Mã học phần: PHA107 Tài liệu này của:

Học phần: Dược động học – Pharmacokinetics Mã sinh viên:

DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ

CHỨC NĂNG GAN
Chương trình Dược sĩ Đại học

Giảng viên: Nguyễn Thị Đức Hạnh, DS. ThS, NCS..

Năm học 2023 - 2024

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS

 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Anh
1.. Murphy (2017). Clinical Pharmacokinetics 6th. ASHP.
2. Shargel & Yu’s (2016). Applied Biopharmaceutical and
Pharmacokinetics 7th edition. McGraw Hill.
Tiếng Việt
1. Trần Thị Thu Hằng. Dược động học lâm sàng. NXB Phương
Đông

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 2

 NỘI DUNG BÀI HỌC
Dược động học và chức năng gan
- Gan và chức năng gan, các thông số liên quan đến gan
- Sinh lý bệnh ở người suy gan
- Những biến đổi về dược động ở người suy gan Sử dụng liều duy
nhất,
- Hiệu chỉnh liều ở người suy gan
- Tính toán công thức và theo dõi, đánh giá chức năng gan

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 3

 GAN – THẬN

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 4

 GAN
Đánh giá chức năng gan:
• Độ thanh lọc nội
• Hoạt tính enzyme gan

• Bệnh lý gan: cấp tính, mạn tính

• PP đánh giá chức năng gan: Thang điểm Child Pugh
• Xem video

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 5

 XÁC ĐỊNH
ĐIỂM CHILD-PUGH
• Cổ trướng
• Bệnh não gan

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 6

 XÁC ĐỊNH
ĐIỂM CHILD-PUGH
• Điểm Child-Pugh: 5 = chức năng gan bình thường
• Điểm Child-Pugh: 8-9. Cần giảm liều khởi đầu 25% nếu thuốc
được chuyển hóa chủ yếu qua gan (≥60%),
• Điểm Child-Pugh: > 10. Cần giảm liều khởi đầu ∼ 50% nếu
thuốc được chuyển hóa chủ yếu qua gan

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 7

 BÀI TẬP
• Thuốc được chuyển hóa 95% qua gan; Liều khởi đầu thường
dùng 500 mg mỗi 6 giờ; liều tổng = 2000 mg/ ngày. Bệnh nhân
xơ gan có điểm Child-Pugh 12 thì liều khởi đầu nên bằng bao
nhiêu % liều khởi đầu và bằng bao nhiêu mg/ ngày; chế độ liều
nên như thế nào.

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 8

 THAY ĐỔI DƯỢC ĐỘNG HỌC Ở
NGƯỜI SUY GAN
• Độ thanh lọc nội giảm
• Clearance ở gan giảm
• Tăng SKD
• Xơ gan: Lưu lượng máu đến gan giảm; sản xuất các protein
giảm (albumin, α1-acid glycoprotein); thể tích thuốc tự do tăng
• Thay đổi Vd
• Tỷ lệ các chất nội sinh tăng như bilirubin

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 9

 ĐỘ THANH LỌC GAN
Thuốc thải trừ trong cơ thể có thể được chia thành:
(1) tỷ lệ thuốc thải trừ không thay đổi, fe, và
(2) tỷ lệ thuốc được chuyển hóa, 1 – fe;
Thuốc có trị số fe thấp (hoặc thuốc có tỷ lệ thuốc chuyển hóa
cao) bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi sự thay đổi chức năng gan do
bệnh gan.
Clh: độ thanh thải gan
Cl: độ thanh thải toàn phần

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 10

 ĐỘ THANH LỌC GAN

EH > 0.7 => CLH = LBF

EH < 0.3

• LBF: lưu lượng máu qua gan,

• fB : tỷ lệ thuốc không gắn kết trong máu,
• Cl′int: độ thanh lọc nội tại
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 11
 THUỐC CÓ TỶ LỆ LY TRÍCH GAN THẤP

