Selçuk Üniversitesi, Eczacılık

Fakültesi, F.kimya ABD

Farmasötik Kimya I

İlaç, Organizma, Reseptör

Doç. Dr. Hanif ŞİRİNZADE

 Farmakokinetik Prensipler

İlaçların aktivitesi yapılarının bir fonksiyonudur. Meyer-Overton ve Ferguson

ilacın fizikokimyasal özelliklerinin aktivitelerinde önemli olduğunu göstermişlerdir
(1898-1900).
Bu araştırmacılar ilk olarak bir seri alkolün toksik konsantrasyonu ile çözünürlük,
buhar basıncı, dağılım katsayısı ve yüzey aktivite gibi fizikokimyasal özellikleri
arasında paralellik olduğunu, bu bileşiklerde karbon sayısı arttıkça değerlerin
azaldığını gözlemlemişlerdir.
Bu gözlemler üzerine Ferguson, ilacın depresan etkisinin ekstrasellüler sıvıdaki
doygunluğu ile ilişkili olduğunu düşünmüştür.
İlaçta etki çok kısa sürede meydana gelmekte, konsantrasyon sabit tutuldukça etki
devam etmekte ve ilaç kesilir kesilmez etki yok olmaktadır. Çünkü Ferguson’a göre
ilacın biyolojik sistem üzerine etkisi fiziksel bir denge modeline dayanmaktadır.
Ferguson Prensibi
Ø Aktiviteden endobiyofazdaki konsantrasyon sorumludur.
Ø Ekzobiyofaz-endobiyofaz arasında dinamik bir denge vardır.
Ø Endobiyofazdaki konsantrasyon ekzobiyofazdaki konsantrasyona eşittir.

Endobiyofaz: İlacın etkileşmeye gireceği aktif yöre

Ekzobiyofaz: İlacı depo olarak içeren kısım

Endobiyofaz
Ekzobiyofaz
Aktif İlaç Tipleri
Ferguson prensibine yani termodinamik aktivitelerine göre ilaçlar iki
alt grupta toplanır:

Yapı Non-Spesifik İlaçlar

Kimyasal yapıları birbirinden çok farklı bileşikler aynı farmakolojik
aktiviteyi gösterebilirler.
Bunların aktivitesi bileşiğin kimyasal yapısıyla ilgili değil, molekülün
fizikokimyasal özellikleriyle ilgilidir. Bu özellikler absorbsiyon,
çözünürlük, pKa gibi özelliklerdir. Örn: depresan etkili alkol ve
anestezik etkili halotan gibi

Yapı-Spesifik İlaçlar
İlaçların çoğu yapı-spesifik ilaçlardır. Bunların biyolojik aktiviteleri,
fizikokimyasal parametrelerden tamamen bağımsız olmamakla beraber
esas olarak kimyasal yapılarına bağlıdır.
 Aktif İlaç Tipleri
Yapı-nonspesifik ilaçlar
• Aktivite direkt termodinamik
aktiviteye bağlı ve a=1-0.01
arası
• Yapı çok farklı olsa bile
benzer aktivite (termodinamik
aktiviteler yakınsa)
• Yapıdaki ufak değişiklikler
aktivitede önemli değişikliklere
neden olmaz.
Yapı-spesifik ilaçlar
• Termodinamik aktiviteleri
0.001’den az ve düşük kons.
da etkilidirler.
• Temel yapı grubun bütün
üyelerinde vardır.
• Yapıdaki ufak değişiklikler
aktivitede antagonist etkiye
varabilen önemli
değişiklikler Yapabilir.
 İlaç aktivitesinde 3 aşama

Absorpsiyona A Etki için hazır

Etken madde: Hedef organ: İlaç- E
hazır ilaç D ilaç E
Dissolüsyon, reseptör TT
disintegrasyon M
etkileşimleri KK
E İİ

Farmasötik Biyolojik
yararlanım •
yararlanım

FARMASÖTİK FARMAKOKİNETİK FARMAKODİNAMİK

FAZ FAZ FAZ
İlaç Etki Mekanizmaları

1- Non-Spesifik Etki Mekanizması

2- Spesifik Etki Mekanizması

1-Non-Spesifik Etki Mekanizması

Antiseptikler, genel anestezikler ve uçucu insektisitler gibi yapı-nonspesifik ilaçlar
etkilerini spesifik reseptörlerle etkileşerek göstermezler. Etkilerini iyonizasyon
derecesi, çözünürlük, yüzey aktivite ve termodinamik aktiviteler gibi fizikokimyasal
etkilerin bir sonucu olarak hücre için hayati önemi olan noktalara birikerek
gösterirler.

