенезу:
1. Стимуляція біоенергетичних процесів у тканинахпри дії гормонів щитовидноїзалози позначається збільшенням
швидкості тканинного дихання (поглинання О2 ), активності мітохондріальних ферментів елетронотранспортного
ланцюга, підвищенням рівня катаболізму вуглеводів, ліпідів, амінокислот. Разом з тим, збільшення поглинання
тканинами кисню в умовах дії тиреоїдних гормонів не супроводжується адекватним зростанням фосфорилювання
АДФ до АТФ, в результаті чого коефіцієнт окисного фосфорилювання (Рi /О) зменшується, тобто відбувається
роз’єднання дихання та окисного фосфорилювання.
2. Тиреоїдні гормони є потужними стимуляторами процесів морфогенезу, неонатальногозакладення,
формуванняірозвиткутканиннихструктуртаорганів; уроджений гіпотиреоз у людини супроводжується важкою
затримкою психічного розвитку новонароджених дітей. Воснові позитивного впливу гормонівщитовидноїзалози на
морфогенез тарозвиток тканинлежить їхспецифічнийактивуючийвпливнапроцеси транскрипції генів,
щоконтролюють зазначеніпроцеси.
Молекулярні механізми дії Рецептори тиреоїдних гормонів локалізовані вядрахклітин-мішеней. Увзаємодії з
гормонами беруть участь специфічні рецептори α-1 та β-1, які є білками з м.м. 47 і 52 кД, відповідно. Спорідненість
цих рецепторів доТ3 значно більша, ніждоТ4 .
Молекулитиреоїдних рецепторівмають триструктурнихдомени: N-термінальний домен; центральний ДНК-
зв’язуючий домен з двома цинковими пальцями; С-термінальнийдомен, щосполучається з гормоном (глава 23).
Утворення комплексу гормонрецепторпризводитьдоконформаційнихзмінумолекулірецептора;
прицьомуДНКзв’язуючийдоменрецептора стає спроможнимдо взаємодіїіз специфічнимисайтами на промоторах
генів, які контролюють транскрипцію мРНК та синтез білків, що відповідають запроявибіологічних ефектів
тиреоїдних гормонів.
Патологія щитовидної залози. Численні клінічні форми патологічних процесів, що стосуються щитовидної залози,
призводять у кінцевому підсумку до зменшення або збільшення її функціональної активності (гіпотиреоз або
гіпертиреоз, відповідно). а) Гіпотиреоз — патологічний стан, який розвивається внаслідок дефіциту в організмі
вільних Т3 та Т4 або неадекватної реакції тканин-мішеней на дію гормонів. Така ситуація може бути спричиненою
дефектами синтезу тиреоїдних гормонів на різнихйогостадіяхвнаслідок: – порушення акумуляції йодидів залозою
(внаслідок йодного дефіциту або неспроможностізалозинакопичуватимікроелемент); – порушень у ферментних
системах, що використовують йодиди для утворення гормонально активних молекул Т3 та Т4 ; – порушень у
рецепторних та трансдукуючих системах, які трансформують гормональнийсигналвспецифічні
ефектитиреоїднихгормонів. Поширеною формою гіпотиреозу є ендемічний зоб — хвороба, яка часто зустрічається в
місцевостях, де наявний екзогенний дефіцит йоду в питній води та продуктах харчування. Захворювання
характеризується збільшенням розміру залози — “зобом”, спричиненим компенсаторною активацією виділення ТТГ;
специфічними проявами хвороби ємікседема(слизистий набряк), загальмованість нейро-психічних процесів, рухова
млявість, апатичність, у разі прояву патології в ранньому дитячому віці — значна затримка розумового та фізичного
розвитку. б) Гіпертиреоз — патологічний стан, що пов’язаний із надлишковим утвореннямзалозоютиреоїдних
гормонів. Різнізамеханізмами походження клінічніформи гіпертиреозу (базедова хвороба, хвороба Грейвса тощо)
супроводжуються тиреотоксикозом (“токсичний зоб”), характерними проявами якого є збільшення основного
обміну (поглинання організмом кисню в стані спокою), підвищена збудливість нервової системи, психічна
дратівливість, тахікардія, схуднення хворих внаслідок переважання катаболічних процесів.
29. Катехоламіни (адреналін, норадреналін, дофамін): будова, біосинтез, фізіологічні
ефекти, біохімічні механізми дії
Катехоламіни адреналін (епінефрин) та норадреналін (норепінефрин) синтезуються в
хромафіннихклітинахмозковогошарунаднирникових залоз, гангліях симпатичної нервової системи та адренергічних
структурах центральноїнервової системи. Обидва катехоламіни мають властивості якгормонів, такінейромедіаторів,
проте в адреналіну переважає “гормональна” дія, а в норадреналіну — “медіаторна”.
Згіднозтакимифункціональними відмінностями, основниммісцем синтезу та локалізації в організмі адреналіну є
мозковий шар наднирникових залоз (найого частку припадає близько 80 % усіх катехоламінів цієї структури), тоді як
норадреналін міститься переважно в нейронах, його концентрація в головному мозку людини перевищує
відповідний рівень адреналіну в десятки разів. Попередниками в біосинтезі катехоламінів є циклічні амінокилоти
фенілаланін та тирозин; ферментативні реакції синтезу включають процеси гідроксилювання в ядрі та бічному
ланцюзі, декарбоксилювання з утворенням аміну та метилю-вання норадреналіну до адреналіну.
Адреналін Ефекти адреналіну пов’язані з його взаємодією з різними класами адренорецепторів (α, β), що
локалізовані як в центральній нервовій системі (глава 33), так і в численних ефекторних системах організму.
Фізіологічні прояви дії адреналіну характеризуються тонізуючим впливом на міокард (збільшення сили та частоти
серцевих скорочень), загальне судинне русло (гіпертензивна дія), гладенькі м’язи судин різних внутрішніх органів,
зокрема шлунково-кишкового тракту, нирок, бронхів, матки, ока тощо. Біохімічні ефекти адреналіну проявляються, в
основному, в катаболічній дії гормону на вуглеводний та ліпідний (жировий) обмін, опосередкований мембранними
рецепторами, сполученими з аденілатциклазними ферментними каскадами
1. Вплив адреналіну на обмін вуглеводів проявляється активацією глікогенфосфорилази, тобто глікогенолітичною
дією (переважно в м’язах і частково — в печінці та інших органах), що призводить до активації глікогенолізу в м’язах
ізабезпеченні енергією м’язового скорочення; гіперглюкоземія, шо розвивається в умовах збільшеного виділення
адреналіну (звичайно, разом із стимуляцією секреції глюкагону), має значення длязабезпеченняметаболічною
енергією інших тканин (особливо головного мозку).
2. Вплив адреналіну на обмін ліпідів характеризується ліполітичним ефектом, спричиненим стимулювальною дією
гормону на активність ТГ-ліпази адипоцитівжирової тканини. Вихід у кров’яне русло вільнихжирних кислот
(мобілізація НЕЖК, в якій бере участь також глюкагон) є також біохімічним механізмом забезпечення інших тканин
(зокрема, міокарда) додатковими енергетичними субстратами. Таким чином, сумарний підсумок фізіологічних та
біохімічних ефектів катехоламінів (адреналіну та норадреналіну) має на меті підготовку організму до максимального
використання енергетичних ресурсів та їх реалізацію в умовах стресових реакцій — ситуаціях типу “боротьба або
втікання”, спрямованих на фізичне виживання особини.
Дофамін— біогеннийамін, щоє інтермедіатомусинтезі катехоламінів адреналіну та норадреналіну. Синтез цього
аміну та чутливі до нього рецепторні структури локалізуютьсяпереважновгіпоталамусі, мезокортикальній, лімбічній,
екстрапірамідній системах головного мозку. Окрім нейромедіаторних властивостей у центральній нервовій системі,
дофамін має близькі до інших катехоламінів симпатоміметичні властивості. Разомз тим, дофамін здійснює
специфічний саме для нього впливнафункціюсерцевосудинної системи, спричиняє дилатаціюсудиннирок, збільшує
діурез та натрійурез, стимулює екзокриннуфункціюпідшлункової залози.
30. Стероїдні гормони кори наднирників (С21-стероїди) – глюкокортикоїди та
мінералокортикоїди; будова, властивості.
Кіркова речовина надниркових залоз продукує понад 40 різних стероїдів. Ті з них, які володіють біологічною
активністю, об’єднують у 3 класи:
глюкокортикоїди (С21-стероїди) відіграють суттєву роль в адаптації організму до стресу, основний представник –
кортизон;
мінералокортикоїди (С21-стероїди) необхідні для підтримання рівня а+ та К+, основний представник - альдостерон;
андрогени (С19-стероїди), основний представник - тестостерон.
Воснові структури всіх стероїдних гормонів лежить циклопентанпергідрофенантрен. У мітохондріях з холестеролу,
який надходить з крові, утворюється прегненолон, подальше перетворення якого відбувається під впливом різних
гідроксилаз за участі молекулярного кисню та НАДФН, а також дегідрогеназ, ізомераз і ліаз. Яким саме стероїдом
виявиться кінцевий продукт, залежить від набору ферментів у клітині та послідовності реакцій гідроксилування,
оскільки в корі надниркових залоз розрізняють три типи клітин, які формують три шари – клубочковий, пучковий і
сітчастий. Так, наприклад, ферменти для синтезу альдостерону присутні лише в клітинах клубочового шару, а
ферменти синтезу глюкокортикоїдів і андрогенів – у пучковому та сітчастому шарах.
Кортизол синтезується з холестеролу, який надходить з крові в складі ЛПНЩ або синтезується в клітинах з ацетил-
КоА . Швидкість синтезу та секреції цього гормона стимулюється у відповідь на стрес, травму, інфекцію, зниження
концентрації глюкози в крові; збільшення концентрації пригнічує синтез кортиколіберину та АКТГ за механізмом
негативного зворотного зв’язку. При тривалій дії АКТГ на клітини надниркових залоз спостерігаються гіпертрофія і
проліферація клітин залоз.
Синтез мінералокортикоїдів у клітинах клубочкової зони теж розпочинається з холестеролу, основним стимулятором
цього процесу є ангіотензин ІІ, який збільшує проникність мембран клітин кори надниркових залоз для іонів Са 2+.
Низький вміст іонів Nа+ або підвищення концентрації іонів К+ у сироватці крові посилює синтез і секрецію цього
мінералокортикоїду.
Кортизол і кортикостерон в плазмі зв'язуються зі специфічним α-глобуліном крові -транскортином. Невелика
кількість кортизолу може зв'язуватися з альбуміном. Альдостерон транспортується переважно альбуміном.
Метаболізм стероїдних гормонів здійснюється в печінці, нирках, кишці та інших тканинах.
Органами-мішенями для глюкокортикоїдів є печінка, нирки, лімфоїдна тканина, сполучна тканина (кістки, жирова
тканина тощо), скелетні м'язи. Глюкокортикоїди прямо або опосередковано регулюють практично всі фізіологічні та
біохімічні процеси в організмі, однак в їх дії умовно можна виділити наступні основні напрями впливу: 1) на
метаболізм вуглеводів, ліпідів і білків; 2) на метаболізм електролітів і води; 3) на імунну відповідь організму; 4) на
запальні процеси; 5) на стійкість до пошкоджуючих факторів.
Дія глюкокортикоїдів на метаболізм вуглеводів характеризується стимулюванням утворення глюкози та
досягається: 1) збільшенням швидкості глюконеогенезу в печінці і нирках; 2) стимуляцією вивільнення амінокислот
(субстрат глюконеогенезу) з периферійних тканин (м'язової, лімфоїдної); 3) гальмуванням використання глюкози у
позапечінкових тканинах (м'язах, жировій і лімфоїдній тканинах).
Сигналом для стимуляції глюконеогенезу служить зниження концентрації глюкози в крові. Однак цей сигнал діє
не безпосередньо на надниркові залози, а через гіпоталамо-гіпофізарну систему. Посилення глюкокортикоїдами
глюконеогенезу відбувається шляхом стимуляції синтезу його ферментів — фосфоенолпіруваткарбоксикінази і
глюкозо-6-фосфатази. Утворена в процесі глюконеогенезу, глюкоза використовується на синтез глікогену в печінці.
На обмін білків і нуклеїнових кислот глюкокортикоїди впливають протилежним чином у різних типах тканин. Так, у
печінці вони стимулюють синтез білків (зокрема, ферментів процесу глюконеогенезу), і синтез РНК, а в інших
органах, таких як м'язи, шкіра, лімфоїдна і жирова тканини, кістки, навпаки, гальмують синтез білків, а в деяких
(лімфоїдна тканина, м'язи) навіть викликають їх розпад. Глюкокортикоїди також знижують швидкість синтезу РНК в
периферійних тканинах (особливо в лімфоїдній і м'язовій). Такий характер дії глюкокортикоїдів збільшує
концентрацію вільних амінокислот у плазмі і цим створює оптимальні умови для глюконеогенезу.
Посиленню процесу глюконеогенезу сприяє активація гормонами амінотрансфераз, що призводить до швидкого
перетворення амінокислот на кетокислоти та вуглеводи. Посилення деградації амінокислот призводить до
негативного азотистого балансу.
Надмірна концентрація глюкокортикоїдів викликає гальмування росту та поділу фібробластів, а також синтез
колагену та фібронектину.
Вплив глюкокортикоїдів на обмін ліпідів у печінці і в периферійних тканинах також носить протилежний характер:
надмірна кількість гормонів стимулює ліпогенез у печінці та ліполіз в периферійних тканинах. Посилення ліполізу в
жировій тканині призводить до збільшення рівня вільних жирних кислот у плазмі крові, що пов'язано з прямою
стимуляцією ліполізу, і зниженням споживання глюкози жировою тканиною для утворення гліцерину, що гальмує
синтез триацилгліцеринів і вивільняє жирні кислоти в плазму. У результаті посилюється їх окиснення в печінці,
забезпечуються її енергетичні потреби, а надлишок ацетил-КоА використовується в кетогенезі, утворені кетонові тіла
поступають в кров. Крім прямого впливу глюкокортикоїдів на обмін ліпідів, гормони через цАМФ посилюють
ліполітичну дію катехоламінів, секреція яких підвищується глюкокортикоїдами.
На водно-електролітний обмін глюкокортикоїди мають подібну до мінералокортикоїдів дію, але виражена вона
меншою мірою.
У високій концентрації глюкокортикоїди пригнічують імунну відповідь організму, що пов'язано з їхньою здатністю
зменшувати кількість лімфоцитів і викликати інволюцію лімфоїдної тканини. Вони пригнічують запальні процеси
шляхом індукції синтезу ліпокортинів, котрі, своєю чергою, інгібують фосфоліпазу С, знижуючи в такий спосіб синтез
медіаторів запалення – простагландинів і лейкотрієнів.
Мінералокортикоїди стимулюють реабсорбцію Na+, Сl- і Н2СО3 у дистальних канальцях нирок і, одночасно, екскрецію
іонів калію. Вони сприяють секреції К+, Н4+ у нирках, слинних і потових залозах, слизовій оболонці дистальних
відділів товстої кишки. Як і інші стероїдні гормони, альдостерон стимулює синтез у клітинах-мішенях невеликої
кількості мРНК і, відповідно, білків, деякі з цих білків, вірогідно, сприяють перебудові мембрани та підвищенню
ефективності роботи мембранних переносників натрію (пермеази). Альдостерон індукує синтез мітохондріальних
ферментів, що забезпечує енергією посилений транспорт Na+, і Nа+, К+-АТФази, яка відкачує іони натрію з
епітеліальних клітин канальців у міжклітинну рідину. Таким чином, ефект альдостерону не проявляється негайно, а
через певний час, досягаючи максимуму через декілька годин.
Альдостерон об'єднують в єдину систему з реніном і ангіотензином, які є ключовими в регуляції синтезу та секреції
цього мінералокортикоїда, про що буде описано в розділі «Обмін води та мінеральних речовин».
31. Жіночі статеві гормони: естрогени, прогестерон. Фізіологічні та біохімічні ефекти; зв'
язок з фазами овуляційного циклу. 32. Чоловічі статеві гормони (С19-стероїди).
Фізіологічні та біохімічні ефекти андрогенів; регуляція синтезу та секреції.
Статеві залози – парні органи, представлені сім'яниками (у чоловіків) та яєчниками (у жінок). Вони належать до
залоз змішаної секреції, оскільки в яєчниках синтезуються яйцеклітини та стероїдні гормони – естрогени та
прогестини, а в сім’яниках – сперматозоїди та андрогени.
Статеві гормони, забезпечуючи репродуктивну функцію, володіють також потужним анаболічним ефектом,
впливаючи на обмін речовин у шкірі, кістках і м’язах.
Чоловічі статеві гормони. синтез і секреція андрогенів (аndros — чоловік, грец.), основними представниками яких
є тестостерон і дигідротестостерон (ДГТ), відбувається в яєчках у клітинах Лейдіга (або інтерстиційних клітинах).
Як у яєчках, так і в корі надниркових залоз попередником чоловічих статевих гормонів є холестерол, який або
надходить із плазми в складі ЛПНЩ, або утворюється в самих залозах із ацетил-КоА. З нього утворюється проміжний
продукт – прегнанолон, який зазнає подальших перетворень за допомогою п’яти мікросомальних ферментів.
Утворення та секреція андрогенів знаходиться під контролем лютропіну гіпофіза, секреція якого, своєю чергою,
регулюється гонадоліберином гіпоталамуса. Лютропін стимулює стероїдогенез і продукцію тестостерону після
з’єднання з рецепторами на плазматичній мембрані клітин Лейдіга за аденілатциклазним механізмом. Утворений
цАМФ стимулює ферментативне розщеплення бічного ланцюга холестеролу. Зворотній зв'язок реалізується через
інгібування вивільненого гонадоліберину або шляхом гальмування секреції лютропіну.Метаболізм тестостерону
здійснюються двома шляхами: через утворення 17-кетостероїдів або через утворення ДГТ, естрадіолу та
андростендіолу. У печінці 17-кетостероїди утворюють кон'югати з глюкуроновою та сірчаною кислотами
тавиводяться з організму.Транспорт андрогенів до органів-мішеней здійснюється специфічним глікопротеїном
плазми, що отримав назву тестостерон-естрадіол-зв'язуючого глобуліну, який має спорідненість до тестостерону,
ДГТ і естрадіолу. До дії тестостерону чутливі ембріональна Вольфова протока, сперматогонії, м'язи, нирки, кістки,
мозок, а до ДГТ – передміхурова залоза, сім'яні міхурці, зовнішні статеві органи. шкіра.У цитоплазмі багатьох клітин-
мішеней тестостерон перетворюється на ДГТ, що має вищу спорідненість до рецепторів порівняно з тестостероном.
Андрогени утворюють комплекс з рецептором, який зазнавши певних конформаційних змін, проникає в ядро і
взаємодіє з акцепторними білками хроматину, активуючи специфічні гени, білкові продукти котрих
опосередковують біологічні ефекти андрогенів, які різняться в різні періоди життя організму.
Транспорт андрогенів до органів-мішеней здійснюється специфічним глікопротеїном плазми, що отримав назву
тестостерон-естрадіол-зв'язуючого глобуліну, який має спорідненість до тестостерону, ДГТ і естрадіолу. До дії
тестостерону чутливі ембріональна Вольфова протока, сперматогонії, м'язи, нирки, кістки, мозок, а до ДГТ –
передміхурова залоза, сім'яні міхурці, зовнішні статеві органи. шкіра.
У цитоплазмі багатьох клітин-мішеней тестостерон перетворюється на ДГТ, що має вищу спорідненість до рецепторів
порівняно з тестостероном. Андрогени утворюють комплекс з рецептором, який зазнавши певних конформаційних
змін, проникає в ядро і взаємодіє з акцепторними білками хроматину, активуючи специфічні гени, білкові продукти
котрих опосередковують біологічні ефекти андрогенів, які різняться в різні періоди життя організму.
Жіночі статеві гормони. У яєчниках синтезуються естрогени (oistros – пристрасний потяг, грец.) – С18-стероїди та
прогестини – С21-стероїди, серед яких найактивнішими є 17-естрадіол і прогестерон. У людини основними
джерелами естрогенів є яєчники і плацента, частина гормонів утворюється також у корі надниркових залоз,
сім'яниках і деяких інших тканинах. Їх синтез відбувається шляхом ароматизації андрогенів внаслідок складного
процесу, що включає три етапи гідроксилування, кожний з яких вимагає НАДФН2 і молекулярного кисню. Основний
представник прогестинів – прогестерон утворюється з холестеролу в жовтому тілі та, незначною мірою, у плаценті та
корі надниркових залоз.
У дитячому віці незрілі яєчники продукують незначну кількість гормонів, у пубертатний період чутливість гіпоталамо-
гіпофізарної системи до впливу ЛГ і ФСГ знижується. На початку кожного менструального циклу секреція цих
гормонів спричинює розвиток фолікулів, дозрівання яких супроводжується секрецією естрогенів. Концентрація
естрадіолу зростає, чутливість гіпофізарних клітин до гонадоліберину підвищується і, за механізмом зворотного
зв’язку зростає секреція ЛГ і ФСГ. Підвищення концентрації ЛГ спричинює овуляцію, після якої утворюється жовте
тіло, яке окрім естрадіолу починає синтезувати прогестерон. Зростання концентрації цього гормона в плазмі крові за
механізмом зворотного зв’язку пригнічує активність гіпоталамо-гіпофізарної системи: гальмується секреція ЛГ і ФСГ,
жовте тіло руйнується, знижується продукція стероїдів яєчниками і, як наслідок, настає менструація, після чого цикл
повторюється У випадку настання вагітності жовте тіло продовжує функціонувати та продукувати прогестерон, але на
пізніх етапах вагітності прогестерон більшою мірою синтезується в плаценті, яка, забезпечуючи зв'язок між
системами кровоплину зародка та матері, продукує також низку інших гормонів: хоріонічний
гонадотропін (подібний за активністю до лютропіну), основна функція якого полягає в підтриманні існування
жовтого тіла до того часу, поки плацента не почне в необхідній кількості виробляти прогестерон; плацентарний
лактоген, якому властиві лактотропний, лютеотропний і соматотропний ефекти (подібно гормону
росту); тиреотропін.Метаболізм естрогенів відбувається в печінці: метаболітами естрадіолу є естрон і естріол, які
інактивуються в реакціях кон’югації з УДФГК або ФАФС; прогестерон перетворюється на прегнандіол, який
зв’язується з глюкуроновою кислотою.
Естрогени зв’язуються зі специфічними внутрішньоклітинними рецепторами в тканинах матки, піхви,
маткових труб, молочних залоз, аденогіпофіза та гіпоталамуса та, подібно до інших стероїдних гормонів,
регулюють транскрипцію структурних генів, індукуючи синтез понад 50 різноманітних білків, які беруть
участь у прояві їх фізіологічних ефектів.у жіночому організмі естрогени стимулюють ріст і розвиток матки та
молочних залоз; стимулюють гіпертрофію та гіперплазію міометрію; стимулюють початок фази
проліферації ендометрію; регулюють матково-плацентарний кровоплин; сприяють дозріванню
епітеліальних клітин слизової оболонки піхви; разом з простагландином F2 вони сенсибілізують міометрій
до дії окситоцину під час пологів, чим сприяють підвищенню тонусу, збудливості та скоротливості матки;
викликають посилення перистальтики маткових труб у момент овуляції, що сприяє прискоренню міграції
сперматозоонів; під впливом естрогенів шийковий епітелій матки посилено продукує слиз, що сприяє
проникненню сперматозоїдів.Вони чинять анаболічний вплив на кістки та хрящі, підтримують структуру
шкіри та кровоносних судин, сприяють утворенню оксиду азоту в судинах гладких м’язів, чим
спричинюють їх розширення та посилення тепловіддачі. Естрогени стимулюють синтез транспортних білків
тиреоїдних і статевих гормонів, індукують синтез факторів згортання крові (ІІ, VІІ, ІХ, Х), знижують
концентрацію антитромбіну ІІІ. Ці гормони чинять вплив на обмін ліпідів: зростання швидкості синтезу
ЛПВЩ і гальмування утворення ЛПНЩ, викликане естрогенами, призводить до зниження вмісту
холестеролу в крові.
Прогестерон, який утворюється в жовтому тілі під час менструації (лютеїнова фаза) секретується також
фетоплацентарним комплексом під час вагітності. Під час фолікулярної фази його концентрація незначна,
тому що дія цього гормона спрямована на забезпечення репродуктивної функції організму жінки: він
відповідає за підвищення температури тіла на 0,2 – 0,5 C, яке відбувається зразу після овуляції та
зберігається впродовж лютеїнової фази менструального циклу; сприяє виникненню фази секреції в
ендометрії та утворенню децидуальної оболонки під час вагітності; зменшує збудливість та скоротливу
активність матки шляхом зниження чутливості міометрію до речовин, що викликають його скорочення;
підтримує тонус істміко-цервікального відділу матки; стимулює гіпертрофію м’язових волокон під час
вагітності; готує молочні залози до секреції молока; зменшує продукцію шийкового слизу, робить його
непрохідним для сперматозоїдів; знижує скоротливу активність маткових труб.Крім зазначених ефектів, у
великій концентрації прогестерон може взаємодіяти з рецепторами клітин ниркових канальців,
конкуруючи в такий спосіб з альдостероном, у результаті чого останній втрачає здатність стимулювати
реабсорбцію води. Цей гормон також чинить вплив і на ЦНС, викликаючи певні особливості поведінки
жінки в передменструальний період.Стан, викликаний зниженням рівня синтезу та секреції жіночих
статевих гормонів, називається гіпогонадизмом. Він може бути зумовлений процесами, які безпосередньо
ушкоджують яєчники і призводять до їх недостатності (первинний гіпогонадизм), або зниженням
гонадотропної функції гіпофіза (вторинний гіпогонадизм). При дефіциті естрогенів до періоду статевого
дозрівання відбувається затримка розвитку органів статевої системи та формування вторинних статевих
ознак з порушенням перебігу статевих циклів; спостерігаються зміни в метаболічних процесах - знижується
рівень кальцію і фосфату, має місце гіперліпемія, негативний азотистий баланс. Дефіцит прогестерону
порушує перебіг статевого циклу та є причиною викиднів.Зміна концентрації естрогенів і прогестерону в
слині жінок репродуктивного віку може певною мірою відображати період овуляції та слугувати для
моніторингу впливу циркадіанних (добових) ритмів на адреналову активність (вміст кортизолу). Існує
залежність між дефіцитом естрогенів та розвитком дифузного остеопорозу в міжзубних перетинках та
альвеолярних відростках, особливо в період менопаузи та після тотальної оваріектомії.
33. Гормональна регуляція гомеостазу кальцію в організмі. Паратгормон, кальцитонін,
кальцитріол
Розподіл кальцію в організмі Загальна кількість кальцію в тілі дорослої людини досягає 1 кг, близько 99 % якого
локалізовано в кістках, де кальцій разом із фосфатами утворює кристали гідроксіапатиту, що складають основу
неорганічної структури скелета. Зовнішньоклітинна концентрація іонів кальцію (Са2+) є величиною порядку 10–3 М,
внутрішньоклітинна —10–6-10–8 М. Всередині клітин Са2+ локалізований (“секвестрований”) переважно в
мітохондріях та структурах ендоплазматичного (саркоплазматичного) ретикулума; біологічно активні сполуки
(гормони, медіатори, лікарські засоби тощо) спричиняють зростання концентрації іону в цитозолі (та активацію
фізіологічних функцій клітини) за рахунок його входу ззовні через канали плазматичних мембран та (або) вихід Са2+
із внутрішньоклітинних депо (мобілізація внутрішньоклітинного кальцію). Концентрація кальцію в плазмі крові є
однією з гомеостатичних констант організму людини, складаючи в нормі 2,25-2,85 ммоль/л (Є.М.Нейко, В.І.Боцюрко,
1998). Кальцій у плазмі крові знаходиться у вигляді трьох молекулярних форм: — в іонізованому вигляді (1,05 -1,20
ммоль/л) — біологічно найбільш активний кальцій; — у вигляді кальцію, зв’язаного з білками, переважно з
сироватковим альбуміном (приблизно половина всього кальцію плазми); — у вигляді слабко дисоціюючих солей з
аніонами органічних та неорганічних кислот, зокрема цитратами, фосфатами тощо (близько 6 % загального вмісту
кальцію в плазмі).
Гомеостаз кальцію Як загальна кількість кальцію в організмі, так і концентрація його іонізованої форми в
екстрацелюлярних просторах та всередині клітин, тобто гомеостаз кальцію, визначається функціонуванням таких
анатомо-фізіологічних систем: 1. Кісток скелета — резервуара кальцію. Клітинні елементи кісткової тканини
здійснюють не тільки утворення кісток, але й виконують найважливішуфункцію контролюкальцієвого гомеостазу в
організмі: а) завдяки діяльності клітин, що утворюють кісткову тканину (остеобластів) відбувається як біосинтез
компонентівостеоїду— органічногоматриксу кісткової тканини (містить колаген I типу — близько 90 % всіх білків
кісткового матриксу, глікопротеїни та протеоглікани), так і відкладення впродовж колагенових фібрил кристалів
гідроксіапатиту кальцію, тобто мінералізація остеоїду; б) завдяки функціонуванню остеокластів (похідних моноцитів)
— клітин, що здійснюють резорбцію (resorptio — лат.) кісткової тканини, відбувається звільнення кальцію, що
зв’язаний з органічним матриксом кісток, та вихід Са2+ в кров. 2. Тонкої кишки, у верхніх відділах якоїздійснюється
всмоктування (абсорбція та реабсорбція) кальцію і фосфатів, які споживаються у складі продуктів харчування або
надходять у порожнину кишечника внаслідок звільнення цих іонів у процесі метаболізму. 3. Нирок, уздовж
канальців яких відбувається реабсорбція іонів кальцію та фосфатів.
Паратгормон Паратгормон (паратиреоїдний гормон) — сполука, що синтезується в головних і ацидофільних клітинах
паращитовидних залоз. За хімічною природою є простим білком (м.м.= 9,5 кД), який має один поліпептидний
ланцюг, що складається з 84 амінокислотних залишків. Паратгормон синтезується на рибосомах у формі
препропаратгормону (115 амінокислотних залишків), який підлягає процесингу в ендоплазматичному ретикулумі та
апараті Гольджіз утворенням спочатку пропаратгормону(90 амінокислотних залишків), а потім — паратгормону.
Паратгормон має гіперкальціємічний ефект, водночас зменшуючи концентрацію в крові фосфатів, що є результатом
його впливу на обмін цих сполук в таких ефекторних системах:
– у кістковій тканині паратгормон стимулює функціональну активність остеокластів, щопризводитьдорезорбції як
органічногоматриксу, так інерганічних структур кістки іззвільненнямкальціютафосфатів і виходомїх у
екстрацелюлярний простір та в кров. Внутрішньоклітинними посередниками в дії паратгормону на остеокласти
виступають іони кальцію, які надходять у клітини внаслідок взаємодії гормону з мембранними рецепторами і, після
сполучення з кальмодуліном спричиняють активацію синтезу ферментів, що беруть участь у резорбції кісткової
тканини
. – в нирках паратгормон збільшує реабсорбцію Са2+ в дистальних відділах канальців та, навпаки, пригнічує
реабсорбцію фосфатів, що може призводити при аномальному зростанні кількості гормону в організмі (див. нижче)
до фосфатурії та гіпофосфатемії;
– в кишечнику дія паратгормону призводить до стимуляції всмоктування Са2+ в кров через апікальні мембрани
ентероцитів; цей ефект гормону є опосередкованим за рахунок його позитивного впливу на біосинтез кальцитріолу,
який є справжнім активатором абсорбції кальцію в кишечнику.
Кальцитріол — сполука гормонального типу дії, що утворюється в організмі з біологічного попередника, яким в
організмі людини та вищих тварин є жиророзчинним вітаміном D3 (холекальциферол). Біологічна функція
кальцитріолу полягає в стимуляції всмоктування Са2+ та фосфатів в кишечнику. Кальцитріол є єдиною природною
фізіологічно активною сполукою, ефект якої полягає в транспортуванні Са2+ проти концентраційного градієнта, що
існує на мембрані ентероцитів; тим самим кальцитріол підтримує фізіологічні концентрації кальцію і фосфатів у
плазмі крові, що забезпечує умови для нормальної побудови кісткової тканини. Молекулярнімеханізми дії
кальцитріолу принципово аналогічні такимдля інших стероїдних гормонів: в цитозолі клітин кишечника гормон
сполучається з білковим рецептором (м.м. близько 9-10 кД), який (у комплексіз кальцитріолом) транслокується в
ядро, де, взаємодіючи з ядерним хроматином, активує експресіюгенів, щоконтролюютьсинтезСа-зв’язуючихбілків.
Кальцитріолзалежні Са-зв’язуючі білки ентероцитів і є біохімічними ефекторами, необхідними для транспорту
кальцію в кишечнику через апікальні мембрани ентероцитів. В умовах D-авітамінозу — клінічнопроявляється,
якрахіт, Са зв’язуючі білки в клітинах кишечника відсутні, що визначає комплекс біохімічних та патофізіологічних
змін, властивих цій патологі.
Кальцитонін — гормон, який синтезується в парафолікулярних (С-клітинах) щитовидноїзалози. Це поліпептид (м.м. 3
кД), що складається з 32 амінокислотних залишків і синтезується у вигляді препрокальцитоніну (м.м. — близько 13
кД), який у результаті посттрансляційного процесингу послідовно перетворюється на прокальцитонін і кальцитонін.
На відміну від паратгормону та кальцитріолу, кальцитонін є гормоном гіпокальціємійної дії, що зменшує
концентрацію в плазмі крові Са2+ та неорганічних фосфатів. Механізм дії кальцитоніну полягає в пригніченні функції
остеокластів та зменшенні їх утворення з клітин попередників; у результаті цих клітинних ефектів
резорбціяякорганічної, такінеорганічної складовоїкістковогоматриксугальмуються,
щопризводитьдозменшеннянадходження вкровкальціютафосфатів. Фізіологічним стимулятором секреції
кальцитоніну є зростання концентрації Са2+ в плазмі крові.
34. Ейкозаноїди: будова, біологічні та фармакологічні властивості. Аспірин та інші
нестероїдні протизапальні засоби як інгібітори синтезу простагландинів
Ейкозаноїди— сполуки, щоналежатьдобіорегуляторів клітинних функцій ліпідної природи. Ейкозаноїди є
фізіологічно активними похідними арахідонової (ейкозатетраєн-5,8,11,14-ової, С20:4) кислоти. Залежно від
особливостей хімічної структури, ейкозаноїди поділяються на: простагландини, тромбоксани та лейкотрієни —
сполуки, що розрізняються будовою та спектрами біологічної дії. Окрім похідних арахідонової кислоти, деякі
сполукизкласупростагландинів єпохідними α- та γ-ліноленової кислоти. Ейкозаноїди, як і гормони, належать до
сигнальних молекул, щоконтролюють течіювнутрішньоклітиннихпроцесів, але, на відміну від справжніх гормонів,
вони утворюютьсяне в залозах внутрішньої секреції, абезпосередньо
втканинахівбагатьохвипадкахвиступаютьпосередниками в реалізації певних ефектів інших гормонів та медіаторів на
клітину. Біологічні функції простагландинів та інших ейкозаноїдів реалізуються в надзвичайно низьких концентраціях
— близько 10–11 моль/л.
1. Простаглагандини — гідроксипохідні 20-вуглецевих жирних кислот, що містять у своїй структурі 5-членний цикл.
Простагландини та простацикліни разом складають класпростаноїдів— похідних простаноєвої кислоти, яка
утворюється за рахунок замикання зв’язку між 8-м та 12-м вуглецевими атомами в молекулі арахідонової кислоти:
Простагландини позначаються скорочено ПГ (PG — англ.) з додаванням заголовної літери латинського алфавіту (A, В,
D, E, F, G, H, I), цифрового індексу, що вказує на кількість подвійних зв’язків у бічному ланцюзі, та (в деяких випадках)
— літер и грецького алфавіту (позначає певний ізомер). Довжина бічних ланцюгів в більшості простагландинів
складає 7 або 8 вуглецевих атомів.
2. Тромбоксани— гідроксипохідні 20-вуглецевих жирних кислот, що містять у своїй структурі 6-членний
кисеньвмісний цикл. Активна форма тромбоксанів — тромбоксани А мають внутрішній атом кисню в
гетероциклічному кільці.
3. Лейкотрієни— гідроксипохідні арахідонової кислоти, спряжені трієни, що, на відміну від інших ейкозаноїдів,
немістять у собі циклічної структури. Залежно від особливостейхімічноїбудови, розрізняють декілька типів
лейкотрієнів (LТ — англ.), найпоширенішими з яких є LTA4 , LTB4 , LTC4 , LTD4 , LTE
Фізіологічні та фармакологічні властивості ейкозаноїдів 1. Біологічні функції простагландинів здебільшого пов’язані
з багатобічним впливом на скорочувальну функцію гладеньких м’язів, проте окремі простагландини мають різні
фізіологічні ефекти, які, до того ж, відрізняються в певних тканинах-мішенях. Такі властивості простагландинів
дозволяють розглядати порушення їх обміну як важливі фактори патогенезу гіпертонічної хвороби, бронхіальної
астми, слабкості пологової діяльності тощо ізастосовувати препарати ейкозаноїдів у фармакотерапії
Клінічно важливою властивістю простагландину Е1 є його вплив на слизову оболонкушлунка: уфармакологічних
дозах PGE1 гальмує базальну та стимульовану секрецію соляної кислоти, захищає клітини слизової оболонки від
пошкоджуючих хімічних подразників (цитопротекторна, антиульцерогенна дія); у зв’язку із зазначеним, препарати
простагландину Е1 (Мізопростол, Цитотек) є ефективними засобами сучасної терапії виразкової хвороби. Біологічні
ефекти простагландинів проявляються, здебільшого, в тих гормоночутливих тканинах, де вторинним посередником
в дії гормонів на клітину є цАМФ; активація мембранної аденілатциклази доведена, зокрема, для дії таких
простаноїдів, як PGE та простациклін.
2. Простациклінє простаноїдом, що продукується ендотеліальними клітинами судин. Його фізіологічні ефекти
полягають у вазодилатації, особливо стосовно коронарних артерій, та в протизгортальній дії — PGI2 протидіє
агрегації тромбоцитів та їх адгезії з поверхнею ендотелію, що є найбільш потужним з відомих у наш час інгібіторів
коагуляції крові і тромбоутворення.
3. Тромбоксани єфізіологічними антагоністами антитромботичних ефектів простацикліну. На відміну від
простацикліну, тромбоксани, особливо тромбоксан А2 , що також утворюється в інтимі кровоносних судин,
спричиняє скорочення гладеньких м’язів судин та сприяє агрегації тромбоцитів. Біохімічні механізми проагрегантної
дії тромбоксану полягають у його позитивному впливі на мобілізацію з внутрішніьоклітинних депо іонівСа2+, які
спричиняють активаціюскорочувальних білків тромбоцитів і їх адгезію на поверхні ендотелію.
4. Важливою функцією ейкозаноїдів різних класів, особливо простагландинів та лейкотрієнів, є їх участь у розвитку і
регуляції такого загальнопатологічного процесу, як запалення, яке є біологічним захистом тканин на дію
пошкоджувальних факторів.
Відповідно до розглянутих властивостей ейкозаноїдів, біологічно активні сполуки природного та синтетичного
походження, що гальмують продукцію простагландинів, можуть застосовуватися як протизапальні засоби. Такий
механізм дії мають давно відомий ефективний фармакологічний засіб Аспірин та близькі до нього лікарські засоби.
Як було встановлено в 1971-1973 рр. англійським фармакологом Дж.Вейном (J.Vane), в основі протизапальної дії
аспірину (ацетилсаліцилової кислоти) знаходиться гальмування синтезу простагландинів за рахунок незворотного
блокування простагландин-синтази (циклооксигенази). Ацетилсаліцилова кислота, що є хімічним субстратом
фармакологічного препарату Аспірину, інгібірує циклооксигеназу шляхом ацетилювання серинової ОН-групи в
активному центрі ферменту: Подібний механізм фармакологічної дії мають інші нестероїдні протизапальні засоби
(НПЗЗ), які є в наш час найбільш широко розповсюдженими у всьому світі лікарськими засобами, що вживає
населення. Здатність ацетилсаліцилової кислоти блокувати циклооксигеназний шлях біосинтезу ейкозаноїдів, в тому
числі утворення тромбоксану А2 , є біохімічною основою антиагрегантної, антитромботичної дії тривалого
профілактичного застосування невеликих доз Аспірину. протеаз, що послідовно активуються після утворення
комплексу антиген-антитіло і спричиняють розщепленнямембранних структур клітин, які підлягають руйнації в
процесі імунної реакції. Існує дев’ять основних компонентів (білкових субодиниць) системи комплементу, які
позначають С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9. Субодиниця С1 є комплексом, що складається з трьох білків: C1q, C1r,
C1s. У фізіологічних умовах білкові компоненти системи комплементу знаходяться в плазмі крові в неактивному
стані. Активовані форми білків комплементу позначаються рискою над відповідноюлатинськоюцифрою: С1, С2 тощо.
Активація системи комплементу реалізується за одним із механізмів — класичним або альтернативним (рис. 30.2).
За умов дії будь-якого з означених механізмів ключовою подією в активації системи комплементу є активація
компоненту С3, який має аутокаталітичні властивості, запускаючи каскад ферментативних реакцій за участю
термінальних компонентів С7, С8 та С9.
35. Біохімія харчування людини: компоненти та поживні сполуки нормального
харчування; біологічна цінність окремих нутрієнтів
Поживні сполуки (нутрієнти), що входять як складові компоненти до нормального харчування людини, поділяються
на:
– макрокомпоненти — вуглеводи, жири, білки;
– мікрокомпоненти — вітаміни і неорганічні елементи, що потрібні для життєдіяльності в незначних кількостях
(звичайно, менше 1 г/добу)
Вуглеводи є головним джерелом енергії в харчуванні людини. Добова потреба організму здорової людини у
вуглеводах дорівнює в середньому 450-500 г. Враховуючи енергетичну цінність вуглеводів. Головним джерелом
вуглеводів для організму людини є крохмаль рослинних продуктів (400-450 г/добу).
Харчові волокна — складаються з полісахаридів — компонентів стінок та екстрацелюлярного матриксу рослинних
клітин, що потрапляють до організму людини з фруктами і овочами і не розщеплюються ферментами шлунково-
кишкового каналу. До складу харчових волокон входять целюлоза, геміцелюлоза, лігніни, смоли, пектини,
пентозами.
Ліпіди (жири) Нейтральні жири (жири) — друге за вуглеводами джерело енергії в харчовому раціоні людини, яке
отримують, в основному, з тваринними продуктами харчування. Потреба в харчових жирах складає в середньому
60-90 г/добу, що забезпечує близько 30 (від 25 до 35) % потреб у добовій калорійності для дорослої людини. В
умовах звичайного харчування змішаною (тваринною та рослинною) їжею нейтральні жири (триацилгліцероли)
складають найбільшу частину (більше 90 %) із сумарної кількості ліпідів, що містяться в продуктах харчування. З
їжеюлюдина отримує також декілька грамів складних ліпідів і близько 0,5 г холестерину (в складі тваринних ліпідів).
Крім тваринних жирів, які мають, переважно, енергетичну цінність, людина повинна одержувати 20-25 г рослинних
жирів, в тому числі 2-6 г незамінних поліненасиченихжирних кислот — лінолевої та ліноленової (А.А.Покровский,
1974), що служать попередниками у синтезі біологічно активних ейкозаноїдів. Незамінні жирні кислоти в значній
кількості містяться у жирах рослинного походження, а також у рибі та птиці; вміст цих сполук в інших м’ясних та
молочних продуктах значно нижчий.
Білки — поживні речовини, які мають насамперед пластичну цінність для організму людини; амінокислоти, що
входять до їх складу, є джерелом для побудови клітинних та тканинних білків власних біоструктур. Для визначення
потреби організму людини в білках користуються поняттям азотистої рівноваги, яка визначається як стан, при якому
кількість азоту, що надходить в організм (в основному, у складі білкових компонентів продуктів харчування)
дорівнює кількості азоту, що виділяється з організму (головним чином, у вигляді сечовини та солей амонію). В
умовах фізіологічного спокою та відсутності фізичного навантаження азотиста рівновага встановлюється за умов
надходження до організму близько 23 г білків. Але враховуючи різну біологічну цінність білків змішаного раціону
харчування в реальних умовах існування, істинні потреби людини в білках значно вищі. Біологічна цінність білків
залежить від таких факторів: а) амінокислотного складу білків, що входять до складу продуктів харчування; б)
здатності організму людини, зокрема ферментних систем травного каналу, засвоювати певні білки. Серед двадцяти
L-амінокислот, що входять до складу природних білків, ферментні системи людського організму здатні синтезувати
de novo зінших інтермедіатів у достатній кількості лише вісім амінокислот, а саме: аланін, аспарагінову кислоту,
аспарагін, глутамінову кислоту, глутамін, пролін, гліцин, серин. Решта амінокислотферментними системами
організму людини не синтезуються — так званінезамінні амінокислоти, до яких належать: валін, лейцин, ізолейцин,
треонін, метіонін, фенілаланін, триптофан, лізин. Дві амінокислоти (аргінін, гістидин) синтезуються в організмі у
недостатній кількості — частково замінні амінокислоти.
36. Механізми перетворення поживних речовин (білків, вуглеводів, ліпідів) у травному
тракті. Ферменти шлунка і кишечника.
Перетравлення поживних речовин (білків, вуглеводів, ліпідів) — це процес гідролізу відповідних сполук у складі
продуктів харчування, що відбувається в травному каналі і призводить до утворення простих біомолекул, які за
рахунок дії спеціальних механізмів мембранного транспорту всмоктуються у кров. Початкові процеси травлення
відбуваються в ротовій порожнині за участю слини, яка є біологічною рідиною з рН 6,8, що на 99,5 % складається з
води і містить різноманітні білки (ферменти, муцини, імуноглобуліни, лізоцим тощо) та неорганічні солі. Слина має
змащувальну дію відносно сухих продуктів харчування, під її впливом полегшується процес жування та створюються
умови для подальшого перетворення компонентів харчування під впливом специфічних ферментів. До ферментів
слини належать глікозидази, що каталізують певні процеси гідролізу вуглеводів — α-амілаза та мальтоза.
Перетравлення білків Біохімічні процеси перетравлення білків та пептидів, що надходять до організму людини з
їжею, відбуваються в шлунку й тонкій кишці. Гідроліз цих компонентів відбувається під дією ферментів, які
виробляються клітинами слизової оболонки травного каналу й екзокринної частини підшлункової залози. Протеази
шлунка, кишечника та підшлунковоїзалози гідролізують певні пептиднізв’язки в молекулах білків і пептидів їжі, і в