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 12

 THAY ĐỔI CÁC THÔNG SỐ SINH LÝ KHI
ĐỘ THANH LỌC NỘI TẠI GIẢM

• Độ thanh lọc nội tại có thể giảm do giảm

chức năng tế bào gan thứ phát do xơ
gan hoặc tương tác thuốc mà ức chế
enzyme chuyển hóa thuốc;
• Lưu lượng máu qua gan và tỷ lệ thuốc
tự do trong máu không được thay đổi
=> thể tích phân bố sẽ không thay đổi,
độ thanh lọc gan sẽ giảm;
• Thời gian bán thải sẽ tăng
• Nồng độ thuốc toàn phần và không gắn
kết ở trạng thái ổn định sẽ tăng => đáp
ứng dược lý sẽ tăng
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 13
 THAY ĐỔI CÁC THÔNG SỐ SINH LÝ
NẾU GIẢM SỰ GẮN KẾT PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
(GIẢM ALBUMIN MÁU VÀ TĂNG BILIRUBIN MÁU)
• Lưu lượng máu và độ thanh lọc nội sẽ không
thay đổi
• Tỷ lệ thuốc tự do sẽ tăng => độ thanh lọc và thể
tích phân bố sẽ tăng đồng thời (tăng tỷ lệ thuốc
tự do đào thải khỏi máu và đi vào tế bào gan khi
thuốc có thể được chuyển hóa) (tăng lượng
thuốc được đào thải khỏi hệ tuần hoàn và vào
các mô khác nhau)
• Thời gian bán thải có thể tăng, giảm hoặc không
thay đổi
• Nồng độ ổn định Css toàn phần sẽ giảm (vì độ
thanh lọc toàn phần tăng)
• Nồng độ thuốc tự do ở trạng thái ổn định không
thay đổi (vì nồng độ thuốc toàn phần tăng do
tăng tỷ lệ thuốc không gắn kết với protein huyết
tương) => tác dụng dược lý không thay đổi.
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 14
 THẬN TRỌNG
• Các nhà lâm sàng cần thận trọng trong trường hợp này do
nồng độ thuốc toàn phần (gắn kết + không gắn kết) có thể gây
nhầm lẫn, dẫn đến việc tăng liều thuốc;
• Có thể dựa vào các tài liệu có sẵn liên quan nồng độ thuốc
không gắn kết với protein huyết tương của các thuốc gắn kết
với protein huyết tương cao như phenytoin, valproic acid, và
carbamazepine để xác định liều ở bệnh nhân suy gan.

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 15

 THAY ĐỔI CÁC THÔNG SỐ SINH LÝ NẾU
GIẢM LƯU LƯỢNG MÁU ĐẾN GAN
• Cần cân nhắc trong TH thuốc có tỷ lệ ly trích ở gan thấp
• Giảm lưu lượng máu đến gan sẽ không thay đổi Độ thanh lọc
nội, sự gắn kết với protein, độ thanh lọc, thể tích phân bố dưới
các điều kiện bình thường; do đó, sẽ không thay đổi nồng độ ổn
định của thuốc, nồng độ thuốc ổn định không gắn kết hoặc tác
dụng dược lý của thuốc.
• Tuy nhiên, sự giảm đáng kể lưu lượng máu đến gan có thể
ngưng vận chuyển thuốc đến gan và thay đổi sự thanh lọc ở
gan, ngay cả đối với các hợp chất có có tỷ lệ ly trích ở gan
thấp.
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 16
 THUỐC CÓ TỶ LỆ LY TRÍCH GAN CAO

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 17

 ĐỘ THANH LỌC GAN

EH > 0.7 => CLH = LBF

EH < 0.3

• LBF: Lưu lượng máu đến gan,

• fB : tỷ lệ thuốc ở dạng không gắn kết,
• Cl′int: độ thanh lọc nội
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 18
 THAY ĐỔI CÁC THÔNG SỐ SINH LÝ
NẾU ĐỘ THANH LỌC NỘI GIẢM