2-Spesifik Etki Mekanizması

Bu grup ilaçlar spesifik reseptörlere veya akseptörlere bağlanmak suretiyle aşağıdaki
mekanizmalardan biri ile etkilerini gösterirler:

A- Enzimler üzerine etki

B- Antagonizma
C- Gen fonksiyonlarının baskılanması
D- Hücre membranı üzerine etki
A-Enzim Üzerine Etki
Enzim aktivasyonu: Enzim aktivasyonuna örnek Penisilinlerin indüklediği β-
laktamaz enziminin aktivasyonudur.
Enzim inhibisyonu: İlaçlar tarafından enzimin geri dönüşlü veya geri dönüşsüz
şekilde işlevini yitirmesidir. Asetilkolinesteraz inhibitörleri ve Topoizomeraz
inhibitörleri gibi…..
Enzim reaktivasyonu: Spesifik ilaçlarla inhibe olan enzimler inhibitör bileşiği aktif
bölgeden uzaklaştıran bileşiklerle reaktive edilebilirler. Örneğin, Pralidoksim;
organofosforlu zehirlenmelerde inhibe edilen asetilkolinesterazı reaktive eder.

B-Antagonizma
Ø Kimyasal Antagonizma
Ø Fonksiyonel Antagonizma
Ø Fizyolojik Antagonizma
Ø Farmakolojik Antagonizma
Ø Metabolik Antagonizma
Kimyasal Antagonizma: Antagonist agonistle kimyasal olarak etkileşir ve agonisti
inaktive eder. Örneğin; enzimler tiyol grupları üzerinden ağır metal iyonları (Cu+2,
Fe+3, Hg+2, Pb+2) ile reaksiyona girerek inaktive olurlar.

Fonksiyonel Antagonizma: Aynı enzime etki eden fakat zıt etki oluşturan iki agonist
arasında meydana gelir. Bronş düz kasında zıt etki yapan histamin ve izoproterenol bu
antagonizmaya örnektir.

Fizyolojik Antagonizma: Fonksiyonel antagonizma ile yakından ilişkilidir. Farklı

hücresel sistemlerde seçici etki aracılığıyla zıt etkiler gösteren iki agonist arasındaki
antagonizmadır. Örneğin, Efedrin/asetilkolin…

Farmakolojik Antagonizma: Agonist ile antagonist arasında olur, antagonist

agonistin etkisini azaltır veya önler. Bu antagonizmaya örnek epinefrin
(adrenomimetik) ve dibenamin (adrenolitik) verilebilir.

Metabolik Antagonizma: Antagonist metabolitin yapısal analoğudur ve aynı hücresel

reseptörle yarışarak metabolitin etkisini inhibe eder. Örneğin p-aminobenzoik asit
(PABA) yapısal analoğu olan sülfonamitler, PABA’nın antimetabolitidir. PABA yerine
geçerek bakterilerin çoğalmasını engellerler.
C-Gen Fonksiyonlarının Baskılanması
Antibiyotik, antineoplastik, antiviral gibi kemoterapötik ilaçlar etkilerini protein
biyosentezinin çeşitli aşamalarında gen fonksiyonlarını baskılayarak gösterirler. Bu
ilaçlar nükleik asit biyosentez inhibitörleri ve protein sentez inhibitörleri olmak üzere
iki gruba ayrılırlar.

D-Hücre Membranı Üzerine Etki

Bazı ilaçlar hücre membranına etki ederek membranın yapısını değiştirir veya
membran transport sistemlerini bozarlar.

İlaç Absorbsiyonu
Absorbsiyon, ilacın vücut yüzeyinden veya uygulama bölgesinden sistemik dolaşıma
alınması olarak düşünülebilir. Oral alınan ilaçlarda absorbsiyon gastrointestinal
mukozadan, lokal uygulanan ilaçlarda vücudun içinde veya dışında belirli bir
bölgeden olur.
Biyolojik Membranlar
Bir ilacın vücuda uygulandığı yerden absorbsiyonu, dağılımı ve atılımı gibi
farmakokinetik olaylar için biyolojik membranlardan geçmesi gerekir.
Biyolojik membranlar proteinler ve lipitler olmak üzere iki grup molekülden
oluşmuştur.
Absorbsiyon Mekanizmaları
İlaçların biyolojik membranlardan geçişleri:
Ø Pasif Difüzyon
Ø Kolaylaştırılmış Difüzyon
Ø Aktif Transport

Ø Endositoz: Pinositoz (Büyük M.A. sahip sıvı moleküllerin hücre içine alınması =
hücrenin içmesi) ve fagositoz (Büyük M.A. sahip katı moleküllerin hücre içine
alınması = hücrenin yemesi) yollarıyla olur.
Ø Ekzositoz: Büyük moleküllerin hücre membranının yarılması sonucu hücre
içinden dışına atılması işlemidir.

