2.

Một số biến cố trong lịch sử ngành Dược

Cảnh giác Dược (pharmacovigilance) được ra đời cách đây gần 200 năm, là một ngành khoa
học sức khỏe hướng đến việc giám sát nguy cơ-lợi ích của việc sử dụng thuốc, nhằm đảm bảo sự
an toàn và chất lượng sống cho bệnh nhân. Lịch sử ngành Cảnh giác Dược bắt đầu vào ngày 29
tháng 01 năm 1848 khi một cô gái tên Hannah Greener ở miền Bắc nước Anh đã tử vong sau khi
được gây mê bằng chloroform (CHCl3) để cắt móng chân cái bị nhiễm trùng. Tại thời điểm đó,
nguyên nhân gây ra cái chết của Hannah không thể được phát hiện, cô nhiều khả năng đã chết vì
rối loạn nhịp tim hoặc nhiễm trùng phổi. Các ca tử vong sau đó đã dấy lên những nghi ngờ về sự
an toàn của thuốc gây mê và từ đó công tác đảm bảo an toàn trong sử dụng thuốc đã bắt đầu được
quan tâm và phát triển thành một ngành khoa học riêng. Ngày nay, chloroform không được sử
dụng làm thuốc gây mê do các tác dụng phụ nghiêm trọng trên gan và tim.

Chương sách này sẽ giới thiệu về hai biến cố lớn ảnh hưởng đến lịch sử phát triển của ngành
Dược và các cơ quan quản lý dược phẩm, đó là (1) ‘thảm họa cồn ngọt sulfanilamid năm 1937’ và
(2) ‘thảm họa thalidomid năm 1960’.

2.1. Thảm họa cồn ngọt sulfanilamid năm 1937

Sulfanilamid (hay còn được gọi là sulfonamid) là một thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm
khuẩn liên cầu (streptococcal infection), thường ở dạng viên nén hoặc bột thuốc. Tuy nhiên, dạng
viên nén và bột có vị đắng và khó uống, đặc biệt là cho trẻ em. Vào tháng 6 năm 1937, công ty
S.E. Massengill ở Bristol, Tennessee (Mỹ) báo cáo rằng có nhu cầu lớn ở các bang miền Nam nước
Mỹ về dạng bào chế dạng lỏng, có vị ngọt, phù hợp với trẻ em. Sau khi nghiên cứu các công thức
bào chế khác nhau, nhà Dược học Watkins (công ty S.E. Massengill) đã đưa ra công thức bao gồm
10% sulfanilamid, 72% diethylen glycol, 16% nước, chất điều vị, dịch chiết Mâm xôi (raspberry),
dung dịch saccharin, amaranth, và caramel (màu). Diethylen glycol được sử dụng làm dung môi
do có thể hòa tan tốt sulfanilamid và có vị ngọt, sánh. Ngay lập tức, công ty đã sản xuất 633 đơn
vị elixir 1. Vào thời điểm đó, thực phẩm và thuốc ở Mỹ không được yêu cầu chứng minh độc tính,
vì vậy dạng bào chế mới này chưa hề được thử nghiệm độc tính. Điều đáng chú ý là diethylen
glycol có thể gây tổn thương nghiêm trọng đến gan, thận và hệ thần kinh. Thống kê cho thấy có

1
Elixir là dạng thuốc lỏng chứa một hoặc nhiều chất dược, sử dụng dung môi như ethanol hoặc polyol như glycerin
và có tỉ lệ đường cao.
353 bệnh nhân đã sử dụng cồn ngọt sulfanilamid trong khoảng thời gian 4 tuần, trong đó có 105
ca tử vong và 248 ca sống sót (tỷ lệ tử vong lên đến 30%). Đáng chú ý, trong số 105 ca tử vong có
34 ca là trẻ em và 71 ca là người lớn. Sự việc đã gây chấn động toàn nước Mỹ về việc thiếu sự
kiểm tra độ an toàn của thuốc trước khi lưu hành.

Vào tháng 6 năm 1938, tổng thống Franklin Roosevelt đã ký đạo luật về thực phẩm, thuốc
và mỹ phẩm (Food, Drug, and Cosmetics Act 1938) quy định về việc ghi nhãn các thành phần của
thuốc và liều sử dụng, đồng thời trao quyền cho Ủy ban Thương mại Liên bang trong việc quảng
cáo thuốc. Quan trọng hơn, đạo luật yêu cầu các thuốc cần có thử nghiệm về độ an toàn và hiệu
quả điều trị trước khi đưa vào lưu thông. Đạo luật FD&C (1938) đã có tác động lớn đến việc nghiên
cứu và phát triển thuốc. Số lượng thuốc mới được nghiên cứu và phát triển trong giai đoạn 1935-
1955 nhiều hơn các năm trước đó cộng lại. Các khái niệm như nghiên cứu mù đôi (bệnh nhân và
nghiên cứu viên không biết người đang sử dụng thuốc), nghiên cứu sử dụng nhóm đối chứng
(nhóm sử dụng giả dược-placebo) cũng đã xuất hiện trong giai đoạn này trong các nỗ lực đảm bảo
tính khách quan và chính xác trong các thử nghiệm lâm sàng.