• Độ thanh lọc nội có thể giảm do giảm các tế

bào gan chức năng liên quan xơ gan hoặc
tương tác thuốc và làm ức chế các enzyme
chuyển hóa thuốc.
• Lưu lượng máu đến gan và tỷ lệ thuốc không
gắn kết protein HT không thay đổi
• Các thông số dược động học cũng không thay
đổi vì không có thông số nào bị ảnh hưởng bởi
độ thanh lọc nội => Css
• Các thông số dược động học cũng không thay
đổi vì không có thông số nào bị ảnh hưởng bởi
độ thanh lọc nội => Css tự do và Css ổn định
toàn phần và tác dụng dược lý không thay đổi
• Nếu thuốc được sử dụng đường uống, hiệu
ứng vượt qua lần đầu sẽ giảm, sẽ làm tăng
sinh khả dụng của thuốc.

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 19

 THAY ĐỔI CÁC THÔNG SỐ SINH LÝ
NẾU GIẢM SỰ GẮN KẾT PROTEIN HUYẾT TƯƠNG

• Giảm gắn kết với protein huyết tương hoặc thay

thế vị trí gắn trên protein huyết tương có thể gây ra
các hậu quả nghiêm trọng
• Tăng tỷ lệ thuốc tự do trong máu nhưng không thay
đổi lưu lượng máu hoặc độ thanh lọc nội tại
• Thể tích phân bố có thể tăng
• Thời gian bán thải có thể tăng
• Css tự do tăng do tăng tỷ lệ thuốc tự do trong máu
=> tăng tác động dược lý của thuốc
• Css toàn phần không thay đổi
• BS cần lưu ý để giảm liều khi cần
• Thuốc dùng đường uống: tăng tỷ lệ thuốc tự do
trong máu sẽ tạo ra hiệu ứng vượt qua lần đầu tại
gan cao hơn và giảm liều sẽ làm tăng Css tự do

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 20

 THAY ĐỔI CÁC THÔNG SỐ SINH LÝ
NẾU LƯU LƯỢNG MÁU QUA GAN GIẢM
• Do tăng huyết áp tĩnh mạch cửa thứ phát sau
xơ gan, bệnh nhân có chức năng gan bình
thường thứ phát sau tương tác thuốc vói tác
nhân mà làm lưu lượng tim như β-blockers
• Không thay đổi độ thanh lọc nội hoặc tỷ lệ
thuốc tự do không gắn kết trong máu
• Độ thanh lọc giảm (ClH = LBF) => Nồng độ
thuốc ổn định toàn phần tăng => Nồng độ
thuốc ổn định toàn phần tự do tăng => tăng tác
động dược lý
• Thể tích phân bố hằng định
• Thời gian bán thải tăng
• Thuốc sử dụng qua đường uống: hiệu ứng
vượt qua lần đầu sẽ tăng; và sinh khả dụng sẽ
giảm; tăng Css

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 21

 ƯỚC LƯỢNG LIỀU DÙNG VÀ THÔNG
SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC ĐỐI VỚI THUỐC
ĐƯỢC CHUYỂN HÓA QUA GAN

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 22

 SUY GAN VÀ HIỆU CHỈNH LIỀU
Suy gan có thể không thay đổi các thông số dược động học của một số
thuốc nên cần hiệu chỉnh liều.
Các thuốc có các đặc điểm sau đâu thì không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh
nhân ở bệnh nhân suy gan (FDA Guidance for Industry, 2003):
• Thuốc được đào thải chủ yếu qua đường thận mà không liên quan đến
gan.
• Thuốc được chuyển hóa qua gan ở tỷ lệ nhỏ (<20%), và khoảng trị liệu
rộng, nên giảm độ thanh thải gan sẽ không làm tăng độc tính của thuốc
hoặc tăng tương tác với các thuốc.
• Thuốc có tính bay hơi và thuốc và chất chuyển hóa được chuyển hóa
chính qua phổi.
=> Đối với từng trường hợp, Bác sĩ cần đánh giá mức độ suy gan và các
thông số dược động học và dược lực học.
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 23
LIỀU DÙNG TRONG BỆNH LÝ VỀ GAN
• Một số yếu tố dược động học và sinh lý học cần được xem xét phù hợp
để cân nhắc liều dùng sử dụng thuốc ở bệnh nhân có bệnh lý gan
• Vì không có phương pháp sẵn có để đánh giá chức năng gan mà được
áp dụng để tính liều phù hợp, thuốc phụ thuộc enzyme thường được kê
đơn cho bệnh nhân suy gan ở liều ≤ ½ liều quy định hoặc ít hơn.
• Nồng độ huyết tương phải được theo dõi.
• Thuốc có độ thanh thải phụ thuộc nếu có thể ở bệnh nhân suy gan. Khi
cần thiết, liều của các thuốc này có thể giảm đến 1/10 liều thông thường
đối với thuốc uống.
• Khởi trị với liều thấp và theo dõi nồng độ sẽ giúp việc điều trị hiệu quả
và an toàn