результаті їх послідовної дії утворюється суміш вільних L-амінокислот танайпростішихпептидів,
щотранспортуютьсявсерединуентероцитів і далі — в кров’яне русло. Перетравлення білків у порожнині шлунка
Шлунковий сік, під дією якого відбувається гідроліз білків, — це кисла рідина з рН 1,5-2,5. Основними біохімічними
компонентами шлункового соку, що беруть участь в перетворенні білків продуктів харчування, є соляна кислота та
протеолітичний фермент пепсин. Крім того, до складу шлункового соку входять кислі фосфати (переважно NaH2
PO4 ) та деякі органічні кислоти, складаючи загальну кислотність шлунка. Соляна кислота виробляється в спеціальних
обкладинних (оксинтних) клітинах слизової оболонки шлунка за участю хлоридів, які надходять із крові. Донором
протонів, необхідних для утворення HCl, є вугільна кислота, що утворюється з Н2 О та СО2 за участю карбоангідрази.
Пепсин — протеаза з м.м. 42 кД, що синтезується головними клітинами слизової оболонки шлунка у вигляді
проферменту пепсиногену (м.м. 35 кД). Початкові етапи перетворення пепсиногену в пепсин здійснюються за участю
іонів Н+ , які сприяють відщепленню від молекули проферменту N-кінцевого захисного пептиду, що
супроводжується розкриттям активного центру; в подальшому процес стає автокаталітичним — молекули пепсину
спричиняють власне утворення з проферменту.
Реннін (хімозин, сичужний фермент) — протеаза, що міститься в шлунковому соку новонароджених дітей. Реннін є
ферментом, який за участю іонів Са2+ спричиняє перетворення розчинних білків молока — казеїнів у нерозчинні —
параказеїни, які підлягають протеолітичній дії пепсину.
Перетравлення білків в кишечнику Частково перетравлена напіврідка маса поживних сполук, що утворюється в
шлунку (хімус) періодично надходить через пілоричний клапан у дванадцятипалу кишку. Вцю жчастину травного
каналу надходять із підшлунковоїзалози протеолітичніферменти та пептидази, які діють на пептиди, що надходять зі
шлунка. Каталітична дія цих ферментів відбувається в слабколужному середовищі (рН 7,5-8,0), яке утворюється
наявними в кишковому соку бікарбонатами NaHCO3 . Більшістьферментів протеолітичної дії, щофункціонують у
тонкій кишці, синтезуються в екзокринних клітинах підшлункової залози у вигляді проферментів, які активуються
після їх надходження в дванадцятипалу кишку (трипсиноген, хімотрипсиноген, проеластаза, прокарбоксипептидази
А і В).
Трипсин — протеолітичний фермент з м.м. 24,7 кД, що утворюється в порожнині кишечника з неактивного
проферменту трипсиногену під дієюентерокінази, яка відщеплює від молекули проферменту N-кінцевий
гексапептид з утворенням каталітично активного трипсину. Трипсин є ендопептидазою, яка найбільшактивна
відносно пептидних зв’язків, утворених основними амінокислотами аргініном та лізином.
Хімотрипсин — протеолітичний фермент (м.м. 29 кД), який утворюється з проферменту хімотрипсиногену за
каталітичної дії трипсину, що відщеплює від молекули проферменту декілька інгібіторних пептидів.
Еластаза — ендопептидаза, що також має широку субстратну специфічність, розщеплюючи пептидніза’язки, що
утворюються залишками амінокислотмалого розміру — гліцину, аланіну, серину. Утворені при дії зазначених вище
ендопептидаз короткі пептиди підлягають дії екзопептидаз кишечника — карбоксипептидаз А і В, амінопептидаз та
дипептидаз.
Карбоксипептидази— пептидази, що гідролізують пептиднізв’язки, утворені С-кінцевими амінокислотами:
карбоксипептидаза А відщеплює від С-кінця амінокислоти з гідрофобними радикалами, а карбоксипептидаза В — С-
кінцеві залишки лізину й аргініну.
Амінопептидази — ферменти ентероцитів, що відщеплюють від коротких пептидів N-кінцеві амінокислотні залишки.
Дипептидази — пептидогідролази, що розщеплюють дипептиди до вільних амінокислот. Послідовна дія всього
набору шлункових, панкреатичних і кишечних пептидогідролаззабезпечує повне розщеплення білків та пептидів
продуктів харчування до амінокислот. У кровотік слизовою оболонкою кишечника всмоктуються тільки вільні
амінокислоти.
Перетравлення вуглеводів Основні реакції розщеплення вуглеводів відбуваються в тонкому кишечнику за рахунок
дії ферментів підшлункової залози, що потрапляють у порожнину дванадцятипалої кишки, і власних ферментів
кишкового соку. Подібно до перетворення білків та пептидів, поряд з порожнинним травленням, у кишечнику
відбувається пристінкове (на поверхні мембран ентероцитів) травлення вуглеводів.
Амілази, що діють у кишечнику — це ферменти α-амілаза (переважно) та β-амілаза, які синтезуються в підшлунковій
залозі. Панкреатична α-амілаза — це ендоглікозидаза, подібна до ферменту слини, яка гідролізує крохмаль та
глікоген з утвореннямсуміші розгалужених і нерозгалужених олігосахаридів і деякої кількості мальтози
імальтотріози. β-Амілаза — панкреатична екзоглікозидаза, яка відщеплює від нерозгалужених гомополісахаридних
ланцюгів залишки мальтози. Гідроліз гомополісахиридів у точках розгалуження (1 6) каталізується α(1 6)-
глікозидазою. Дисахаридази та олігосахаридази — ферменти, що синтезуються в тонкій кишці і спричиняють
розщеплення домоносахаридів відповідних цукрів, які утворюються якпродуктидії амілаз
абонадходятьдотравногоканалу в складі рослиннихпродуктів харчування: мальтаза (α-глюкозидаза) — фермент, що
гідролізує мальтозу та відщеплює термінальні глюкозні залишки з нередукуючих кінців α(1 4)-зв’язаних
олігосахаридів; мальтаза та ізомальтаза (α(1 6)-глікозидаза) завершують розщеплення гомополісахаридів,
розпочате амілазами; лактаза(β-галактозидаза) — фермент, що розщеплює лактозу (молочний цукор) до двох
моносахаридів — галактози та глюкози; надзвичайно велике фізіологічне значення лактази в харчуванні дітей;
сахараза (β-фруктозидаза) — фермент кишечного соку, що гідролізує з утворенням глюкози і фруктози дисахарид
сахарозу — основний компонент бурякового та тростинного цукру
Перетравлення ліпідів
Перетравлення ліпідів харчових продуктів здійснюється в дванадцятипалій кишці під впливомферментів, що
синтезуються в неактивнійформі в екзокринних клітинах підшлунковоїзалози, а саме — ліпази, фосфоліпази А2 ,
холестеролестерази та власних ферментів кишечника.
1. Гідроліз нейтральних жирів відбувається за рахунок дії ліпази підшлункової залози. Панкреатична ліпаза
специфічна до складноефірних зв’язків в положеннях 1 та 3 триацилгліцеролів, тому продуктами дії ферменту є
вільні жирні кислоти та 2-моноацилгліцерол: Активнефункціонування панкреатичної ліпазиреалізується за умов
оптимальної лужності (рН панкреатичного секрету = 7,5-8,0) та наявності амфіпатичних молекул жовчних кислот
(головним чином — глікохолевої і таурохолевої), які необхідні для емульгування харчових жирів і утворення міцел
триацилгліцеролів. Процес взаємодії ферментного білка ліпази з поверхнею розподілу фаз у системіжовчнокисла
сіль/триацилгліцерол потребує також наявності додаткового фактора — білка коліпази, який міститься в секреті
підшлункової залози.
2. Гідролізфосфоліпідів(гліцерофосфоліпідів) каталізуєтьсяфосфоліпазою А2 , яка синтезується в підшлунковій
залозі у вигляді проферменту та перетворюється в активну форму шляхом триптичного гідролізу певних пептидних
зв’язків у молекулі каталітично неактивного білка. Панкреатична фосфоліпаза А2 гідролізує складноефірні зв’язки в
положенні 2 фосфогліцеридів з утворенням лізофосфоліпідів. Інші фосфоліпази, що містяться в кишковому соку,
розщеплюють гліцерофосфоліпіди до гліцерину, вищихжирних кислот, азотистих основ та фосфорної кислоти:
3. Гідроліз ефірів холестерину відбувається під дією холестеролестерази (гідролази холестерилових ефірів) з
утворенням холестеролу, який всмоктується ентероцитами у вільній формі. У результаті розглянутих біохімічних
процесів, що відбуваються з харчовими ліпідами впорожнині кишечника, утворюється складна сумішпродуктів,
основними компонентами якої є: – вільні вищі жирні кислоти (у вигляді Nа+ та К+ -солей); – 2-моноацилгліцероли; –
вільний (неетерифікований) холестерин; – продукти гідролізу гліцерофосфоліпідів (гліцерин, аміноспирти,
соліфосфорної кислоти); – триацилгліцероли, що містять залишки коротколанцюгових (переважно С8 -С10) жирних
кислот. Такі триацилгліцероли складають до 10 % від загальної кількості нейтральних жирів їжі; вони можуть
всмоктуватися епітелієм слизової оболонки тонкої кишки в негідролізованій формі \і розщеплюються до гліцерину
та жирних кислот всередині ентероцитів.
37. Порушення перетравлення окремих нутрієнтів у шлунку та кишечнику; cпадкові
ензимопатії процесів травлення
Недостатність дисахаридаз Існує група спадкових ензимопатій, що пов’язані з недостатністю синтезу і виділення в
кишковий сік ферментів, які гідролізують дисахариди. Ці ферментні дефекти проявляються порушеннями у
перетравленні та всмоктуванні відповідних цукрів.
Недостатність лактази Спадковий дефіцит ферменту призводить до неспроможності кишкового соку розщеплювати
молочний цукор, і позначається як непереносимість лактози. У відносно рідкісних випадках патологія (спадкова
відсутність лактази) в умовах харчування материнським молоком клінічно проявляється вже в перші дніжиття
новонародженого. Проте, в більшості випадків ензимопатія зстрічається у вигляді низької активності лактази. Ця
форма непереносимості лактози успадковується як автосомна рецесивна патологія і вперше проявляється в
підлітковому періоді або у молодому віці. Розповсюдженість недостатності лактази широко варіює в різних расових
групах, особливо часто зустрічаючись у жителів східних країн та кольорового населення Північної Америки. Так,
зокрема частота патології у датчан становить 3 %, а в тайців — 97 %.
Недостатність сахарази звичайно виявляється разом із недостатністю ізомальтазиу вигляді сполученого дефекту —
непереносимості двох дисахаридів. Ферментопатія проявляється після переводу новонароджених намішане
харчування з додаваннямфруктових соків та інших продуктів, щомістять рослинні цукри. Клінічно недостаність
дисахаридаз проявляється симптомами вуглеводної
Порушення процесів перетравлення ліпідів Порушення гідролізу та всмоктування харчових ліпідів у кишечнику
супроводжуються розвиткомстеатореї — наявностізбільшеної кількостіжирів уфекальних масах. Розрізняють такі
види порушень перетравлення ліпідів у кишечнику людини: 1) дефіцит панкреатичної ліпази, що спричинений
захворюваннями підшлункової залози — панкреатична стеаторея; 2) дефіцитжовчі в кишечнику, пов’язаний
ззахворюваннями печінки абожовчних шляхів — гепатогенна стеаторея; 3) пригнічення ферментних систем ліполізу
та ресинтезу триацилгліцеролів у кишечнику при його захворюваннях — ентерогенна стеаторея.
38. Мікроелементи в харчуванні людини. Біологічні функції окремих
мікроелементів; прояви мікроелементної недостатності
МІКРОЕЛЕМÉНТИ — хімічні елементи, що наявні в організмі у низьких. Саме це визначає їх назви: слідові елементи
— у німецькій і англійській мовах, олігоелементи — у французьких авторів, розсіяні елементи — у працях В.І.
Вернадського. Єдиною характерною ознакою М., що відрізняє їх від макроелементів .Сучасна класифікація М.
виглядає так: за життєвою необхідністю: 1) есенціальні — Fe, I, Cu, Zn, Co, Cr, Mo, Se, Mn; 2) умовно-есенціальні —
As, В, Br, F, Li, Ni, V, Si; 3) токсичні — Al, Cd, Pb, Hg, Be, Ba, Vi, Tl; 4) потенційно токсичні — Ge, Au, In, Rb, Ag, Ti, Ті, U, W,
Sn, Zr; за імуномодулювальним ефектом: 1) необхідні (есенціальні) для імунної системи — Fe, I; 2) Сu, Zn, Co, Cr, Mo,
Se, Mn, Li; 3) імунотоксичні: Al, As, В, Ni, Cd, Pb, Hg, Be, Vi, Tl, Ge, Au; 4) Sn та ін. Основне джерело надходження М. до
організму — їжа. Питна вода покриває 1–10% добової потреби в I, Cu, Zn, Mn, Co, Mo, і лише для F, Sr є головним
джерелом. Вміст М. в їжі залежить від геохімії місцевості, де її було отримано, й набору продуктів раціону.
Причиною ендемічних захворювань людини є: I, нестача якого сприяє поширенню ендемічного зобу, і F, при
надлишку якого виникає флюороз, а при недостатності — карієс. Для F визначальним джерелом надходження в
організм є вода, для I — молоко й овочі. Основним «постачальником» у раціон більшості інших найважливіших М. є
хлібопродукти. З віком вміст багатьох М. (Al, Ti, Cl, Pb, F, Sr, Ni) в організмі збільшується, у період росту й розвитку це
наростання йде швидко, а до 15–20 років сповільнюється або припиняється. Вміст Co, Cu, Ni в крові й Sr у скелеті у
50–60 років стає нижчим, ніж у 20–25 років. У клінічній медицині в боротьбі з деякими видами анемій ефективно
застосовуються ЛП, що містять Co, Fe, Cu, Mn, а також Br і I. Успішно застосовуються методи йодування солі й хліба
для профілактики ендемічного зобу, фторування води для зниження захворюваності на карієс. У випадках, коли F у
природних водах забагато, експлуатуються дефторуючі установки.
Мікроелементози — це захворювання й синдроми, у генезі розвитку яких лежать недостатність або надлишок М., їх
дисбаланс, аномальне співвідношення макро- і мікроелементів. Розвитку різних мікроелементозів у сучасних
умовах сприяє техногенне забруднення навколишнього середовища. У безпосередній близькості від багатьох
промислових підприємств утворюються зони з підвищеним вмістом Pb, As, Hg, Cd, Ni та інших токсичних М.
Визначити стан обміну хімічних елементів в організмі й токсичний вплив на нього окремих важких металів можна за
вмістом у крові, волоссі, слині, шлунковому соку, сечі. Для цього використовуються сучасні аналітичні методи
(атомноемісійна- й мас-спектрометрія, атомно-абсорбційна спектрофотометрія та ін.). Останнім часом все більший
інтерес викликає дослідження волосся, оскільки вміст М. в ньому відображає елементний статус усього організму і є
інтегральним показником мінерального обміну. За допомогою плазмово-спектрометричного аналізу волосся можна
визначити схильність організму до тих або інших відхилень, захворювань. Добовий баланс, фізіолого-гігієнічна
характеристика, основні джерела, взаємодія, симптоми, що розвиваються при дефіциті й надлишку найважливіших
М
39. Вітаміни в харчуванні людини. Водорозчинні та жиророзчинні вітаміни; екзогенні та
ендогенні причини вітамінної недостатності.
Вітаміни — біоорганічні сполуки, що є життєво необхідними компонентами обміну речовин; на відміну від інших
біомолекул, вітаміни не синтезуються в організмі людини, а надходять з компонентами харчування. На відзнаку від
таких поживних речовин, як вуглеводи, ліпіди та білки, вітаміни належать домікрокомпонентів харчування, їх добові
потреби для людини складають міліграмові або мікрограмові кількості.
Водорозчинні вітаміни
Вітамін В1 (тіамін; антиневритний вітамін).
Вітамін В2 (рибофлавін).
Вітамін РР (вітамін В5 ; ніацин; антипелагричний вітамін).
Вітамін В6 (піридоксин; антидерматитний вітамін).
Вітамін В12 (кобаламін; антианемічний вітамін).
Фолієва кислота (птероїлглутамат; антианемічний вітамін).
Вітамін Н (біотин; антисеборейний вітамін).
Пантотенова кислота (вітамін В3 ; антидерматитний вітамін).
Вітамін С (аскорбінова кислота).
Вітамін Р (вітамін проникності).
Жиророзчинні вітаміни
Вітамін А (ретинол; аксерофтол; вітамін росту).
Вітамін K (філохінон; антигеморагічний вітамін).
Вітамін E (α-токоферол; вітамін розмноження).
Вітамін F (комплекс поліненасичених жирних кислот).
Вітамін D (кальциферол; антирахітний вітамін
Вітамінна недостатність — стан, що розвивається внаслідок зменшення (або відсутності) певного вітаміну в
організмі. Вітамінна недостатність супроводжується важкими розладами біохімічних іфізіологічних процесів і
виникненням специфічної патології. Розрізняють гіповітамінози та авітамінози — патологічні стани, для яких
властивими є, відповідно, відносна або повна недостатність вітаміну в тканинах. Основними причинами виникнення
станів вітамінної недостатності (гіпо- та авітамінозів) є:
1. Зменшення (або відсутність) надходження певного вітаміну в організм у складі продуктів харчування (внаслідок
нераціональної дієти або неправильної кулінарної обробки харчових продуктів); такі стани отримали назву
екзогенних гіпо-(а-)вітамінозів.
2. Порушення засвоєння певних вітамінів клітинами організму (внаслідок розладів їх всмоктування в травному тракті
або неспроможності біохімічних систем організму включати вітамін в обмінні процеси, зокрема внаслідок наявності
їх структурних конкурентів — антивітамінів) — ендогенні гіпо-(а-)вітамінози.
3. Збільшене виведення вітамінів в організму або підвищена його утилізація в біохімічних та фізіологічних процесах
(ситуації, що можуть мати місце при лактації, вагітності, виснажливій фізичній праці, знаходженні людини в
екстремальних температурних умовах, при тяжких інфекційних хворобах тощо). В умовах гіпо- та авітамінозів
виникають глибокі порушення певних метаболічних процесів та клітиннихфункцій, в яких беруть участь вітаміни як
специфічні біомолекули. За механізмом дії вітаміни є коферментами складних ферментів (або беруть участь у
синтезі коферментів як їх складові компоненти), входять до складу біомембран, виконують певні регуляторні функції
на рівні окремих клітинних структур та цілого організму.
40. Вітамін А (ретинол, ретиналь, ретиноєва кислота): біологічні властивості, механізм дії,
прояви недостатності, джерела, добова потреба.
Вітамін А (ретинол, каротиноїд, антиксерофтальмічний фактор, вітамін росту)об’єднує групу похідних
рослинних пігментів – каротинів (-, - і -) (Саrоtа – морква, лат.), які різняться за хімічною будовою та
біологічними властивостями. У печінці та слизовій оболонці тонкої кишки людини каротини зазнають
окиснювального розщеплення під впливом ферменту каротинази з утворенням ретинолу або вітаміну А (2
молекули з -каротину та по одній – з - і -каротинів). За хімічною будовою ретинол є циклічним
ненасиченим одноатомним спиртом, що складається з шестичленного кільця (-іонону), двох залишків
ізопрену та первинної спиртової групи.Біологічно активними формами вітаміну А в організмі людини і
тварини є ретинол (спиртова форма), ретиналь (альдегідна форма), ретиноєва кислота (містить
карбоксильну групу замість спиртової) та їх ефіропохідні (ретинілпальмітат і ретинілацетат). Всмоктування
вітаміну та його похідних у тонкій кишці відбувається у складі міцел, які в ентероцитах включаються в
хіломікрони. Надійшовши в кров, вітамін А зв’язується з ретинолзв’язуючим білком (фракція 1-глобулінів),
який забезпечує його розчинність, захист від окиснення, транспорт у тканини організму. У сітківці ока
ретинол перетворюється на ретиналь, у печінці – на ретинілпальмітат, який зв’язується з білками печінки з
утворенням запасної форми вітаміну А, і ретиноєву кислоту, котра у вигляді глюкоронідів виводиться з
організму в складі жовчі.
Джерела. В організм людини вітамін А надходить у вигляді ефірів у складі продуктів тваринного
походження – жирної риби та ікри, печінки тріски та тварин, яєчних жовтків, молочних продуктів (вершки,
сметана). Джерелом каротину є морква, помідори, гарбуз, червоний перець, абрикоси, персики. Проте,
біологічна активність каротинів із урахуванням їх засвоюваності майже в 6 разів менша порівняно з
біологічною активністю вітаміну А. Добова потреба становить для дорослої людини 1000 мкг.
Біологічна дія. Найбільш вивченою функцією вітаміну А є його участь у процесах світлової та темнової
адаптації. Відомо, що в сітківці ока присутні спеціалізовані фоторецепторні клітини двох типів – палички,
які володіють найбільшою світлочутливістю, забезпечуючи сутінковий і нічний зір, та колбочки, які
забезпечують денний зір і кольорове бачення. Зовнішні сегменти паличок містять сплющені мембранні
міхурці – диски, які розташовуються один на одному у вигляді стовпчика. вони збагачені хромопротеїном
опсином, який, зв’язуючись із 11-цис-ретиналем, утворює пігмент пурпурово-червоного кольору –
родопсин. Квант світла, який потрапляє на сітківку, стимулює мембранні рецептори зовнішнього сегмента
паличок, внаслідок чого відбувається абсорбція світла родопсином (у колобочках – родопсином) та
ізомеризація цис-зв’язку в 11-цис-ретиналі на транс-зв'язок із утворенням батородопсину – активної
форми родопсину. Останній має блідо-жовтий колір, тобто, при освітленні родопсин знебарвлюється.
Подальше вивільнення протона з батородопсину перетворює його спочатку на люміродопсин, а потім на
метародопсин, гідролітичний розпад якого супроводжується вивільненням опсину та транс-ретиналю. На
світлі транс-ретиналь за участі ретинальізомерази повільно перетворюється на цис-ретиналь, який знову
зв’язується опсином, утворюючи родопсин. У темряві цей процес відбувається значно швидше: за участі
алкогольдегідрогенази транс-ретиналь відновлюється до транс-ретинолу, який під впливом ізомерази
перетворюється на цис-ретинол. Останній за участі алкогольдегідрогенази окиснюється до цис-ретиналю,
який, взаємодіючи з опсином, перетворюється на родопсин, що може знову брати участь у сприйнятті
світлового сигналу. Фотохімічний ланцюг в батородопсині необхідний для активування G-білка, який
називають трансдуцином. Його активація відбувається за участі ГТФ. Комплекс Трансдуцин-ГДФ активує
специфічну фосфодіестеразу, яка перетворює цГМФ на ГМФ. Останній стимулює каскад подій, які
забезпечують генерацію зорового сигналу в мозок: деполяризація мембрани внаслідок закриття Na +/К+-
каналів спричинює виникнення електричного імпульсу, який згодом перетворюється на зорове
сприйняття.Завдяки наявності спряжених подвійних зв’язків у своїй молекулі, ретинол може взаємодіяти з
вільними радикалами різних типів, у тому числі, кисню. Антиоксидатні властивості цього вітаміну
проявляються і в тому, що він значною мірою підсилює антиоксидантну дію вітаміну Е, разом із
токоферолом і вітаміном С він активує включення Sе до складу глутатіонпероксидази. Вітамін А сприяє
підтриманню S-груп у відновленому стані. Так, наприклад, запобігаючи окисненню S-вмісних білків і
утворенню в них поперечних S-S-зшивок у складі кератину, ретинол у такий спосіб зменшує ступінь
кератинізації епітелію. Проте, легко окислюючись киснем з утворенням високотоксичних пероксидних
продуктів, які посилюють процеси ПОЛ у лізосомальних мембранах, ретинол може проявляти властивості
прооксиданта, з чим зв’язують прояви гіпервітамінозу А.
Вітамін А також бере участь у регуляції росту та диференціювання клітин ембріона та дитячого організму,
стимулює ріст кісток, хрящів, епітелію шкіри та слизових оболонок, контролює синтез білків цитоскелету,
реакції розпаду та синтезу глікопротеїнів; сприяє сперматогенезу, бере участь у синтезі прогестерону,
слугує антагоністом тироксину; він відіграє важливу роль у підтриманні імунного та гематологічного статусу
організму, беручи участь у синтезі специфічних і неспецифічних факторів захисту (імуноглобулінів,
інтерферону, лізоциму тощо), а також факторів згортання крові та інших речовин глікопротеїнової природи
Гіповітаміноз вітаміну А найчастіше розвивається при недостатньому надходженні цього вітаміну з
продуктами харчування, особливо в зимово-весняний період; незбалансованому харчуванні, обмеженні
вживання жирів, захворюваннях печінки та жовчовивідних шляхів. Клінічна картина гіповітамінозу
першочергово проявляється різким зниженням сутінкової адаптації – гемералопією («курячою сліпотою»),
характерним також є ураження епітелію шкіри (фолікулярний гіперкератоз), кишок (з утворенням виразок),
дихальних шляхів (розвиток бронхітів), сечо-статевої системи (інфікування). Дерматити супроводжуються
патологічною проліферацією, кератинізацією та злущенням епітелію. Десквамація епітелію слізних каналів
може призводити до їх закупорювання та зменшення омивання рогівки ока слізною рідиною – вона
підсихає (ксерофтальмія) та розм’якшується (кератомаляція) з утворенням виразок і «більма». Що може
згодом призвести до сліпоти (амбліопії). Ураження рогівки відбувається дуже швидко, оскільки порушення
захисних властивостей епітелію призводить до приєднання вторинної інфекції. Пригнічення активності
одонтобластів і фібробластів у дітей спричинює сповільнення росту, затримку прорізування зубів,
неправильне їх розміщення та розвиток.Гіпервітаміноз вітаміну А виникає у дітей внаслідок тривалого та
неконтрольованого призначення цього вітаміну та риб’ячого жиру. Клінічно проявляється набряклістю
вздовж довгих трубчастих кісток, спонтанними переломами, обмеженням рухливості; запаленням рогівки,
гіперкератозом, втратою апетиту, нудотою, блюванням.
43. Вітамін D3 (холекальциферол): біологічні властивості, механізм дії, прояви
недостатності, джерела, добова потреба
Вітамін Д (кальциферол, антирахітний вітамін) – група речовин рослинного та тваринного походження,
які належать до стероїдів і в основі своєї будови містять циклічний вуглеводень стеран – стереоізомер
циклопентанпергідрофенантрену. Серед низки вітамерів вітаміну Д найактивнішу біологічну дію на
організм людини і тварин чинять вітамін Д2 (ергокальциферол), який утворюється з ергостерину, та вітамін
Д3 (холекальциферол), утворений із 7-дегідрохолестерину. перетворення провітамінів на активну форму
відбувається під впливом ультрафіолетового опромінення (довжина хвилі 290 – 315 нм).Всмоктування
вітамінів групи Д відбувається аналогічно до вітаміну А. В ендоплазматичному ретикулумі печінки вони
підлягають гідроксилуванню за С-25 під впливом ферментів НАДФН-залежної цитохром-Р-450-редуктази та
цитохрому Р-450 за участі магнію, НАДФН2, молекулярного кисню з утворенням 25-
гідроксихолекальциферолу (кальцидіолу), який через кровоплин переноситься спеціальним транспортним
білком фракції -глобулінів у нирки, де в мітохондріях проксимальних звивистих канальців з нього шляхом
повторного гідроксилування за С-1 з допомогою мікросомальних оксигеназ синтезується 1,25-
дигідроксихолекальциферол (кальцитріол). Ця реакція відбувається за участі вітаміну с під контролем
паратгормону. Гідроксилування в нирках може відбуватися і за С-24 з утворенням 24,25-
дигідроксикальциферолу (24,25(ОН)2Д3).
Джерела. Вітамін Д3 міститься виключно в їжі тваринного походження – печінці, яєчних жовтках,
риб’ячому жирі; у рослинних маслах, дріжджах і молоці наявний вітамін Д2. Добова потреба для дітей
коливається в межах 10 – 15 мкг, для дорослих – 2,5 мкг.
Біологічна дія вітаміну Д здійснюється на рівні геному: його активні метаболіти взаємодіють зі
специфічними рецепторними білками, утворюючи гормон-рецепторний комплекс, який зв’язується з
хроматином ядра клітини-мішені, внаслідок чого відбувається вибіркова стимуляція процесу транскрипції
ДНК, що призводить до утворення нових молекул мРНК і трансляції відповідних білків, які беруть участь у
фізіологічній відповіді.
Основна функція вітаміну Д полягає у регуляції мінерального обміну, зокрема обміну кальцію і фосфору,
оскільки кальциферол є єдиним, що сприяє транспорту кальцію проти концентраційного градієнта, який
існує на мембрані клітин кишок. Він збільшує проникність плазматичної мембрани ентероцитів для
кальцію та активний його транспорт у мітохондрії; індукує синтез білка-переносника для викачування
кальцію з ентероцитів у кров; стимулює абсорбцію фосфору в кишках; сприяє диференціюванню моноцитів
і макрофагів на остеобласти; знижує синтез остеобластами колагену І типу, сприяючи в такий спосіб
резорбції надлишку мінералізованого остеоїду; посилює реабсорбцію кальцію в дистальних звивистих
канальцях нирок. Вітамін Д забезпечує не лише мінералізацію кісткової тканини, але й впливає на синтез в
остеокластах специфічної органічної матриці – колагену. при підвищенні концентрації в плазмі крові
кальцитріол посилює утилізацію кальцію з кістки. 24,25(ОН)2Д3 у фізіологічній і надмірній кількості
призводить до підвищення концентрації Са2+ в кістковій тканині, не викликаючи її резорбції. Його
розглядають як гормон, що діє в умовах нормокальціємії і забезпечує нормальний остеогенез і
мінералізацію кісток.Спектр біологічної дії вітаміну Д не обмежується лише регуляцією мінерального
обміну. Рецептори до його метаболітів виявлені в багатьох органах і тканинах, що дозволило довести роль
цього вітаміну і в інших життєво важливих процесах: 1) він бере участь у регуляції проліферації та
диференціювання клітин всіх органів і тканин, у тому числі клітин крові, імунокомпетентних клітин; 2) є
одним з основних регуляторів обмінних процесів в організмі, бере участь у синтезі рецепторних білків,
ферментів, гормонів, причому не тільки кальційрегулючих, але й тиреотропіну, глюкокортикоїдів,
пролактину, гастрину, інсуліну тощо; 3) бере участь в утворенні АТФ, впливаючи на окиснення вуглеводів;
регулюючи обмін лимонної кислоти та спряження з ним реакцій ЦТК, а також спряження окиснення та
фосфорилування в ланцюзі тканинного дихання; 4) впливає на структуру та функціональну активність
клітинних мембран і субклітинних структур. Цей ефект носить негеномний характер і пов'язаний, мабуть, з
активацією мембранних фосфоліпаз (фосфоліпаза А2), включенням кальцієвих регуляторних механізмів,
активацією пероксидного окиснення мембранних ліпідів (прооксидантний ефект).
Гіповітаміноз Д може розвиватися внаслідок дефіциту вітаміну Д в їжі (у дітей при штучному
вигодовуванні), при недостатньому сонячному опроміненні (“хвороба підвалів”), внаслідок порушення
всмоктування вітаміну Д через недостатнє надходження жиру та жовчних кислот у кишку; порушення
функцій нирок і печінки, а також при первинному гіпопаратиреозі. Клінічна картина Д-вітамінної
недостатності обумовлена порушенням остеогенезу внаслідок зниження вмісту в ній кальцію і фосфору і в
дитячому віці відома під назвою «рахіт». Це захворювання характеризується деформацією (Х-подібні, або
О-подібні) нижніх кінцівок внаслідок їх розм’якшення, пізнім зрощенням тім’ячок, затримкою прорізування
зубів, виникає гіпотонія м’язів, зростає нервово-мязова збудливість, з’являються судоми. У дорослих може
спостерігатися остеомаляція та карієс (особливо у жінок у період вагітності), а в людей похилого віку –
остеопороз.Гіпервітаміноз Д, який зазвичай є наслідком передозування цього вітаміну, призводить до
інтоксикації та супроводжується вираженою демінералізацією кісток, гіперкальціємією та
гіперфосфатемією. Клінічно це проявляється втратою апетиту, нудотою, головним болем, частими
переломами, кальцинозом внутрішніх органів (судин, легенів). у нирках утворюються камені, виникає
ниркова недостатність. Токсичну дію вітаміну Д нівелює одночасне введення вітаміну А.
42. Вітамін Е (-токоферол): біологічні властивості, механізм дії, прояви недостатності,
джерела, добова потреба.Вітамін Е (токоферол, вітамін розмноження)належить до похідних токолу
– токоферолів (-, -, -, -), які різняться між собою кількістю та розташуванням метильних груп у
бензольному кільці. Найбільшою біологічною активністю володіє -токоферол. При зменшенні кількості
метильних груп в ядрі, а також заміні або вкороченні бічного ланцюга відбувається зниження біологічної
активності токоферолів.Вітамін е надходить у травний тракт у складі масел, гідроліз яких ліпазою та
естеразом призводить до його вивільнення та подальшого всмоктування в складі хіломікронів у
лімфатичну систему та кров’яне русло. У печінці -токоферол утворює комплекс з білками, які
транспортують його в складі ЛПДНЩ у кров, де відбувається обмін вітаміном з іншими ліпопротеїнами
(особливо ЛПНЩ), у складі яких він надходить в екстрапечінкові тканини.
Джерела. Найбільше вітаміну Е міститься в горіхах, насінні, гречаній крупі, листі салату та капусти. Із
продуктів тваринного походження найбільше токоферолу містять вершкове масло, сало, м'ясо, яєчні
жовтки. Цей вітамін у великій кількості міститься в оліях, але оскільки їх екстрагують з насіння при високій
температурі, а далі очищують, дезодорують і рафінують, то вміст вітаміну в них різко знижується. Окрім
того, надлишок рослинного масла в раціоні посилює недостатність вітаміну Е в організмі, оскільки він
витрачається на процеси ПОЛ, інтенсифіковані надмірним надходженням ненасичених жирних
кислот. Добова потреба для дорослої людини становить 12 – 15 мг.
Біологічна роль. Вітамін Е слугує універсальним протектором клітинних мембран від окиснювального
ушкодження: вмонтовуючись у мембрану, він запобігає контакту кисню з ненасиченими ліпідами
мембран, утворюючи гідрофобні комплекси та запобігаючи мембранній деструкції; гідроксил хроманового
ядра його молекули безпосередньо взаємодіє з вільними радикалами кисню, вільними радикалами
ненасичених жирних кислот та їх пероксидами; він запобігає окисненню S-груп мембранних білків і низки
ферментів; гальмує процеси агрегації тромбоцитів за рахунок проміжного утворення ендопероксидів,
попередників простагландинів; захищає від окиснення подвійні зв’язки в молекулах каротину та вітаміну
А; разом із аскорбатом сприяє включенню селену до складу активного центра глутатіонпероксидази,
активуючи в такий спосіб ферментативний антиоксидантний захист. Токоферол також стабілізує
мітохондріальну мембрану, сприяє спряженню окиснювального фосфорилування, утворенню АТФ і
креатинфосфату. Під його контролем відбувається біосинтез убіхінону – компонента дихального ланцюга
та основного антиоксиданта мітохондрій.На рівні транскрипції токоферол контролює синтез нуклеїнових
кислот, гема та гемвмісних білків; він пригнічує активність фосфоліпази А 2 лізосом, яка руйнує фосфоліпіди
мембран і сприяє виходу в цитозоль протеолітичних ферментів; слугує ефективним імуномодулятором,
який сприяє зміцненню імунного статусу організму.
Гіповітаміноз Е здебільшого розвивається в людей, які проживають на забруднених радіонуклеїдами
територіях, а також підлягають тривалому впливу хімічних токсичних речовин; у людей, які не
використовують у харчовому раціоні рослинні жири; при захворюваннях печінки та після тривалих
фізичних навантажень, у недоношених дітей. Клінічна картина гіповітамінозу обумовлена частковим
гемолізом еритроцитів, зниженням у них активності антиоксидантного захисту, посиленням проникності
мембран усіх клітин, накопиченням продуктів ПОЛ. Уже на ранніх стадіях у крові зростає активність
ферментів, які виходять із ушкоджених тканин (креатинфосфокінази, аланінамінотрансферази тощо).
Виникають м’язова дистрофія, атрофія яєчок, неплідність, розсмоктування плода на ранніх стадіях
вагітності, некроз печінки, розм’якшення мозочка. зниження кількості імуноглобулінів спричинює
порушення імунітету.
41. Вітамін К (філохінон, фарнохінон): біологічні властивості, механізм дії, прояви
недостатності, джерела, добова потреба.
Вітамін К (нафтохінон, антигеморагічний вітамін)належить до хінонів, у яких бічні радикали представлені
ізопреновими ланцюгами У залежності від довжини цих ланцюгів розрізняють філохінон (вітамін К 1), який
знаходиться в рослинах, і менахінон (вітамін К2), який синтезується кишковими бактеріями і є основною
активною формою вітаміну К. На основі вітаміну К3 (менадіон) – синтетичного аналога вітаміну К, у якому
відсутній бічний ланцюг, були синтезовані розчинні у воді похідні, які широко застосовуються в медичній
практиці (вікасол, синкавіт тощо). За відкриття вітаміну К науковці Х.Дам і Е.Дойзі в 1943 р отримали
Нобелівську премію.Всмоктування вітаміну відбувається аналогічно до всіх жиророзчинних вітамінів, у
плазмі крові він зв’язується з альбумінами. Накопичується в печінці, селезінці та серці.
Джерела. Вітаміном К збагачені капуста, салат, шпинат, зелені помідори, ягоди горобини, печінка; він
синтезується мікрофлорою кишок. Добова потреба для дорослої людини становить 1 мкг/кг маси тіла.
Біологічна дія. Основна функція вітаміну К пов’язана з процесами згортання крові: він необхідний для:
синтезу в печінці білкових факторів коагуляції (протромбін (фактор II), проконвертин (факторVII), фактор
Крістмаса (IX), фактор Стюарта (X)), оскільки слугує коферментом -глутаматкарбоксилази, яка карбоксилує
глутамінову кислоту з утворенням -карбоксиглутамінової кислоти .Під час цієї реакції з’являються
тимчасові токсичні проміжні сполуки (вільні радикали вітаміну К), які за присутності глутамату
перетворюються на нетоксичний епоксид, який згодом за допомогою ферментів редуктаз відновлюється
до вітаміну К. Приєднання додаткових, негативно заряджених карбоксильних груп потрібне не лише для
зв’язування факторами згортання крові іонів Са2+ у реакціях плазмокоагуляції, а й для зв’язування з
поверхнею клітинної мембрани регуляторних білків (протеїн С і S), для білків, які беруть участь у
мінералізації кісткової тканини (кістковий -карбоксиглутаміновий протеїн), вітамін К-залежного білка Gas
6, який активує ріст гладком’язових клітин, а також для вітамін К-залежного скоротливого білка хвостика
сперматозоїда.Вітамін К впливає на стан клітинних мембран і субцелюлярних структур, оскільки є їх
складовою частиною, бере участь у процесах тканинного дихання і окиснювального фосфорилування,
синтезі АТФ і креатинфосфату. Володіє анаболічним ефектом, посилює дію преднізолону, гормонів
щитоподібної залози.
Гіповітаміноз К часто виникає у новонароджених дітей (геморагічна хвороба) через недостатність цього
вітаміну в материнському молоці та недостатньо сформовану мікрофлору кишок; у дорослих це може бути
пов’язано з порушенням всмоктування вітаміну (недостатня продукція жовчі або непрохідність
жовчовивідних шляхів, захворювання печінки), дисбактеріозом кишок, передозуванням антикоагулянтів і
саліцилатів. Клінічно недостатність вітамін К-залежних факторів коагуляції проявляється геморагіями в тих
ділянках тіла, які підлягають травмуванню (гематоми в області ін’єкцій, кровоточивість ясен під час
чищення зубів), згодом виникають геморагічний діатез із гематурією, носові кровотечі, гемартрози.
Гіпервітаміноз К виникає внаслідок передозування препаратів і клінічно проявляється
гіперпротромбінемією, гіпербілірубінемією, схильністю до тромбозів; у поодиноких випадках виникають
судоми.
44. Біохімічні та фізіологічні функції крові в організмі людини. Дихальна функція
еритроцитів
Дихальна функція — гемоглобін, що входить до складу еритроцитів, разом із плазмою кровіздійснюють транспорт
кисню від альвеол легень до всіх органів і тканин організму та зворотний транспорт діоксиду вуглецю.
Біохімічнімеханізми переносу гемоглобіном O2 та CO2 міжартеріальною та венозною кров’ю детально будуть
розглянуті нижче.
Поживна (трофічна)функція— плазма кровізабезпечує міжорганний перенос поживних речовин (вуглеводів, ліпідів,
амінокислот, нуклеотидів, продуктів їх метаболізму, вітамінів) до клітин, де вони використовуються в катаболічних
та анаболічних процесах. Таким шляхом, зокрема, відбуваються: транспорт від кишечника до печінки та інших
органів продуктів травлення (моносахаридів, жирних кислот, гліцерину, амінокислот); перенос глюкози та кетонових
тіл із печінки до м’язів; перенос молочної кислоти із скелетних м’язів до печінки; перенос із печінки до адипоцитів
жирової тканини ліпідів у формі ліпопротеїнів; перенос жирних кислот та гліцерину з жирової тканини до клітин
різних органів; надходження різних поживних метаболітів до головного мозку тощо.
Видільна (екскреторна) функція — за допомогою плазми крові забезпечується транспортування до органів
виділення (нирок, легень, кишечника, шкіри) кінцевих метаболітів обміну речовин (сечовини, сечової кислоти,
амонійних солей, білірубіну) та продуктів біотрансформації чужорідних органічних сполук (лікарських токсичних
речовин та інших ксенобіотиків).
Захисна функція—різні типи лейкоцитів та плазма кровіза допомогою складної системиферментів та специфічних
білків забезпечуютьширокий спектр захисних реакцій, протидіючи порушенням внутрішнього гомеостазу, зокрема
проникненню у внутрішнє середовище організму генетично чужорідних для нього білків та інших макромолекул.
Цяімунна функціякрові реалізується за рахунок Т-лімфоцитів, які є ефекторами клітинного імунітету, що руйнують
чужорідні клітини і власні клітини із зміненими генетичними властивостями, та В-лімфоцитів, що виробляють
специфічні антитіла — імуноглобуліни, якізабезпечують гуморальну ланку імунітету. Важливе місце в системізахисту
організму посідають ферменти макрофагів, що утворюються з деяких класів лейкоцитів, білки комплементу та інші
фактори неспецифічної резистентності організму (α2 -макроглобулін, α1 -інгібітор трипсину, С-реактивний протеїн,
фібронектин тощо). Особливе значення серед біохімічних компонентів, які реалізують захисну функцію крові, мають
білки згортальної та фібринолітичної систем, що забезпечують як захист організму від крововтрат у разі порушення
цілісності судин, так і протидіють її коагуляції, тромбоутворенню всередині кров’яного русла.
Регуляторна функція — здійснюється за допомогою гормонів та інших біорегуляторів, що секретуються в кров
певними ендокринними залозами, та за допомогою специфічних транспортних білків плазми крові переносяться у
відповідні органи-мішені. Регуляторна функція крові виявляється також у підтриманні кислотно-лужного та водно-
сольового балансу, осмотичного тиску міжклітинної рідини, участі в регуляції температури тіла.
45. Гемоглобін: механізми участі в транспорті кисню та діоксиду вуглецю. Варіанти та
патологічні форми гемоглобінів людини
Гемоглобін: структура, властивості Дихальнафункція еритроцитів здійснюється за рахунок гемопротеїнугемоглобіну
— білка з четвертинною структурою, що складається з чотирьох субодиниць (протомерів), кожен з яких містить
поліпептидний ланцюг, зв’язаний з гемом череззалишок гістидину. У молекулі гемоглобіну по два з чотирьох
поліпептидних ланцюгів попарно однакові, його молекулярна маса 64,5 кД. У крові дорослої людини основним
типом гемоглобіну (до 96 % усього гемоглобіну еритроцитів) є форма, що містить два α- та два β-ланцюги, які
складаються, відповідно, з 141 та 146 амінокислотних залишків. Умовна формула такого гемоглобіну дорослих (adult
— англ.) позначається HbA1 = α2 β2 . Крім цієї форми, в крові міститься до 2 % гемоглобіну A2 , формула якого HbA2 =
α2 δ2 , та 2-3 % ембріонального, або фетального гемоглобіну HbF = α2 γ2
Варіанти та патологічні форми гемоглобінів Гемоглобіни A1 , A2 та F є представниками множинних молекулярних
форм гемоглобінів (ізобілками), що звичайно містяться в еритроцитах усіх здорових людей. Разом з тим, в результаті
мутацій у генах, що контролюють синтез α- або (частіше) β-ланцюгів, можливе виникнення різноманітних варіантів
(алелей) відповідних генів та поява в еритроцитах алельних варіантів гемоглобінів. Ці ізобілки розрізняються за
амінокислотним складом певних поліпептидних ланцюгів (часто — заміною лише однієї амінокислоти в β-ланцюзі),
за фізикохімічними та функціональними властивостями, і головне — здатністю до транспорту кисню. Патологічні
стани, що розвиваються внаслідок наявності в крові варіантних або патологічних форм гемоглобінів із зміненими
кисеньтранспортувальними властивостями, позначачаються як гемоглобінози. За механізмом виникнення
молекулярного дефекту гемоглобінози поділяють на гемоглобінопатії та таласемії. При гемоглобінопатіях
молекулярний дефект полягає у змінах первинної структури поліпептидних ланцюгів, що формують α- або β-
субодиниці молекул гемоглобіну (амінокислотні заміни, делеції або вставки) з утворенням аномальних форм
гемоглобінів. Такі аномальні гемоглобіни позначають великими літерами латинського алфавіту або за містом, де був
вперше виявлений даний дефект. Таласемії — це такі уроджені дефекти синтезу гемоглобінів, при яких у мутантних
формах гемоглобінів взагалі відсутні α- або β-ланцюги. Клінічно гемоглобінози проявляються різними формами
анемій, іноді несумісними з життям.
HbF (α2 γ2 ) — фетальний гемоглобін — є основною молекулярною формою гемоглобіну людини під час
внутрішньоутробного розвитку плода ізникає (замінюється на HbA) в перші 3 міс. після народження, тобто після
переходу на легеневе дихання атмосферним киснем. За своїми кисеньзв’язуючими властивостями HbF близький до
міоглобіну; крива зв’язування кисню у фетального гемоглобіну є гіперболічною, тобто він не здатний до швидкої
дисоціації з вивільненням O2 при зниженні парціального тиску кисню, подібно до HbA, та не чутливий до
регулюючого впливу 2,3-дифосфогліцерату. В разі спадкового персистування HbF його концентрація в крові дорослої
людини може бути збільшеною в 10-20 разів, що клінічно проявляється важкою гіпоксією внаслідок нездатності