Difüzyon, kolaylaştırılmış difüzyon ve aktif transport olayları fizikokimyasal olaylar

olup, endositoz ve ekzositoz gibi olaylar biyomekanik olaylardır.
İlacın Vücuttan Eliminasyonu = (Biyotransformasyon)

Bir ilacın vücutta enzimlerin etkisi ile kimyasal değişikliğe uğramasına

biyotransformasyon (metabolizma), ilacın dönüştüğü bileşiklere metabolit denir.
İlaç metabolizasyonunun temel yeri karaciğer olmakla beraber, GIK mukozası,
akciğer ve böbreklerde de biyotransformasyon gerçekleşebilir.
Biyotransformasyon reaksiyonları çeşitlidir; bu reaksiyonların ortak özelliği
ise metabolitlerin ana bileşikten daha polar bileşikler olmasıdır.

Böylece daha polar hale gelen ilaç metabolitinin böbrek tübüllerinden

reabsorbsiyonu azalır ve ilaç vücuttan hızla atılmış olur.

Genetik farklılıklar da ilaç metabolizmasını etkiler. Örneğin, izoniaziti

Japon popülasyonunun %86.7’si, Amerika ve Kanada’da yaşayan beyaz
ırkın %44’ü hızlı metabolize eder.
 Reseptörler
ve
İlaç-reseptör Etkileşmeleri
Reseptör: Hormonlar, nöromediyatörler gibi etkin endojen maddelere
ve ilaçlara seçici afinite göstererek onları bağlayan ve böylece
fizyolojik etkiyi başlatan hücresel biyomakromoleküllere “reseptör”
adı verilir.
Reseptörler;
Þ Belli endojen maddeleri ve ilaç moleküllerini tanır, bunlara seçici
afinite gösterirler
Þ Kimyasal sinyali amplifiye ederek biyolojik sinyale çevirirler
(Sinyal transdüksiyonu)
Ø İlaç molekülünün reseptörle etkileşmesi enzim-substrat
etkileşmesine benzer. İlaç-reseptör etkileşmesinin enzim-substrat
etkileşmesinden farkı genellikle geri dönüşlü olması ve ilacın
kimyasal yapısında değişiklik olmamasıdır.
Ø İlaç-reseptör etkileşmesi iki basamaklı bir eşitliktir ve bu işlemde bir
denge söz konusudur:
k1 k3
İ+ R [İR] E
k2
E: Biyolojik cevap
Her iki basamağı ve sonuçta oluşan cevabın gücünü:
*ilaç-reseptör bağlanmasının cinsi ve gücü
*ilaçla reseptörün üç boyutlu (stereokimyasal) uyumları belirler.

Þ Anahtar-kilit modeli
Þ Reseptör plastisitesi
Reseptörlerin Yapıları: Protein segmentleri. Örn: Lipoprotein,
glikoprotein, saf protein, nükleik asitler gibi maddelerden
oluşmaktadır.
Reseptörlerin büyük kısmı sitoplazmik membranın yüzeyinde,
yapılarının aktif kısmı hücre dışına bakacak şekilde konumlanmış
membran reseptörleridir (Örneğin, insülin, büyüme hormonu,
nikotin, glisin ve adrenerjik, muskarinik gibi nörotransmiter
reseptörleri).
Reseptörlerin bir kısmı ise hücre içinde, sitoplazma veya çekirdekte
bulunurlar = Hücre içi veya sitoplazmik reseptörler (Örneğin, steroit
ve tiroit hormon reseptörleri).
Reseptörler, nöromediyatörler ve hormonlar gibi endojen maddelerle
etkileşmek üzere genetik olarak tasarlanmış makromoleküllerdir ve bu
etkileşim sonunda hedef hücrede spesifik bir etki oluşur.