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 24

LIỀU DÙNG TRONG BỆNH LÝ VỀ GAN
• Nếu giảm số lượng hoặc giảm chức năng một số protein đẩy để
bảo vệ cơ thể khỏi sự tích lũy thuốc thì có thể dẫn đến tổn
thương gan vì nồng độ thuốc bắt đầu tăng.
• Các hợp chất để tạo glucuronide, sulfate, glutathione (GSH), và
các chất nền khác để tham gia vào chuyển hóa pha II có thể
cạn kiệt trong trường hợp suy gan, có thể làm gián đoạn con
đường chuyển hóa thuốc bình thường.
• Ngay cả nồng độ albumin hoặc alpha-1-acid glycoprotein (AAG)
có thể thay đổi ở tình trạng suy gan và ảnh hưởng sự phân bố
thuốc một cách không dự đoán được.
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 25
Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 26
LIỀU DÙNG TRONG BỆNH LÝ VỀ GAN
Khi kê đơn thuốc mà được đào thải chủ yếu qua gan ở bệnh
nhân suy giảm chức năng gan:
- giảm liều và giữ nguyên khoảng liều => Css tối đa sẽ thấp hơn
và Css tối thiểu sẽ cao hơn đối với người có chức năng gan bình
thường
- giữ nguyên liều và kéo dài khoảng liều => Css tối đa và tối thiểu
tương đương so với người có chức năng gan bình thường
- điều chỉnh cả liều và khoảng liều
- Phương pháp giảm liều sẽ tùy thuộc vào đường sử dụng và
dạng bào chế sẵn có

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 27

LIỀU DÙNG TRONG BỆNH LÝ VỀ GAN
• Nếu thuốc chỉ có dạng viên nang uống thì liều thường dùng cho
bệnh nhân có bệnh lý về gan nhưng kéo dài khoảng cách liều.
• Nếu thuốc sử dụng đường tiêm, thì có thể vừa điều chỉnh liều
và khoảng cách liều để đạt được nồng độ ổn định tối thiểu và
tối đa ở bệnh nhân suy gan và bệnh nhân chức năng gan bình
thường

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 28

 HIỆU CHỈNH LIỀU Ở NGƯỜI SUY GAN
Giả sử sự chuyển hóa thuốc chỉ xảy ra ở gan và thuốc ở dạng
không biến đổi được đào thải qua nước tiểu, không có sự bão
hòa enzyme, động học tuyến tính. Hiệu chỉnh liều dựa trên RL
• Chức năng gan còn lại (RL)
• Tính liều

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 29

 BÀI TẬP
• Độ thanh lọc ở gan giảm 50% do viêm gan virus mạn tính. Tính
liều mới cho bệnh nhân (bằng bao nhiêu % so với liều cũ)? Giả
sử hệ số thải trừ ở thận không đổi fe = 0.4 và sự gắn kết với
protein huyết tương không đổi.

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 30

 TÓM TẮT
• Suy gan có thể thay đổi các thông số dược động học của một
số thuốc và cần điều chỉnh liều.
• Bác sĩ và/ hoặc dược sĩ phải hiểu dược động học, dược lực
học của thuốc ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận để điều
chỉnh liều thích hợp.

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 31

 CẢM ƠN CÁC ANH CHỊ ĐÃ THEO DÕI

Nguyen Thi Duc Hanh, DS, ThS 32