такого гемоглобіну до нормального транспорту кисню між артеріальною та венозною кров’ю.
HbS — мутантний гемоглобін, у β-ланцюгах якого в положенні 6 замість залишку глутамінової кислоти присутній
залишок валіну. Ця молекулярна заміна (6Glu 6Val), зменшуючи негативний заряд молекули гемоглобіну,
супроводжується зниженням його спорідненості до O2 та здатністю окремих молекул гемоглобіну злипатися
міжсобою з утворенням ниткоподібних агрегатів. Такі міжмолекулярні агрегати змінюють форму еритроцитів,
надаючи їм характерного серпоподібного вигляду — “серпоподібноклітинна анемія” (Sickle cell anemia — англ.).
Серпоподібні еритроцити легко гемолізуються вже в судинному руслі, і клінічні прояви цієї хвороби варіюють від
ледь помітних (гетерозиготнаформа серпоподібноклітинної анемії) до тих, що спричиняють летальний кінець в
ранньому віці (гомозиготні форми).
HbC — аномальний гемоглобін, умолекулі якого існує заміна залишку глутамінової кислоти в 6-му положенні β-
ланцюга на лізин (6Glu 6Lys). Еритроцити, що містять такий аномальний гемоглобін, здатні до гемолізу, що також
супроводжується розвитком анемії.
HbM — існує група гемоглобінів М, в поліпептидних ланцюгах яких залишок гістидину,
щобереучастьузв’язуванніззалізомгему, заміщенийнаіншуамінокислоту. Зокрема, в гемоглобіні HbMБостон присутня
заміна (α 58His 58Tyr) в HbMСаскатон— заміна (β 63His 63Tyr). У гемоглобінах, що містять такий молекулярний
дефект, атом заліза Fe3+ не може відновлюватисяметгемоглобінредуктазоюдо Fe2+, у зв’язку з чим в еритроцитах
накопичується метгемоглобін (містить Fe3+ у складі гему), що не здатний до нормального транспорту кисню. Така
метгемоглобінемія найбільш виражена в гомозиготному стані, внаслідок чого хворі гинуть в умовах важкої гіпоксії.
HbA1C — глікозильований гемоглобін, який з’являється в еритроцитах за умов некомпенсованого цукрового діабету.
Таласемії — гемолітичні анемії, що розвиваються внаслідок утворення аномальних форм гемоглобінів, в глобіновій
частині яких відсутній α- або β-поліпептидний ланцюг. Генетична основа таласемій полягає в ефекті мутацій, що
зачіпають контрольні елементи (промотори або гени-регулятори), відповідальні за експресію певних структурних
генів гемоглобіну.
Механізм участі гемоглобіну в транспорті кисню Завдяки здатності приєднувати молекулу О2 при його високому
парціальному тискові і віддавати — при низькому, молекула гемоглобіну виконує свою основну фізіологічну функцію
транспортера кисню, приєднуючи його в капілярах альвеол легень (pО2 дорівнює 90-100 мм рт. ст.) та віддаючи
тканинам у венозних капілярах, де pО2 дорівнює 25-40 мм рт. Ст.
Ступінь оксигенації гемоглобіну (утворення НbO2 ) залежить від таких факторів:
– парціального тиску кисню;
– значення pH;
– концентрації діоксиду вуглецю;
– концентрації 2,3-дифосфогліцерату
Зв’язування гемоглобіном іонів H+ та СО2 зменшує здатність гему до взаємодії з киснем, тобто активність утворення
HbO2 . Цей негативний вплив зменшення pH та збільшення концентрації діоксиду вуглецю на утворення
оксигемоглобіну має назву ефекту Бора. Молекулярні механізми ефекту Бора пов’язаніз конформаційними змінами
в молекулі гемопротеїну, шо відбуваються при його взаємодії із зазначеними лігандами. 2,3-Дифосфогліцерат —
метаболіт, якиймає каталітичне значення для гліколізу, присутній в еритроцитах у концентрації 5 мМ, що
наближається до еквімолекулярної концентрації з гемоглобіном. Важливою біохімічною функцією 2,3-
дифосфогліцерату є його здатність зменшувати спорідненість гемоглобіну до кисню. Цей метаболіт зв’язується з
молекулою гемоглобіну в деоксигенованій формі (Hb), протидіючи його взаємодіїз O2 , тобто утворенню HbO2 .
Таким чином, наявність в еритроцитах значної кількості 2,3-дифосфогліцерату є важливим регуляторним фактором,
що сприяє вивільненню кисню з HbO2 в тканинній ділянці кровообігу.
Механізми транспорту діоксиду вуглецю від тканин до легенів Крім транспорту молекул О2 від легенів до капілярів
периферичних тканин, гемоглобін відіграє також суттєву роль у переносі від тканин до легенів СО2 , який
утворюється в клітинах у реакціях декарбоксилювання. Діоксид вуглецю що надходить у кров через стінки тканинних
капілярів, частково безпосередньо розчиняється в плазмі, але більша його частина утворює бікарбонати, якіз током
крові надходять до легенів. Оскільки гемоглобін має властивості кислоти (HHb), до тогожйого кислотні
властивостізростають при оксигенації (HHbO2 ), він здатен взаємодіяти з бікарбонатами (KHCO3 ) з утворенням
вугільної кислоти (H2 CO3 ), що і відбувається в легеневих капілярах; подальша дисоціація вугільної кислоти
призводить до утворення вільного діоксиду вуглецю, який виділяється з легень у процесі зовнішнього дихання.
Процеси, що лежать в основі здатності гемоглобіну брати участь у транспорті СО2 , описуються такими рівняннями
реакцій.
46. Буферні системи крові. Порушення кислотно-основного балансу в організмі
(метаболічний та респіраторний ацидоз, алкалоз).
До буферних систем організму належать бікарбонатна, фосфатна системи, гемоглобінові та білкова, серед яких
найбільше значення для підтримання кислотно-лужного балансу крові та всього організму мають бікарбонатна та
гемоглобінові.
Бікарбонатна буферна система складається з розчиненої в плазмі та еритроцитах вільної вугільної кислоти
(у вигляді діоксиду вуглецю, донор протонів) та розчинених бікарбонатів — натрію (у плазмі) та калію (в
еритроцитах) – акцептора протонів, її частка становить 10 % від усієї буферної ємності крові, вона
найактивніше функціонує при рН 7,4.При такому значенні рН вміст бікарбонатів перевищує вміст вільної
вуглекислоти у 18 – 20 разів, що і зумовлює деяку лужність крові. Запас бікарбонатів у крові (тобто хімічно
зв'язана вуглекислота) отримав назву лужного резерву крові, що є важливим біохімічним компонентом,
який протидіє зсувам рН крові в кислий бік при накопиченні в організмі кислих продуктів, наприклад,
молочної кислоти за умов важкої фізичної праці.Механізм дії цієї системи полягає в тому, що при
надходженні в кров великої кількості кислих продуктів іони Н+ взаємодіють з іонами бікарбонату НСО3- , що
призводить до утворення вугільної кислоти Н2СО3-. Подальше зниження концентрації останньої досягається
прискореним виділенням СО2 через легені внаслідок їх гіпервентиляції.При надлишковій кількості основ
відбувається їх взаємодія зі слабою вугільною кислотою з утворенням іонів бікарбонату та води. При цьому
не відбувається помітного зсуву рН.
Гемоглобінова буферна система має найпотужніші буферні властивості, вона в 9 разів потужніша за
бікарбонатну і складається з неіонізованого гемоглобіну ННb (слаба органічна кислота, донор протонів) та
калієвої солі гемоглобіну КНb (основа, акцептор протонів). В окисненій формі гемоглобін виявляє свої
кислотні властивості (дисоціює з віддачею іонів Н+). віддаючи іони водню він зв’язує іони калію (з КНСО3,
який міститься в еритроцитах). Відновлений гемоглобін у тканинних капілярах може взаємодіяти з
вугільною кислотою (а також іншими кислими метаболітами), утворюючи вільний гемоглобін (кислоту) та
сіль відповідної кислоти.Оксигемоглобін, присутній в артеріальній крові, є сильнішою кислотою порівняно
з гемоглобіном, його калієва сіль може розкладати бікарбонати з утворенням вугільної кислоти, яка
виділяється легенями у формі СО2. Гемоглобіновий буфер є найбільш ємним, на його частку припадає до
75 % усієї буферної ємності крові.
Фосфатна буферна система становить всього 1 % від всієї буферної ємності крові. Роль кислоти в ній
належить однозаміщеному фосфату Н2РО4 (донор протонів), а солі - двозаміщеному НРO4 (акцептор
протонів). Буферна дія фосфатної системи реалізується при зміні рН в межах 6,1 – 7,7 і базується на
можливості зв'язування іонів Н+ аніонами НРO42- (з утворенням Н2РO4-) та іонів ОН- іонами Н2РO4- (з
утворенням НРO42-). Органічні фосфати теж володіють буферними властивостями, проте порівняно з
неорганічними їх потужність менша.Фосфатний буфер у крові знаходиться в тісному взаємозв'язку з
бікарбонатною буферною системою.
Білкова буферна система володіє буферними властивостями за рахунок наявності в білках кислотно-
основних груп: білок – Н+ (кислота, донор протонів) і білок (спряжена основа, акцептор протонів). Білкова
буферна система плазми крові ефективна при рН 7,2-7,4.
Легені та нирки беруть участь у підтриманні КОС. регулюючи екскрецію або затримку в організмі
надлишку кислих або основних продуктів метаболізму. Зокрема, виділення легенями діоксиду вуглецю під
час дихання протидіє накопиченню в крові кислих еквівалентів. Нирки здатні як до екскреції кислих (кислі
фосфати тощо) або лужних продуктів (Nа2НРО4, іони амонію), так і до затримання лужних еквівалентів
шляхом реабсорбції бікарбонатів. Вони здійснюють регуляцію вмісту кислот і основ в організмі за рахунок
трьох основних процесів: ацидогенезу (секреція іонів Н+ епітелієм нефронів і виведення їх із сечею шляхом
перетворення основних фосфатів на кислі, а також екскреція слабких органічних кислот);
амонійогенезу (утворення аміаку з глутаміну та інших амінокислот в епітелії канальців нефрона і
наступному зв'язуванні ним іонів Н+); реабсорбції гідрокарбонату (гідрокарбонат при проходженні через
канальці віддає катіон натрію замість секретованих іонів водню і перетворюється на карбонатну кислоту,
яка розщеплюється до СО2 та води).
Порушення кислотно-основного стану. У випадку, якщо компенсаторні механізми організму не здатні
попередити зсуви концентрації іонів Н+, виникає порушення КОС, яке проявляється ацидозом або
алкалозом. При ацидозі концентрація іонів Н+ в крові перевищує нормальні величини (рН при цьому
знижується), а при алкалозі - нижче нормальних значень (рН при цьому зростає). Межа сумісності з життям
становить 6,8 та 8,0 відповідно.У залежності від причини виникнення ацидоз чи алкалоз може бути
респіраторним (дихальним) і нереспіраторним (метаболічним). а за ступенем компенсації порушення КОС
– компенсованим, субкомпенсованим (або частково компенсованим) і декомпенсованим.
Дихальний (респіраторний) ацидоз виникає при порушенні дихання в результаті асфіксії або пригнічення
дихання при травмі, бронхіальній астмі, набряку, емфіземі легенів, пухлині мозку, асфіксії механічного
характеру, пригніченні дихального центра наркотичними засобами, отруєнні лікарськими препаратами;
порушенні дифузії газів крізь альвеолярну мембрану внаслідок фіброзу, колагенозу, пневмоконіозу,
легеневого саркоїдозу, гемосидерозу, пневмонії; при стазі кровоплину; збільшенні вмісту СО 2 у
навколишньому середовищі (замкнуті приміщення, шахти, підводні човни) тощо. Всі ці захворювання та
перелічені фактори призводять до гіповентиляції й гіперкапнії, тобто підвищення рСО 2 у крові. Гіперкапнія
спричинює гіпоксію, що викликає недостатнє окиснення продуктів проміжного обміну в тканинах і
накопичення кислих метаболітів. До респіраторного ацидозу приєднується метаболічний і розвивається
змішаний ацидоз.Надлишок іонів Н+ значною мірою утримується в еритроцитах відновленим
гемоглобіном, який виконує роль основи. Частина аніонів НСО3-, що звільнилася, зв'язується з катіоном
К+ гемоглобіну, однак у більшій кількості він надходить у плазму, де сполучається з іонами натрію за
рахунок цього підвищується вміст гідрокарбонату.Роль нирок у компенсації газового ацидозу полягає у
посиленні секреції іонів Н+. Кислотність сечі підвищується. Амоніогенез може бути дещо збільшеним.
Метаболічний (нереспіраторний) ацидоз – тяжка форма порушень КОС, в основі якого лежить первинне
підвищення вмісту в організмі нелетких кислот або втрата основ. Він супроводжується нагромадженням в
тканинах і крові органічних кислот.Метаболічний ацидоз розвивається внаслідок посилення продукції,
зниження окиснення і ресинтезу молочної кислоти (лактатацидоз) при шоку, гіпоксії, асфіксії, сепсисі,
деяких отруєннях, порушенні функції печінки; збільшення продукції зниження окиснення і ресинтезу
кетонових тіл (кетоацидоз) при цукровому діабеті, голодуванні тощо – власне метаболічний ацидоз;
внаслідок затримки кислот, втрати основ, при порушенні функції нирок, а також при значних втратах
лужних соків травного каналу – виділювальний ацидоз, надходження кислот і деяких ліків – екзогенний
ацидоз. Особливо виразно метаболічний ацидоз проявляється у хворих на цукровий діабет: у відповідь на
постійне утворення кетонових тіл в організмі компенсаторно, внаслідок прискореного виділення СО 2 через
легені, знижується концентрація Н2СО3 – донора протонів у бікарбонатній буферній системі. Однак, для
досягнення повної компенсації ацидозу легені повинні виділяти настільки більшу кількість СО 2, що
концентрація Н2СО3 та НСО3- стає вкрай низькою і буферна ємність крові значно зменшується, що
несприятливо впливає на організм.
Дихальний (респіраторний) алкалоз виникає при посиленій вентиляції легенів, що супроводжується
швидким виділенням з організму СО2 і розвитком гіпокапнії (рСО2 менше 35 мм.рт.ст.).
Респіраторний алкалоз належить до порушень КОС, які найчастіше зустрічаються у клінічній практиці, він
спостерігається при гіпервентиляції внаслідок гарячки, стресів, отруєння саліцилатами, ушкоджень та
захворювань ЦНС (травми мозку, інсульт), застійної недостатності кровоплину, при пневмоніях, легеневій
тромбоемболії, гострій недостатності печінки, фізіологічній ва Метаболічний (нереспіраторний)
алкалоз розвивається при втраті великої кількості кислот або первинному накопиченні основ. Він виникає
при втраті шлункового вмісту внаслідок блювання або аспірації; надмірному введенні розчинів
гідрокарбонату натрію, гіпервентиляції і швидкому зниженні рСО2, при дихальному ацидозі
(гідрокарбонат, що накопичився в процесі компенсації дихального ацидозу, залишається в надлишку);
первинному та вторинному гіперальдостеронізмі; у післяопераційний період, після крововтрат,
дегідратацій (альдостерон блокує виведення НСО3- нирками); при збільшених втратах із сечею іонів СІ- і
К+ при призначенні хлор- і калійуричних діуретиків.
Основною ознакою цього алкалозу є накопичення в плазмі переважно гідрокарбонату, зростання лужного
резерву крові. Його компенсація здійснюється за рахунок зниження збудливості дихального центра при
підвищенні рН, що призводить до зменшення частоти дихання та виникнення компенсаторної гіперкапнії.
Алкалоз при ВЕ <10 ммоль/л вважають помірним, при ВЕ = 10-15 ммоль/л – середнім, при ВЕ > 15 ммоль/л
- важким.Комбінація метаболічного та респіраторного ацидозів спостерігається при набряку легенів,
причому гіперкапнія за цих умов існує короткий час, зниження концентрації гідрокарбонату пов'язано з
буферуванням існуючого одночасно лактатацидозу внаслідок гіпоксії.Поєднання метаболічного алкалозу і
респіраторного ацидозу спостерігають у хворих з тяжкими, часто хронічними захворюваннями легенів, у
хворих, що страждають блюванням і приймають діуретики.Комбінація респіраторного алкалозу і
метаболічного ацидозу спостерігається при швидкій корекції метаболічного ацидозу, коли концентрація
гідрокарбонату повертається до норми скоріше, ніж відбувається нормокапнія. Спостерігається при
поєднанні печінкової та ниркової недостатності, при грамвід'ємному сепсисі.Поєднання респіраторного
та метаболічного алкалозу призводить до різкого зниження концентрації іонів Н+ і значного підвищення
рН.
47. Біохімічний склад крові людини. Білки плазми крові та їх клініко-біохімічна
характеристика
У плазмі крові міститься декілька десятків різних білків, які відрізняються за фізико-хімічними та
функціональними властивостями: ферменти, проферменти, інгібітори ферментів, транспортні білки,
гормони, антитіла, антитоксини, фактори коагуляції та антикоагулянти тощо. Загальна концентрація білків у
плазмі крові людини становить 65 – 85 г/л.
Вони виконують низку важливих функцій:
1. Білки підтримують колоїдно-осмотитичний (онкотичний) тиск, а, отже, постійний об'єм крові. Вони
зв'язують воду і затримують її, не дозволяючи виходити за межі кров'яного русла.
2. Білки плазми беруть активну участь у згортанні крові. Низка білків крові, у тому числі фібриноген, є
основними компонентами системи згортання крові.
3. Білки плазми певною мірою визначають в'язкість крові, яка в 4 – 5 разів перевищує в'язкість води і
відіграє важливу роль у підтриманні гемодинаміки кровоносної системи.
4. Білки плазми, формуючи білкову буферну систему, беруть участь у підтриманні рН крові в межах 7,36 –
7,43.
5. транспортна функція білків плазми крові полягає в перенесенні ними низки речовин (холестерин,
білірубін тощо), а також лікарських засобів (пеніцилін, саліцилати тощо).
6. Білки плазми крові відіграють важливу роль у процесах імунітету (імуноглобуліни).
7. У результаті утворення комплексів з білками плазми на належному рівні підтримується катіонний склад
крові: наприклад, 40-50 % кальцію, залізо, магній та інші елементи сироватки крові зв'язані з білками.
8. Білки крові слугують резервом амінокислот.
Альбуміни (сироваткові альбуміни) синтезуються в печінці, їх концентрація в плазмі крові становить 40 –
50 г/л. Цей білок складається з 585 амінокислотних залишків, має 17 дисульфідних зв’язків, його
молекулярна маса – 69 000 да. Завдяки наявності в складі молекули великої кількості дикарбонових
амінокислот, ці білки можуть утримувати катіони Са2+, Сu2+, Zn2+. Ця багатодисперсна фракція білків
характеризуються високою електрофоретичною рухливістю та легкою розчинністю у воді та сольових
розчинах. За рахунок високої гідрофільності альбуміни зв'язують значну кількість води, і об'єм їх молекули
за умов гідратації збільшується вдвічі. Гідратаційний шар, який утворюється навколо молекул сироваткових
альбумінів, забезпечує до 70-80 % онкотичного тиску білків плазми крові, що застосовується в клінічній
практиці при переливанні розчинів альбуміну хворим із тканинними набряками. В свою чергу, зменшення
концентрації альбумінів сироватки, наприклад за умов порушення їх синтезу в гепатоцитах при печінковій
недостатності, може спричиняти перехід води із судинного русла до тканин і розвиток онкотичних
набряків.Альбуміни виконують також важливу фізіологічну функцію як транспортери багатьох метаболітів
та інших низькомолекулярних сполук. вони переносять вільні жирні кислоти, некон’югований білірубін,
триптофан, тироксин, аспірин, дикумарол, сульфаніламіди тощо.
Транстиретин (преальбумін) називають ще тироксинзв’язувальним преальбуміном. Це білок гострої фази,
має тетрамірну молекулу. Він може приєднувати в одному центрі зв’язування ретинолзв’язувальний білок,
а в другому – до двох молекул тироксину та трийодтироніну.
Глобуліни – гетерогенна фракція глікопротеїнів крові, які виконують транспортні та захисні функції
α1-Антитрипсин (α1-протеїназний інгібітор) - глікопротеїн з молекулярною масою 55 кД, належить до α1-
глобулінів, його концентрація в плазмі крові становить 2 – 3 г/л. Основною біологічною властивістю цього
інгібітора є його здатність утворювати комплекси з протеїназами, пригнічуючи при цьому протеолітичну
активність таких ферментів, як трипсин, хімотрипсин, плазмін, тромбін та протеаз, які вивільняються при
руйнуванні лейкоцитів або чужорідних клітин у вогнищах запалення.. В умовах запального процесу вміст
α1-антитрипсину в крові значно збільшується за рахунок стимуляції його синтезу в гепатоцитах. оскільки за
умов норми цей білок інгібує еластазу, яка руйнує еластин альвеол легенів, то при його недостатності
може виникнути емфізема легенів, а також гепатит.
а2-Макроглобулін – глікопротеїн а2-глобулінової фракції з молекулярною масою 725 кДа. Універсальний
сироватковий інгібітор протеїназ, вміст якого в крові найвищий порівняно з іншими протеїназними
інгібіторами, і становить в середньому 2,5 г/л. α2-Макроглобулін знижує активність загортальної,
фібринолітичної та калікреїнової системи крові, слугує також транспортером цинку в плазмі крові, а також
може руйнувати низькомолекулярні токсичні пептиди бактеріального походження.
Церулоплазмін – глікопротеїн а2-глобулінової фракції, який зв'язує в плазмі крові іони міді. Молекула
церулоплазміну містить 8 іонів Сu+ та 8 іонів Сu2+, його молекулярна маса - біля 150 кДа.
До складу церулоплазміну входить до 3 % всього вмісту міді в організмі та більше 90 % міді плазми.
Церулоплазмін має властивості мідьвмісної фероксидази, окиснюючи залізо з феро- (Fe 2+) до фери- (Fe3+)
форми. Ця реакція є необхідною для перетворення заліза на іонну форму, яка може зв'язуватися
феритином і використовуватися для синтезу залізовмісних білків (гемоглобіну, цитохромів).
Зниження вмісту церулоплазміну в плазмі крові (хвороба Вільсона) (норма 0,15 – 0,5 г/л) призводить до
виходу іонів міді з судинного русла і його накопичення протеогліканами сполучної тканини, що
проявляється патологічними змінами в печінці, головному мозку (гепатоцеребральна дегенерація), рогівці
тощо. Підвищений рівень цього протеїну спостерігається у вагітних і жінок, що вживають оральні
контрацептивні препарати.
Гаптоглобін — білок а2-глобулінової фракції плазми крові. Він має здатність зв'язувати вільний гемоглобін,
утворюючи комплекс, що входить до електрофоретичної фракції β-глобулінів. Нормальна концентрація в
плазмі крові — 0,10-0,35 г/л.
У складі гаптоглобін-гемоглобінового комплексу гемоглобін поглинається клітинами
ретикулоендотеліальної системи, зокрема в печінці, та підлягає окисненню до жовчних пігментів. Така
функція гаптоглобіну сприяє збереженню в організмі за умов фізіологічного та патологічного розпаду
еритроцитів іонів заліза, що входять до складу гемоглобіну.
Цей білок належить до білків гострої фази, його концентрація зростає при гострих запальних процесах.
Трансферин (сидерофілін) — глікопротеїн β-глобулінової фракції, його молекулярна маса — 80 кДа. Білок
має на своїй поверхні два центри зв'язування заліза, яке вступає в комплекс із трансферином разом з
аніоном гідрокарбонату. Трансферин акцептує іони Fe3+, що надходять у кров після їх всмоктування в
кишці, передає його на тканинний феритин, у складі якого залізо депонується в печінці, селезінці,
кістковому мозку та інших органах. Концентрація трансферину в плазмі крові - близько 4 г/л.
Фібронектин — глікопротеїн β-глобулінової фракції, який синтезується та секретується в міжклітинний
простір багатьма клітинами (у нормі його концентрація не перевищує 4 г/л). Фібронектин присутній на
поверхні клітин, на базальних мембранах, у сполучній тканині та в крові. Він має властивості "липкого"
білка, що зв'язується з вуглеводними компонентами сіалогліколіпідів (гангліозидів) на поверхні
плазматичних мембран, виконуючи інтегруючу функцію у міжклітинній взаємодії. Крім цього, за рахунок
утворення комплексів з колагеновими фібрилами, фібронектин відіграє значну роль в організації
перицелюлярного матриксу. Фібронектин - білок зсідання крові, індикатор запальних станів.
С-реактивний білок (С-реактивний протеїн, СРП) – білок, що отримав свою назву внаслідок здатності
реагувати з С-полісахаридом пневмокока, утворюючи при цьому преципітати. За хімічною природою є
глікопротеїном. У сироватці крові здорової людини С-реактивний білок відсутній, та з'являється при
патологічних станах, що супроводжуються запаленням і некрозом тканин, активуючи систему
комплементу. Наявність СРП характерна для гострого періоду захворювань - "білок гострої фази".
Визначення СРП має особливе діагностичне значення в гострій фазі ревматизму, при інфаркті міокарда,
пневмококових, стрептококових, стафілококових інфекціях.
Імуноглобуліни крові (ІgА, IgG, IgE, IgM, ІgD) - білки γ-глобулінової фракції плазми крові, які виконують
функцію антитіл, основних ефекторів гуморального імунітету.
Кріоглобулін — білок γ-глобулінової фракції, який, подібно до С-реактивного протеїну, відсутній у плазмі
крові здорових людей і з'являється в ній при лейкозах, лімфосаркомі, мієломі, ревматизмі, цирозі печінки,
нефрозах. Характерною фізико-хімічною ознакою кріоглобуліну є його розчинність при нормальній
температурі тіла (37 °С) та здатність утворювати желеподібні осади при охолодженні плазми крові до 4 °С.
48. Ферменти плазми крові; значення в ензимодіагностиці захворювань органів і тканин
Ферментний склад крові відносно постійний і має різноманітне походження. У сироватці крові виділяють
три групи ензимів: клітинні, секреторні та екскреторні.
Клітинні ферменти в залежності від локалізації в тканинах поділяють на дві групи: одні каталізують
неспецифічні (спільні для всіх тканин) реакції обміну і містяться в більшості органів та тканин; інші –
органоспецифічні, їх ще називають індикаторними або маркерними (наприклад, аргіназа в паренхімі
печінки, креатинфосфокіназа в м’язовій тканині). За умов норми їх концентрація в плазмі незначна, але ця
група ферментів має суттєве клініко-діагностичне значення при патологічних процесах: ушкодженнях
мембран гепатоцитів (АлАТ), міокарда (асАТ, КК) тощо, про що описано в розділі 1. Підвищення
концентрації цих ферментів у плазмі пояснюється їх виходом з ушкоджених органів чи тканин на тлі
продовження їх синтезу в цих тканинах, а також одночасним зростанням каталітичної активності деяких
ферментів крові внаслідок припинення дії відповідних регуляторів (активаторів чи інгібіторів)
ферментативних процесів.
Секреторні ферменти, іноді їх називають власне ензимами крові, синтезуються в печінці і звідти
вивільняються в плазму, де виконують певні специфічні функції. Типовими представниками цієї групи є
ферменти, що беруть участь у зсіданні крові, церулоплазмін, який забезпечує транспорт міді, сироваткова
холінестераза тощо..
Інкреторні ферменти виділяються органами травної системи (шлунком, підшлунковою залозою, слизовою
оболонкою кишок, ендотелієм жовчних шляхів). Появу цих ензимів (лужної фосфатази, амілази, трипсину
тощо) у сироватці крові пояснюють природним руйнуванням клітинних структур, а також підвищенням
проникності мембран секреторних клітин.Різниця активності певних ензимів у плазмі та клітинах тканин
може бути значною і залежить від швидкості, з якою вони виходять з клітин, а також від швидкості їх
виведення з кровоплину. Так, активність амінотрансфераз у еритроцитах в кілька десятків разів перевищує
активність цих ензимів у плазмі крові. Активність ЛДГ у клітинах скелетних м’язів у 1 000 разів, а активність
креатинкінази – майже в 1 000 000 разів перевищує активність у плазмі крові. Виведення клітинних
ензимів з кровоплину здійснюється шляхом їх поглинання та метаболізму, головним чином, у
паренхіматозних органах. Ферменти як і білки, причому переважно високомолекулярні, підлягають
клубочковій фільтрації в нирках і не виділяються з сечею, проте існують і певні винятки. Наприклад,
амілаза, маючи малу молекулярну масу (менше 50 000 Да) надходить у сечу в нативному стані. Порушення
функціонування нирок і погіршення їх видільної функції може призвести до підвищення активності цього
ензиму в плазмі крові.
49. Калікреїн-кінінова система крові та тканин. Лікарські засоби – антагоністи
кініноутворення
Калікреїн-кінінова система. Кініни – низькомолекулярні пептиди, які містяться в крові та інших біологічних
рідинах і тканинах. Основними кінінами крові є нонапептид брадикінін (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-
Arg) та декапептид калідин (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-ser-Pro-Phe-Arg).
Кініни синтезуються з білків кініногенів за участю протеїназ калікреїнів, що вирізають у молекулах
кініногенів специфічні нона- або декапептидні фрагменти (рис.12.6). Своєю чергою, калікреїн плазми крові
знаходиться в неактивному стані у формі прекалікреїну, який перетворюється на активний фермент за
участі серинової протеїнази – фактора XII згортальної системи крові.
Період піврозпаду кінінів плазми крові незначний (20 – 30 c). Руйнування кінінів здійснюється за рахунок
дії ферментівкіназ, які розщеплюють пептидні зв’язки в молекулах кінінів, спричинюючи втрату їх
біологічної активності.
Кініни функціонують переважно в місці утворення, швидко інактивуються. Вони володіють вираженим
вазоактивним впливом: розширюють дрібні кровоносні судини, сприяючи покращенню мікроциркуляції,
викликають гіпотензію, підвищують проникність судин, поліпшують живлення тканин, сприяючи ексудації
плазми та речовин, що містяться в ній, в тканини, стимулюють поділ фібробластів, регенерацію тканин,
посилюють секрецію слинних і потових залоз, сечовиділення. Крім цього, внутрішньотканинне утворення
кінінів у місці запалення спричинює підвищення проникності судинних стінок, відчуття болю.
У зв'язку з участю кінінів у патогенезі запальних процесів, в клінічній практиці широко застосовуються
лікарські засоби, які є інгібіторами кініноутворення. Так, гордокс – антиферментний препарат, який
отримують із підшлункової залози забійної худоби, інгібує дію калікреїну, трипсину та інших ферментів.
Його застосовують при гострому панкреатиті та панкреонекрозі, післяопераційному паротиті,
тиреотоксичному кризі, у гострому періоді інфаркту міокарда, у комплексній терапії ішемічної хвороби
серця. Для лікування панкреатиту застосовують також пантрипін і контрикал. Згідно сучасних даних при
цьому захворюванні процес активування протеолітичних ферментів відбувається в підшлунковій залозі
(тоді як за умов норми – в тонкій кишці), що спричинює самоперетравлення тканин залози, появу
внутрішньотканинних крововиливів, ділянок некрозу, набряку тощо і, як наслідок, до втрати
функціональної активності цього органа, а згодом - порушення метаболічних процесів у організмі.
50. Небілкові органічні сполуки плазми крові. Неорганічні компоненти плазми
Азотовмісні сполуки. Органічний азот біохімічних сполук, який можна визначити в надосадовій рідині
після осадження білків плазми або сироватки крові, отримав у клінічній біохімії
назву залишкового або рест-азоту. Цей небілковий азот складається з азоту таких кінцевих продуктів
білкового і нуклеїнового катаболізмів як сечовина (50 % усього небілкового азоту крові), сечова кислота (4
%), креатин (5 %), креатинін (2,5), амінокислоти (25 %), вільні нуклеотиди, аміак, індикан та деякі інші
сполуки. Вміст небілкового азоту в крові становить 15-25 ммоль/л.
Сечовина – діамід карбонатної кислоти, який утворюється в печінці в результаті знешкодження аміаку й
екскретується з організму нирками. Сечовина – основний кінцевий продукт обміну білків, за умов норми її
концентрація в плазмі крові становить 3,3 – 6,6 ммоль/л (при гострій нирковій недостатності досягає 50 –
83 ммоль/л). Клініко-діагностичне значення має коефіцієнт або відношення азоту сечовини до
залишкового азоту (сечовина  100 % / залишковий азот), у нормі коефіцієнт становить приблизно 48 %.
При нирковій недостатності це значення підвищується і може досягти 90,4 %, а при порушенні
сечовиноутворювальної функції печінки коефіцієнт знижується до 45 % і нижче.Підвищення рівня сечовини
в крові супроводжується проникненням цього метаболіту через мембрани клітин разом з водою, що
спричинює набряк тканин паренхіматозних органів, міокарда, центральної нервової системи. Виведення
сечовини з організму зменшує пастозність шкіри, набряк підшкірної жирової клітковини, зумовлює
поліпшення функціонування міокарда. При патології зсув рівня сечовини у сироватці крові залежить від
співвідношення процесів її утворення та виведення.
Сечова кислота (2,6,8-тріоксипурин) є кінцевим продуктом катаболізму пуринових основ у людини. За
відсутності в їжі пуринів утворення та екскреція сечової кислоти в людини відбувається з однаковою
швидкістю. Норма сечової кислоти в крові у чоловіків 0,24-0,46 ммоль/л, у жінок 0,16-0,38 ммоль/л.
Гіперурикемія — підвищення рівня сечової кислоти в крові – має місце при природжених порушеннях
пуринового обміну, порушенні виділення сечової кислоти з організму (захворювання нирок, пов’язані з
ураженням ниркових клубочків (гострі та хронічні нефрити, уремія), ацидоз, гестоз, серцева
декомпенсація, діабетична кома), порушенні обміну нуклеопротеїнів на тлі первинної та вторинної
подагри, гематологічних (таласемія, перніціозна анемія, лейкози), серцево-судинних (інфаркт міокарда,
атеросклероз, гіпертонічна хвороба), ендокринних захворюваннях (акромегалії, гіпопаратиреоз, цукровий
діабет), тощо.Гіпоурикемія розвивається внаслідок споживання їжі, багатої на вуглеводи та жири, при
дефіциті білків, м’язовій атрофії, після лікування препаратами, що сприяють екскреції сечової кислоти з
сечею, алопуринолом, пробенецидом, хініном, дефекті механізму реабсорбції сечової кислоти в ниркових
канальцях тощо.
Креатин — важливий компонент залишкового азоту. Екзогенний креатин надходить з продуктами
харчування (м’ясо, печінка), а ендогенний - утворюється переважно в печінці та нирках із трьох
амінокислот — аргініну, гліцину та метіоніну. У нирках за участі трансамідинази (каталізує перенесення
амідинового залишку аргініну на гліцин) утворюється попередник креатину — гуанідинацетатна кислота,
яка метилюється в печінці під впливом S-аденозилметіоніну та метилтрансферази. З плином крові креатин
переноситься в м’язову тканину, де відбувається його фосфорилювання за допомогою креатинкінази з
утворенням креатинфосфату. Вміст креатину в крові за умов норми становить 15,25 - 45,75 мкмоль/л у
чоловіків і 45,75—76,25 мкмоль/л у жінок. Підвищення цього показника в сироватці крові спостерігають
при: некрозі й атрофії скелетних м’язів (поліомієліт, травми, м’язова дистрофія, міастенія, голодування);
ендокринних захворюваннях (цукровий діабет, гіпертиреоз, акромегалія); лейкозах, інфекціях, опіках,
ревматоїдному артриті, системному червоному вовчаку.
Креатинін. Креатинфосфат, утворений у мітохондріях міоцитів, у міофібрилах розпадається з утворенням
креатиніну, залишку неорганічного фосфату, молекули води та вивільненням енергії. Креатинін не підлягає
реабсорбції у канальцях нирок. У нормі концентрація креатиніну в крові у чоловіків становить 53 -106
мкмоль/л, у жінок – 44-97 мкмоль/л. Креатинемія є характерною для ретенційної азотемії, яку
спостерігають при гострій та хронічній нирковій недостатності, порушенні відтоку сечі внаслідок закупорки
сечовивідних шляхів; опіків, м’язових дистрофій, непрохідності кишок, печінки, тяжкої форми цукрового
діабету, гіпертиреозу, гіпофункції кіркової речовини надниркових залоз, акромегалії тощо. Зниження
вмісту креатиніну спостерігають при зменшенні м’язової маси, у період вагітності (І і II триместри).У крові
постійно міститься деяка кількість амінокислот (3,5 – 6,5 г/л). Частина з них екзогенного походження,
тобто поступає в кров при всмоктуванні з травного тракту, друга частина утворюється внаслідок розпаду
білків тканин. Зміни вмісту загального амінного азоту в сироватці та сечі можуть служити показником
переважання катаболічних чи анаболічних процесів в організмі. Кількість амінокислот у крові збільшується
при захворюваннях печінки, діатезі, спазмофілії, фенілкетонурії, інфекційних захворюваннях, пухлинах, при
деяких оперативних втручаннях тощо.У склад залишкового азоту входить азот деяких середніх
молекул (СМ або молекул середньої маси). Поняття СМ охоплює гетерогенну групу речовин різноманітної
хімічної природи з молекулярною масою від 300 до 5000 Да: прості і складні пептиди, що є продуктами
деградації білків сироватки (β-ланцюги-фібриногену і β2-мікроглобуліну), глікопротеїнів, нуклеопротеїнів,
гуморальні речовини і гормони (інсулін, глюкагон); речовини вуглеводної природи (олігосахариди); похідні
глюкуронових кислот, деяких спиртів тощо.Залежно від виду патології та характеру ускладнень склад СМ
різний. Для прояву клінічних симптомів ендогенної інтоксикації необхідне підвищення рівня середніх
молекул у понад 3-5 разів. Особливо токсичними є речовини з M.м. 1 000 – 1 100 Да. Молекули середньої
маси впливають на процеси життєдіяльності: різні ланки метаболізму, транспорт речовин, клітинний
імунітет. Вони гальмують гліколіз, глюконеогенез, пригнічують синтез нуклеїнових кислот, гемоглобіну і
еритропоез, порушують тканинне дихання; мають імунодепресивну, цитотоксичну, нейро- і психотропну
дії, антиагрегаційні та антикоагулянтні властивості.Виведення СМ з організму здійснюється нирками і не
підлягає реабсорбції в канальцях нирок, тому їх кліренс наближається до кліренсу інуліну і креатиніну.
Білірубін — це продукт розпаду гему, найважливіший пігмент жовчі жовто-червоного кольору, який є
нормальним компонентом плазми крові (1,7 – 20,5 мкмоль/л) (табл. 14.2). У результаті розпаду 1 г
гемоглобіну утворюється 34 мг білірубіну. Вільний (непрямий) білірубін є водо нерозчинним, токсичним і
з’єднується з альбуміном плазми крові. Комплекс альбумін-білірубін надходить в печінку, і на поверхні
плазматичної мембрани гепатоцита він підлягає дисоціації. При цьому звільнений білірубін потрапляє в
гепатоцити. У печінці білірубін кон’югує з глюкуроновою кислотою за допомогою глюкуронілтрансферази.
Глюкуронілбілірубін дістав назву прямого, зв’язаного білірубіну. Він розчинний у воді, малотоксичний і дає
пряму реакцію з діазореактивом. Уміст прямого білірубіну в крові підвищується внаслідок зниженого
синтезу та секреції жовчі, руйнування гепатоцитів при жировому гепатозі (стеатозі), гепатитах (вірусних,
токсичних), цирозах печінки, паренхіматозній та обтураційній жовтяниці, раку печінки, синдромах Дабіна-
Джонсона і Ротора, абсцесі печінки, жовтяницях вагітних; холециститі, холангіті, холестазі; хронічному
панкреатиті; гіпотиреозі в новонароджених.
Індикан — це калієва чи натрієва сіль індоксилсульфатної кислоти. Він утворюється в печінці в результаті
естерифікації індолу, який, як і деякі інші токсичні сполуки (фенол, крезол, скатол) є наслідком гниття
білків. Потрапляючи з плином крові ворітною веною в печінку, індол знешкоджується шляхом кон’югації з
сульфатною або глюкуроновою кислотами.Норма індикану в сироватці крові — 1,41—3,76 мкмоль/л;
підвищення цього показника в крові спостерігають при ретенційній азотемії (ниркова недостатність,
гломерулонефрит); порушенні функцій травного тракту та посиленому гнитті білків у кишках (знижена
кислотність шлункового соку, закрепи, заворот кишок, защемлення кили, кишкова непрохідність);
посиленому розщепленні білків в організмі (пухлини, емпієми, бронхоектази, абсцеси).Підвищення вмісту
індикану до 4,7 мкмоль/л оцінюють як наслідок захворювань кишок, а більш високі показники пов’язують
із патологією нирок.
51. Біохімічні та функціональні характеристики системи гемостазу
52. Згортальна система крові; характеристика окремих факторів; механізми
функціонування каскадної системи згортання крові
Фактори згортання крові
Назва Характеристика
I, Фібриноген Глікопротеїн з молекулярною масою 340 000
Дальтон, складається з 2 946 послідовних
амінокислот, і являє собою димер, у кожній
одиниці якого містяться три поліпептидні ланцюги,
з'єднані дисульфідними містками. Фактор I у тому
вигляді, у якому він виробляється
паренхіматозними клітками печінки й надходить у
кров, називається фібриногеном А, на відміну від
фібриногену В, що осаджується із плазми вітаміном
К. Під дією тромбіну фібриноген перетворюється на
нерозчинний у крові фібрилярний білок — фібрин
II, Протромбін належить до еуглобулінів, cинтезуєтся в печінці при
участі вітаміну К. Під дією протромбінази
утворюються -, - і  -тромбіни. -тромбін має
потужну згортальну активність відносно
фібриногену, але швидко нейтралізується
антитромбіном III. -тромбін резистентний до
гепарину й антитромбіну III. -тромбін не має
згортальної активності, але йому властива
естеразна й фібринолітична дія.
III, Тканинний Ліпопротеїн, бере участь в зовнішньому шляху
тромбопластин активації фактора X. З формених елементів
тканинний тромбопластин можуть синтезувати
тільки моноцити.
IV, Іони Кальцію Мають першорядне значення для активації
 протромбінази й перетворення протромбіну на
тромбін. Прискорюють утворення фібрину.
Необхідні для взаємодії факторів згортання з
фосфоліпідною поверхнею клітин. Кальцій здатний
зв'язувати гепарин, завдяки чому згортання крові
прискорюється. Без кальцію порушується агрегація
тромбоцитів і ретракція кров'яного згустку. Іони
кальцію інгібуть фібриноліз.
V, β-глобулін, синтезується в печінці, не залежить від
Проакселерин (Ас- вітаміну К. перетворюється автокаталітично за
глобулін плазми) наявності тромбіну. Необхідний для утворення
внутрішньої протромбінази і для перетворення
протромбіну на тромбін, коли в комплекс
включаються фактор Ха, Са2+і фосфоліпіди. Під час
згортання крові фактор повністю використовується,
як і фактор II, тому в сироватці не виявляється.
VI, Акселерин β-глобулін, активна форма фактора V.
(Ас-глобулін сироватки)
VII, Серинова протеїназа з аргінін-естеразною
Проконвертин активністю, бере участь в активації фактора X,
синтезується в печінці за участі вітаміну К. Фактори
ХII, Ха, каллікреїн можуть перетворювати фактор VII
на VIIa. Сприяє утворенню тканинної протромбінази
й перетворенню протромбіну на тромбін. Фактор
VII у циркулюючій крові активує фактор X. Ця дія
підсилюється після активації проконвертину
тканинним тромбопластином.
VIII, Антигемофільний Складний глікопротеїн, синтезується в печінці,
глобулін А селезінці, клітинах ендотелію, лейкоцитах, нирках.У
крові циркулює у вигляді комплексу із трьох
субодиниць, позначуваних VIIIK(коагулююча
одиниця), VIII-АГ (основний антигенний маркер) і
VIII-фВ (фактор Віллебранда, пов'язаний з VIII-АГ).
VIII-фВ регулює синтез коагулянтної частини
антигемофільного глобуліну—VIIIK.
IX, Антигемофільний Серинова протеїназа, бере участь в утворенні
глобулін В активного тромбопластину; синтезується в печінці
(автопротромбін, за участі вітаміну К. У процесі згортання крові не
фактор Крістмаса) використовується повністю й залишається в
сироватці в більш активному стані, ніж у плазмі.
X, Тромботропін Глікопротеїн з масою молекули 54 200-56 000 Да,
(автопротромбін С, складається із двох поліпептидних ланцюгів:
фактор Стюарта - тяжкого (з молекулярною масою 38 000), на якому
Прауера) перебуває активний центр, і легкого — із залишком
карбоксиглютамінової кислоти, необхідної для
приєднання до фосфоліпідів.. Серинова протеїназа,
синтезується в печінці за участі вітаміну К бере
участь в утворенні тромбіну. Активується трипсином
і ферментом з отрути гадюки Рассела.
XI, Попередник Глікопротеїн з масою молекули 160 000 Да. У
плазмового процесі згортання крові повністю не
тромбопластину використовується, тому виявляється у великій
(фактор Розенталя) кількості в сироватці. Активна форма утворюється
за участі факторів ХIIа, Флетчера й Фітцжеральда-
Фложе.
XII, Фактор контактної Сполука з масою молекули 80 000 Да. Місце
активації (Хагемана) синтезу невідомо. У лабораторних умовах
активується при зіткненні з поверхнею кварцу й
скла, каоліну, целіту, азбесту, вуглекислого барію; а
в організмі - при контакті зі шкірою, волокнами
колагену, хондроїтинсірчаною кислотою, міцелами
насичених жирних кислот, бактеріальними
ліпополісахаридами, що містять радикали жирних
кислот, ендотоксинами, адреналіном і
норадреналіном. “Ініціатор” внутрішньосудинної
коагуляції, активує прекалікреїни плазми, служить
активатором фібринолізу. відіграє роль
передавального механізму від системи згортання
до калікреїн-кінінової системи, системи
комплементу та фібринолізу.
XIII, α2-Глікопротеїд з масою молекули 300 000 —
Фібринстабілізувальний 340 000 Да. Виявляють в судинній стінці,
фактор тромбоцитах, еритроцитах, нирках, легенях, м'язах,
(трансглутаміназа) плаценті. У плазмі перебуває у вигляді
проферменту, з'єднаного з фібриногеном. Під
впливом тромбіну перетворюється на активну
форму (XIIIa). 10% фібринази забезпечують
повноцінний гемостаз, 2% цього фактора достатні
для зупинки кровотечі.Тромби, що утворилися в
присутності фібринази, дуже повільно піддаються
лізису.
Фактор Фітцжеральда Бере участь в активації фактора XI. У процесі
(кініноген) згортання крові повністю не використовується. Його
активність не знижується під впливом непрямих
антикоагулянтів.При його відсутності порушується
активація внутрішньої системи каоліном.
Фактор Флетчера Бере участь у реакціях коагуляції в контактній фазі.
(прекалікреїн) При його відсутності порушується загальний час
згортання. Активує фактори VII й IX, зв'язуючи
внутрішню й зовнішню системи активації фактора X.