Diethylen glycol

Sulfanilamid (Prontosil)
Hình 6.1. Cấu trúc hóa học của sulfanilamid và diethylen glycol

Tuy nhiên, các biến cố liên quan đến các sản phẩm chứa diethylen glycol vẫn diễn ra ở
những năm gần đây. Năm 2022, khoảng 100 ca trẻ em tử vong có liên quan đến si-rô ho chứa
diethylen glycol và ethylen glycol ở Indonesia. Các nhà chức trách ở Indonesia đã báo cáo hơn
200 trường hợp trẻ em có tổn thương thận cấp tính, hầu hết trong số đó dưới 5 tuổi. Ngay lập tức,
Indonesia đã tạm thời cấm bán và kê đơn các sản phẩm thuốc si-rô trên toàn quốc. Sự việc tương
tự cũng xảy ra ở Gambia vào tháng 10/2022 khi bốn sản phẩm si-rô ho của Ấn Độ gây ra cái chết
cho 66 trẻ em. Trong tháng 1/2023, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã có cảnh báo về các vụ việc
liên quan đến thuốc ho si-rô dành cho trẻ em có chứa hàm lượng lớn diethylen glycol và ethylen
glycol có nguồn gốc từ Ấn Độ và Trung Quốc. Các vụ việc này xảy ra trên ít nhất bảy quốc gia với
hơn 300 ca tử vong, mà hầu hết các ca tử vong là trẻ em dưới 5 tuổi. Điều đáng chú ý là hiện nay
diethylen glycol đã bị cấm sử dụng trong sản xuất thuốc.

2.2. Thảm họa thalidomid năm 1960

Thalidomid là một thuốc được sử dụng phổ biến vào những năm 1950-1960 trong việc
giảm các triệu chứng ốm nghén trong ba tháng đầu thai kỳ. Trong một vài năm sau khi lưu hành
tại Châu Âu, Úc và Nhật Bản, khoảng 10.000 trẻ em được sinh ra với các khuyết tật về chi ngắn
và chết non, dẫn đến việc cấm sử dụng thalidomid ở nhiều nước năm 1961. Câu chuyện về
thalidomid gắn liền với tên tuổi của tiến sỹ Fremont Ellis Kelsey - người được coi là ‘nữ anh hùng
đã cứu nước Mỹ khỏi một thảm kịch bằng sự đa nghi và bướng bỉnh’ (báo Wasington Post ngày
15/07/1962).

Tiến sỹ Fremont Ellis Kelsey nhận bằng tiến sỹ vào năm 1938
với chuyên ngành Dược lý ở trường Đại học Chicago và tham gia
giảng dạy từ năm 1938 đến năm 1950. Trong thời gian đó, bà đã thực
hiện một nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc quinin lên phôi thai của
thỏ. Kết quả nghiên cứu cho thấy, gan của thỏ mẹ có chứa một loại
enzym có thể phân giải thuốc, nhưng gan của bào thai thỏ lại không
có enzym này. Từ đó, kết luận của nghiên cứu là một số thuốc có thể
an toàn với người trưởng thành, nhưng lại nguy hiểm với phôi hoặc
thai nhi. Sau đó vào năm 1960, bà tham gia công tác thẩm định hồ sơ
thuốc ở FDA. Một trong những dự án đầu tiên ở FDA của bà là đánh
Frances Oldham Kelsey
giá thuốc thalidomid. Vào thời điểm đó, TS. Kelsey đã phải chịu áp (1914-2015)
lực rất lớn từ nhà sản xuất thuốc thalidomid, Richardson-Merrill trong việc phải chấp thuận lưu
hành thuốc càng nhanh càng tốt trong bối cảnh thalidomid đang được sử dụng rộng rãi trên thế
giới. TS. Kelsey đã phát hiện ra rằng báo cáo thử nghiệm lâm sàng của thalidomid thiếu những
nghiên cứu được thiết kế và thực hiện theo quy chuẩn, cụ thể là chưa có thử nghiệm trên động vật
và lâm sàng, cũng như dữ liệu độc tính trường diễn chưa đầy đủ. Hơn thế nữa, TS. Kelsey còn phát
hiện ra tác dụng có hại trên thần kinh ngoại biên trong các báo cáo ca lâm sàng, từ đó bà yêu cầu
cần có thêm các dữ liệu về tính an toàn của thuốc. Thảm họa xảy ra vài năm sau đó đã chứng minh
sự hoài nghi của TS. Kelsey là đúng đắn, từ đó ngăn chặn được một thảm họa tương tự xảy ra ở
Mỹ.
 Thalidomid được lưu hành từ năm 1957-1961 với chỉ định ban đầu là thuốc an thần giảm
đau, sau đó được sử dụng với tác dụng chống ốm nghén cho phụ nữ có thai. Thalidomid được lưu
hành thuộc nhóm không cần kê đơn (OTC - over the counter) ở Đức vào năm 1957, và được lưu
hành trên khắp châu Âu vào năm 1960. Nhà sản xuất thuốc, Chemie Grunenethal, đã tuyên bố
thalidomid không gây nghiện, ngăn chặn cảm giác nôn nao và an toàn cho phụ nữ có thai. Sau đó,
các báo cáo về dị tật nghiêm trọng ở thai nhi có liên quan đến thalidomid bắt đầu xuất hiện, một
số trẻ có chi ngắn bất thường, một số được sinh ra với nội tạng, mắt hoặc tai biến dạng. Bác sỹ nhi
khoa người Đức, Widukind Lenz, bắt đầu tìm hiểu nguyên nhân và phát hiện ra rằng 50% các bà
mẹ đã từng sử dụng thalidomid trong ba tháng đầu thai kỳ. Vào tháng 11 năm 1961, bác sỹ Lenz
đã thông báo đến nhà sản xuất về các tác dụng có hại của thalidomid lên thai nhi. Ngay lập tức,
thalidomid bị thu hồi bởi các cơ quan chức năng Y tế của Đức.