İlaçlar da endojen maddeleri taklit ederek aynı etkiyi gösterir veya

endojen maddelerin etkileşmesini engelleyerek onların etkilerini azaltır
veya yok eder.
Ø Ancak farmakolojik reseptörlerle etkileşmeye girmeyen bazı ilaçlar
gibi ekzojen maddelerle bağlanan moleküllere ise akseptör
denmektedir.
Ø Akseptörlerin seçicilikleri reseptörlere göre daha düşüktür. Çünkü
genetik olarak endojen maddelerle etkileşmeye girmek üzere
tasarlanmamışlardır.
Ø Örneğin, lokal anestezikler farmakolojik reseptörlerle değil
akseptörlerle etkileşerek etkilerini gösterirler.
Sinyal iletimi kademelerinin şematik olarak gösterilmesi

Reseptör Transmembran Sinyal

Afinite transdüksiyonu İyon kanalı açılması
aktivasyonu amplifikasyonu Hücre
L+R [LR] Sinyal veya
cevabı
ikinci haberciler

L + R [LR*]

İnaktif form Aktif form

 Sinyal iletimi ve mekanizmaları
Sinyalin iletildiği mesafe esas alındığında, hücreler arası sinyalizasyon
üç genel kategoride toplanır:
A. Endokrin sinyalizasyon
B. Parakrin sinyalizasyon
C. Sinaptik sinyalizasyon
D. Otokrin sinyalizasyon
A-) Endokrin Sinyalizasyon
• Sinyalci molekül olan hormonlar, özel endokrin hücrelerinden
salgılanırlar ve kan dolaşımı ile vücudun farklı yörelerindeki hedef
hücrelere taşınırlar.
B-) Parakrin Sinyalizasyon
• Bir hücreden salgılanan lokal hormonlar, çok yakın mesafedeki
komşu hücreleri etkiler.
C-) Sinaptik Sinyalizasyon
• Sinir ucundan salınan nörotransmitterler, postsinaptik membrana
iletilirler.
D-) Otokrin Sinyalizasyon
• Bir hücreden çıkan sinyalci molekül yine o hücredeki reseptöre
bağlanır.
 İlaç-Reseptör Etkileşmesinde Bağlar

Ø Bu bağlar [L-R] kompleksini oluşturabilecek kadar güçlü olmalı, ama

sinyal iletildikten sonra ligand reseptörü kolayca terk edebilmelidir. Çünkü,
genellikle ligand konsantrasyonu düştüğü zaman ilacın reseptör yöresini
terk etmesi istenir. Bu nedenle pek çok ilaç reseptöre geri-dönüşlü bağlanır.

Ø Bu geri dönüşlü bağların oluşabilmesi için, ilaç ve reseptör molekülünde

bağ yapacak grupların arasındaki mesafe optimum bir değere ulaşmalıdır.
Bağın enerjisi azaldıkça etkileşme için gerekli mesafe de azalır. Yani
moleküllerin birbirine daha çok yaklaşması ve daha çok uymaları gerekir.

Ø Geri-dönüşlü bağlar, kovalan bağlardan daha zayıf olmalarına rağmen daha

çok görülürler.

Ø İlaç-reseptör arasında birden fazla sayıda aynı veya farklı bağlar oluşur.
 Bağ tipi Örnek Enerji Bağ tipi Örnek Enerji
-
Od
Kovalan CH 3 OH 40-110 Dipol-dipol : NR3 1-7
C+
d

Kuvvetlendi- H 10 Yük transfer C 1-7

R N H O OH
rilmiş iyonik etkileşmeleri C
H
+ - C R'
O

İyonik + _ 5 Hidrofobik R
CH 2
CH 2 1
R4N I
etkileşmeler
CH 2
R CH 2

Van der
Hidrojen OH 1-7 Waals 0.5-1
O C C C
etkileşmeleri

İyon-dipol + 1-7
R4N : NR 3
 Kovalent bağlar
Ø En kuvvetli bağlardır; fakat seyrek görülürler. Çünkü ilaçların büyük
çoğunluğu reseptörlerle geri dönüşsüz kovalan bağlar yapabilecek
fonksiyonel gruplara sahip değildir.
Ø Bu tip etkileşmelere giren ilaçlar, uzun süreli hatta geri dönüşsüz
farmakolojik etki gösterdiklerinden, bu durum genellikle istenmez.
Ø Ancak antibakteriyel, antiparaziter, antifungal ve antikanser gibi bazı
farmakolojik etkilerde kovalan bağ oluşumu istenir.
Ø Biyolojik ortamlarda bu bağların oluşumu, normal vücut pH’sı ve
ısısında olmakta ve aynı şartlarda parçalanmaları da enzimatik veya
katalitik şartlar gerektirmektedir.
Ø Bu amaçlarla kullanılan ilaç molekülleri taşıdıkları fonksiyonel
gruplara göre alkilasyon, açilasyon ve fosforilasyon gibi
reaksiyonlar üzerinden reseptörle kovalan bağlar oluştururlar.
Alkilasyon
Kanser tedavisinde kullanılan alkilleyici ajanların etki mekanizmaları,
reseptör proteinlerinde bulunan serbest amino gruplarının veya nükleik
asitlerdeki adenil veya fosfat gruplarının alkilasyonu ile kovalan bağ
oluşturmaları esasına dayanır.