Згортання крові (гемокоагуляція) – життєво важливий захисний фізіологічно-біохімічний процес,

спрямований на зменшення крововтрати при порушенні цілісності кровоносної системи, який
забезпечується функціонуванням системи гемостазу.
Система гемостазу є однією з найважливіших у життєдіяльності організму, оскільки вона забезпечує
структурну цілісність судинної стінки в нормі та при її пошкодженні; підтримує замкнутість кров’яного
русла та попереджує кровотечі; підтримує стабільний агрегатний стан крові – створює оптимальні умови
для кровоплину і обмінних процесів; запобігає внутрішньосудинному згортанню крові; виконує роль
ідеального природного клею та "консерванта" пошкоджених тканин; забезпечує лізис тромбів з
відновленням кровоплину та створенням передумов для оптимальної регенерації пошкоджених
тканин.Функціонування системи гемостазу забезпечують структурні елементи судинної стінки
(ендотеліальні клітини, а саме їх базальні мембрани. які відіграють роль бар’єра між кров’ю та судинною
стінкою і забезпечують необхідний обмін між ними), клітинні елементи крові (тромбоцити, базофільні
гранулоцити) та фактори, що містяться у плазмі крові (їх налічують понад 40). Останні можна розподілити
на дві групи: коагулянти, які забезпечують процес згортання крові, і антикоагулянти – інгібітори
коагуляції.Із фізіологічної точки зору розрізняють судинно-тромбоцитарний або первинний коагуляційний
гемостаз (забезпечує зупинку кровотечі з мікросудини з утворенням «білого» тромба) і вторинний
коагуляційний (формування та закріплення фібринового тромба).Ключову роль у формуванні судинно-
тромбоцитарного гемостазу відіграють тромбоцити – кров'яні пластинки, поліморфні без'ядерні утвори,
оточені мембраною. Їх кількість у крові дорослої людини становить 150 – 300  109 л. У загальному об'ємі
циркулюючої крові міститься 60-75 % усіх тромбоцитів, які синтезує червоний кістковий мозок, решта – в
селезінці. Важливу роль відіграє мембрана тромбоцитів, що утворена глікокаліксом, фосфоліпідами та
глікопротеїнами, які забезпечують адгезію та агрегацію цих клітин.Тромбоцити містять пластинчасті
фактори, які беруть участь у первинному гемостазі. Не зважаючи на відсутність ядра, вони здатні
виконувати всі функції клітини, крім синтезу ДНК.У тромбоцитах наявні два види гранул: щільні, у яких
упаковані небілкові речовини, що виділяються під час активації пластинок (АДФ, АТФ, катехоламіни й
серотонін, кальцій), та α-гранули лізосомальної природи, які відповідають за виділення білків іншого
складу, ніж гідролази у хромосомах. Це антигепариновий фактор 4, b–тромбоглобулін, фактор
Віллебранда, тромбосподин, фібронектин і тромбоцитарний фактор росту (PDGF), який також виділяється
макрофагами та ендотеліоцитами, відіграє важливу роль в епітелізації рани і є потужним мітогеном для
міоцитів кровоносних судин.Основними фізіологічними властивостями тромбоцитів є унікальна здатність
до адгезії та агрегації; секреція (реакція вивільнення) адреналіну, норадреналіну, серотоніну, які
підтримують спазм ушкоджених судин; пристінкове розташування в судинах, яке зменшує проникність
капілярів і забезпечує ангіотрофічну функцію; здатність виділяти гемостатичні фактори (тромбопластична
функція).
Судинно-тромбоцитарний гемостаз – тромбоцитарна реакція, тобто реакція тромбоцитів на порушення
цілісності стінки судин, яка формується паралельно до реакції самих судин на пошкодження - їх
скорочення в місці пошкодження, шунтування крові вище пошкодженої ділянки. За рахунок судинно-
тромбоцитарного гемостазу може самостійно припинитись кровотеча із невеликих судин, але при
пошкодженні великих судин цього механізму недостатньо. Тут він виступає лише первинним гемостазом, з
якого починаються всі фази зупинки кровотеч. Після пошкодження судин послідовно запускаються
наступні етапи:
1. Рефлекторний спазм судин починається зразу після пошкодження. Він обумовлений місцевими
рефлекторними механізмами і підтримується реакцією гладких м'язів судин пошкодженої ділянки на
вазоактивні сполуки, які утворюються тут. Крім цього, при послідовному руйнуванні із тромбоцитів
виділяються речовини, які звужують судини (серотонін, адреналін, тромбоксан). Спазм судин розвивається
досить швидко, але через декілька хвилин може припинитись і кровотеча відновиться. Тому для зупинки
кровотечі необхідно, щоб підключились інші механізми гемостазу.
2. Адгезія - приклеювання тромбоцитів до місця пошкодження. В ініціації цього процесу важлива роль
належить волокнам колагену, до яких прилипають негативно заряджені тромбоцити. При цьому
тромбоцит змінює свою форму і викидає довгі ниткоподібні відростки псевдоподії (рецептори).
Найважливішим плазменним фактором адгезії тромбоцитів є фактор Віллебранда - глікопротеїн, який
синтезується ендотелієм судин (він накопичується також у тромбоцитах). Отже ефективність адгезії
обумовлена взаємодією трьох компонентів:
1) специфічних глікопротеїнів - рецепторів мембран тромбоцитів;
2) колагену;
3) фактора Віллебранда й деяких інших білків – тромбоспондину, фібронектину. Останній утворює
своєрідні містки між коллагеном субендотелію судин і рецепторами тромбоцитів.
Глікопротеїн I складається із двох дисульфіднозвязаних субодиниць, Iа й Ib. Глікопротеїн Iа, або
глікокаліцин (маса молекули 130 000 – 160 000) є рецептором для фактора Віллєбранда й необхідний для
повноцінної адгезії тромбоцита до колагену. Глікопротеїн 1b (маса молекули 22 000) забезпечує рецептор
для тромбіну і тому без нього немає повноцінної тромбін-агрегації. Глікопротеїн II також складається із
двох субодиниць, IIa й IIb. Він необхідний для агрегації тромбоцитів всіх видів. Глікопротеїн III (маса
молекули 114 000) розглядають як варіант глікопротеїна II. Тому його позначають глікопротеїном IIIa або
IIb. Глікопротеїн IV (синонім глікопротеїн IIIb, маса молекули 85 000 – 100 000) відрізняється від інших
глікопротеїнів резистентністю до трипсину й хімотрипсину. Глікопротеїн V (маса молекули 68 000 – 89 000)
селективно гідролізується тромбіном, необхідний для здійснення тромбіну-агрегації. Тромбін,
взаємодіючи із глікопротеїном V, формує на тромбоциті рецептори до активованих факторів X й V, які,
приєднавшись до тромбоцита, уже не нейтралізуються антитромбіном III і гепарином. У свою чергу,
реалізується локальне згортання крові в зоні тромбування судини.
Крім глікопротеїнових рецепторів на тромбоцитарній мембрані є рецептори до агонистів: тромбіну, АДФ,
фібриногену, колагену, простагландинів, серотоніну, Fc-фрагменту імуноглобуліну, компонентів
комплементу, інсуліну. На тромбоциті є й адренорецептори.
Фактор Віллєбранда (фВ) – крупномолекулярний компонент фактора VIII з молекулярною масою 1 500 000
– 2 000 000, синтезується в ендотелії, виділяється в кровотік, у якому з’єднується з коагулянтною частиною
фактора VIII, утворюючи повноцінний двомолекулярний комплекс – фактор VIII згортання, або
антигемофільный глобулін А. Частина фактора Віллєбранда з ендотелію переміщається в субендотелій і
з'єднується там з колагеновими волокнами й мікрофібрилами, в яких розташовуються центри для
зв'язування фактора Віллєбранда. Саме завдяки цьому тромбоцити адгезуються до колагенових волокон і
мікрофібрил (рис. 12.7).
3. Агрегація (скупчення) тромбоцитів. Поява ниткоподібних відростків, зміна форми тромбоцитів
відбуваються ще під час підходу до місця пошкодження. Це сприяє «склеюванню» тромбоцитів між собою
(по 10 - 20) і прилипанню у такому стані до стінки судини. Внаслідок цього формується первинний, так
званий «білий» тромб, який прикриває пошкоджену ділянку. Але він ще не щільний і може пропускати пл
53. Роль вітаміну К в реакціях коагуляції; лікарські засоби – агоністи та
антагоністи вітаміну К. азму крові.
До вітамін К-залежних білків належать фактори II, VII, IX, X, а також білки С i S. Вони утворюються в печінці,
їхньою характерною ознакою є наявність карбоксиглутамінової кислоти (глу). Залишки глу, які утворюються
внаслідок посттрансляційного карбоксилювання глутамінової кислоти за участі вітаміну К, групуються в
особливих білкових доменах.Приєднання додаткових, негативно заряджених карбоксильних груп потрібне
для зв’язування факторами цієї групи іонів Са2+. Саме таке зв’язування забезпечує взаємодію між
молекулами в реакціях плазмокоагуляції, які відбуваються за наявності іонів Са 2+У разі нестачі вітаміну К в
організмі утворюються дефектні молекули факторів II, VII, IX, X без глутамінової кислоти, які дуже повільно
перетворюються на активні форми. Унаслідок цього сповільнюється згортання крові, спостерігається
підвищена кровоточивість.До патологій, пов’язаних з дефектами утворення вітамін К-залежних факторів
згортання крові, належать гемофілія В (хвороба Крістмаса) та гемофілія Лейден пов’язані зі спадковим
дефіцитом фактора IX, хвороба Стюарта-Прауера зумовлена недостатністю фактора X, спадкова
гіпоконвертинемія - дефіцитом фактора VII, гіпо-(дис-) протромбінемія - зниженням синтезу або аномалією
фактора II, а також комбінованим спадковим дефектом вітамін К-залежних факторів. Ці захворювання
проявляються кровоточивістю мікроциркуляторного типу (петехії, синці), носовими кровотечами та
кровотечами з ясен, тяжкими кровотечами після хірургічних втручань тощо.Препарати групи кумарину
(неодикумарин, фепромарон, нітрофарин, синкумарол тощо) інгібують вітамін К-залежне
карбоксилювання залишків глутамінової кислоти в N-кінцевій частині молекули факторів II, VII, IX і X.
Препарати кумарину застосовують для тривалого зниження згортання крові й лікування тромбозів,
тромбофлебітів, тромбоемболічних ускладнень при інфаркті міокарда, емболічних уражень різних органів.
Після введення вітаміну К синтез у печінці глу-вмісних факторів згортання відновлюється.
54. Антизгортальна система крові; характеристика антикоагулянтів. Спадкові порушення
процесу згортання крові
Крім речовин, які сприяють згортанню крові, існує низка інгібіторів згортання - антикоагулянтів, що
запобігають гемокоагуляції.
За умов норми рідкий стан крові підтримується кількома механізмами (гладка поверхня ендотелію судин;
негативний заряд стінки судин та формених елементів крові, внаслідок чого вони взаємовідштовхуються;
наявність на стінці судин тонкого шару фібрину, який активно адсорбує фактори згортання, особливо
тромбін; синтез ендотелієм простацикліну (потужного інгібітора агрегації тромбоцитів)), серед яких -
постійна присутність у крові антикоагулянтів.
Серед фізіологічних антикоагулянтів виділяють: первинні - природно існують в організмі та вторинні -
виникають в процесі згортання крові або під час фібринолізу. При деяких патологічних станах та під дією
ліків з’являються патологічні антикоагулянти - імунні інгібітори окремих факторів згортання.
До первинних антикоагулянтів належать антитромбопластини, антитромбіни, гепарин.
Антитромбопластини мають антитромбопластинову й антипротромбіназну активність. Антитромбіни
зв’язують тромбін, з них найкраще вивчено антитромбін III.
За своєю природою антитромбін III (АТ-ІІІ) — глікопротеїн, який належить до α2-глобулінової фракції
білків плазми крові. Його молекула складається з 432 амінокислотних залишків, має три дисульфідних
зв’язки і 4 ділянки глікозилювання. Синтезується переважно клітинами паренхіми печінки, а також,
незначною мірою, ендотелієм. У разі взаємодії АТ-ІІІ з тромбіном утворюється комплекс, в якому фермент
й інгібітор сполучені ковалентним зв’язком ефірної природи. Формування комплексу відбувається
зв’язуванням серину активного центру тромбіну із залишками аргініну молекули АТ-ІІІ, що
супроводжується обмеженим протеолізом останнього. Він інгібує майже всі ферментні фактори згортання
ІІа, Ха, ІХа, ХІа, ХІІа. АТ-ІІІ забезпечує 75 % всієї антикоагулянтної активності плазми крові, є основним
плазмовим кофактором гепарину та слабким інгібітором плазміну і калікреїну. Природжене або набуте
зниження рівня АТ-ІІІ спричинює розвиток тромбофілії з рецидивуючими тромбозами магістральних вен
кінцівок та внутрішніх органів.
АТ-ІІІ зв’язує тромбін у співвідношенні 1:1, але активність антитромбіну ІІІ залежить від наявності гепарину,
він має незначну ендогенну активність і не запобігає утворенню фібрину на місці кровотечі. Проте за
певних умов у кровоплині з’являється активатор, який значно посилює активність АТ-III. Таким активатором
є гепарин, що взаємодіє зі специфічною катіонною ділянкою АТ-III, спричинюючи конформаційні зміни
його молекули.
У результаті таких змін АТ-III може зв’язуватися з сериновими протеїназами (переважно трипсином, а
також хімотрипсином і плазміном). За фізіологічних умов гепарин зв’язується з АТ-III з високим ступенем
спорідненості, їх взаємодія має електростатичну природу і залежить від рН середовища. У процесі
утворення комплексу тромбін-антитромбін III останній виконує роль матриці для їх зближення, зв’язуючи
молекулу ферменту з вільною ділянкою гепарину поруч з інгібітором, при цьому сам гепарин відіграє лише
каталітичну роль. Після завершення активації тромбіну в потрійному комплексі АТ-III-тромбін-гепарин весь
гепарин вивільнюється і зберігає свою біологічну активність. Таким чином, одна молекула гепарину може
послідовно пришвидшити взаємодію багатьох пар молекул антитромбіну III і тромбіну.
При недостатності гепарину в крові активність АТ-ІІІ знижується в 30 разів, а при вмісті АТ-ІІІ менше 50 % від
норми – гепарин повністю втрачає свої антикоагулянтні властивості. Це необхідно враховувати при
проведенні гепаринотерапії.
Гепарин - природний сульфатований полісахарид, інгібітор полівалентної дії, (вперше його було виділено з
клітин печінки, що і обумовило назву). Велика кількість гепарину інгібує всі фази згортання крові. Гепарин є
не лише антикоагулянтом, він активує неферментний фібриноліз та поліпшує коронарний кровоплин.
За умов норми гепарин у крові не міститься. Він синтезується тканинними базофілами й базофільними
лейкоцитами, особливо багато його в тканинах печінки, нирок, серця та м’язів. За деякими даними, на
поверхні ендотелію судин міститься певна кількість глікозаміногліканів і глікопротеїнів, які мають
гепариноподібні структури в складі своїх вуглеводних ланцюгів. Тому під час контакту з неушкодженим
ендотелієм тромбін може інактивуватися антитробіном IIIза каталітичної дії глікопротеїнів із поверхні
ендотелію.
Гепарин і фармацевтичні препарати на його основі (гепатромбін, гепароїд-мазь) застосовують для
профілактики й терапії різних тромбоемболічних захворювань, тромбозів, тромбофлебітів тощо.
Протизгортальну дію гепарину (наприклад, у разі його передозування) можна припинити катіонними
пептидами. Такі поліпетиди конкурують із катіонними ділянками антитромбіну III за зв’язування з
поліаніонним гепарином. Прикладом фармпрепаратів-антагоністів гепарину є протамін.
Протеїн С синтезується гепатоцитами, вітамін К-залежний профермент, який активується тромбіном. Після
активації він розщеплює та інактивує основні неферментні фактори згортання крові (V і VІІІ). Вроджений
дефіцит протеїну С спричиняє виникнення рецидивуючих тромбозів у дитячому та підлітковому віці.
α2-Макроглобулін – глікопротеїн α2–глобулінової фракції плазми крові, який є інгібітором протеїназ із
широкою субстратною специфічністю, блокуючи серинові, карбокси- та металопротеїнази. Концентрація
α2-макроглобуліну в плазмі крові людини найвища (до 2,5 г/л), порівняно з іншими протеїназними
інгібіторами. α2–Макроглобулін є інгібітором тромбіну, його активність, на відміну від АТ ІІІ, не залежить
від дії гепарину. На долю цього інгібітора припадає до 25 % антитромбінової активності плазми крові.
α1-Антитрипсин – глікопротеїн α1–глобулінової фракції плазми крові. Інгібітор має широкий спектр
антипротеїназної дії, гальмуючи активність багатьох серинових протеїназ, зокрема тромбіну, факторів Ха і
ХІа.
Прикладом вторинних антикоагулянтів може бути антитромбін І або фібрин, який адсорбує й інактивує
тромбін. Продукти розпаду фібрину порушують полімеризацію фібрин-мономера, блокують фібрин-
полімер і пригнічують агрегацію тромбоцитів. Сам тромбін також володіє антикоагулянтними
властивостями. Діючи ферментативно на протромбін, він відщеплює від нього інгібітор фактора Ха.
Продукти ферментативного розщеплення фібрину, які утворюються під час фібринолізу, виявляють теж
антикоагулянтні властивості, інгібуючи агрегацію тромбоцитів та утворення фібрину.
Патологічні антикоагулянти з’являються (часто в значних кількостях) при імунних порушеннях. До них
відносять антитіла до факторів згортання крові VІІІ та V (характерно для гемофіліі, масивних
гемотрансфузій і вживання деяких ліків).
Для процесу згортання крові характерне також явище самогальмування, тобто одні і ті ж самі фактори
можуть спочатку виконувати коагулянтну функцію, а потім антикоагулянтну. Зокрема, фактор Vа після
участі у згортанні починає гальмувати перетворення протромбіну на тромбін, а фактор ХІа - після взаємодії
з фактором XII, IX гальмує ХІІа.
для консервування крові в якості антикоагулянта широко застосовують препарати солей лимонної
кислоти (натрію цитрат), антизгортальна дія якого полягає в перетворені кальцію крові на цитрат кальцію.
Це призводить до зв‘язування вільних іонів Са2+, які беруть участь в утворенні тромбопластину й
перетворенні протромбіну на тромбін.Прични які призводять до коагулопатій різноманітні, серед них
можна виділити найчастіші: Серйозна нестача плазмових факторів (IX, VIII, XII, I факторів, які входять в
протромбінового комплекс). Спадкові порушення згортання. Порушення утворення та зсідання
фібриногену, ураження захворювання печінки. Лікування гепарином та іншими препаратами, що
перешкоджають згортанню крові. Антикоагулянти, що знаходяться в кровоносній системі.
Серед захворювань, наприклад:

