Indledende

Medicinalkemi

Indledning (kapitel 1 &

side 256 i kapitel 14)

Mikael Bols, KI
Trond Ulven, ILF
 05-02-2023 2

Lærebog

An Introduction to
Medicinal Chemistry
af Graham Patrick
6. udgave
Kursusplan
Gang Emne Pensum (Patrick)
1 Indledning kap. 1 (side 1-12)
2 Protein struktur kap. 2 (side 17-28)
3 Receptorer kap. 4 (side 44-60)
4 Signal transduktion kap. 5 (side 61-74)
5 Enzymer som drug targets kap. 7 (side 93-106)
6 Receptorer som drug targets kap. 8 (side 109-126)
7 Nukleinsyrer som drug targets kap. 9 (side 128-141)
8 Phases in drug discovery kap. 12 (side 197-207)
9 Lead discovery kap. 12 (side 207-221)
10 Farmakokinetik I kap. 11 (side 162-172)
11 Farmakokinetik II kap. 11 (side 172-184)
12 Optimering af lead I kap. 13 (side 223-236)
13 Optimering af lead II kap. 13 (side 236-253)
14 QSAR I kap 18 (side 395-404)
15 QSAR II kap 18 (side 404-417)
16 pKa of amine-containing drugs CHEMMEDCHEM 2007, 2, 1101-2 & 1105-12
17 Optimering af access kap. 14 (side 256-264;266-273)
18 PDE2 Inhibitors (Morten Jørgensen)
19 Cyclodextriner i drug delivery Kap 10 samt JPI 2020, 50, 17-25
20 Kemisk udvikling (Tobias Frihed) Kap. 15 (side 284-299)
21 Videre lægemiddeludvikling Kap. 15 (side 284-299)
Undervisningens forløb første uge
Gang IM1 (Bols) IM2 (Ulven) IM3 (Ulven)

Tidspunkt Mandag d 6/2 13-17 Onsdag d 10/2 9-12 Onsdag d 10/2 13-17

Emne Indledning Protein struktur Receptor

1. time Forelæsning Forelæsning Forelæsning

2. time Pause Opgaveregning i grupper Pause

3. time Opgaveregning i grupper Opgaveregning i grupper Opgaveregning i grupper

4. time Opgaveregning i grupper - Opgaveregning i grupper

Kurset afsluttes med en skriftlig eksamen (4 timer)

Medicinalkemi

• Læren om fremstilling af lægemidler

• Kemisk syntese/ Organisk kemi
• Opdagelse af nye lægemidler
Hvad er lægemidler? Top sælgende
lægemidler 2021

1. Comirnaty*
• Ca 64% organiske molekyler 2. Humira*
(molvægt <1000) 3. Spikewax*
4. Keytruda*
• Ca 36 % biopharmaceuticals 5. Eliquis
6. Revlimid
(macromolekyler: peptider, 7. Imbruvica
proteiner etc)* 8. Stelara*
9. Eylea*
10. Biktarvy
 05-02-2023 7

Aktive stoffer

”Biologisk aktivt stof” = aktivt stof (AI, active ingredients)

 05-02-2023 8

Aktive stoffer

Therapeutisk index for morfin er 70

 Milepæle i kemoterapien
•Prækemisk tid: Planteudtræk og anden
naturmedicin anvendes
HO

Morfin O COOH Salicylsyre

Opium N OH Pilebark
HO

•1910 Paul Ehrlich tester Salversan mod Syfilis

•1928 Alexander Fleming opdager penicillin

•1995 HIV protease inhibitorer godkendes

 05-02-2023 10

Hvordan virker lægemidler?