Reseptör
CH 2 CH 2 Cl + CH 2 _ x- protein nükleik asit CH 2 CH 2 X Reseptör
R N R N CH 2 Cl R N
CH 2 CH 2 Cl CH 2 CH 2 Cl (x = S-, COO-, R2PO4-, S, N, O) CH 2 CH 2 Cl
Nitrojen mustart İmonyum
(Örn: Mekloretamin)

CH 2CH 2 X Reseptör
R N
CH 2 CH 2 X Reseptör

! Çoğu seçici değildir ve çok sayıda protein ve nükleik asitle reaksiyona girerler.
Açilasyon
b-Laktam halkası taşıyan penisilin ve sefalosporin gibi antibiyotikler,
bakteri hücre duvarında spesifik açilasyon yapan ilaçlardır ve bakteri
hücre duvarı sentezinde hayati önemi olan transpeptidaz enzimini,
serinin hidroksil grubundan spesifik olarak açilleyerek etkilerini
gösterirler.

Reseptör C C
C C
+ HO Serin, transpeptidaz O C N
C N
O O
b-Laktam antibiyotik Reseptör
(Örn: Penisilin, sefalosporin)
Penisilloil-enzim kompleksi
 Fosforilasyon
Organofosfat bileşikleri aktif yörelerinde serin taşıyan büyük bir enzim
grubunu fosforillerler.
Buna en bilinen örnek, organofosfat insektisitlerin asetilkolinesteraz ve
butirilkolinesteraz ile fosforilasyon reaksiyonudur.

NH
NH Serin
R X Serin R O CH2 CH Enzim
+ HO CH2 CH
P Enzim P CO
R1 O (S) CO R1 O (S)

Organik fosfat

(Örneğin, Diizopropilfluorofosfat, malatiyon)

İyonik bağlar: Zıt yüklü iyonlar arasındaki elektrostatik çekim
kuvvetinden doğar. Gücü:
**zıt yüklerin miktarına
**yükler arasındaki mesafeye
**ortamın dielektrik sabitine bağlıdır.
İyonik bağların hidrojen bağlarıyla desteklenmesiyle oluşan
kuvvetlendirilmiş iyonik bağlar, iyonik bağlara göre daha
güçlüdürler.

Hidrojen bağları: Hidrojen atomunun biri donör (X), diğeri akseptör

(Y) olan iki atom arasında X––H.......Y genel yapısını verecek
şekilde ortaklanmasıyla oluşan özel bir elektrostatik etkileşmedir.
• X ve Y = Elektronegativitesi fazla olan veya elektron çifti taşıyan
heteroatomlardır.
İlaç-reseptör etkileşmelerinde en çok rastlanan hidrojen bağları:
O H......... : O=C N H ......... : N

N H ......... : O=C
O H ......... : N
O H ......... : O

• Hidrojen bağlarının gücü X ve Y atomlarının özelliklerine bağlıdır.

• Oluşan bağın kararlılık sırası: OH…N> OH…O > NH…N @ NH…O
• Doğrusal hidrojen bağları, açılı hidrojen bağlarına göre tercih edilirler.

• Çeşitli moleküllerde farklı hidrojen bağlarına örnekler:

O
H
O O
O HO H O H
C C C
C H O
O
OH O C O
H
O CH 3 O

Moleküller arası Molekül içi Molekül içi ve moleküller arası

• Hidrojen bağlarına ilaç-reseptör etkileşmelerinde sık rastlanır. Zayıf
bağlar olmalarına rağmen, ilaç-reseptör kompleksinin kararlı hale
getirilmesinde önemli ve hidrojen bağı sayısının artmasıyla bu önem artar.
• Hidrojen bağı, molekülün çözünürlük, erime derecesi, pKa değeri, partisyon
katsayısı gibi fizikokimyasal özelliklerini genellikle önemli derecede
değiştirir. Bunlar, doğal olarak, farmakolojik aktivitede de farklılıklara neden
olabilir.
• Ayrıca biyolojik sistemlerdeki çeşitli yapıların belirli konformasyonlarını
korumaları açısından da önemlidirler. Örneğin, nükleik asitler ve proteinler

H H
O CH 3
N
N N H N
H N
N N
R
R

Adenin-Timin Proteinler
İyon-dipol ve dipol-dipol etkileşmeleri: Atomlar arası elektronegativite
farkından dipoller oluşur.