 Гемофілія — спадкове захворювання, унаслідок якого кров не зсідаєтся і людина може померти від
крововиливу при незначній травмі.
 Апластична анемія — захворювання, для якого характерне пригноблення або припинення дозрівання і
зростання всіх клітинних ліній, що знаходяться в кістковому мозку. Причинами даного захворювання
можуть бути отруєння сильнодіючими препаратами, інфекції, випромінювання і т. д.
 При деяких печінкових захворюваннях.
Знижена здатність згущуватися крові може бути небезпечна тривалими кровотечами, в тому числі
внутрішнім, що може призводити до летального результату.
Головною небезпекою підвищеної коагуляції — є виникнення тромбів, закупорки судин і інших
неприємностей, зв'язаних зі згущенням крові. Під час вагітності дане відхилення може призвести до
поганого постачання плаценти киснем і корисними поживними речовинами, навіть викликати передчасні
пологи, тому нерідко вагітним жінкам призначають препарати, що розріджують кров. Виникнення тромбів
може приводити до найбільш негативних наслідків: від інсультів і інфарктів аж до летального результату.

55. Фібринолітична система крові. Лікарські засоби, що впливають на процеси

фібринолізу
Фібриноліз — процес ферментативного розщеплення фібрину кров'яного згустка, що супроводжується
руйнуванням тромбу. За рахунок функціонування фібринолітичної системи відбувається постійне
розчинення внутрішньосудинних тромбів, що можуть утворюватися на стінках кровоносних судин
внаслідок дії факторів, які активують згортальну систему крові.
Активація фібринолізу в організмі людини, як і активація згортання крові відбувається за внутрішнім та
зовнішнім механізмами.
Внутрішній механізм активації запускається тим самим фактором, що ініціює згортання крові, фактором
ХІІа. Він взаємодіє з високомолекулярним кініногеном плазми та прекалікреїном, після чого набуває
здатності активувати плазміноген. Може спостерігатися при цьому механізмі і самоактивація, внаслідок
чого різко збільшується активність протеолізу фібрину.
Зовнішній механізм фібринолізу здійснюється білковими активаторами плазміногену, які синтезуються в
судинній стінці (тканинні активатори). Інтенсивний викид активаторів у кров відбувається при порушенні
прохідності судин, при фізичному навантаженні (стискання манжеткою), під впливом вазоактивних
речовин та медикаментів (адреналіну, норадреналіну, нікотинової кислоти, аналогів вазопресину тощо).
Потужні активатори плазміногену містяться у всіх клітинах крові, особливо в лейкоцитах. Крім цього,
лейкоцити здатні продукувати внутрішньоклітинні кінази, які розщеплюють фібрин без участі плазміну.
Містяться активатори плазміногену і в різних тканинах та секретах (слині, жовчі, молоці, сечі тощо). Велика
кількість активаторів продукується клітинами деяких пухлин (меланома).
Фібриноліз складається з двох послідовних етапів:
1 тап — утворення з неактивного проферменту плазміногену (профібринолізину) активного ферменту —
протеїнази плазміну (фібринолізину), яка розщеплює фібрин тромбу (рис. 12.14).
Плазміноген — глікопротеїн із класу β-глобулінів (М.м. приблизно 80 кДа), складається з одного
поліпептидного ланцюга. Активація плазміногену з утворенням активного плазміну здійснюється за
рахунок розщеплення протеїназами внутрішнього пептидного зв'язку Arg 560 → Val561. Фізіологічними
активаторами цього глікопротеїну є фактор ХIIа, судинні та тканинні активатори плазміногену (ТАП).
Важливим активатором плазміногену є урокіназа, яка синтезується в нирках. Здатність активувати
глікопротеїн без розщеплення внутрішньомолекулярного пептидного зв'язку має стрептокіназа — білок,
що входить до складу β-гемолітичного стрептокока.
Плазмін — фермент, що за механізмом ферментативної дії є сериновою протеїназою трипсиноподібної дії,
він може існувати в двох формах:
 високомолекулярній - має кінцеву глутамінову кислоту (глу-плазміноген);
 низькомолекулярній – внаслідок часткового лізису має кінцеву амінокислоту –лізин (ліз-
плазміноген), активується швидше в 10 - 20 разів за глу-плазміноген.
II етап — розщеплення фібрину, що є основою фібринового згустка, до пептидних продуктів протеолізу.
Процес каталізується активним плазміном, який утворився на І етапі фібринолізу. Адсорбування
плазміногену на поверхні фібринових волокон відбувається ще під час утворення тромба. У молекулі
плазміну є ділянки, комплементарні доменам фібрину, причому одна молекула плазміну може зв’язувати
кілька молекул фібрину. Молекули ТАП також мають центри зв’язування з фібрином. Утворений з
плазміногену плазмін під впливом ТАП гідролізує фібрин з утворенням пептидів X і Y, які активують
фібриноліз, та D іE, які його гальмують. Ці пептиди потрапляють у кровотік і там фагоцитуються. Руйнування
тромба призводить до вивільнення з нього плазміну та ТАП, які в крові легко ін активуються специфічними
інгібіторами та захоплюються печінкою. Гальмування дії ТАП відбувається з допомогою і ТАП 1-ого і 2-ого
типів, а плазміну - а2-антиплазміном.
а2-антиплазмін – одноланцюговий глікопротеїн з масою молекули 67 000, утворює комплекси з
плазміном і трипсином. Взаємодія плазміну й α2-антиплазміну протікає в 2 стадії: стадію швидкого
зворотного утворення фермент-інгібіторного комплексу й стадію його повільної трансформації в
необоротний комплекс. α2-Антиплазмін взаємодіє також з фібрином. У результаті утворення комплексу
фібринові згустки стають менш чутливими до фібринолізу плазміном. Спадкове зниження концентрації а2-
антиплазміну в крові супроводжується підвищеною кровоточивістю.
До інгібіторів, які володіють слабшою дією, відносять α2 – макроглобулін, антитрипсин, С1- естеразний
інгібітор тощо. При взаємодії з α2 – макроглобуліном плазмін уникає дії α2 – антиплазміну, але не може і
впливати на фібрин.
У медичній практиці з метою лізису тромбів та профілактики тромбозів застосовують такі фармацевтичні
препарати компонентів фібринолітичної системи: фібринолізин (плазмін), урокіназу, ТАП - серинова
протеїназа, каталітично неактивна за відсутності контакту з фібрином. Перебуваючи в контакті з фібрином,
ТАП може розщеплювати молекулу плазміногену з утворенням плазміну. Коли плазмін гідролізує фібрин,
активатор плазміногену втрачає активність і протеоліз припиняється. Таким чином, забезпечується
ефективна регуляція процесу фібринолізу. З метою терапії при інфаркті міокарда використовують ТАП,
який сприяє відновленню прохідності коронарних артерій, зменшуючи, таким чином, ушкодження
міокарда.
56. Імуноглобуліни; біохімічна характеристика окремих класів
імуноглоглобулінів людини
Імуноглобуліни — клас білків, що є ефекторами гуморального імунітету, і виконують
функцію антитіл, взаємодіючи з генетично чужорідними макромолекулами — антигенами. У крові
людини імуноглобуліни мають електрофоретичні властивості γ-глобулінів, становлять до 20% від маси всіх
білків плазми.Імуноглобуліни синтезуються плазматичними клітинами, які є продуктами трансформації В-
лімфоцитів, що відбувається при стимуляції імунної реакції організму на надходження чужорідних білків,
клітин (мікроорганізмів, найпростіших), при інфекційних захворюваннях, за умов вакцинації, пересадки
органів і тканин, переливання крові, злоякісного перетворення клітин власного організму.Молекули
імуноглобулінів — глікопротеїни, білкова частина яких є тетрамером, що складається з чотирьох
поліпептидних ланцюгів: двох тяжких Н-ланцюгів (від англ. heavy — тяжкий), та двох легких L-ланцюгів (від
англ. light — легкий). У кожній окремій молекулі імуноглобуліну тяжкі та легкі ланцюги попарно однакові,
тобто умовна формула будь-якого імуноглобуліну має вигляд Н2L2.Н-ланцюги імуноглобулінів складаються
приблизно з 220 амінокислотних залишків, їх молекулярна маса становить 50 – 70 кДа, а L-ланцюги – із 110
амінокислотних залишків, їх молекулярна маса – 20 – 25 кДа. Окремі поліпептидні ланцюги в молекулах
імуноглобулінів сполучаються між собою дисульфідними зв'язками.Олігосахаридні залишки, що
складаються з залишків манози та N-ацетилглюкозаміну, зв'язані з Н-ланцюгами з боку С-кінців.У кожному
з Н- або L-ланцюгів молекул імуноглобулінів можна виділити окремі домени, що відрізняються за
структурою та мають певне функціональне значення
Константні ділянки (С-ділянки) – домени, що характеризуються сталістю амінокислотного складу в різних
класах імуноглобулінів. Вони розміщуються з С-кінців L- та Н-ланцюгів і займають ½ довжини L-ланцюга та
¾ довжини Н-ланцюга (ділянки Сн1, Сн2, Сн3
Варіабельні ділянки (V-ділянки) розміщуються з N-кінців L- та Н-ланцюгів. Вони займають приблизно ½
довжини L-ланцюга (VL) та ¼ довжини Н-ланцюга (Vн) і характеризуються мінливістю амінокислотного
складу. За допомогою амінокислотних залишків своїх гіперваріабельних кінцевих ділянок вони беруть
участь у формуванні активного центру молекули імуноглобуліну, який за своєю конформацією
комплементарний детермінантним групам антигену і забезпечує зв'язування з ним, тобто специфічність
імуноглобулінуЗа умов розщеплення імуноглобулінів папаїном, яке відбувається в шарнірній частині
молекули, утворюються два антигензв'язуючі фрагменти Fab (antigen binding fragment) та фрагмент, що
кристалізується, – Fc.Різні типи тяжких і легких ланцюгів у молекулах імуноглобулінів позначають літерами
грецького алфавіту. Відповідно до такої номенклатури розрізняють п'ять типів Н-ланцюгів (α, γ, μ, δ, ε ) і
два типи L-ланцюгів(χ, λ). Залежно від типу тяжкого ланцюга виділяють п'ять класів імуноглобулінів (IgA,
IgD, IgE, IgG, IgM), у складі кожного з яких певний тип Н-ланцюга сполучається з одним із двох типів L-
ланцюга. Властивості імуноглобулінів крові людини подано .

Таблиця 12.4. Біохімічна характеристика окремих класів імуноглобулінів людини

Структура/
Характеристика класу / концентрація в сироватці крові
Клас маса молекули
(г/л)
(кДа)
IgG χ2γ2 Продукт вторинної імунної відповіді, мономер,
або λ2γ2 / 150 ефективно зв’язує чужорідні молекули і клітини,
полегшує їх подальше знищення. Активує систему
комплементу та фагоцитоз. Проходить через
плацентарний бар'єр, захищає ембріон від інфекції /
10 – 15
IgM (χ2μ2)5 Існує в двох формах – мономерній і пентамерній (має
 або (λ2μ2)5 / 800 10 активних центрів). При взаємодії антигена з
– 960 першою формою відбувається розмноження В-
лімфоциті, а з другою – індукується зв’язування з
першим компонентом системи комлементу / 1,5 – 3,5
IgA (χ2α2)1-4 Продукт секреторних залоз, знаходиться в слині,
або (λ2α2)1-4 / молоці, травних соках, секреті дихальних шляхів. На
180 – 720 базальній поверхні епітеліоцитів зв’язується з
секреторним компонентом, утворюючи з ним
комплекс, який проникає всередину клітини і там
підлягає дії протеолітичних ферментів з утворенням
димера. Не взаємодіє з системою комплемента і
фагоцитами, але запобігає прикріпленню антигенів до
поверхні епітеліоцитів і проникнення антигенів в
організм / 1 – 5
IgD χ2δ2 Мономер, відіграє роль рецепторів В-лімфоцитів /
або λ2δ2 / 160- 0,03
180
IgE χ2ε2 Мономер, зв'язується з рецепторами опасистих клітин
або λ2ε2 / 185 – і базофілів і виступає рецепторами антигенів цих
190 клітин. після взаємодії з антигеном такі клітини
отримують сигнал до секреції біологічно активних
речовин (серотоніну, гістаміну), які відповідають за
розвиток запального процесу та алергійної реакції /
0,0005
У біологічних об'єктах (сироватці крові, інших біологічних рідинах, тканинах) окремі класи імуноглобулінів
утворюють надмолекулярні комплекси (n = 2 – 5). Основними класами імуноглобулінів крові людини, що
реалізують гуморальну імунну відповідь на вторгнення чужорідного антигену, є імуноглобуліни G та М.
Імуноглобуліни А відіграють роль антитіл у складі інших біологічних рідин та секретів, а імуноглобуліни
класів D та Е є мінорними компонентами сироватки крові, що виконують додаткові спеціалізовані функції в
комплексі імунних та алергічних реакцій.
57. Медіатори та гормони імунної системи: інтерлейкіни; інтерферони; білковопептидні
фактори регуляції росту та проліферації клітин
Існує значна кількість фізіологічно активних сполук, що синтезуються в імунній системі та відіграють роль
міжклітинних хімічних сигналів, регулюють її активність та реалізують процеси міжклітинних комунікацій.
Ці речовини отримали загальну назву цитокінів, або лімфокінів.
Цитокіни продукуються активованими лімфоцитами, макрофагами, лейкоцитами, іншими клітинами крові
та сполучної тканини, які беруть участь у реакціях імунітету та неспецифічної резистентності організму в
процесі запалення. Вони контролюють процеси дозрівання, функціонування та взаємодії між лімфоцитами
та іншими клітинними ефекторами імунітету. Специфічними мішенями для лімфокінів є лімфоцити та
макрофаги, що мають на своїй поверхні чутливі рецептори.Гормональну внутрішньосистемну функцію
виконує також загруднинна залоза (тимус), яка секретує біологічно активні субстанції (тимозини,
тимопоетини. гимостимуліни тощо), що забезпечують дозрівання Т-лімфоцитів.За хімічною природою
медіатори та гормони імунної системи є білками, глікопротеїнами, низько- та високомолекулярними
пептидами, які знаходяться в плазмі крові людини і здійснюють свої регуляторні функції в пікомолярних
(10-12) концентраціях. Значна кількість речовин, що виконують функції лімфокінів, до цього часу
недостатньо охарактеризовані як індивідуальні хімічні сполуки.На сьогодні цитокіни прийнято поділяти на
інтерлейкіни, інтерферони, фактори некрозу пухлин,колонієстимулівні та трансформувальніі фактори росту
.Інтерлейкіни (IL) – це група розчинних пептидів, які виконують функції імунорегуляторів локальної дії. На
сьогодні виділено близько тридцяти окремих типів інтерлейкінів (ІL-1 – ІL-30), які різняться за структурою,
фізико-хімічними властивостями та спектром біологічної активності (табл. 12.5).
Інтерферони (IFN) – група низькомолекулярних глікопротеїнів, які чинять противірусну дію та регулюють
імунні реакції. Молекулярна маса IFN в межах 16 000 – 25 000 Да. Відомі 3 основні типи IFN: -IFN,-IFN
таg-IFN.-IFN,-IFN, а також-IFN,-IFN та-IFN називають інтерферонами 1-го типу. До 2-го типу
інтерферонів належить-IFN.
Фактори некрозу пухлин (TNF) – цитокіни, що регулюють імунну відповідь. Володіють цитотоксичними та
цитостатичними властивостями, підсилюють кілінг пухлинних клітин, активують NK-клітини, що
продукуються моноцитами-макрофагами. До TNF належать TNF-aі TNF-b.
За впливом на імунну систему поділяють на два типи:

1. Цитокіни, що регулюють клітинний імунітет (ІЛ-2, ІЛ-12, ІФН-γ, ФНП-α);

2. Цитокіни, що стимулюють переважно гуморальний імунітет і послаблюють клітинний (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-
6, ІЛ-10 і ІЛ-13).
3. За біологічною дією цитокіни умовно поділяють на прозапальні (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-1β, ІЛ-12, ІФН-γ,
ФНП-α) та антизапальні (ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13).

Цито-
Місце ситезу Біологічна дія
кін

Інтерлейкіни (IL)

IL-1 Стимульовані Стимуляція проліферації Т-хелперів та індукція Т-

макрофаги, хелперами секреції ІL-2; індукція експресії генів
поліморфноядерні фосфоліпази А2 та циклооксигенази, що є
лейкоцити, біохімічною передумовою стимульованого
епітеліальні синтезу в вогнищах запалення простагландинів і
клітини шкіри, лейкотрієнів; стимуляція проліферації
трансформовані фібробластів, синтез білків гострої фази
клітини хворих на запалення в гепатоцитах, колагенази в
лейкемію. синовіальних оболонках суглобів; індукція
синтезу ІL-6, який значною мірою опосередковує
дію ІL-1 на імунну є регуляцію.

ІL-2 Макрофаги, Індукція диференціації Т-лімфоцитів до Т-кілерів,

фібробласти, що вбивають пухлинні та інфіковані
активовані Т- мікроорганізмами клітини; активація продукції
хелпери -інтерферону; стимуляція продукції TNF-a Т- та
NK-клітинами.

ІL-3, Активовані стимуляція росту стовбурових гемопоетичних

(CSF) Т-хелпери, клітин – попередників лімфоцитів; сприяння
епітеліальні проліферації плюрипотентних клітин-
клітини тимусу попередників

ІL-4 Активовані участь у активації В-лімфоцитів; забезпечення

Т-клітини, перемикання синтезу ізотипів імуноглобулінів В-
макрофаги, клітинами на синтез Ig; є чинником росту
В-лімфоцити гладких клітин і бере участь у реакціях
опасисті клітини та гіперчутливості негайного типу-4; участь в
базофіли. аутокриній і паракринній регуляції росту
активованих Т-клітин.

IL-5 Т-лімфоцити, Контроль за проліферацію та дозріванням

опасисті клітини й еозинофілів; регуляція передачі сигналу з Т- на
еозинофіли. В-лімфоцити, сприяння дозріванню
антитілоутворювальних клітин.

IL-6 Макрофаги, Сприяння диференціюванню В-клітин; активація

 фібробласти, Т-клітини та гемопоетичних клітин-
активовані попередників; індукція дозрівання
Т-хелпери, клітини мегакаріоцитів (діє як тромбопоетин); основний
ендотелію, індуктор реакцій гострої фази при запаленні;
гепатоцити, стимуляція продукування білків гострої фази
нейрони гепатоцитами; фактор росту клітин мієломи та
плазмоцитоми.

IL-7 Стовбурові клітини Головний лімфопоетин В-клітин; сприяння росту

кісткового мозку, тимоцитів і зрілих CD4+і CD8+клітин;
клітини
загруднинної
залози, селезінки

IL-8 моноцити, Індукція гострої запальної реакції; участь у

нейтрофіли та NK- хемотаксисі нейтрофілів; стимуляція росту Т-
клітини лімфоцитів; модулювання синтезу IgE, IgD, В-
лімфоцитами, активованими IL-4.

IL-9 CD4+ Т-лімфоцити Дія на Т-хелпери, але не впливає на

CD8+ цитотоксичні Т-лімфоцити; стимуляція росту
опасистих клітин і еритроїдних попередників.

IL-10, Моноцити, Т- Інгібування продукції цитокинів Th1

CSIF хелпери (Th2), В- лімфоцитами; пригнічення секреції інтерферону,
лімфоцити, синтез макрофагами факторів некрозу пухлин,
макрофаги й IL-1, IL-3, IL-12; індукція росту Т-лімфоцитів і
опасисті клітини опасистих клітин; участь у синтезі IgA,
інактиваціяє макрофагів.

IL-11 Активовані За механізмом дії практично аналогічний з IL-6,

фібробласти та регулює попередники гемопоезу.
стовбурові клітини
кісткового мозку

IL-12 В-лімфоцити, Дія на В-клітини, NК-клітини та моноцити,

моноцити, індукуючи проліферацію та синтез цитокінів,
макрофаги особливо g-інтерферону; активація
диференціювання Т-хелперів і Т-супресорів до
зрілих цитотоксичних Т-лімфоцитів.

IL-13 Th2-лімфоцити Вплив на синтез IgI; пригнічення функції

мононуклеарних фагоцитів; інгібування синтезу
протизапальних цитокінів моноцитами та
макрофагами

IL-14 Т-лімфоцити Фактор росту В-лімфоцитів;стимуляція росту і

диференціювання активованих В-
клітин;інгібування синтезу антитіл.

IL-15 Моноцити й Діє на активовані Т-, В- і NК-клітини, індукуючи їх

епітеліоцити проліферацію та диференціювання.

IL-16 CD8+-Т-клітини Стимуляція міграції CD4+-Т-лімфоцитів,

моноцитів, еозинофілів.

IL-17 CD4+-Т-клітини Стимуляція продукування IL-6, IL-8, G-СSF

IL-18 Макрофаги й Стимуляція секреції IFNg а також IL-2, GM-CSF –

остеобласти за за допомогою Т-лімфоцитів, що призводить до
 участі Т- і В- активації цих клітин та інгібування продукування
лімфоцитів і NR- IgE
клітин

Інтерферони (IFN)

a-IFN В-лімфоцити, Противірусна активність; півищує поверхневу

NK-клітини, експресію антигенів І класу головного комплекса
моноцити і гістосумісності на клітинах різних типів;
макрофаги протипухлинна активність; стимулює імунну
цитотоксичність.