Paul Ehrlich (1854-1915)

Nobelpris 1909
• Bioaktive stoffer virker
som magiske kugler
• De må binde til noget
• Det de binder til er en
‘receptor’
 Lægemidler – targets:

Proteiner
Receptorer
Enzymer
Transportproteiner
Strukturproteiner (tubulin)
Nukleinsyrer
DNA
RNA
kulhydrater
Celle overfladens oligosaccharider
Antigener

Lipider
Celle membranens lipider
 05-02-2023 12

Hvordan bedømmer vi AI’er?

AI + protein protein-AI

Bindingskonstanten:

𝐴𝐴𝐴𝐴 [𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃]
𝐾𝐾𝑑𝑑 = (𝑀𝑀)
[𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃 − 𝐴𝐴𝐴𝐴]

Ki (for inhibitorer)
Ka (bruges ikke i medicinalkemi)

Kd 10-3 M 10-6 M 10-9 M 10-12 M 10-15 M

AI’s
styrke
SVAG NORMAL MEGET STÆRK USÆDVANLIG
Cellens struktur Plasma membran

Phospholipid dobbeltlag

Cytoplasma Kerne (Nucleus)

Cellemembran
Proteiner
Ydre
Høj [Na+]

Phospholipid
Dblt lag

Indre
Høj [K+]
 05-02-2023 15

Phospholipider
 05-02-2023 16

Binding af aktivt stof (AI)

Ikke kovalente bindinger!

 05-02-2023 17

Ikke kovalente bindinger: Elektrostatisk

binding
 05-02-2023 18

Ikke kovalente bindinger: Hydrogen binding

Længde: 1.5 - 2.5 Å (kovalent binding er kun 1.0-1.5 Å)

Styrke: ca 10% af kovalent binding
 05-02-2023 19

Ikke kovalente bindinger: Van der Waals

interaktioner

• Positiv bindings interaktion mellem hydrophobe (lipofile) grupper

• Svag (2-4 KJ/mol)
 05-02-2023 20

Ikke kovalente bindinger: Dipol-dipol

interaktioner
 05-02-2023 21

Ikke kovalente bindinger: Dipol-ladnings

interaktion & ladning-π
 Intermolekylære bindingskræfter

• Elektrostatisk eller ionisk binding (Stærk)

• Hydrogenbindinger (variabel styrke)

• Dipol-dipol interaktion

• Ladning-dipol interaktion

• Van der Waals interaktion (svage)

• π-π interaktion

• Kation-π interaktion
Betydningen af vand
H O
Desolvering (fra vand)
H O
H H H
O O O

C H C
R R H R R
O H O H O O H O

H C
R R

Bindingssite Bindingssite Bindingssite

Desolvation - Energiforøgelse Binding - Energifald

Orden eller uorden i vand

DRUG
Drug
Binding

DRUG
Hydrophobe
Drug
regioner
Vand
Bindingssite Bindingssite
Strukturerede vandlag Ustrukturerede vandlag
omkring hydrophobe regioner Forøgelse af entropi
Polaritet af
lægemidler

Kap 14 side 256

 05-02-2023 25

Lipofilicitets koefficienten (P) og log P

OH

Et mål for stoffers octanol

polaritet

[𝑩𝑩]𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐𝒐
𝑷𝑷 =
[𝑩𝑩]𝒗𝒗𝒗𝒗𝒗𝒗𝒗𝒗

OH CH3C N

Anthracen Neopentan Neopentyl Acetonitril

alkohol

P = 31.600 P = 1.300 P = 21 P = 0.46

Log P = 4.5 Log P = 3.11 Log P = 1.32 Log P = -0.34
 05-02-2023 26

Lipofilicitets koefficienten (D)

logD = LogP + logf

Hvor f er fraktionen af
neutral P

Den virkelige
fordelingskoifficient

For syrer når pH < pKa: logD ~ LogP

For baser når pH > pKa: logD ~ LogP
For syrer når pH > pKa: logD ~ LogP - (pH-pKa)
For baser når pH < pKa: logD ~ LogP - (pKa-pH)
 05-02-2023 27

Generelle bedøvelsesmidler

Diethyl æter