- - -
R d+
d
- R d
+
d
- +
R d d d
+ d
d
+ +
d d
C O C O C O R CH 2 O CH 2 R' R C N
R' R'O R'NH

Bu kutuplar, zıt işaretli iyonlar (iyon-dipol) veya kutuplarla (dipol-dipol) zayıf

ve geri dönüşlü bağlar oluşturur. Bu etkileşmelerde;

*ortamın dielektrik sabiti iyon-dipol

*dipoller arası mesafe ve

*grupların yerleşimi önemlidir. + -
d HO - d+
NH3 O d
+
CH 3 C O(CH2)2 N (CH3)3 Reseptör
d+
-
d OH

d+ dipol-dipol
Yük-transfer etkileşmeleri: Bir çeşit moleküler dipol-dipol etkileşmesidir.
Elektron donörü molekül ile elektron akseptörü bir molekülün temasa gelmesi
ile donör taraftan akseptör tarafa yük transferi gerçekleşir. Bu etkileşmenin
gücü, *donör molekülün iyonizasyon potansiyeli ile akseptör molekülün
elektron afinitesi arasındaki farkla orantılıdır.

CN
Cl Cl

Reseptör
Cl Cl
CN OH

Fungusit etkili klorotalonilde yük-transfer etkileşmesi

Van der Waals güçleri: Yüksüz atomların ancak birbirlerine çok

yaklaştıkları zaman (~ 4-6 Å) ortaya çıkan atomik (elektrostatik) çekim
kuvvetleridir. Örneğin, alkil zincirleri ve düzlemsel aromatik halkalar.
Hidrofobik etkileşmeler: İlaçların lipofilik sübstitüentlerinin, reseptörün
nonpolar yöresi ile etkileşmesini açıklamak üzere geliştirilmiş bir
kavramdır. Özellikle nonpolar hidrokarbon grupları arasında görülmektedir.

O C CH3 C O
CH2 CH3
HC CH CH
HC

HN CH3 CH3 CH2

NH

O C
CH2 CH3

HC CH
C O
CH3 CH3
HN
CH
HC
CH3 CH2
NH
Örnek: Dibukain molekülünün olası bir reseptörle yapabileceği bağlar (Van der
Waals etkileşmeleri dikkate alınmamıştır)

Hidrofobik

Hidrojen bağı
Yük transfer İyon veya iyon dipol
H
H
N +
N CH2CH2 N CH2CH3
O Hidrofobik
CH3CH2CH2CH2O CH2CH3

Dipol-dipol Hidrojen bağı

İyon-dipol

Hidrofobik
 İlaç-Reseptör Uygunluğu ve Stereokimyasal Faktörler
İzomerler birbirlerine çok benzeyen, fakat yapıdaki bir farklılıktan dolayı
birbirinin aynısı olmayan moleküllerdir.
Yapısal izomerler
Geometrik izomerler
İzomerler Konfigürasyon izomerleri
Stereoizomerler Optik izomerler
Konformerler (rotomerler)

Yapısal İzomerler: Aynı molekül formülüne sahip fakat atomların bağlanmaları farklı
olan moleküllerdir (1-propanol, 2-propanol gibi).
Stereoizomerler: Atomların bağlanmaları aynı fakat uzaysal konumlanmaları farklı
Konfigürasyon izomerisi: Asimetrik veya katı (rijit) yapı gösteren bir molekülde atom
veya grupların uzaydaki bağıl konumlanması (bir konfigürasyondan diğerine geçiş
ancak bağ kırılması ile olabilir).
Konformasyon: Belirli bir konfigürasyondaki bir molekülde, tek bağlar etrafındaki
rotasyon ve deformasyon nedeniyle (bağ kırılması ile değil!) molekülü oluşturan
atomların bir anlık kazandıkları uzaysal düzenlenmelere denir.
 Geometrik izomerler (cis/trans izomerleri; syn/anti; Z/E): Olefinik veya halkalı
yapılarda, bağ etrafında kısıtlanmış dönüş sonucu meydana gelen stereoizomerlerdir.
Fizikokimyasal özellikleri farklıdır.