-IFN Фібробласти, аналогічно до a-IFN

епітеліальні
клітини,
макрофагию

g-IFN Т-, В-лімфоцити, Участь майже в усіх стадіях імунної відповіді та

макрофаги запальної реакції: вплив на диференціацію Th1 і
В- клітин, активація цитотоксичних CD8+-Т-
лімфоцитів, NK-клітин, макрофагів та
нейтрофілів; противірусна й антипроліферативна
активність

Фактори некрозу пухлин (TNF)

(a-TNF- Моноцити, Вплив на синтез цитокінів, головним чином

кахекси макрофаги тощо через активування макрофагів; синергічна дія з
н епідермальним фактором росту та фактором
росту тромбоцитів; стимуляція проліферації
клітин ендотелію фібробластів, лімфоцитів;
участь у запалених реакціях; індукція апоптозу
пухлинних клітин; виявляє цитотоксичний ефект
на інфіковані вірусами і паразитами
клітининейтрофілів.

b-TNF Лімфоцити Цитотоксичні властивості стосовно деяких клітин

Колонієстимулюючі фактори (КСФ) — цитокіни, що стимулюють ріст кровотворних клітин (гранулоцитів, моноцитів,
попередників еритроїдних клітин). Вони продукуються Т-лімфоцитами, макрофагами, моноцитами,
ендотеліальними клітинами.
Трансформуючі фактори росту (ТФР) — білки, що продукуються різними класами лімфоцитів, тромбоцитами,
плацентою, деякими пухлинами. Вони стимулюють процеси проліферації фібробластів, синтезу колагену та
фібронектину, беруть участь в ангіогенезі. загоюванні ран. Разом із цим, ТФР пригнічують проліферацію Т- та В-
лімфоцитів, активність цитотоксичних та кіперних клітин.
58. Система комплементу; біохімічні компоненти системи комплементу людини;
класичний та альтернативний шляхи активації.
Cистема комплементу – одна з найважливіших складових природженого імунітету. Її компоненти
включаються в низку процесів, спрямованих на забезпечення нормального розвитку та функціонування
імунної системи: антибактеріальний захист, фагоцитоз, виведення імунних комплексів, контроль
запалення, хемотаксис лейкоцитів, участь в автоімунних процесах і реакціях гіперчутливості. За хімічною
природою ця система належить до термолабільних сироваткових білків, які становлять 5 – 10 % від
загальної кількості білків плазми крові. Вони синтезуються здебільшого в печінці та мігрують у комплексі з
-, - і -глобулінами. Для позначення всіх компонентів комплементу (інгібіторів, регуляторів і рецепторів)
запроваджена єдина класифікація. Дев’ять основних білків комплементу позначені літерою «С» (від англ.
Complement) і цифрою (С1 – С9; причому С1 складається з трьох білків: С1q, C1r і С1s), а пептиди, що від них
відщеплюються літерою «b» (основний, має два центри зв’язування: один для з’єднання з рецептором на
клітинній мембрані, інший володіє активністю фермента для розщеплення наступного компонента) і «a»
(мінорний, забезпечує хемотаксис і слугує медіатором запалення). Інактивовані компоненти мають
префікс «і». Компоненти формують активні ферменти, для позначення яких використовують риску над
назвою фактора.
Класичний шлях запускається імунними комплексами (аг-ат), на яких агреговані IgM або IgG. Процес
розпочинається зі зв’язування Са2+-залежного компонента С1q з молекулою імуноглобуліну, що сприяє
почерговому активуванню C1r і С1s. Останній розщеплює компонент С4 на дві частини (С4а і С4b), з яких
перша деградує, а друга утворює комплекс з С1. далі відбувається розщеплення компонента С2 на
активний фрагмент С2а (конвертазу) і залишок С2b, який деградує. Утворений комплекс С1 С4b С2а
приєднує компонент С3, який теж розпадається на С3а (сприяє вивільненню гістаміну з гранул різних
клітин) і С3b. Так утворюється асоціат С1 С4b С2а С3b з протезною активністю, в якому С3b може
взаємодіяти з мембраною мікроорганізу. Така взаємодія викликає приєднання лейкоцитів і фагоцитоз.
Далі відбувається зв’язування С5, який розпадається на анафілаксин С5а і приєднувану частину С5b. Після
послідовного зв’язування С6 і С7 утворюється комплекс С5b,6,7, який послідовно асоціюється з С8 і С9 і
вбудовується в ліпідний шар мембрани мікроорганізму, викликаючи її локальне ушкодження та
порушення осмотичної рівноваги, що призводить до загибелі клітини.
Альернативний шлях ініціюють полісахариди мембран бактерій, дріжджів, рослин. Він розпочинається з
С3 компонента комплементу. необхідною за цих умов є участь білків пропердинової ситеми, яка
складається з білка пропердину, збагаченого гліцином фактора В і протеази D. У результаті низки
біохімічних перетворень утворюється комплекс пропердину, С3b і фактора В, який являє собою С3-
конвертазу і послідовно зв’язує С5 – С9, як описано в класичному шляху.Лектиновий шлях системи
комплементу здійснюється через лектин. Активування розпочинається з взаємодії останнього з манозною
групою, яка входить до складу полісахаридів мембрани мікроорганізму з подальшою активацією
серинових протеїназ і залученням компонентів класичного каскаду.Система комплементу бере участь не
лише в реалізації імунної відповіді, їй також належить провідна роль у розвитку таких імунопатологічних
реакцій, як набряк Квінке (C2b), анафілаксія (С3а), автоімунні захворювання.
59. Біохімічні механізми імунодефіцитних станів: первинні (спадкові) та вторинні
імунодефіцити
Первинні імунодефіцитні стани (ПІД) – це група тяжких генетично детермінованих захворювань, викликаних
порушенням одного або декількох імунних механізмів захисту. Більшість цих станів дебютують в ранньому дитячому
віці підвищеною схильністю до інфекційних захворювань. У даний час описано понад ста форм ПІД, частота їх
виникнення становить в середньому 1:10 000.
Розрізняють чотири класи первинних імунодефіцитів, що характеризують неповноцінність окремих основних
компонентів імунної системи:
1. В-клітинна недостатність (дефіцит антитіл).
2. Т-клітинна недостатність.
3. Патологія клітин, які фагоцитують.
4. Патологія системи комплементу.
Розглянемо приклади деяких найбільш поширених первинних імунодефіцитів людини.
Хвороба Брутона — агаммаглобулінемія, зчеплена з Х-хромосомою. Імунодефіцит характеризується різким
зниженням активності антибактеріального імунітету, що проявляється тяжким перебігом бактеріальних інфекцій. У
сироватці крові хворих спостерігають значне зменшення концентрації IgG (приблизно в 10 разів, порівняно з
нормою). IgA й IgM (приблизно в 100 разів), відсутність В-лімфоцитів та плазматичних клітин.
Швейцарський тил агаммаглобулінемії - захворювання, при якому наявний дефіцит як клітинного (Т-лімфоцити),
так і гуморального (В-лімфоцити) імунітету. Імунодефіцит успадковується за аутосомно-рецесивним типом,
проявляється, переважно, в осіб чоловічої статі.
Дисімуноглобулінемії— група первинних імунодефіцитів, що характеризуються різними варіантами порушень
синтезу та секреції окремих класів імуноглобулінів (здебільшого IgG, IgM та IgA).
Синдром Луї-Бар—імунологічна недостатність, що проявляється неврологічними порушеннями (атаксія мозочкового
типу) та патологічним розширенням кровоносних судин кон'юнктиви і шкіри (телеангіектазії). У крові хворих
спостерігають зниження активності реакцій клітинного імунітету, відсутність IgA та низький рівень IgG.
Синдром гіперімуноглобулінемії Е. Молекулярна природа синдрому не вивчена. Тип наслідуванняа, ймовірно,
автосомно-кодомінантний. Гіпер-IgE-синдром характеризується повторними (зазвичай, стафілококовими) абсцесами
підшкірної клітковини, легенів, паренхіматозних органів, а також аномаліями скелета, грубими рисами обличчя
(гіпертелоризм, широке перенісся), дерматитом, підвищеною схильністю до переломів кісток. Імунологічний
механізм захворювання не з'ясований. Для захворювання характерні еозинофілія, украй високий рівень
сироваткового IGE, порушення хемотаксису нейтрофілів.
Синдром Ді-Джорджи—вроджена гіпоплазія тимуса; захворювання характеризується порушенням Т-системи
імунітету в дитячому віці.
Дефекти ранніх фракцій комплементу (С1–С4) супроводжуються високою частотою аутоімунних захворювань, в т.ч.
системного червоного вовчаку.
Дефекти термінальних компонентів (С5–С9) призводять до розвитку тяжких інфекцій, викликаних представниками
роду Neisseria.
Дефіцит С3 компоненту часто за клінічними проявами нагадує гуморальні імунодефіцити і супроводжується
тяжкими рецидивуючими інфекціями: пневмонією, менінгітом, перитонітом.
З іншого боку, деякі хворі з дефіцитом С2, С4, С9 можуть не мати ніяких клінічних проявів. Осібно в цій групі
захворювань вирізняють природжений ангіоневротичний набряк, викликаний дефіцитом С1-інгібітора.
Ангіоневротичний набряк. В основі захворювання лежить зниження концентрації і/або функції С1-інгібітора –
практично єдиного інгібітора системи комплементу, а також кінін-калікреїнової системи. основним симптомом
захворювання є рецидивуючі набряки кінцівок, черевної порожнини, обличчя і гортані. Набряки можуть виникати
мимоволі, а також провокуватися стресом, мінімальною травмою, інфекцією. У їх патогенезі лежить утворення
вазоактивних речовин, відмінних від гістаміну, у зв'язку з чим терапія антигістамінними препаратами і
глюкокортикостероїдами при цьому стані неефективна.
Вторинні імунодефіцити — патологічні стани, що розвиваються внаслідок ушкодження окремих ланок клітинного
або гуморального імунітету патогенними факторами біологічного, хімічного або фізичного походження. Найчастіше
вони розвиваються при дії на організм людини лімфотропної вірусної інфекції (СНІД або синдром набутого
імунодефіциту людини), токсичних факторів, іонізуючої радіації.
60. Біохімічні функції печінки: вуглеводна, білоксинтезуюча, сечовиноутворювальна,
жовчоутворювальна, регуляція ліпідного складу крові.
1. Метаболічна. У печінці активно відбувається метаболізм всіх основних груп макро- та мікромолекул. Вона бере
активну участь в обміні амінокислот, білків, вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кислот, вітамінів тощо. Наприклад,
печінка синтезує більшість органічних компонентів плазми крові.
2. Фільтраційна. Печінка видаляє із крові продукти метаболізму, ксенобіотики, залишки органічних речовин. У
зв’язку з особливостями кровопостачання, печінка працює як первинний регулятор вмісту у крові речовин, які
надходять в організм з їжею. Вживання їжі з перервами викликає помітні коливання асимільованих речовин у
портальному колі кровообігу і, завдяки печінці, незначні – в загальному колі кровообігу.
3. Детоксикаційна. Знешкоджує ксенобіонтики і токсичні метаболіти (аміак, білірубін).
4. Запасаюча. Депонує глюкозу у вигляді глікогену, жиророзчинні вітаміни (А, Д, Е, К), мікроелементи (залізо, мідь,
марганець, нікель).
5. Регуляторна. Синтезує (ангіотензиноген, кальцидіол) і елімінує біологічно активні речовини (гормони, тощо).
6. Транспортна. Печінка синтезує транспортні форми ліпідів, білки плазми крові (альбуміни, транскортин,
трансферин, церулоплазмін, тощо).
7. Захисна. Клітини Купфера фагоцитують різні мікроорганізми.
8. Гемостатична. Фібриноген, протромбін та інші фактри згортання синтезуються в печінці.
9. Травна. Продукує та екретує жовч, необхідну для травлення і всмоктування ліпідів.
10. Видільна. З жовчю із організму виділяються продукти метаболізму (білірубін, 17-кетостероїди, холестерол, тощо)
та ксенобіотики.
11. Гемопоез. У ембріона в печінці формуються форменні елементи крові, у дорослих компоненти плазми крові.
12. Підтримка кислотно-лужної рівноваги.
РОЛЬ ПЕЧІНКИ В ВУГЛЕВОДНОМУ ОБМІНІ Печінка відіграє провідну роль в обміні вуглеводів, забезпечуючи
підтримку глікостата (нормогликемії), це досягається завдяки наявності біохімічних механізмів, які збільшують і
знижують рівень глюкози в крові: • активація інсуліннезалежних ГЛЮТ-2 • активація гліколізу (специфічної
глюкокінази) • глікогеногенез • пентозо-фосфатний шлях окиснення глюкози (2/3 від пулу глюкози) • глюкуронатний
шлях (детоксикація, синтез глікозаміногліканів) • ізомеризація гексоз (фруктоза, галактоза) в глюкозу • глікогеноліз •
глюконеогенез (доступність субстратів: лактат-50%, амінокислоти35%, гліцерол-10%, піровиноградна к-та-5%)
Роль печінки у ліпідному обміні У печінці активно відбувається ліпідогенез і синтезуються всі класи ліпідів, але
здебільшого на експорт: • синтез вищих жирних кислот; • синтез холестеролу (ХС) (80%) і його екскреція з жовчю як
у вільному стані так і в складі жовчних кислот; • синтез нейтральних триацилгліцеролів; • синтез складних ліпідів (та
їх компонентів: холіну тощо); • синтез ліпопротеїнів (ЛПДНЩ, ЛПВЩ і в меншій мірі ЛПНЩ); • кетогенез (синтез
кетонових тіл).
Компоненти жовчі утворюються в печінці. У жовчному міхурі відбувається концентрація компонентів жовчі.
Основним компонентом є жовчні кислоти – холева, дезоксихолева, хенодезоксихолева, літохолева. Важливим
елементом стабільності жовчі, завдяки якому всі її складові знаходяться в розчиненому стані і не випадають в осад, є
холатохолестеріновий коефіцієнт. Він характеризує співвідношення основних амфіфільних і гідрофобних сполук в
складі жовчі від чого напряму залежить її стабільність. У нормі цей коефіцієнт дорівнює: 65 : 12 : 5 жовчні кислоти
фосфоліпіди холестерол При зміні цього коефіцієнта в бік збільшення питомої частки холестеролу або зниження
концентрації амфіфільних сполук зростає литогенность жовчі і ризик розвитку (поряд з порушеннями пасажу жовчі)
жовчнокам'яної хвороби.
Роль печінки в азотистому обміні 1. Синтез замінних амінокислот (АК), підтримання пулу АК (відновне амінування
кетокислот, трансамінування) 2. Синтез тканинних та білків плазми крові: альбуміни (100%, близько 18 г / добу),
більшість α-глобулінів (75-90%), близько 50% β-глобулінів (фібриноген, протромбін, проконвертин, проакцелерін) і
до 20% γ-глобулінів (клітини Купфера). Синтез білків гострої фази. 3. Синтез як тканинних ферментів, частина з яких
мають діагностичне значення (ГГТП, ГГТФ, ЛДГ, АСТ, АЛТ, транскетолаза, сорбітолдегідрогеназа,
глутаматдегідрогеназа, холінестераза, лужна фосфотаза та ін.), Так і ферментів, що виконують специфічні функції
поза печінкою (ЛХАТ, ЛПЛ) . 4. Синтез креатину (2-а стадія, метилювання) і холіну. 5. Гідроліз тканинних і
сироваткових білків, пептидних гормонів до АК, знешкодження біогенних амінів. 6. Дезамінування АК. Кетокислоти,
що утворились використовуються в реакціях глюконеогенеза, синтезі кетонових тіл, тощо. 7. Знешкодження аміаку в
орнітиновому циклі з утворенням сечовини. 8. Бере участь в катаболізмі нуклеотидів
Білоксинтезуюча функція печінки Роль печінки в білковому обміні цілісного організму полягає в утворенні
більшості білків плазми крові, які виконують важливі біохімічні тафізіологічніфункції, регуляції розподілу
амінокислот міжокремими органами та тканинами, та синтезі сечовини як кінцевого продукту азотистого
катаболізму. (1) В гепатоцитах синтезуються всі альбуміни плазми крові (13-18 г/добу), які беруть участь у
підтриманні нормального онкотичного тиску плазми, транспорті багатьох метаболітів та інших біомолекул;
гіпоальбумінемія є інформативною клініко-діагностичною ознакою гострої та хронічної недостатності печінки. (2) В
печінці синтезується більша частина (близько 80 %) глобулінів плазми: гепатоцити беруть участь у біосинтезі певної
частиниα-глобулінів, ретикулоендотеліальні клітини продукують β- глобуліни та частину γ-глобулінів
(імуноглобулінів); захворювання печінки, при яких наявні важкі порушення структури та функцій органа,
супроводжуються зниженням концентрацій у кровіα1 -, α2 - та βглобулінів; зіншого боку, патологічні процеси, які
перебігають з активацією імунокомпетентних клітин печінки, призводять до збільшення рівня γ-глобулінів. (3) В
клітинах печінки синтезується багато білкових факторів, що входять до складу згортальної, антизгортальної та
фібринолітичної систем крові: V, XI, XII, XIII фактори згортання, компоненти протромбінового комплексу (II, VII, IX, X
фактори), фібриноген, антитромбін, антиплазмін, гепарин. (4) Завдяки активному перебігу реакцій обміну
амінокислот (трансамінування, дезамінування, декарбоксилювання), печінка бере участь у підтриманні відносної
біохімічної сталості амінокислотного складу крові; порушення білоксинтезуючої функції гепатоцитів (зокрема, при дії
хімічних та біологічних пошкоджуючих факторів на рибосомальну систему трансляції) супроводжується значним
збільшенням концентрації вільних амінокислот у плазмі крові; рівень аміноазоту плазми (в нормі 2,9-4,3 ммоль/л)
може у хворих з важкою печінковою недостатністю збільшуватися до 21 ммоль/л, що супроводжується вираженою
аміноацидурією.
Сечовиноутворювальна функція печінки Печінка є єдиним органом, що містить повний набір ферментів утворення
сечовини з продуктів азотистого (переважно білкового) катаболізму. Порушення функціонування циклу
сечовиноутворення, що спричиняються екзогенними ушкоджуючими факторами, або
спадковимиензимопатіями(генетичними дефектами в синтезі окремих ферментів біосинтезу сечовини) призводять
до накопичення в крові та тканинах вільного аміаку. Найчутливішими до такої патобіохімічної ситуації є нейрони
головного мозку, в яких надлишковий аміак здатний до пригнічення функціонування циклу трикарбонових кислот за
рахунок взаємодії NH4 + з α-кетоглутаратом у реакції відновлювального амінування. Гальмування реакцій ЦТК та
відповідне зниження рівня АТФ в нервовій тканині спричиняють деполяризацію мембран нейронів, порушення
синаптичної передачі, що клінічно проявляється розвитком печінкової енцефалопатії та коматозного стану.
61. Детоксикаційна функція печінки; типи реакцій біотрансформації
ксенобіотиків та ендогенних токсинів. 62. Реакції мікросомального окислення.
Цитохром Р-450; електроно-транспортні ланцюги в мембранах
ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів
Однією з найважливіших біологічних функцій печінки є знешкодження — детоксикація хімічних сполук, що
не є нормальними метаболітами організму і можуть спричиняти несприятливу дію, здійснюючи
загальнотоксичні, некрозогенні, мутагенні, канцерогенні ефекти. Біохімічна сутність процесу детоксикації,
що відбувається в гепатоцитах, полягає в переведенні (біотрансформації) хімічної сполуки в результаті
певних ферментативних реакцій в молекулярну форму з менш вираженими токсичними властивостями;
продукти біотрансформациї токсинів у печінці є, як правило, більш водорозчинними (гідрофільними)
речовинами, що можуть виводитися з організму різними системами екскреції (нирками, кишечником,
легенями, шкірою). Ця функція, у зв’язку зїї надзвичайною важливістю для збереження хімічного
гомеостазу внутрішнього середовища організмів людини та тварин, детально розглядатиметься нижче.
Реакції мікросомального окислення Головна роль серед реакцій першої фази біотрансформації ксенобіотиків та
ендогенних сполук належить ферментним системам мембран ендоплазматичного ретикулума, що функціонують за
участю цитохрому Р-450. У зв’язку з тим, що біохімічнимеквівалентоммембран ендоплазматичного ретикулума
клітин печінки є отримувана методом диференційного центрифугуваннямікросомальна фракція, тип реакцій, який
розглядається, отримав у науковій літературі назву “реакцій мікросомального окислення”, а відповідні ферменти —
“мікросомальних оксигеназ” (А.И.Арчаков, 1975). Реакції, що каталізуються цимиферментами, належать до
типумонооксигеназних, тобто таких, що каталізують включення атома одного кисню безпосередньо в молекулу
субстрату, який окислюється . Така реакція (окислювальне гідроксилювання) є основною в метаболізмі гідрофобних
сполук у мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів і вимагає участі в ролі донора електронів НАДФН.
Типи реакцій мікросомального окислення Розглянута схема окислювально-відновлювальної біотрансформації
ксенобіотиків за участю цитохрому Р-450 реалізується, залежно від хімічної природи субстрату та умов процесу, у
вигляді декількох типів реакцій мікросомального окислення, до яких належать: 1) окислювальне гідроксилювання
аліфатичних сполук: 1а — алканів та алкенів: R–CН3 R–CH2 OH (cубстратами реакції є вуглеводні, що можуть
потрапляти в організм людини у процесі професійної діяльності); 1б — алкільних бічних ланцюгів циклічних сполук,
наприклад: С6 Н5 –СН3 С6 Н5 –СН2 ОН (подібні реакції наявні, зокрема, при біотрансформації численних лікарських
засобів з класу барбітуратів — гексобарбіталу, фенобарбіталу, пентобарбіталу); 2) окислювальне гідроксилювання
циклічних сполук за типом гідроксилювання бензолу. За таким типом відбувається біотрансформація моноциклічних
вуглеводнів (аніліну, ацетаніліду), хлорованих циклічних вуглеводнів (зокрема, пестицидів гептахлору, альдрину
тощо), поліциклічних вуглеводнів, що мають канцерогенні властивості (бензпірену, диметилбензантрацену); 3)
окислювальне дезалкілування, зокрема: – N-дезалкілування: R–NH–CH3 R–NH–CH2 OH R–NH2 + HCHO (cубстратами
реакції є такі поширені лікарські засоби, як амінопірин (амідопірин), аміназин, ефедрин, іміпрамін тощо); – О-
дезалкілування: R–О–CH3 R–О–CH2 OH R–ОH + HCHO (субстратами реакції є, зокрема: наркотичний засіб кодеїн —
продуктомреакції є морфін; фенацетин тощо); 4) реакції відновлення (перебігають без участі кисню), зокрема: –
відновлення нітросполук та азосполук, наприклад: – відновлювальне дегалогенування. Проміжнимиметаболітами в
реакціях відновлювального дегалогенування промислових отрут (тетрахлорметану) або летючих анестетиків
(галотану, метоксифлюрану тощо) можуть бути вільні радикали (R·), що спричиняють активацію вільнорадикальних
реакцій перекисного окислення біомолекул (ліпідів, білків, нуклеїнових кислот) і призводять до важких некрозо-
дистрофічних уражень печінки, нирок, міокарда
Біологічно важливою особливістю цитохрому Р-450 є його здатність до активованого синтезу (ферментної індукції) в
умовах надходження в тваринний організм низькомолекулярних гідрофобних сполук — субстратівмікросомального
окислення. Локалізований він у мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів. Фізіологічне значення
феномена індукції цитохрому Р-450 полягає у збільшенні здатності клітин печінки до біотрансформації чужорідних
хімічних сполук, тобто значному підвищенні її детоксикаційної функції; цей же механізм є відповідальним за
зменшення або втрату специфічнихфармакологічних ефектів багатьох лікарських засобів при їх тривалому
застосуванні.
Широко відомим і таким, що застосовується в медичній практиці індуктором мікросомального окислення, є засіб
седативної та протисудомної дії — Фенобарбітал (5-феніл-5-етилбарбітурова кислота.
63. Реакції кон'югації в гепатоцитах: біохімічні механізми, функціональне
значення.
Реакції кон’югаціїз утворенням “парних” сполук — шлях детоксикації більшості ксенобіотиків, що
маютьфункціональні групи –OH, –COOH, –NH2 , –SH. . Цейжемеханізмвикористовується для утворення молекулярних
форм, що підлягають екскреції з організму, з таких ендогенних субстратів, якжовчний пігмент білірубін, продукти
бактеріального розщеплення в кишечнику циклічних амінокислот (фенолу, крезолу, індоксилу), стероїдні гормони та
продукти їх гідроксилювання, продукти моноамінооксидазного розщеплення катехоламінів, серотоніну та інших
біогенних амінів.
Найбільш поширеними реакціями кон’югації є: 1. Реакціїглюкуронування (основний типкон’югації в організмі
людинита тварин як ксенобіотиків, так і ендогенних субстратів), у яких бере участь активна форма. глюкуронату —
УДФ-глюкуронова кислота (УДФГК), яка утворюється шляхом окислення УДФ-глюкози (УДФГ) НАД-залежною УДФГ-
дегідрогеназою. Фермент, що каталізує реакції глюкуронування — УДФ-глюкуронілтрансфераза, локалізований в
мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів та деяких інших органів і тканин, що такожберуть участь в
реакціях детоксикації (шлунково-кишкового тракту, нирок, шкіри). Залежно від хімічної природи субстрату,
розрізняють реакції O-, N- та S-глюкуронування.
2. Реакції сульфування, донором сульфатних радикалів у яких є біологічно активнаформа сірчаної кислоти — 3'-
фосфоаденозин-5'- фосфосульфат (ФАФС). Прикладомреакції сульфування є утворення в печінці кон’югату на основі
індоксилу— продукту мікробного розщеплення в товстій кишці амінокислоти L-триптофану
3. Реакціїметилювання та ацетилювання— поширений тип кон’югації, в яких беруть участь як ксенобіотики, так і
ендогенні субстрати; в цих реакціях беруть участь S-аденозилметіонін (О-метилювання) та ацетил-КоА (N-
ацетилювання) Важливим прикладом N-ацетилювання є ацетилювання сульфаніламідів — поширених
хіміотерапевтичних препаратів; інтенсивність цієї реакції виступає показником активності біотрансформації
лікарських засобів в організмі людини.
4. Реакції кон’югації з гліцином; клінічно важливим прикладом реакції є утворення гіпурової кислоти при взаємодії
ендогенного гліцину з введеною в організм.
64. Роль печінки в обміні жовчних пігментів. Патобіохімія жовтяниць; типи жовтяниць;
спадкові (ферментні) жовтяниці
Важливою для фізіології та патології організму людини є роль, яку печінка відіграє в катаболізмі гемоглобіну та
інших гемовмісних білків, при розщепленні яких утворюються жовчні пігменти — білірубін і білівердин, що
екскретуються через кишечник .Ці сполуки разом зіншими органічними речовинами (жовчними кислотами,
холестерином, фосфоліпідами), які продукуються гепатоцитами, входять до складу жовчі, надаючи їй специфічного
золотистожовтуватого кольору. Біохімічний склад жовчі Жовч — це рідкий секрет клітин печінки, що служить як для
надходження в дванадцятипалу кишку поверхнево активних сполук (жовчних кислот, фосфоліпідів), необхідних для
перетравлювання і всмоктування нейтральних жирів, так і для екскреціїз організму кінцевих продуктів катаболізму
біомолекул і ксенобіотиків. За добу в дорослої людини утворюється 500-700 мл жовчі; вміст основних біоорганічних
сполук в печінковій та міхуровій жовчі подано.
Види жовтяниць 1. Спадкові • Синдром Криглера-Найяра • Синдром Жильбера • Синдром Дабіна-Джонсона 2.
Набуті • Гемолітична (надпечінкова) • Паренхіматозна (печінкова) • Обтураційна (підпечінкова, механічна) •
Жовтяниця новонароджених (транзиторна, фізіологічна)
Порушення жовчоутворювальної функції печінки виявляється у збільшенні чи зменшенні секреції жовчі, як правило,
з одночасною зміною її складу. Накопичення жовчних пігментів в крові та інших рідинах організму внаслідок їх
надлишкового утворення чи порушення виведення з організму надає інтенсивного забарвлення шкірі. Такий стан
називається жовтяницею. Етіологія та патогенез жовтяниць
ЖОВТЯНИЦІ
Етіологія Ураження печінки і жовчних шляхів (гепатит, гепатоз, холецистит).
Аліментарні факори (жири, яєчний жовток, білкове голодування) деякі лікарськи
рослини і препарати.
Екзогенні та ендогенні фактори, що порушують енергетичний обмін в організмі
(гіпоксія, перегрівання, гіпотермія, отруєння ціанідами).
Зміна нейрогуморальної регуляції.
Патогенез Зміна секреторної активності гепатоцитів.
Порушення реабсорбції компонентів жовчі у жовчних шляхах і кишках.
Зміни транс- та інтерцелюлярної фільтрації деяких речовин з крові в капіляри
печінки.
Визначення концентрації жовчних пігментів у крові й сечі має важливе значення для диференціальної
діагностики жовтяниць різного походження. Концентрація білірубіну в крові здорової людини дорівнює
8,5-20,5 мкмоль/л (5,0-12,0 мг/л), із них приблизно 75 % припадає на некон'югований білірубін, зв'язаний з
альбуміном плазми.
Для визначення білірубіну використовують реакцію з діазореактивом. Некон'югований білірубін називають
непрямим, тому що він утворює з діазореактивом забарвлені продукти тільки при додаванні спирту, який
звільняє білірубін із комплексу з альбуміном (непряма реакція). Білірубін-глюкуронід утворює забарвлені
продукти з діазореактивом відразу і тому називається прямим, а також зв'язаним, або кон'югованим.
Оскільки непрямий білірубін міцно зв'язаний з альбуміном плазми, він не фільтрується в клубочках нирок і
не потрапляє в сечу. Прямий білірубін фільтрується в нирках і в нормі міститься в сечі в незначній кількості.
Жовтяниці - це група захворювань, що характеризуються хоча й неоднаковими механізмами передачі
інфекції й відмінностями в патогенезі, але об'єднані гепатотропністю збудників та обумовленою цим
схожістю основних клінічних проявів (жовтяницею, інтоксикацією, гепатоспленомегалією).
Залежно від первинної локалізації патологічного процесу і механізму виникнення виділяють такі види
жовтяниці:
1) надпечінкова (гемолітична) жовтяниця;
2) печінкова (паренхіматозна) жовтяниця;
3) підпечінкова (механічна, холестатична) жовтяниця.
При гемолітичній (надпечінковій) жовтяниці із-за посиленого розпаду гемоглобіну підвищується
концентрація в крові непрямого білірубіну, порушується його транспортування до печінки. Така жовтяниця
спостерігається при отруєнні деякими хімічними речовинами, зокрема сульфаніламідами, променевому
ураженні, переливанні несумісної крові тощо.
Оскільки в цьому випадку зростає утворення в печінці білірубін-диглюкуроніду, то значно підвищується
виділення з організму стеркобіліну й уробіліну. Білірубін у сечі не виявляється.
Печінкова (паренхіматозна) жовтяниця розвивається внаслідок ушкодження гепатоцитів, порушується
синтетична (кон’югаційна) функція печінки, здатність печінки утворювати білірубін-диглюкуронід і секретувати його в
жовч.
Зміни вмісту жовчних пігментів у крові, сечі і калі хворих на жовтяниці