Thảm họa thalidomid đã ảnh hưởng đến hơn 10.000 trẻ em ở trên 46 quốc gia với các dị
tật về chi và biến dạng nội tạng, nguyên nhân là phụ nữ có thai đã sử dụng thuốc trong ba tháng
đầu thai kỳ. Thảm họa thalidomid đã trở thành cú huých cho việc ban hành các quy phạm chặt chẽ
hơn cho ngành Dược, cụ thể là Tu chính án Kefauver-Harris năm 1962 đã yêu cầu các hồ sơ thuốc
mới phải có bằng chứng từ các nghiên cứu được thực hiện đúng quy định, chứng minh rằng thuốc
mới có hiệu quả và lợi ích của nó vượt trên các tác dụng có hại; trước khi thử nghiệm trên người,
các công ty Dược phải cung cấp hồ sơ tiền lâm sàng thử nghiệm trên động vật; các nghiên cứu lâm
sàng cần có sự đồng thuận từ các tình nguyện viên. Tu chính án cũng thắt chặt quy trình sản xuất
thuốc, yêu cầu phải báo cáo các tác dụng có hại, đồng thời giao cho FDA quyền kiểm soát nội
dung quảng cáo dược phẩm.
 (R)-thalidomid
(giảm ốm nghén)

(S)-thalidomid
(gây dị tật thai nhi)
Hình 6.2. Đồng phân bất đối quang (enantiomer) của thalidomid. Đồng phân R có tác dụng giảm
ốm nghén trong khi đồng phân S là chất gây dị tật thai nhi. Quy trình sản xuất thuốc trước kia sẽ
tạo ra hỗn hợp racemic. Tuy nhiên, khi vào cơ thể con người, các đồng phân bất đối quang này sẽ
chuyển dạng cân bằng lẫn nhau.

Nhưng đó chưa phải là dấu chấm hết cho thalidomid, vào năm 1996, tập đoàn Celgene đã
nộp hồ sơ thuốc mới cho thalidomid với chỉ định trên bệnh phong. Một năm sau đó, FDA đã chính
thức thông qua và cấp phép lưu hành cho thalidomid với chống chỉ định cho phụ nữ có thai. FDA
đã trực tiếp giám sát việc cảnh báo trên sản phẩm thuốc ‘có thể gây dị tật bẩm sinh cho thai nhi’.
Cho đến năm 2004, có khoảng 92% đơn thuốc có thalidomid là cho chỉ định điều trị bệnh đa u tủy
xương – một chỉ định không ghi trên nhãn. Phải đến năm 2006, thalidomid mới chính thức được
phê duyệt cho điều trị ung thư tủy. Thực tế ngày nay thalidomid vẫn được sử dụng trong điều trị
đa u tủy xương và điều trị các nốt ban đỏ vừa và nặng ở bệnh nhân phong. Tuy nhiên, vì tác dụng
không mong muốn của thuốc là gây quái thai nên chỉ dùng thuốc cho phụ nữ khi chắc chắn những
phụ nữ này không mang thai. Vào ngày 29/11/2023, thủ tướng Australia Anthony Albanese đã thay
mặt chính phủ Australia nhận trách nhiệm về những sai sót liên quan đến ‘thảm họa thalidomid’
và đưa ra lời xin lỗi chính thức với các nạn nhân và gia đình của họ về những mất mát không thể
bù đắp trong suốt những năm vừa qua. Trong bài phát biểu, ông đã gọi ‘thảm họa thalidomid’ là
‘chương đen tối nhất trong lịch sử y tế của Australia’, đồng thời sẽ đẩy mạnh chương trình hỗ trợ
các nạn nhân sống sót sau thảm họa thalidomid. Chương trình sẽ babo gồm khoản thanh toán một
lần cho các nạn nhân và các khoản hỗ trợ định kỳ hàng năm. Một số quốc gia châu Âu như Đức,
Vương quốc Anh, Tây Ban Nha cũng đã chính thức xin lỗi và có các chính sách cụ thể để hỗ trợ
các nạn nhân còn sống sót sau thảm họa.