H COOH HOOC H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 I
C C Cl
C C
C C H3C CH 3
H COOH H COOH H Br

Fumarik asit Maleik asit 1,2-Dimetilsiklohekzan 1-Kloro-2-bromo-2-iyodoetilen

Optik izomerler yani Enansiyomerler, (enansiyomorf veya optik antipod olarak da

isimlendirilirler) birbirinin ayna görüntüsü olan ve üst üste çakıştırılamayan, polarize
ışık düzlemini zıt yönde ve ideal olarak aynı miktarda çeviren, bunun dışında bütün
özellikleri aynı olan stereoizomerlerdir.
Optik izomeri için molekülde bir asimetri (şiralite) gereklidir. Asimetrik bir
moleküldeki stereoizomer sayısı, stereojenik merkez sayısı ile orantılıdır ve 2n
formülü ile hesaplanır (n=stereojenik merkez sayısı). Dört farklı sübstitüent içeren
atom bir stereojenik merkez oluşturur. Örnek, dört farklı sübstitüent içeren karbon
atomu.
 a a a a

X X X X
b d d b b d d b
c c c c

: kağıt düzlemi, : kağıt düzleminin üstü, : kağıt düzleminin altı

Enansiyomerlerin polarize ışık düzlemini çevirme yönleri hariç bütün özellikleri

aynıdır. Polarize ışık düzlemini çevirme yönlerine göre d (dekstrojir=sağa çeviren)
ve l (levojir=sola çeviren) olarak adlandırılırlar. Fakat bunlar konfigürasyonu
bildirmek üzere, özellikle ozların isimlendirilmesinde kullanılan D ve L
isimlendirmesiyle karıştırıldığı için, sıklıkla d yerine (+) ve l yerine (-) işaretleri
kullanılmaktadır. Çünkü D ve L optik çevirmeyi göstermez ve D(-) veya L(+)
izomerleri olabilir. Sağa ve sola çeviren izomerleri eşit oranda içeren karışımlar
rasemik karışımlardır ve (d,l) veya (±) işaretleri veya (rac) kısaltması ile gösterilir.

D ve L konfigürasyon bildirmek üzere kullanılan eski bir nomenklatürdür ve özellikle

birden fazla asimetrik merkez içeren bileşiklerin isimlendirilmesinde yetersiz kalır. Bu
nedenle R/S konfigürasyonu olarak bilinen absolü konfigürasyon tercih edilir ve
Cahn-Ingold-Prelog kurallarına göre yapılır.
Enansiyomer isimlendirilmesi: (+)(R)- gibi. Eğer molekülde birden fazla asimetrik
karbon varsa: 3S,5R-izomeri gibi.
Diastereoizomerler (diastereomerler): Birden fazla asimetrik merkez taşıyan
moleküllerde, birbirinin ayna görüntüsü olmayan ve üst üste çakıştırılamayan, yani
enansiyomer olmayan stereoizomerlerdir.
ÞDiastereoizomerlerin fizikokimyasal özellikleri birbirlerinden farklıdır.

Diastereomer çiftlerinde, aynı grupların aynı tarafta olduğu izomer eritro-, ters
tarafta olduğu izomer ise treo- olarak adlandırılır. Eritroz ve treoz molekülleri eritro
ve treo izomerlerine örnek olarak verilebilir.
 Eğer molekülde birden fazla, örneğin iki asimetrik merkez varsa ve bunlar hem
aynı sübstitüentleri içeriyor, hem de simetrikse bileşik aşiraldir; dolayısıyla
bileşiğin optik çevirmesi sıfır olur ve mezo izomer olarak adlandırılır. Bu
durumun güzel bir örneği mezo-tartarik asittir (Şekil 3.28).

Sadece bir tek şiral merkezdeki konfigürasyonları farklı olan diastereomerler ise
epimer olarak adlandırılırlar. Örneğin: Epitetrasiklin (s.63).
Stereokimyasal faktörler ve aktivitede önemi

(cis) (trans)
(+) (-)
Optik Geometrik
izomerler K(+) = K(-) B izomerler B K(cis) = K(trans)
C
A C A C
B B A C A

Biyolojik
membran

B B
A C
C A C
B B
A C A

Reseptör B' B'

A' B' C' A' B' C'
fazı
A' C' A' C'

Reseptör I Reseptör II
Sonuç olarak stereoizomerlerin aktiviteleri arasındaki farklılıklar:
•Esas olarak ilaç-reseptör etkileşmelerindeki farklılıklardan kaynaklanmaktadır.
•Ancak stereoizomerlerde reseptör yöresine ulaşmada da farklılıklar olabilir.
Çünkü bir molekülü oluşturan atomların cinsleri ve sayılarının yanı sıra,
sıralanmaları ve uzaysal konumları da o molekülün fiziksel, kimyasal ve
fizikokimyasal özellikleri üzerinde etkilidir.