Зміни вмісту жовчних пігментів у крові, сечі і калі хворих на жовтяниці

Жовтяниця Кров Сеча Кал
Білірубін Білірубін Білірубін Уробілін Стеркобілін
непрямий прямий (стеркобілін)
Гемолітична ↑ ↑ або N – ↑ або N ↑
(над печінкова)
Паренхіматозна ↑ ↑ + ↑ ↓ або N
(печінкова)
Механічна ↑ ↑ + – або ↓ кал, як
(під печінкова) Сеча, як ↓ глина
«пиво»
Новонароджених ↑ ↓ або – ↑ – Білівердин
У нормі 75 % 25 % – 4 мг/добу 300 мг/добу
Примітки: N – норма; ↑ – підвищення; ↓ – зниження; «+» – визначається ; «–» – не
визначається
Обмін жовчних пігментів при підпечінковій жовтяниці.
У крові з'являється велика кількість прямого білірубіну, в меншій мірі збільшується концентрація непрямого
білірубіну. Кількість уробіліногену в сечі знижується (або він повністю відсутній), а у великій кількості екскретується із
сечею прямий білірубін. Через це сеча за кольором стає подібною до пива з яскраво-жовтою піною. Кал, у якому
відсутні жовчні пігменти, стає сірувато-білим.
Відомі спадкові порушення надходження некон'югованого білірубіну з плазми в клітини печінки та процесу
кон'югації білірубіну внаслідок дефекту глюкуронілтрансферази (синдроми Жільбера-Мейленграфта, Кріглера-
Найяра). У крові хворих підвищується вміст непрямого білірубіну. Зустрічаються також спадкові гіпербілірубінемії,
зумовлені переважним підвищенням у крові кон'югованого (прямого) білірубіну (синдроми Дубіна-Джонсона,
Ротора). Молекулярний механізм цих захворювань невідомий.
У новонароджених дітей обмежена здатність утворювати білірубін-диглюкуронід і в крові може різко зростати
концентрація непрямого білірубіну. Здатність печінки кон'югувати білірубін швидко зростає протягом перших
декількох днів життя і тому жовтяниця новонароджених дітей у більшості випадків самовільно зникає.
Жовтяниця у новонародженого.
У тяжких випадках жовтяниці новонароджених, особливо недоношених, дітей білірубін проявляє токсичну дію на
мозок, що може призвести до незворотних розладів нервової системи і розумової відсталості. Для лікування дітей із
тяжкими гіпербілірубінеміями виконують масивне переливання крові, застосовують лікарські препарати
(барбітурати), які індукують синтез у печінці глюкуронілтрансферази, опромінюють УФ світлом, яке сприяє розпаду
білірубіну до водорозчинних продуктів.
Дисбактеріоз кишечника, викликаний тривалим лікуванням антибіотиками тетрациклінового ряду, також може
супроводжуватись порушенням обміну жовчних пігментів. За цих умов пригнічується ріст нормальної мікрофлори
кишечника, яка відновлює білірубін до стеркобіліну. Тому при дисбактеріозі виділяються з калом проміжні продукти
обміну білірубіну або і сам білірубін, який окиснюється киснем повітря в білівердин зеленуватого кольору.
За підозри на наявність холестатичної жовтяниці необхідним є ультразвукове обстеження хворого з локацією
печінки, жовчного міхура, жовчних шляхів для встановлення місця можливого порушення відтоку жовчі.
Специфічне обстеження, яке дозволяє провести верифікацію етіології проводиться при гострих формах у
інфекційному відділенні.
Гіпербілірубінемія - провідний симптом жовтяниці. При гепатиті А, як правило, буває помірною і недовгочасною.
Починаючи з 2-го тижня від початку жовтяниці, вміст білірубіну в крові зменшується і поступово нормалізується. При
гепатиті В гіпербілірубінемія значна і стійка. Нерідко на 2-3-й тиж від початку жовтяниці рівень білірубіну в крові
буває більш високим, ніж на першому. Період реконвалесценції при гепатиті В більш тривалий, ніж при гепатиті А.
Нормалізація клінічних і біохімічних показників при гепатиті В розпочинається частіше за 3-4 тиж від початку
жовтяниці.
65. Водно-сольовий обмін в організмі. Внутрішньоклітинна і позаклітинна вода; обмін
води, натрію, калію.
В організмі людини чистої води нема, але є три види організменної води:
• вільна вода, тобто це вода поза- та внутрішньоклітинних рідин, як розчинник органічних та неорганічних речовин;
• зв'язана вода, або така, що входить до складу колоїдів;
• конституційна вода, або така, що знаходиться у складі молекул білків, жирів та вуглеводів, а також у складі
кісткової, м'язової та інших тканин.
Вода займає у дорослих людей до 65 % маси тіла, а у дітей – до 80 %. За добу дорослій людині в середньому
потрібно до 2,5 л води, яка потрапляє в організм у процесі пиття та з їжею. З організму вода виводиться з сечею (до
1,5 л за добу), з потом (до 0,8 л за добу), з повітрям, що видихається (до 0,4 л за добу, а при глибокому диханні до
0,7 л) та через систему травлення (до 0,15 л за добу). Якщо води виводиться з організму на 1,5-2 % більше, ніж
потрапляє в організм, то виникає відчуття спраги. Центр регуляції водного обміну розташований у гіпоталамусі.
Потреба у залізі для дітей також підвищена у зв'язку з інтенсивними процесами кровотворення і досягає 1,2 мг (для
дорослих 0,9 мг) на 1 кг маси тіла, або загалом до 20 мг за добу. Натрію діти повинні отримувати до 40 мг за добу
(дорослі — до 60 мг), калію — до 30 мг, хлору — до 15 мг, кальцію — до 10 мг. Крім вказаного в організмі людини є
всі інші відомі у природі мінеральні елементи, причому кожен з них виконує відповідну фізіологічну роль не взаємо
замінюючи один одного. Наприклад, натрій забезпечує сталість осмотичного тиску, приймає участь у виникненні і
проведенні імпульсів збуджень, регулює кислотно-лужну рівновагу. Калій приймає участь у виникненні потенціалів
збуджень у нервовій та м'язовій системах, бере участь в багатьох обмінних процесах, стимулює утворення
медіаторів нейронних синапсів. Кальцій входить до складу багатьох молекул різних тканин організму (кісток, зубів,
м'язів), приймає участь у процесах згортання крові. Магній входить до складу багатьох ферментів, регулює обмінні
процеси. Фосфор входить до складу кісткової тканини, є складовою енергоносіїв (А ТФ), входить до складу мембран
багатьох клітин, в тому числі нейронів мозку, приймає участь у синтезі ДНК. Хлор входить до складу соляної кислоти
шлунку, забезпечує створення біопотенціалів клітин. Залізо (ферум) є складовою еритроцитів крові. Кобальт, мідь
(купрум) приймають участь у процесах кровотворення та клітинного дихання. Иод входить до складу гормонів
щитоподібної залози, регулює обмін речовин в організмі. Срібло (аргентум) регулює окисно-відновлювальні
процеси, виступає як антисептик. Ванадій сприяє обмінним процесам у м'язах і паренхіматозних органах. Цирконій
стимулює ріст і розвиток тканин організму. Бром приймає участь в утворенні гормонів гіпофізу.
Мінеральній обмін регулюється від центрів гіпоталамуса з залучанням для цього кортикотропних гормонів гіпофіза,
мінералокортикоідних гормонів надниркових залоз, а також відповідних гормонів щитоподібної та пара
щитоподібної залоз.
66. Роль нирок в регуляції об'єму, електролітного складу та рН рідин організму. Біохімічні
механізми сечоутворювальної функції нирок
Головна функція нирок –підтримання стабільності внутрішнього середовища організму: об`єму рідин у
водних секторах, осмотичної концентрації,іонного складу,кислотно-основної рівноваги та виведення
кінцевих продуктів метаболізму і чужорідних реч.
Ендокринна функція:юкстагломерулярні клт синтезуют ренін(контролює кровопостачання нирок та
судинний тонус);еритропоетин(стимулює синтез гемоглобіну,вітаміну Д)..
Нирки приймають участь в регуляції ліпідного обміну, при хронічній нирковій недостатності розвивається
гіперліпопротеїнурія. В нирках синтезується компоненти біомембран, що мають ліпідну природу
(фосфоліпіди), утворюються ТАГ, формується активна форма вітаміну Д.
У нирках протікають процеси утилізації проміжних кислих метаболітів (окси- і кетокислот) в глюкозу,
синтезується вазоактивний гормон ренін, руйнується інсулін, СТГ, глюкогон, пролактін, 45% екзогенного
інсуліну руйнується в нирках.
У нирках протікають фільтраційно-реабсорбційні процеси, так як кров'ю доставляється необхідний
енергетичний матеріал (вуглеводи, ліпіди і кисень), що забезпечує можливість ефективного
функціонування нирок. Затрати кисню і інтенсивність тканинного дихання максимальні у корковому шарі.
УЧАСТИЕ ПОЧЕК В РЕГУЛЯЦИИ КИСЛОТНО-ЩЕЛОЧНОГО РАВНОВЕСИЯ
Поддержание постоянного значения рН крови обеспечивается благодаря участию в этом процессе почек и
буферных систем крови. Буферные системы крови не устраняют нарушений кислотно-щелочного равновесия в
организме, хотя и регулируют рН крови в значительном диапазоне. Почки способны обеспечивать удаление
кислотных или щелочных компонентов и тем самым нормализуют соотношение компонентов буферных систем.
Изменение рН крови и мочи может быть связано с особенностями питания человека. Пища животного
происхождения, богатая анионами сильных кислот (сульфатами, фосфатами), приводит к образованию кисло-
реагирующих компонентов плазмы крови. Это приводит к выделению из организма более кислой мочи. Пища
растительного происхождения содержит сильные катионы (Na+ ,K+ ) и может приводить к образованию мочи
щелочного характера.
Специальные механизмы нейтрализации ацидоза
1) СЕКРЕЦИЯ Н+ Этот механизм включает в себя процесс образования СО2 в метаболических реакциях, протекающих
в клетках дистального канальца; затем образование Н2СО3 под действием карбоангидразы; дальнейшую
диссоциацию ее на Н+ и НСО3 - и обмен ионов Н+ на ионы Na+ . Затем натрий и бикарбонатные ионы
диффундируют в кровь, обеспечивая ее подщелачивание.
2) АММОНИОГЕНЕЗ Активность ферментов аммониогенеза в почках особенно высока в условиях ацидоза. К
ферментам аммониогенеза относятся глутаминаза и глутаматдегидрогеназа:
3) ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ Протекает в печени и в почках. Ключевой фермент процесса - почечная пируваткарбоксилаза.
Фермент наиболее активен в кислой среде - этим он отличается от такого же печеночного фермента. Поэтому при
ацидозе в почках происходит активация карбоксилазы и кислореагирующие вещества (лактат, пируват) более
интенсивно начинают превращаться в глюкозу, не обладающую кислыми свойствами. Этот механизм важен при
ацидозе, связанном с голоданием (при недостатке углеводов или при общем недостатке питания). Накопление
кетоновых тел, которые по своим свойствам являются кислотами - стимулирует глюконеогенез. А это способствует
улучшению кислотно-щелочного состояния и одновременно снабжает организм глюкозой. При полном голодании
до 50% глюкозы крови образуются в почках.
При алкалозе - тормозится глюконеогенез, (в результате изменения рН угнетается ПВК-карбоксилаза) тормозится
секреция протонов, но одновременно усиливается гликолиз и увеличивается образование пирувата и лактата.
УТВОРЕННЯ СЕЧІ (ДІУРЕЗ) – це безперервний процес, що складається з двох етапів: у капсулі нефрону утворюється
первинна сеча, а в його канальцях - вторинна.
В основі утворення сечі лежать процеси, що відбуваються в нефронах: Фільтрація • Реабсорбція • Секреція •
Екскреція
Структурно-функціональною одиницею нирок є нефрон,він складається з судинного клубка і канальців.
У першу фазу (фільтраційну) утворюється, первинна сеча. Крізь стінки капілярів судинних клубочків і стінку капсули
Шумлянського–Боумена фільтрується з плазми крові, вода, органічні та мінеральні речовини. Через пори
мальпігієвих клубочків не проходять речовини, молекулярна маса яких більша 70000. У здоровому організмі крізь
пори капсули у канальці проникає 1% альбумінів, а при гемолізі — до 5% гемоглобіну. Білок, який потрапляє в
первинну сечу, швидко всмоктується в проксимальних канальцях і навіть стінкою клубочкової капсули. Фільтрація
рідини в порожнину капсули відбувається до тих пір, поки існує різниця між кров’яним тиском у капілярах
мальпігієвого клубочка (70–90 мм рт. ст.), колоїдно-осмотичним тиском у плазмі (30 мм рт. ст.) і гідростатичним
тиском ультрафільтрату плазми крові у капсулі клубочка (20 мм рт. ст.). Ця різниця (70 — 90) — 30 — 20 = 20 — 40 мм
рт. ст. називається фільтраційним тиском. У капсулу Шумлянського–Боумена фільтрується 1/5–1/10 частина рідини,
яка надходить у мальпігієві клубочки. За 1 добу в нирках утворюється близько 180 л первинної сечі
Склад первинної сечі: усі компоненти плазми крові (солі, амінокислоти, глюкоза та інші речовини), крім білків,
також сечовина і сечова кислота. Можна сказати, що первинна сеча - це профільтрована плазма крові (без білків).
Друга фаза зворотного всмоктування, або реабсорбційна. Безбілковий ультрафільтрат плазми крові, проходячи
через систему ниркових канальців, змінюється і перетворюється на дефінітивну (кінцеву сечу). У канальцях нирки
відбувається зворотне всмоктування (реабсорбція) води, амінокислот, глюкози та мінеральних речовин. У кінцевій
сечі немає цукру, амінокислот і білка. Продуктів азотного обміну міститься в десятки разів більше у кінцевій сечі, ніж
у первинній .За різницею концентрацій деяких речовин у первинній і кінцевій сечі можна вирахувати, яка кількість
води всмокталась назад у кров. Реабсорбція — складний процес, який відбувається за рахунок дифузії і осмосу, а
також активної діяльності епітеліальних клітин канальців нирок. Переміщення речовин (глюкози, амінокислот,
натрію, калію) із порожнини канальців у кров здійснюється активно, а інших — вода, вуглекислий газ, хлориди —
пасивно.Клітинний механізм реабсорбції іонів можна розглянути на прикладі натрію. За допомогою мікроелектродів
доведено, що різниця потенціалів стінки проксимального канальця невелика (близько 1,3 мВ), а в дистальному
канальці вона досягає 60 мВ. У крові концентрація натрію вища, ніж у клітинах канальців нирки. Тому реабсорбція
натрію зумовлена активним транспортом. Він переміщується проти градієнта електрохімічного потенціалу. Спочатку
при реабсорбції натрій по натрієвому каналу мембрани, оберненої в бік простору канальця, пасивно входить у
клітину епітелію канальця. В середині клітина заряджена негативно і тому позитивно заряджені іони Na входять у
клітину за градієнтом потенціалу. Він рухається далі в бік базальної плазматичної мембрани, в якій є іонна помпа. У
натрієвій помпі обов’язково є Na+, К+, АТФаза. Цей фермент забезпечує переміщення натрію із клітини в кров, а
калію — в клітину. Серцеві глікозиди (уабаїн) пригнічують іонообмінний натрієвокалієвий механізм. Реабсорбція
глюкози практично повністю здійснюється клітинами проксимального відділу канальців. У нормі за добу з сечею
може виділитися незначна кількість глюкози (не більше 130 мг). Всмоктування глюкози здійснюється проти високого
концентраційного градієнта. Глюкоза з’єднується в апікальній мембрані клітини з переносником, який одночасно
приєднує й іон Na+. Тому в цитоплазму клітини надходять глюкоза і натрій. Мембрана має однобічну проникність, а
тому вона не допускає переміщення глюкози у зворотному напрямку із клітини в простір канальця. Перехід глюкози
з клітини в кров через базальну плазматичну мембрану здійснюється за допомогою дифузії.
Реабсорбція амінокислот майже повністю здійснюється клітинами проксимального канальця. Частина
профільтрованого в клубочках білка реабсорбується клітинами проксимальних канальців. У нормі білка з сечею за
добу виділяється не більше 20–75 мг, а при захворюванні нирок його може виділятися до 50 г. У клітини канальців
білок потрапляє за допомогою піноцитозу.
Пасивний перехід речовин із порожнини канальців у кров зумовлений дифузією. В проксимальних канальцях нирок
первинна сеча ізотонічна плазмі крові. При всмоктуванні натрію, калію, кальцію, глюкози та інших речовин із
первинної сечі в кров знижується осмотичний тиск канальцевої сечі, що зумовлює реабсорбцію води. Цей пасивний
процес відбувається паралельно активному транспорту неорганічних і органічних сполук. Внаслідок переходу води з
ниркових канальців у кров осмотичний тиск сечі в проксимальних канальцях вирівнюється до осмотичного тиску
крові. Ізотонічність сечі в петлі Генле порушується в результаті функціонування особливого механізму — зворотно-
протиточної системи нирки. Крім зворотного всмоктування, в канальцях відбувається секреція, тобто виділення в
просвіт канальців певного роду речовин. Склад вторинної сечі: сечовина, сечова кислота, аміак, сульфати, вода,
мінеральні солі, вітаміни, пігменти (надають їй певного кольору). У нормі сеча прозора, має світло-жовтий колір.
За нормальної роботи нирок у вторинній сечі немає білка і глюкози, тому їх поява свідчить про порушення роботи
нирок та обміну речовин. Глюкоза все ж може виявитися у вторинній сечі, якщо людина вжила у їжу надмірну
кількість солодощів та під час великих фізичних навантажень, у хворих на цукровий діабет.
67. Ренін-ангіотензинова система нирок. Гіпотензивні лікарські засоби – інгібітори
ангіотензинперетворюючого ферменту
Ангіотензин-І під впливом ангіотензинперетворюючого ферменту метаболізується на октапептид – ангіотензин-II,
який є однією з найактивніших ендогенних судинозвужувальних речовин. Ангіотензин-ІІ стимулює виділення
альдостерону наднирковими залозами, затримує завдяки цьому Na+ і воду в організмі, підвищує секрецію К+
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) поділяють на засоби, що містять:
1) сульфгідрильну групу (каптоприл);
2) карбонільну групу (еналаприл, лізиноприл (диротон), раміприл, спіроприл, периндоприл, трандалоприл,
беназеприл, квінаприл, моексиприл);
3) фосфорильну групу (фозиноприл).
Із препаратів 2-3-ї груп, крім лізиноприлу, всі інші є пролікарськими засобами, тобто в організмі перетворюються на
активні сполуки, які є інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту. Каптоприл належить до короткодіючих
засобів, інші – до тривалодіючих. Водорозчинним препаратом, який в організмі не проникає через
гематоенцефалічний бар'єр, є лізиноприл. Він має тривалу дію (до 36 год). Фозиноприл, спіроприл, раміприл, на
відміну від інших, можуть біотрансформуватися в печінці й виводитися нирками, що дає змогу розширити спектр
показань до застосування.
Ренін-ангіотензинова система — сукупність вазоактивних пептидів, які є регуляторами артеріального тиску та водно-
сольового обміну організму. У регуляції тиску і електролітного складу крові провідна роль належить ренін-
ангіотензин-альдостероновій системі (РААС). Активація цієї системи відбувається при зниженні об'єму і тиску крові,
які реєструються барорецепторами нирок. У відповідь на отриманий сигнал у юкстагломерулярному апараті
синтезується протеолітичний фермент — ренін. Він секретується у кров, де взаємодіє із синтезованим у печінці
білком — ангіотензиногеном і відщепляє від нього з N-кінця декапептид — ангіотензин I. Цей пептид підлягає
додатковому гідролізу під дією іншої протеази — ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), який відщеплює з
С-кінця ангіотензину I дипептид з утворенням октапептиду — ангіотензину II, який має потужну фізіологічну
активність: він звужує судини, підвищуючи в такий спосіб артеріальний тиск, викликає відчуття спраги, стимулює
синтез і секрецію альдостерону і таким чином підвищує осмотичний тиск крові.
Креати́н- Бере участь в енергетичному обміні в м'язових і нервових клітинах. Креатинін і креатин. У нормі
доросла людина виділяє 12 г креатиніну за добу. Кількість виділеного креатиніну людини віддзеркалює її
м'язову масу. У чоловіків на кожний 1 кг маси тіла за добу виділяється 18-32 мг креатиніну (креатиніновий
коефіцієнт), а в жінок 10-25 мг. Синтез креатину, з якого утворюється креатинін, відбувається в нирках і
печінці. Тому при ураженнях печінки і нирок кількість креатиніну в сечі зменшується. Концентрація
креатиніну в сечі зменшується при атрофії м'язів та в інших випадках. Найбільший його вміст
спостерігається при патології м'язової системи, особливо при міопатії та м’язовій дистрофії.
Перетворення в мітохондріях ниркових канальців кальцидіолу (25-ОН-D3) на кальцитріол – 1,25(ОН)2D3 – активну
форму вітаміну D3. Процес каталізується 1-гідроксилазою – ферментним комплексом, до складу якого входять
електроннотранспортний білок фередоксин, нирковий флавопротеїн фередоксин-редуктаза та одна з ізоформ
цитохрому Р-450.
Синтез вітаміну D3 у нирках здійснюється за участі паратгормону, який індукує 1-гідроксилазу, стимулюючи в такий
спосіб синтез 1,25(ОН)2D3. Низька концентрація іонів кальцію та фосфатів у крові теж прискорює синтез кальцитріолу,
причому іони кальцію діють опосередковано через паратгормон. При гіперкальціємії активність 1-гідроксилази
знижується, але зростає активність 24-гідроксилази. У цьому випадку посилюється продукція метаболіта
24,25(ОН)2D3, який, можливо, володіє біологічною активністю, але його роль достеменно не з’ясована. При
недостатності кальцитріолу порушується утворення аморфного фосфату кальцію та кристалів гідроксіапатитів в
органічному матриксі кісткової тканини, що призводить до розвитку рахіту та остеомаляції
68. Біохімічний склад сечі людини в нормі та за умов розвитку патологічних
процесів. Клініко-діагностичне значення аналізу складу сечі
Хімічний склад сечі У сечі міститься багато (близько 200) різних органічних і неорганічних речовин.
Органічні речовини сечі
Білки. Здорова людина за добу виділяє із сечею до 30мг білка, який звичайними лабораторними методами не
виявляється. Це низькомолекулярні білки плазми крові або інших тканин і органів, ферменти, наприклад, пепсин,
трипсин, підшлункова амілаза.У сечу потрапляють білки злущених клітин сечовивідних органів. Збільшення вмісту
білків у сечі (протеїнурія) свідчить про патологічний стан. Запальні процеси нирок (гломерулонефрити)
супроводжуються підвищенням проникності базальних мембран клубочків нефрону, фільтрації білків і появи їх у
сечі. При нефрозах порушується реабсорбція білків у канальцях.
Сечовина становить основну масу органічного залишку сечі. Доросла людина за добу виділяє із сечею 20-35 г
сечовини. Зменшення її концентрації спостерігається при обмеженні білка в раціоні, порушенні функції печінки.
Кількість сечовини знижується при ацидозі, оскільки значна частина NH3 використовується для нейтралізації кислот.
Разом із тим, ураження нирок (нефрити) супроводжуються погіршенням виділення сечовини в сечу і
нагромадженням її у крові - настає отруєння організму продуктами азотного обміну (уремія). Переважне харчування
білковою їжею, а також захворювання, що пов'язані з посиленим розпадом білків (цукровий діабет, злоякісні
пухлини, деякі інфекційні хвороби, що супроводжуються лихоманкою), зумовлюють підвищення рівня сечовини в
сечі.
Сечова кислота. За добу виводиться 0,6-1,0 г сечової кислоти. Зменшення її виділення буває при харчуванні
переважно вуглеводною їжею (не містить пуринів). М'ясні продукти, ікра, багаті на нуклеопротеїни, є причиною
підвищення сечової кислоти в крові й сечі. Підвищене виділення сечової кислоти буває при лейкозах, після прийому
аспірину, кортикостероїдів. Внаслідок слабкої розчинності сечової кислоти та її солей (уратів) вони можуть
утворювати камінці в сечовивідних шляхах. При багатьох захворюваннях (подагра, опікова і променева хвороби),
пов'язаних із порушенням обміну білків і нуклеїнових кислот, вміст сечової кислоти в крові й сечі може значно
підвищуватися.
Креатинін і креатин. У нормі доросла людина виділяє 12 г креатиніну за добу. Кількість виділеного креатиніну
людини віддзеркалює її м'язову масу. У чоловіків на кожний 1 кг маси тіла за добу виділяється 18-32 мг креатиніну
(креатиніновий коефіцієнт), а в жінок 10-25 мг. Синтез креатину, з якого утворюється креатинін, відбувається в
нирках і печінці. Тому при ураженнях печінки і нирок кількість креатиніну в сечі зменшується. Концентрація
креатиніну в сечі зменшується при атрофії м'язів та в інших випадках. При втраті білкової маси тіла внаслідок
тривалого негативного азотового балансу виділення креатиніну зменшується, а креатину зростає, але їх сумарне
виділення лишається сталим. Це спостерігається при на цукровому діабеті, гіпертиреозі, лихоманці, голодуванні.
Виділення креатину в дітей більше, ніж у дорослих, в жінок більше, ніж у чоловіків. Посилене виділення креатину
буває у вагітних жінок і в ранньому післяпологовому періоді. Креатинурія буває у старих людей як наслідок атрофії
м'язів. Найбільший його вміст спостерігається при патології м'язової системи, особливо при міопатії та м’язовій
дистрофії.
Амінокислоти. За добу здорова людина виділяє із сечею до 23г амінокислот. Вміст амінокислот у сечі зростає при
різних патологічних станах, що супроводжуються розпадом тканинних білків: травмах, при променевій і опіковій
хворобі, порушення функцій печінки. Є спадкове порушення обміну окремих амінокислот. Наприклад,
фенілкетонурія, що зумовлена спадковою нестачею в печінці фенілаланінгідроксилази; алкаптонурія, при якій у сечі
різко зростає вміст гомогентизинової кислоти - проміжного продукту обміну тирозину.
Парні сполуки. Гіпурова кислота утворюється при сполучення в печінці бензойної кислоти з гліцином. В добовій сечі
її 0,6-1,5 г. Споживання продуктів рослинного походження, зокрема ягід і фруктів, де багато бензойної кислоти,
призводить до підвищеного виділення гіпурової кислоти. Аналогічно і за умов посилення гниття білків у кишечнику.
У клініці з метою з'ясування антитоксичної функції печінки проводять пробу Квіка: визначають вміст гіпурової
кислоти в сечі після введення бензоату натрію (6 г).
Індикан (калієва сіль індоксилсірчаної кислоти). За добу виділяється 10-25 мг індикану. Його екскреція зростає при
посиленні процесів гниття в кишечнику (надмірне вживання м'ясних продуктів і послаблення функції кишечника), а
також при хронічних інфекційних захворюваннях, що супроводжуються розпадом білків, наприклад туберкульоз
легенів.
Органічні кислоти. У сечі здорової людини завжди виявляють у незначних кількостях органічні кислоти: мурашину,
оцтову, масляну, бета-оксимасляну, ацетооцтову та ін.
Вітаміни. Із сечею виділяються майже всі вітаміни. Найбільше в сечу потрапляють водорозчинні вітаміни. Гормони.
У сечу потрапляють гормони та продукти їх обміну. Вміст їх змінюється залежно від функціонального стану
організму, зокрема печінки та ендокринних залоз.У клініці використовують визначення 17-кетостероїдів - продукти
перетворень кортикостероїдів та чоловічих статевих гормонів При гіперфункції кори наднирників їх кількість зростає
Уробілін. Уробілін (стеркобілін), завжди є в сечі в незначній кількості. Але у хворих на гемолітичну та печінкову
жовтяниці вміст його значно зростає, що пов'язане з пригніченням функції печінки розкладати мезобіліноген
(уробіліноген), який потрапляє з кишечника. Призупинення надходження жовчі в кишечник внаслідок закупорки їх
жовчовидільних шляхів викликає зникнення із сечі уробіліногену та появу в ній білірубіну.
Білірубін. Сеча здорової людини практично не містить білірубіну. Білірубінурія спостерігається при закупоренні
жовчної протоки й ураженні паренхіми печінки. Підвищення концентрації прямого білірубіну в крові зумовлює появу
його і в сечі.
Глюкоза. Сеча здорової людини практично не містить глюкози. Підвищення кількості глюкози в сечі може
спостерігатися, коли її в крові більше 8-9 мМ/л (нирковий поріг глюкози). Глюкозурія відзначається при цукровому і
стероїдному діабеті, гіперфункції щитовидної залози, введенні кортикотропного гормону та в інших випадках. В
деяких випадках глюкозурія може бути при нормальній концентрації глюкози в крові. Це - ниркова глюкозурія, яка є
наслідком порушення реабсорбції глюкози.
Галактоза. Спостерігається в сечі дітей, за умов порушення процесів травлення або перетворення галактози в
глюкозу.У немовлят галактозурія часто поєднується з лактозурією. Кетонові тіла. Добова сеча містить 20-50мг
кетонових тіл. Деякі патологічні стани, зокрема цукровий діабет, призводять до зростання концентрації кетонових
тіл у сечі, кількість їх може сягати 20-50 г і більше. Кетонурія спостерігається також при голодуванні, надмірному
вживанні жирів на тлі обмеження вуглеводів, тощо.
Кров. Поява в сечі крові (гематурія) або гемоглобіну (гемоглобінурія) може бути при ураженні сечовивідних шляхів
або нирок: при проходженні камінців і крововиливах у нирки.
Порфірини. У здорових людей сеча містить дуже малу кількість порфіринів І типу. Порфіринурія спостерігається при
деяких захворюваннях печінки, кишкових кровотечах, інтоксикаціях свинцем. Виділення порфіринів зростає у хворих
на злоякісну анемію та з ураженням печінки. При вроджених порфіріях настає надмірне продукування порфіринів І
типу (уропорфірин І, копропорфірин І). Гостра порфірія проявляється значною екскрецією із сечею уропорфірину III,
копропорфірину III та порфобіліногену. Виділення копропорфірину III спостерігається також у хворих зі свинцевим
отруєнням.
Мінеральні компоненти сечі У добовій сечі здорової людини міститься 15-25 г мінеральних компонентів, найбільше
хлориду натрію (8-16 г) і калію. Підвищується вміст останнього, якщо людина харчується здебільшого рослинною
їжею. Кальцій і магній. У добовій сечі 0,1-0,3 г кальцію. При концентрації кальцію в крові, нижчій ніж 8мг%,
виділення його із сечею майже припиняється. Це спостерігається при гіпофункції паращитовидних залоз, вагітності
тощо. Магнію в добовій сечі - 0,03-0,18 г.
Кількість заліза, що виділяється із сечею за добу, незначна (близько 0,2-0,3 мг). Однак його вміст зростає при
гемолітичних анеміях та інших хворобах, які пов'язані з гемолізом. Фосфор виділяється із сечею переважно у вигляді
однозаміщених фосфатів калію чи натрію. При ацидозі (підвищенні кислотності) двозаміщені фосфати, наприклад
Na2HP04, реагують із кислотами і перетворюються в однозаміщені (NaH2P04), які виводяться із сечею.
Сірка виділяється із сечею у вигляді сульфатів і парних сполук.
Аміак міститься у вигляді сульфату і хлориду амонію. Споживання білкової їжі призводить до зростання вмісту солей
амонію в сечі, а рослинної – до зменшення. Концентрація амонійних солей у сечі зростає при посиленні утворення
кислот (голодування, цукровий діабет та ін.), на нейтралізацію яких використовується аміак.
69. Біохімічний склад м'язів. Білки міофібрил: міозин, актин, тропоміозин, тропонін
Структурною одиницею скелетного м’яза є багатоядерна клітина — міоцит — м’язове волокно, довжина якого у
людини може досягати 10-12 см, а діаметр — 0,01-0,1 мм. Міоцити оточені електрично збудливою плазматичною
мембраною, що отримала назву сарколеми, містять у собі цитозольну частину — саркоплазму, скорочувальні
елементи — міофібрили, високодиференційовану ендоплазматичну сітку — саркоплазматичний ретикулум,
розвинену систему мітохондрій — саркосом. Саркомери — структурно-функціональні елементи скорочувального
апарату скелетних м’язів. Саркомери утворені пучками міофібрил, які відокремлені один від одного
перпендикулярними смугами — Z-лініями. Електронно-мікроскопічне вивчення саркомерів дозволило виявити в них
упорядковані елементи, які створюють характерну для скелетних м’язів поперечну смугастість а саме: I-диски
(ізотропні), що утворені “тонкими” філаментами (діаметром близько 6 нм) міофібрил; А-диски (анізотропні), що
утворені “товстими” філаментами (діаметром 15- 17 нм) міофібрил, які перекриваються з “тонкими” філаментами;
Н-зона — частина А-диска, в якій “товсті” філаменти не перекриваються з “тонкими” Актинові й міозинові
міофіламенти контактують один з одним не кінець в кінець, а переміщуються (ковзають) відносно одне одного і в А-
диску утворюють зону перекриття. Частину А-диска, яка складається лише з міозинових міофіламентів, називають Н-
лінією і, порівняно із зоною перекриття, вона є світлішою. При скороченні саркомера актинові міофіламенти ще далі
проникають у проміжки між міозиновими, а при повному скороченні їхні вільні кінці майже збігаються у середині
саркомера.Оскільки довжина таких філаментів залишається незмінною, вони, просочуючись між товстими
філаментами, тягнуть за собою телофрагми, до яких прикріплені, тим самим зближуючи кінці усіх саркомерів. М-
лінія (мезофрагма) — це місце з'єднання товстих міозинових міофіламентів в анізотропному А-диску, Z-
лінія (телофрагма) проходить через усю товщину саркомера. Z-лінія складається із Z-філаментів, до складу яких
входять білки — тропоміозин-В та L-актин, Z-філаменти формують решітку, до якої з обох боків прикріплюються
тонкі актинові міофіламенти І-дисків двох сусідніх саркомерів. Біохімічний склад м’язів
Скелетні м’язи ссавців містять у своєму складі: 72-80 % води; 16-20 % білків; 0,9-2,2 % небілкових азотистих сполук
(креатин, креатинфосфат, АТФ, АДФ, амінокислоти тощо); безазотисті органічні сполуки (глікоген — 0,3-3,0 %;
фосфоліпіди — 0,4-1,0 %; холестерин — 0,06-0,2 %); мінеральні елементи (K+, Ca2+, Na+ тощо).
Білки міофібрил
До складу міофібрил входять такі білки: 1) до складу товстих ниток — білок міозин; 2) до складу тонких ниток —
білки актин, тропоміозин, тропоніновий комплекс (тропонін Т, тропонін I, тропонін С); 3) білокα-актинін —
компонент Z-лінії саркомерів; з цимбілкомсполучені кінці F-актинових молекул тонких філаментів
Міозин — фібрилярний білок, що утворює товсті філаменти міофібрил. Молекула міозину асиметрична, складається
з двох важких поліпептидних ланцюгів, що мають конформацію α-спіралі й закручені один відносноодного;
довжинамолекули — 160 нм. N-кінці важких ланцюгів утворюють глобулярні “голівки”, які нековалентними
зв’язками сполученіз додатковими чотирма легкими поліпептидними ланцюгами. В умовах триптичного гідролізу
міозин розщеплюється на два фрагменти — мероміозини: легкий мероміозин та важкий мероміозин. Подальший
гідроліз HMM папаїном спричиняє утворення двох ідентичних глобулярних субфрагментів S1 (голівок міозину) і
паличкоподібного субфрагмента S2 .До складу голівок S1 входять каталітичні центри з АТФ-азною активністю і
центри для зв’язування з актином (при відсутності АТФ).
Актин — білок, що існує в двох формах: G- та F-актин. G актин — глобулярний білок, що має вигляд кулеподібних
молекул діаметром близько 5 нм.. У м’язових клітинах F-актин представлений фібрилярними структурами, що
складаються з двох ланцюгів, переплетених один навколо одного.F-актин складає основу будови тонких ниток
саркомерів. У складі тонких ниток ланцюги F-актину сполучені з тропоміозином і тропонінами.
Тропоміозин — білкові молекули витягнутої форми, що складаються з двох поліпептидних ланцюгів (α та β), які
утворюють подвійну спіраль. Кожна молекула тропоміозину контактує із сімома молекулами (субодиницями) G-
актину. Тропонін — білок тонких філаментів, що складається з трьох субодиниць: TnT, TnI, TnC. Тропонінові
комплекси мають глобулярну форму і розміщуються впродовж актинового філамента зінтервалами в 38,5 нм,
контактуючи з кінцями молекул тропоміозину .Найбільш вивченим компонентом тропонінового комплексу є TnC —
кальційзв’язуючий білок, близький за структурою і властивостями до кальмодуліну універсального трансдуктора
кальцієвих сигналів у біохімічних системах. Білок TnI взаємодіє з актином, TnT — забезпечує взаємодію
тропонінового комплексу з тропоміозином.
70. Молекулярні механізми м'язового скорочення. Роль іонів Са2+ в регуляції
скорочення та розслаблення м'язів
В основу сучасного уявлення про механізми м’язового скорочення покладено запропоновану Г.Хакслі та іншими
дослідниками модель ниток (філаментів), що плавно переміщаються впродовж одна одної. Головні постулати цієї
моделі:
– товсті(міозинові) та тонкі(актинові) філаменти міофібрил не змінюють своєї довжини протягом м’язового
скорочення; – протягом м’язового скорочення зменшується довжина всього саркомера внаслідок зустрічного руху та
перекривання товстих і тонких філаментів;
– скорочувальна сила генерується внаслідок активної взаємодії одного типу філаментів з іншим, сусіднім типом
філаментів.
М’язова активність контролюється нерв сис через зміну концентрації кальцію у цитозолі м’язових клітин.Зб
концентрації Са+ викликає молекулярний механізм скорочення і навпаки зниення концентрації призводить до
розслаблення.Послідовність змін така:
1.нерв імпульс доходит до нервово-м’язового сина пса
2.індукція виходу ацетилхоліну в синаптичну щілину
3.генерація потенціалу дії( ацетилхолін зб проникність сарколеми для натрію і калію)
4. кальцій виходить із цистерни і його концентрація з 0.1мкмоль зб до 10мкмоль- ця конц досягається за 3мс після
надходження імпульсу
5.зближення міозину і актину,взаємодія головок міозину з G-актиновими субодиницями F-актину
Макс напруження розвивається через 20с.
Під час розслаблення Са+ знову закачується в цистерни СР і його конц зм до 0.1мкмоль . Процес закачування у
цистерни здійснюється за допомогою калієвого насоса-Са-АТФ-ази.Кальцієвий насос працює за рахунок АТФ: при
розпаді 1 мол АТФ до АДФ і Фн в цистерну закаується 2 іони СА+.В середені СР кальцій +2білками-
кальксеквестрином,1мол якого приєднує 43 іони кальцію і кальційзвязуючий білок з високою спорідненістю зв’язує
25 іонів кальцію.
Головним біохімічним регулятором скорочення та розслаблення м’язів є зміни цитозольної концентрації іонів Са2+,
яка в стані спокою (розслаблення) становить близько 10^–8-10^–7 моль/л. Поширення потенціалу дії з сарколеми на
трубочки Т-системи, що контактують із мембранами саркоплазматичного ретикулума, спричиняє вихід Са2+ з
канальців СР, які відіграють роль депо Са2+ в міоцитах (у комплексі з білком секвестрином). Внаслідок цих процесів
концентрація Са2+ в саркоплазмі досягає 10–5 моль/л, що ініціює молекулярні процеси, які є м’язовим
скороченням.Послідовність потоку хімічної інформації,що призводить до скорочення скелетних м’язів, можна
відобразити такою схемою:
Са2+ → тропонін → тропоміозин → актин → міозин . Коли на волокно перестають надходити нервові імпульси, вихід
Са2+ з цистерн припиняється, а Са2+ - АТФ-аза мембран СР викачує їх із саркоплазми назад у цистерни. У цих умовах
виключається активація тропонілового комплексу, тропоміозин переходить у положення, яке блокує взаємодію
міози нових голівок з актиновими філаментами. М’яз розслаблюється. Таким чином АТФ необхідний і для
скорочення м’язів і для їх розслаблення.
71. Біоенергетика м'язової тканини; джерела АТФ; роль креатинфосфату в
забезпеченні енергії м'язового скорочення
Було також встановлено, що м’язове скорочення, в основі якого лежить переміщення товстих і тонких філаментів,
потребує участі АТФ; Вміст АТФ у відпочивальному мязі = 5 ммоль/кг(252мг)Цієї кількості АТФ вистачає на 0.5-1сек
інтенсивної роботи: близько 10 скорочень.Циклічне перетворення АТФ в АДФ є необхідною передумовою як
скорочення, так і розслаблення м’язів. Гідроліз АТФ до АДФ та Фн здійснюється завдяки АТФ-азній активності
глобулярних голівок S1 міозину. Залежна від АТФ взаємодія актину з міозином, що призводить до взаємного
переміщення тонких і товстих філаментів саркомера, відбувається наступним чином:
A. У м’язі, що перебуває в стані спокою, S1-голівки міозину не сполученіз актиновими філаментами. Продукти
гідролізу АТФ (АДФ та Фн ) зв’язані з міозином.
B. При збудженні м’яза S1-голівки зсуваються в напрямку тонких філаментів і сполучаються з нитками актину (G-
cубодиницями). Фн вивільняється з комплексу з міозином.
С. Вивільнення АДФ з комплексу з міозином супроводжується конформаційним зсувом у просторовому
розташуванні голівки S1, що зв’язана з актином (зміщенням кута між голівкою і віссю міофібрили з 90° на 45°). Зміна
просторової орієнтації S1-голівки міозину відносно нитки актину призводить до розвитку напруги і пересування
тонкогофіламента відносно товстого приблизно на 100 А° (10 нм) у напрямку середини саркомера.
D. Взаємодія з актином молекули АТФ супроводжується розривом зв’язку між актином і міозином. S1-голівка знову
віддаляється від тонкого філамента.
Е. АТФ, що вивільнився, гідролізується до АДФ та Фн , завдяки АТФ-азній активності вільних голівок міозину.
Продукти гідролізу знову сполучаються з актином. Актинові та міозинові філаменти готові до нового циклу взаємодії
та пересування.
Джерела АТФ у м’язах
1. Глікогеноліз, який постачає глюкозо-6-фосфат, що окислюється гліколітичним шляхом за аеробним чи анаеробним
механізмом.Функціонування цього джерела АТФ особливо виражене в білих м’язах (див. нижче) і використовує
резерви глікогену, що міститься в гранулах, які примикають до I-дисків.Гліколіз досягає свого максимуму через 40-50
секунд після початку роботи.Гліколітична сис може забезпечити енергією роботу на 20-120секунд.
2. Окислення глюкози, яка надходить у м’язи з крові.Через 60-70 с після початку роботи
3. Окисне фосфорилювання в саркосомах — процес, що має найбільше значення у збагачених мітохондріями
аеробних червоних м’язах.
4. Аденілаткіназна реакція-має подвійне значення: - служить як резервний механізм швидкого утворення АТФ;
- утворює АМФ, який є алостеричним активатором фосфофруктокінази, що призводить до прискорення реакцій
гліколізу.
5. Креатинфосфокіназна (креатинкіназна) реакція:
Креатинфосфат утв у мязі в стані спрокою із креатину і АТФ за реакцією яку каталізує креатинфосфаткіназа.Запасу її
вистачає на роботу ще протягом не більше 5-6сек(30-100скорочень)
Генерація АТФ із креатинфосфату є найбільш швидким механізмом утворення АТФ, необхідного для термінового
включення процесу м’язового скорочення. За рахунок дії креатинфосфокіназного(КФК) механізму можливе
забезпечення інтенсивної роботи м’язів протягом 2-5 с — періоду, що необхідний для підключення інших
біоенергетичних механізмів.
У період розслаблення м’язів відбувається ресинтез креатинфосфату за рахунок зворотної течії креатинкіназної
реакції.
72. Біохімія нервової системи: особливості біохімічного складу та метаболізму головного
мозку
Нервова система – біла і сіра речовина.Біла речовина це довгі аксонові відростки,сіра представлена тілами нейронів.
В білій речовині нервові волокна покриті покриті мієліном ,він складається з білків і ліпідів(70-80%). Ліпіди мієліну
скдадаються з холестеролу,гліцерофосфоліпідів і цереброзидів у співвідношенні 4:3:2.Білки мієліну представлені
протеоліпідами і основним білком ,які забезпечують ізоляційні властивості мієліну.До складу протеоліпідів входять
фосфогліцерини і цереброзиди.
Складові частини Сіра реч. Біла реч.
Вода 84% 70%
Сухий залишок 16% 30%
Білки 8% 9%
Ліпіди 5% 175
Мінерал.реч. 1% 2%
Сіра реч.Головні білки мозку –нейроальбуміни,нейроглобуліни, нейросклеропротеїни.Серед складних білків озку є
ліпопротеїди ,нуклеопротеїди,глікопротеїни,фосфопротеїни. До унікальних білків належать сильно кислі: 1. Білок S-
100 (білок Мура), відноситься до білків типу кальмодуліну, сприяє зв’язуванню кальцію, стимулює фосфорилування
білків і тим самим впливає на ядерноцитоплазматичний транспорт речовин. Переважно розташований в нейроглії.
2. Білок 10-В бере участь в процесі пам’яті.
3. Білки мембран синаптичних пухірців (синапсин І, синаптин, синаптофізин та ін.) приймають участь у зв’язуванні з
поверхнею пухирців компонентів цитосклета, регуляції вивільнення нейромедіаторів із пухирців у синаптичну
мембрану.
Амінокислотний фонд мозку людини складає в середньому 34 мкмоль на 1г тканини, що значно перевищує їх вміст
як в плазмі крові, так і в спиномозковій рідині.Характерним є висока концентрація глутамінової кислоти, глутаміна,
аспарагінової, N-ацетиласпарагінової і гама-аміномасляної (ГАМК) кислот, а також їх інтенсивний
метаболізм.Дикарбонові амінокислоти виконують ряд важливих функцій в ЦНС: енергетичну, нейромедіаторну,
нейромодуляторну і знешкодження аміаку.Ліпіди нервової тканини забезпечують структурну, діелектричну, захисну,
регуляторну функції.Серед компонентів нервової тканини ліпіди займають 51-54%. Із цього більше половини –
фосфоліпіди, 20% - холестерин, 14% - цереброзиди, аміно і сульфоліпіди – біля 18% усіх ліпідів. Фосфоліпіди в
нервовій тканині представлені в основному гліцерофосфоліпідами (фосфатидилхоліном, фосфатидилетаноламіном,
фосфатидилсерином, фосфатидилінозитолом) і сфінгофосфатидами або сфінголіпідами (сфінгомієліном). Вони
складають до 70% від сумарного вмісту ліпідів в сірій речовині і до 45-50% - в білій речовині мозку. Установлена
висока гетерогенність фосфоліпідів в мозку у порівнянні з вісцеральними органами.На долю основного
представника стеролів в нервовій тканині – холестерину приходиться біля 20% від сумарного вмісту ліпідів. В той же
час в мозку дорослих тварин відсутні ефіри холестерину і знаходиться він в неестерифікованій формі.Цереброзиди
— гліколіпіди, що отримали назву за місцем виявлення — головним мозком. Особливо високий їхній вміст у
мембранах нервових клітин. Вуглеводна частина представлена галактозою, рідше — глюкозою.ГАНГЛІОЗИДИ —
підгрупа гліколіпідів, до складу яких входять вищі жирні кислоти, спирт сфінгозин та вуглеводні компоненти —
глюкоза, галактоза, галактозамін, N-ацетилнейрамінова кислота. Найбільша кількість Г. міститься в сірій речовині
головного мозку, де вони локалізуються у зовнішніх цитоплазматичних мембранах синаптосом і мікросом.
Гангліозиди вміщують N-ацетилнейрамінову кислоту, яка завдяки своєму негативному заряду має властивості
зв’язувати іони металів і інші ліганди. Ці властивості пояснюють їх роль у функціонуванні рецепторів медіаторів,
гормонів та інших біологічно активних речовин. Гангліозиди приймають участь в забезпеченні міжклітинних зв’язків.
Метаболізм головного мозку Енергетичний обмін у головному мозку Біоенергетика мозку характеризується
значною залежністю від постачання киснем, який використовується переважно на аеробне окислення глюкози. Хоча
маса головного мозку становить близько 2 % маси тіла, поглинання О2 тканиною головногомозку становить у
дорослої людини в умовах спокою 20-25 % від загальних потреб організму, а в дітей до чотирьох років — до 50 %.
Таким чином, газообмін у головному мозку значно вищий, ніж в інших тканинах, і перевищує газообмін, наприклад,
у м’язовій тканині в 20 разів. Основним споживачем метаболічної енергії в головному мозку, що використовується у
формі АТФ, є процес генерації нервового потенціалу на мембрані нейронів, який вимагає постійного функціонування
натрієвого насоса — мембранної Na+ , K+ -АТФази. Головною особливістю енергетичного обміну головного мозку є
значне переважання рівня використання глюкози над іншими субстратами енергетичного обміну. На відміну від
клітин інших тканин, що здатні використовувати різні джерела метаболічного палива, нейрони в нормальних
фізіологічних умовах споживають як енергетичний субстрат переважно глюкозу, що надходить із крові. Перехід
клітин головного мозку на окислення ацетоацетату спостерігається лише в умовах голодування та виснажливої
фізичної роботи. Резерви глікогену в організмі є обмеженими (глава 13), і порушення споживання глюкози та О2
головним мозком в умовах гіпоглюкоземії вже через декілька хвилин призводить до глибоких порушень обміну
речовин і розвитку коматозного стану. У тканині головного мозку в реакції гідролітичного дезамінування АМФ
постійно утворюється вільний аміак, який знешкоджується шляхом взаємодії з глутаматом, утворюючи глутамін, що
виходить у кров.
73. Енергетичний обмін в головному мозку людини. Значення аеробного окислення
глюкози; зміни в умовах фізіологічного сну та наркозу.
Газообмін головного мозку значно вищий за газообмін інших тканин, наприклад, він перевищує газообмін м’язової
тканини майже в 20 разів. Інтенсивність дихання сірої речовини в 2 рази вища, ніж інтенсивність дихання білої
речовини. Особливо інтенсивно використовують кисень клітини кори мозку і мозочку. Поглинання кисню головним
мозком значно зменшується при наркозі та інтенсивність дихання мозку збільшується при зростанні функціональної
активності. Основним субстратом дихання мозкової тканини є глюкоза – 90% якої окислюється до СО2 та Н2О при
участі ЦТК. В фізіологічних умовах роль ПФШ в окисленні глюкози в мозковій тканині незначна, хоча цей шлях
окислення глюкози притаманний усім клітинам мозку. Утворені в окислювальній фазі ПФШ відновлені форми
НАДФ+ (НАДФН) використовуються для синтезу жирних кислот, стероїдів.
Розпад глікогену в мозковій тканині проходить шляхом фосфоролізу з участю системи цАМФ. В цілому, використання
глікогену в мозку у порівнянні з глюкозою не відіграє суттєвої ролі в енергетичному відношенні, так як вміст
глікогену в головному мозку невеликий. Поряд з аеробним метаболізмом вуглеводів мозкова тканина здатна до
інтенсивного анаеробного гліколізу. Інтенсивність відновлення сполук, які збагачені енергією, в мозку дуже велика.
Вміст АТФ та креатинфосфату в мозковій тканині характеризується значною стабільністю. У випадку порушення
надходження кисню, мозок може проіснувати біля хвилини за рахунок резервів лабільних фосфатів. Порушення
надходження кисню навіть на 10-15 хв. інгібує енергетику нервовоъ тканини, що в цілісному організмі виражається
втратою свідомості. Це свідчить про те, що при кисневому голодуванні мозок може дуже обмежено отримувати
енергію за рахунок процесів гліколізу. При інсуліновій комі порушуються процеси окислювального фосфорилювання
в мозковій тканині, знижується концентрація АТФ та порушуються функції мозку. Збудження та наркоз швидко
впливають на обмін лабільних фосфатів. В стані наркозу спостерігається пригнічення дихання, вміст АТФ і
креатинфосфату підвищений, а рівень неорганічного фосфату знижений. Відповідно зменшується використання
мозком енергетичних сполук, збагачених енергією.
Навпроти, при подразненні інтенсивність дихання підвищується в 2-4 рази, рівень АТФ і креатинфосфату знижується,
а кількість неорганічного фосфату підвищується. Ці зміни наступають незалежно від того, яким чином виникла
стимуляція нервових процесів – електричне або хімічне подразнення.
З віком сума макроергічних сполук (АТФ + АДФ + Креатин-фосфата) змінюється не суттєво. Процеси біосинтезу і
утилізації сполук, які збагачені енергією, в мозку тварин різних вікових груп добре врівноважені. По мірі формування
та ускладнення структурних комплексів головного мозку і змін їх функціональної активності, підвищується
інтенсивність енергетичного обміну. Функціональна діяльність головного мозку супроводжується витратою значної
кількості енергетичних сполук. Експерименти, які провели Мак-Ільвейн і співавт., переконливо довели, що
електричне подразнення призводить до швидкого зменшення вмісту АТФ та креатинфосфату. Характер змін рівня
АТФ, креатинфосфату в динаміці вказує на роль системи креатин-креатинфосфат в стабілізації рівня АТФ. Паралельно
зі зменшенням АТФ, креатинфосфату в зрізах головного мозку при електричному подразненні підвищується рівень
неорганічного фосфату і швидкість поглинання кисню. Гальмування процесів використання АТФ і креатинфосфату
спостерігається при наркозі.
Нормальний сон супроводжується розслабленням м’язів, зменшенням загального використання кисню,
відновленням енергетичних резервів, що передбачає активізацію ПФШ та перебудову метаболічних процесів.
Фізіологічний сон є яскравим прикладом процесів гальмування. Він представляє собою складний циклічний процес,
в якому поряд із періодами розповсюдженого гальмування, спостерігається зниження біоелектричної активності і
послаблення м’язового тонусу, так звана парадоксальна фаза сну. Ця фаза характеризується підвищенням
кровообігу в головному мозку і значною активацією електричної збудливості кори. В умовах гальмування функцій
нервової системи достатньо інтенсивно протікає обмін речовин, в тому числі метаболізм вуглеводів. Сон – активний
процес, який потребує активації обміну речовин і підвищення постачання мозку енергією. Під час сну спостерігається
підвищення процесів біоенергетики, про що свідчить зменшення в головному мозку вмісту молочної кислоти,
достатньо високий рівень дихання і висока активність ферментів гліколізу, а також зростання кількості АТФ і
креатинфосфату. В період сну підвищується процес знешкодження, зв’язування аміаку і зростає вміст глутаміна в
мозку. В цей час достатньо інтенсивно протікає біосинтез ацетилхоліна. В період зимової сплячки в мозку тварин
значно зростає вміст ГАМК, гліцина - речовин, які забезпечують процеси гальмування. Стан сну характеризується
покращенням анаболічної активності нервової системи і, перш за все, інтенсивністю біосинтезу білка. Дослідження з
використанням мічених атомів встановили, що в період сну підвищується інтенсивність інкорпорації амінокислот,
особисто метіоніну. В клітинах мозку прискорюється біосинтез білків, особливо гістонів. В той же час спостерігається
деяке зниження активності протеаз та накопичення РНК. Важливою особливістю біохімічних процесів в головному
мозку в умовах сну є підвищення пластичних процесів, перш за все, біосинтезу білка і нуклеїнових кислот, які
поєднані з активацією окислення та забезпечують енергією для біосинтезу.
74. Біохімія нейромедіаторів; рецептори нейромедіаторів та фізіологічно активних
сполук.
Нейромедіатори (нейротрансмітери) — біомолекули, які забезпечують передавання імпульсів (хімічних сигналів) у
нервовій системі з одного нейрона на інший, а також з нейрона на ефекторний орган. За хімічною природою
нейромедіатори поділяють на такі сполуки (F.Hucho, 1986): ацетилхолін, біогенні аміни(катехоламіни—
норадреналін, дофамін, серотонін), амінокислоти та їх похідні (γ-аміномасляна кислота — ГАМК, гліцин, глутамат,
аспартат), пептиди — нейропептиди(ендорфіни, енкефаліни, сполука P тощо). Медіаторні функції в нервовій системі
можуть такожвиконувати пролін, таурин, β-аланін, аденозин, простагландини.
Рецептори нейромедіаторів — мембранні білки (здебільшого — глікопротеїни), що локалізовані в постсинаптичних
мембранах нейронів або плазматичних мембранах клітин ефекторних органів і здатні до зв’язування фізіологічних
ефекторів (нейромедіаторів, різних ФАС, психотропних сполук) і передавання зовнішньоклітинного хімічного сигналу
всередину нейрона. За принципами молекулярної організації та функціонування, рецептори нейромедіаторів — це,
здебільшого, іонотропні рецептори (рецептори І класу), тобто такі, що контролюють відкриття іонних каналів на
мембрані для Са2+, Na+ і К+ ; в ролі первинних ефекторів, що передають хімічний сигнал на нервову клітину, в цьому
разі виступають компоненти іонних каналів (глава 23). Крім того, в фізіологічних ефектах деяких нейромедіаторів та
нейромодуляторів (зокрема, нейропептидів головногомозку, ацетилхоліну та деяких біогенних амінів) беруть участь
і метаботропні рецептори (рецептори II класу), які активують внутрішньоклітинні біохімічні системи шляхом
утворення цАМФ або цГМФ, включенням фосфоінозитидної системи та/або збільшенням цитозольної концентрації
іонів Са2+. Крімнейромедіаторів, іззазначеними типами рецепторівможуть взаємодіяти численні лікарськізасоби,
нейротоксини, що активують (агоністи) або гальмують, блокують (антагоністи) або модулюють біохімічні,
нейрофізіологічні та психологічні (поведінкові) ефекти, опосередкованізбудженням специфічних рецепторів певних
зон головного мозку.
Ацетилхолін — похідне холіну й оцтової кислоти, є найбільш поширеним нейромедіатором. Його синтез і
розщеплення відбуваються в холінергічних центрах (структурах) центральної та периферичної нервової системи. В
синтезі ацетилхоліну бере участь фермент холінацетилтрансфераза. Подібно до інших нейромедіаторів (зокрема,
катехоламінів), синтез ацетилхоліну відбувається в нервових закінченнях, а збереження — в
спеціальнихсинаптичних везикулах. Вивільнення медіатора в синаптичну щілину відбувається внаслідок збудження
нейрона дискретними порціями (“квантами”) за механізмом екзоцитозу синаптичних везикул. Безпосереднім
біохімічним сигналом, що активує процеси виходу ацетилхоліну через пресинаптичну мембрану, є підвищення
всередині нервового закінчення іонів Са2+. Ацетилхолін, що вивільнився, реагує з рецепторними структурами
постсинаптичної мембрани — холінорецепторами (ХР):– м-холінорецептори (м-ХР) — такі, що вибірково
збуджуються токсином грибів мускарином; – н-холінорецептори (н-ХР) — такі, що вибірково збуджуються
алкалоїдом тютюну — нікотином. м-ХР локалізовані в постсинаптичних мембранах клітин ефекторних органів та в
ділянках закінчень парасимпатичних нервових волокон. Ці рецептори належать дометаботропноготипу.
Внутрішньоклітинні ефекти їх збудження реалізуються за рахунок підвищення цитозольної концентрації Са2+, який
активує Са2+- залежну гуанілатциклазу, що призводить до генерації цГМФ, яка опосередковує дію агоністів м-ХР на
цГМФ-залежні біохімічні системи відповідних мішеней. н-ХР локалізовані в постсинаптичних мембранах
гангліонарних клітин, що контактують іззакінченнями парасимпатичних і симпатичних прегангліонарних волокон. Це
рецептори іонотропного типу
Норадреналін — біогенний амін, що разом із адреналіном і дофаміном належить до катехоламінів. На відміну від
адреналіну, який проявляє, в основному, гормональну активність, норадреналін є медіатором, що відіграє
трансмітерну роль в адренергічних синапсах центральної та периферичної нервової системи. У головному мозку
людини норадренергічні нейрони знаходяться, переважно, в зонах блакитної плями (Locus coeruleus), гіпокампу та
значній частині кори мозку. Функціональну роль норадреналіну як одного з основних медіаторів центральної
нервової системи пов’язують із підтриманням рівня активності нервовопсихічних реакцій, формуванням когнітивних
та адаптивних процесів. Адренорецепторишироко розповсюджені як у нервовій системі, так і в інших органах і
тканинах. Існують декілька підтипів адренорецепторів: α1 , α2 , β1 та β2 , що розрізняються за своїми біохімічними,
фізіологічними та фармакологічними властивостями. Взаємодія лігандів (норадреналіну, адреналіну тощо) ізβ-
адренорецепторами (β1 - та β2 -) супроводжується активацією аденілатциклази, збільшенням внутрішньоклітинної
концентрації цАМФ і через систему цАМФ-залежних протеїнкіназ — стимуляцією відповідних метаболічних процесів
та фізіологічних функцій клітини; прикладом таких реакцій є стимуляція адреналіном глікогенолізу в печінці та
м’язах і ліполізу в жировій тканині. На відміну від β-адренорецепторів, стимуляція різних підтипів α-
адренорецепторів включає принципово інші молекулярні механізми: – стимуляція α1 -адренорецептрів підвищує
цитозольну концентрацію іонів Са2+ за рахунок його транспорту всередину клітин і вивільнення з внутрішніх депо,
що призводить до активації Са-залежних реакцій клітини; – стимуляція α2 -адренорецепторів шляхом взаємодії
ліганд-рецепторного комплексу з трансдукуючим інгібіторним білком мембрани (Ni ) супроводжується
гальмуванням активності аденілатциклази і відповідною перебудовою цАМФзалежних біохімічних процесів. У
центральній нервовій системі адренорецептори локалізовані як на постсинаптичних мембранах (α1 -
адренорецептори), забезпечуючи передачу нервового сигналу на нейрон або ефекторний орган, так і на
пресинаптичних мембранах (переважно α2 -адренорецептори), гальмуючи за негативним зворотним зв’язком
вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину.
Дофамін— катехоламін із медіаторними властивостями, що виконує ряд важливих фізіологічних функцій у
центральній і периферичній нервовій системі. Дофамін має слабку симпатоміметичну активність і бере участь у
регуляції поведінки, рухової сфери, діяльності серцево-судинної системи, кишечника, нирок. Дофамінові рецептори
Розрізняють декілька типів (D1 , D2 , D3 , D4 ) та субтипів дофамінових рецепторів, що розрізняються чутливістю до
лігандів та характером біохімічних і фізіологічних реакцій клітин, які настають після їх активації. Активація D1 -
рецепторів супроводжується збільшенням активності дофамінчутливої аденілатциклази з наступним включенням
цАМФ-залежного каскаду біохімічних реакцій. Активація D2 -рецепторів призводить до зменшення активності
аденілатциклази, внутрішньоклітинної концентрації кальцію та пригнічення відповідних цАМФ- і Са-залежних
метаболічних і фізіологічних процесів.
Серотонін — біогенний амін, що є похідним триптофану (5-окситриптамін, 5-hydroxytryptamine — 5-HT). Серотонін
має надзвичайно широкий спектр біологічної активності відносно до центральної, периферичної нервової системи,
інших органів і тканин. У центральній нервовій системі людини серотонін виконує функції медіатора для спеціальних
серотонінергічнихнейронів і модулятора дії інших нейротрансмітерів. Рецептори серотоніну розподіляються на
окремі типи: 5-НТ1 , 5-НТ2 , 5-НТ3 , 5-НТ4 та підтипи (зокрема, 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1С), які диференціюються за
чутливістю до агоністів і антагоністів. Серотонінові рецептори належать до II класу (метаботропних), але
розрізняються за характером біохімічних реакцій, що супроводжують їх стимуляцію: – збудження 5-НТ1 -рецепторів
призводить (через GTP-зв’язуючий N-білок трансдуктор) до активації серотонін-чутливої аденілатциклази і зростання
рівня цАМФ; – збудження 5-НТ2 -рецепторів супроводжується зростанням у цитозолі концентрації іонів кальцію (за
рахунок їх вивільнення з внутрішньоклітинних депо) та активацією Са-залежних біохімічних процесів. Фізіологічна
роль серотоніну в головному мозку людини розглядається в зв’язку з регуляцією таких психоемоційних реакцій,
яктривога, неспокій, агресивність, імпульсивні потяги, сексуальна поведінка, контролем циклів фізіологічного сну
тощо, що дозволило визначити серотонін як “нейромедіатор гарного самопочуття.
Нейромедіатори — амінокислоти та їх похідні. Амінокислотні нейромедіатори поділяють на два класи: 1)
збуджувальні кислі амінокислоти; 2) гальмівні нейтральні амінокислоти. Збуджувальні амінокислоти До амінокислот
із властивостями нейромедіаторів належать “збуджувальні амінокислоти” — L-глутамат і L-аспартат, обміну яких
надається серйозна увага в патології нервової системи, патопсихології та психофармакології. Встановлена наявність у
клітинах головного мозку як іонотропних, так і метаботропних рецепторів збуджувальних амінокислот. Іонотропні
рецептори збуджувальних амінокислотподіляють на такі підкласи: – рецептори, що активуються, крім глутамату й
аспартату, також NMDA (N-метил-D-аспартатом) — NMDA-рецептори; – рецептори, що активуються глутаматом, а
також AMPA (DL-α-аміно-3- гідрокси-5-метил-4-ізоксалонопропіоновою кислотою) та каїнатом — AMPA/ каїнатні
рецептори. Активація NMDA-рецепторів призводить до надходження в клітину екстрацелюлярного кальцію шляхом
відкриття кальцієвих каналів. Активація AMPA/каїнатних рецепторів супроводжується деполяризацією мембран
нейронів за рахунок відкриття Na+ -каналів; ця деполяризація, в свою чергу, призводить до відкриття потенціал-
залежних Ca2+-каналів і збільшення внутрішньоклітинної концентрації Са2+. Метаботропні рецептори
збуджувальних амінокислот активуються глутаматом. Активація рецепторів цього типу призводить через G-білок-
трансдуктор до стимуляції обміну фосфоінозитидів та утворення інозитолтрифосфату (Ca2+) і діацилгліцеролу —
внутрішньоклітинних месенджерів, що призводять до росту концентрації Ca2+ i за рахунок його мобілізації з
внутрішньоклітинних депо. Надходження в постсинаптичний нейрон Ca2+ внаслідок збудження іонотропних (NMDA-
або AMPA/каїнатних) рецепторів спричиняє довготривалу потенціацію міжнейронної передачі, що створює
нейрофізіологічні передумови для процесів навчання, пам’яті, становлення індивідуальних форм поведінки.
Модуляції системи рецепторів збуджувальних амінокислот надається значна роль у розумінні біохімічних механізмів
дії антипаркінсоничних, антиепілептичних, міорелаксантних лікарських засобів. Гальмівні амінокислоти До цього
класу нейромедіаторів належать γ-аміномасляна кислота — ГАМК (γ-амінобутират; 4-амінобутират), гліцин, таурин,
β-аланін. Найбільш вивченим гальмівним нейромедіатором є ГАМК. Ця амінокислота, взаємодіючи з відповідними
селективними рецепторами (ГАМК-рецепторами), пригнічує міжнейронну передачу нервових імпульсів. Біохімічний
механізм гальмівної дії ГАМК полягає в активації входу через мембрану нейронів іонів Cl–, що відбувається
внаслідок взаємодії ГАМК із хлорними каналами мембрани. Відповідно до зазначених нейрофізіологічних
властивостей ГАМК, агоністи ГАМК-рецепторів та сполуки, що потенціюють гальмівні ефекти ГАМК, виявляють
протисудомні, заспокоювальні (транквілізуючі) та седативні ефекти. Навпаки, антагоністи ГАМК, якізменшують
гальмівну активність ГАМК-ергічних нейронів (пікротоксин, бікукулін), є потужними конвульсантами. Судомна
активність препарату стрихніну зумовлена його антагоністичною дією відносно гліцинових рецепторів спинного
мозку, які також сполучені з хлорними каналами мембран.
75. Пептидергічна система головного мозку: опіоїдні пептиди, рецептори опіоїдних
пептидів.
Нейропептиди — широкий клас сполук пептидної природи, що синтезуються переважно в клітинах центральної
нервової системи, складаючи їїпептидергічну систему, і здатні суттєво впливати на біохімічні та нейрофізіологічні
процеси в головному мозку. Опіоїдні пептиди Найбільшу увагу в молекулярній психобіології та фармакології
привертають нейропептиди, що є ендогенними лігандами морфінових (опіатних) рецепторів мозку — опіоїдні
пептиди. Опіоїдні пептиди, подібно до наркотичного анальгетика морфіну і близьких до нього сполук, мають
найбільш сильно виражену знеболювальну (анальгетичну) активність і специфічну дію на головний мозок людини,
що проявляється розвитком складного психоемоційного стану ейфоріїз покращанням настрою, відчуттям душевного
комфорту, позитивним сприйняттям довкілля.
Ці пептиди одержали назву опіоїдних пептидів — опіоїдів. Першими були відкриті 2 опіоїдні пентапептиди, названі
енкефалінами: метіонін (мет)-енкефалін (Тір-Глі-Глі-Фен-Мет) і лейцин (лей-)-енкефалін (Тір-Глі-Глі-Фен-Лей).
Пізніше були виділені інші пептиди з опіатоподібною дією, об’єднані під назвою ендорфіни, тобто ендогенні
морфіни: α-, β-, γ- та δ-ендорфіни, α- та β-неоендорфіни, динорфіни А та В. Безпосереднім попередником
енкефалінів та ендорфінів є білок проопіомеланокортин, з якого вони утворюються шляхом часткового гідролізу, як і
АКТГ та β-ліпотропін. Опіатні рецептори, які поділяють на декілька субтипів: µ-(мю-)рецептори (через які
опосередковуються знеболювальні ефекти, стан збудження, прилив сил, задоволення); δ-(дельта-)рецептори (через
них опосередковується емоційна поведінка, вплив на функцію внутрішніх органів); χ-(каппа-)рецептори (взаємодія з
цими рецепторами супроводжується відчуттям заспокоєння); σ-(сигма-)рецептори (їх активація викликає
галюцинації, відчуття тривоги, агресію) та ε-(іпсилон-)рецептори. Біохімічні механізми функціонування опіатних
рецепторів включають у себе вплив утвореної ліганд-рецепторної системи на обмін внутрішньоклітинних
месенджерів — цАМФ та іонів Ca2+, що визначає безпосередніфізіологічні ефекти дії того чи іншого нейропептиду
76. Порушення обміну медіаторів та модуляторів головного мозку при психічних
розладах. Нейрохімічні механізми дії психотропних засобів.
Патохімічні стани психічних розладів багаточисельні, різноманітні і надзвичайно складні за механізмами виникнення
і розвитку. Певні психічні захворювання та психоемоційні розлади значною мірою детерміновані порушеннями у
функціонуванні окремих медіаторно-рецепторних систем головного мозку людини. Патогенез шизофренії,
шизоактивних психозів пов’язаний з гіперфункцією дофамінергічних ядер. Стани психоемоційної напруги, тривоги,
страху – із стимуляцією адренергічних структур. Порушення циклів сну – з дисфункцією серотонінергічної системи,
больовий синдром - із станом антиноцицептивної системи опіатних рецепторів та опіоїдних нейропептидів.
Психотропні (психоактивні) засоби — фармакологічні препарати, що застосовуються при порушеннях психічної
діяльності людини.
1. Нейролептики (антипсихотики) – антипсихотичні засоби, що застосовуються при шизофренії, психозах,
галюцинаціях та інших розладах психіки.
2. Транквілізатори (анксіолітики) – засоби, що знімають патологічний страх, емоційне напруження, надмірне
збудження.
3. Психоседативні засоби – препарати, що здійснюють недиференційну заспокійливу дію за рахунок зниження
збудливості і реактивності ЦНС до різних стимулів і концентрації гальмуючих процесів.
4. Антидепресанти (психічні енергізатори, тимолептики) – засоби, які покращують патологічно змінений настрій,
повертають оптимізм при депресіях, підвищують продуктивність асоціативних процесів.
5. Психомоторні стимулятори – засоби, що підвищують розумову і фізичну працездатність, мобілізують енергетичні і
функціональні ресурси організму.
6. Актопротектори – засоби, що стимулюють працездатність і підвищують резистентність організму в ускладнених
умовах (гіпоксія, охолодження, гіпертермія тощо).
7. Нормотиміки – засоби, що мають антиманіакальну й антидепресивну дії при психозах, тобто мають бівалентну
дію.
8. Ноотропи (психометаболічні стимулятори) – засоби, які мають мнемотропну дію (грец. тпете – пам'ять),
покращують вищі інтегративні функції головного мозку (пам'ять, увагу, навчання тощо).
9. Адаптогени – препарати природного походження, які мають неспецифічну загальнотонізуючу дію на функції
мозку, ендокринну регуляцію, обмінні процеси і підвищують адаптацію організму до несприятливих умов, що
сприяє покращенню роботи ЦНС.
10. Психодислептики (галюциногени, психозоміметичні речовини). Як лікарські засоби в цей час не застосовуються,
проте деякі з них (наркотичні анальгетики) мають виражену знеболюючу активність і тому застосовуються у
медичній практиці.
Нейролептики (антипсихотичні препарати, антипсихотики) — лікарськізасоби, які використовуються для лікування
психозів, головним чином шизофренії, а також інших ендогенних (органічних) та екзогенних (психогенних) психічних
розладів, що проявляються важкими психо-емоційними порушеннями з явищами маячення, галюцинацій,
збудження. Згідно з викладеним, в основі нейрохімічних механізмів терапевтичних ефектів нейролептиків є їх
антагоністична дія відносно дофамінових рецепторів субтипу D2 (за новішими даними, також D3 і D4 ), що
локалізовані переважно в лімбічній системі головного мозку. Найбільший позитивний ефект при шизофренії мають
сполуки, що є похідними фенотіазину (препарати Аміназин тощо) та бутирофенону (препарат Галоперидол)
Антидепресанти — психофармакологічнізасоби, що застосовують для лікування депресій різного генезу. Ця група
препаратів отримала також назву тимолептиків, тобто “засобів, що покращують настрій”. Нейрохімічною основою
впливу на центральну нервову систему антидепресантів різної хімічної будови є їх здатність стимулювати
моноаміноергічну передачу в головному мозку, що досягається за рахунок збільшення синаптичної концентрації
норадреналіну та/або серотоніну. За механізмами нейрохімічної та фармакологічної дії антидепресанти поділяються
на дві підгрупи: – засоби, що є інгібіторами реаптейку моноамінів; – інгібітори моноамінооксидази (МАО). Інгібітори
реаптейку моноамінів блокують систему зворотного захвату норадреналіну, серотоніну або дофаміну
пресинаптичними нервовими закінченнями, що сприяє їх накопиченню в синапсах і стимуляції нейротрансмітерного
моноамінергічного сигналу. До засобів цієї групи належать гетероциклічні антидепресанти, які за молекулярною
будовою є сполуками, що складаються з декількох (трьох або чотирьох) гетероциклічних кілець (препарати
Іміпрамін, Амітриптилін тощо). Залежно від переважаючого впливу на реаптейк та перетворення в синапсах того або
іншого моноаміну, гетероцикличні антидепресанти поділяють на класи сполук з спрямованою норадренергічною,
серотонінергічною або дофамінергічною дією. Інгібітори МАО — сполуки, що з різнимступенемселективності та
зворотності блокують активність моноамінооксидази — ферменту, який каталізує окислювальне дезамінування
моноамінів — переважно норадреналіну та серотоніну в мітохондріях нейронів головного мозку. Більшість
антидепресантів є неселективними інгібіторами монооксидаз А і В, що збільшують вміст у головному мозку
моноамінів різної будови та фізіологічної активності: норадреналіну, адреналіну, дофаміну, серотоніну, тираміну,
фенілетиламіну. Розрізняють інгібітори МАО незворотної (Іпроніазид) та зворотньої дії (Піразидол)
Анксіолітики — препарати, що мають заспокійливу дію, послаблюючи стан психічної та емоційної напруги, тривоги
(anxiety — тривога, неспокій; англ.). Дана група препаратів має також назву транквілізаторів (tranquillium — спокій,
лат.) або атарактиків (ataraxia — спокій, незворушність — грецьк.). У наш час найбільш широке застосування як
анксіолітики, або транквілізатори, дістали похідні бензо-1,4-діазепіну (бензодіазепіни — БД), які у зв’язку зїх
протитривожною та стреспротекторною дією є одними з найбільш широко вживаних у світі лікарських засобів.
Першим лікарським засобом із класу бензодіазепінів був Хлордіазепоксид, запроваджений у клінічну практику в
1960 р. Пізніше фармацевтичними фірмами було синтезовано кілька тисяч похідних БД, з яких застосовується кілька
десятків препаратів, найбільш поширеними з них є Альпразолам, Лоразепам, Оксазепам, Діазепам тощо.
Нейрохімічні механізми центральнихфармакологічних ефектів бензодіазепінів пов’язанізїх взаємодією з ГАМК-
рецепторами (субтипомГАМКА) постсинаптичних мембран ГАМК-ергічних нейронів головного мозку, що потенціює
гальмівні ефекти γ-аміномасляної кислоти. Взаємодія бензодіазепінів з БД-зв’язуючими рецепторними ділянками
мембранного комплексу “ГАМКА-рецептор — хлорний канал” алостеричним шляхом активує власне ГАМКА-
рецептори, що, в свою чергу, призводить до відкриття хлорних каналів і гіперполяризації постсинаптичної
мембрани, тобто реалізує гальмівні ефекти бензодіазепінів.
77. Будова та функції колагену. Етапи синтезу колагену
Фібрилярний білок колаген – найпоширеніший білок в організмі людини. На його частку припадає 25-33 % усього
білка, тобто приблизно 6 % маси тіла. Молекула колагену має довжину близько 300 нм, товщину – 1,5 нм,
молекулярну масу приблизно 300 000 дальтон,має 4тинну структуру.Головною структурною одиницею колагену є
тропоколаген, побудований з трьох поліпептидних ланцюгів, що мають форму лівозакрученої спіралі з трьома
амінокислотними залишками на один виток, тобто відрізняється від альфа-спіралі глобулярних білків. Три
лівоспіральних ланцюги разом закручуються у праву спіраль, як кабель. Мікрофібрили зазвичай складаються з пяти
волокон (1 – 5) і формуються в результаті лінійної та бічної агрегації молекул тропоколагену. Кожний ланцюг містить
приблизно 1000 амінокислотних залишків, з яких 33 % становить гліцин, близько 21 % – пролін і оксипролін, 11 % –
аланін і тільки приблизно 35 % – усі інші амінокислоти. .В організмі людини відкрито 12 типів колагенів, які
відрізняються первинною структурою, набором ланцюгів у молекулі, вмістом вуглеводів, органною та тканинною
локалізаціями. Перші 4 типи більше поширені, а інші знайдені в невеликих кількостях і ще мало вивчені.