Stereokimyasal faktörlerin aktiviteye etkisi üç başlık altında incelenecektir:

1. Geometrik izomeri ve farmakolojik aktivite
2. Optik izomeri ve farmakolojik aktivite
3. Konformasyon izomerisi ve farmakolojik aktivite
Geometrik izomeri ve farmakolojik aktivite

• Fizikokimyasal özelliklerinin farklı olması nedeniyle biyolojik ortamda

dağılmaları, buna bağlı olarak reseptör yöresine ulaşmadaki farklılıkları söz konusu

• Taşıdığı grupların uzayda farklı konumlanmaları sonucu spesifik reseptöre

bağlanmadaki farklılıklardan kaynaklanmaktadır.

Örnek: Dietilstilbesterol. Bileşiğin trans izomeri, cis izomerine göre 14 kez daha
fazla estrojenik aktivite göstermektedir.

HO OH
OH

HO HO HO
trans-Dietilstilbesterol cis-Dietilstilbesterol Estradiol
Optik izomeri ve farmakolojik aktivite
Optik izomerlerin aktiviteleri arasındaki farklar, çok eski yıllardan beri
bilinmektedir ve bu hem reseptör kavramının, hem de ilaç-reseptör etkileşmeleri
teorilerinin geliştirilmesinde önemli olmuştur.

• İlaçlarda ve diğer biyoaktif moleküllerde stereoselektif aktivite, yani

izomerlerin aktivitelerinin farklı olması çok yaygındır.
*Optik izomerlerin farklı aktivitelerinde en önemli faktör spesifik reseptörün
stereoselektivitesidir. Klasik örneklerden en eskisi epinefrindir:

H H OH
* *
HO CH 2 NH 2 CH 3 HO CH 2 NH 2 CH 3
OH
HO HO

Ar H Ar H

R-(-)-Epinefrin S-(+)-Epinefrin
Konformasyon izomerisi ve farmakolojik aktivite

• Konformerler arasındaki farklar, konfigürasyon izomerlerine göre biraz daha

karışıktır.

• Her ne kadar konformerlerin sayısı teorik olarak sonsuz olsa da, molekül en düşük
enerjili konformerler halinde bulunmayı tercih eder ve bunların sayısı da kısıtlıdır.

• Örneğin, siklohekzan halkası konformasyon analizi en iyi yapılmış moleküllerdendir

ve birkaç tercihli konformeri bulunmaktadır:

a
e
a e
e
e
a a
• Büyük gruplar, sterik nedenlerle ekvatoryal durumda bulunmayı tercih ederler.
Örneğin, güçlü analjezik etkili trimeperidinde büyük olan fenil halkası daha çok
ekvatoryal durumda bulunmayı tercih eder.

H H
H
CH 3 + O H
H N CH 3 H H
CH 3
CH 3 C N+
CH 3 CH 2
O H O CH 3 H CH
H H 3
C O
CH 3 CH 2 H
Asetilkolin, histamin gibi etkin biyomoleküllerin, farklı biyolojik etkilere neden
olan farklı reseptörlerle etkileşmeleri konformasyonal esnekliklerine
bağlanmaktadır. Asetilkolinin muskarinik reseptörlerle geniş-yaygın
konformerinin (I); nikotinik reseptörlerle ise daha az yaygın konformerinin (II)
etkileştiği öne sürülmektedir.

+
O (CH 3)3 N
+ O CH 2
C CH 2 N(CH 3)3
CH 3 O C CH 2
CH 2
CH 3 O
I II

Asetilkolin
 Histaminin A konformerinin H1-reseptörleri, azotlar arası
mesafesi daha az olan B konformerinin ise H2-reseptörleriyle
etkileştiği önerilmektedir:

H H
CH 2
H
C C C C CH 2
H + H
H C H H N C +
N NH3 N NH2
C C NH3 H N +
C C N H
C N C
H H H H C H
H
o H H
4.55 A o
3.60 A
A B C