Таблиця 15.1. Типи колагенових білків у тканинах порожнини рота

Тканини порожнини рота Типи колагену

Дентин зуба І, ІІІ, ІV, V, VІ

Пульпа зуба І, ІІІ, V, VІ

Цемент зуба І, ІІ, ІІІ, V, ХІІ, ХІV

Періодонтальні волокна І, ІІІ, V, VІ

Слизова оболонка ІІІ, ІV, V, VІ, ХІІ

Кісткова тканина І, ІІІ, ІV, V, VІ,

Хрящова тканина ІІ, VІ, ІХ, ХІІ, ХІV

Продуцентами колагену є фібробласти сполучної тканини ,в яких утв поліпептидні спіралі(колагенові ланцюги)що
об`єднаються у три спіральні структури та секретуються у міжклітинний простір.
1)біосинтез поліпептидних ланцюгів(преколаген та проколаген)на рибосомах фібробластів;накопичення ланцюгів в
цистернах ЕПС фібробластів.
2)посттрансляційна модифікація ланцюгів про колагену в ЕПС з утв 3-,4-гідроксипроліну,5-гідроксилізину.
3)утв потрійних спіралей шляхом взаємодії та взаємного скручування модифікованих ланцюгів про
колагену.стабілізація циз 3х ланцюгів.
4) додаткове (термінальне) глікозилювання та упакування молекул про колагену в секреторні пухирці(в КГ)та їх
екзоцитоз.
5)позаклітинна модифікація молекул про колагену з утв тропоколагену,(відщеплення кінцевих пептидних
фрагментів під дією протеаз)
6)агрегація молекул тропоколагену з формуванням колагенових фібрил.Стабілізація фібрил досягається за рахунок
утв додаткових між ланцюгових ковалентних зв за участі ферменту лізиноксидази:вона здійснює окислювальне
дезамінування «єта»-аміногруп залишків лізинів та гідроксилізинів,а утворені альдегідні групи формують
міжмолекулярні шифові основи з «єта»-аміногрупами лізинів сусідніх поліпептидів.
Важливим етапом внутрішньоклітинного біосинтезу спіралей колагену є гідроксилування залишків проліну та лізину
у складі поліпептидних ланцюгів,що необхідно для стабілізації три ланцюгових молекул тропоколагену. Реакція
каталізують ферменти діоксигеназного типу пролін-3-гідроксилаза,пролін-4-гідроксилаза та лізилгідроксилаза.
Процес потребує іонів заліза та в якості кофактора гідроксилаз,участі L-аскорбінової кл-ти.