KOKU ve TAT FİZYOLOJİSİ

Prof.Dr. Alaadin POLAT

2024
KOKU FİZYOLOJİSİ
• Hayvanlarda koku dominant duyudur.
• Koku molekülleri (odorantlar) uçucu (volatil) kimyasallardır.
• Koku duyarlılığı ve algısı bireysel farklılık gösterir.
• İnsanlar 10 bin civarında odorantı ayırt edebilir.
OLFAKTÖR EPİTEL
• Koku molekülleri burun yolu ile veya çiğneme/içme sırasında farinks yolu ile
nazal kaviteye ulaşır.
• Odorantlar olfaktör reseptör nöronları (ORN) uyarır.
• ORN'lar olfaktör epitel içinde yerleşmiştir.
• Olfaktör epitel, nazal kavitenin çatısında etmoid kemiğe ait lamina cribrosa’nın
üzerini örter; ~ 10 cm2’lik bir alana sahiptir. Köpeklerde daha geniştir.
• Olfaktör epitelinde ~ 50 milyon ORN bulunur.
• Ayrıca Bowman hücreleri, gliya benzeri destek
hücreleri ve bazal kök hücreleri bulunur.
• Bowman hücreleri epitelin yüzeyini kaplayan
mukus ve odorant bağlayan proteinleri sentezler.
• Bu proteinler odorantların mukusta çözünmesini
ve olfaktör reseptörlere taşınmasını sağlar; bir
kısmı odorantları parçalayan enzimdir.
• ORN’larının yaşam süresi kısadır (~ 40 gün).
• Bazal kök hücrelerden yeni ORN’lar oluşur.
 OLFAKTÖR RESEPTÖR NÖRONLARI VE KOKU SİNYALİZASYONU

• ORN'lar bipolar nöronlardır. Somadan çıkan iki uzantısı bulunur.

• İnce, uzun ve miyelinsiz olan akson lamina cribrosa’daki deliklerden geçerek
bulbus olfaktoryus’a çıkar. Bu aksonlar N. Olfactorius’u (I. CN) oluşturur.
• Kısa ve kalın olan dendrit ise nazal kaviteye doğru iner. Dendritin ucunda,
mukusa uzanan çok sayıda silya bulunur. Silyaların üzerini örten hücre zarında
odorant reseptörler bulunur.
• Odorant reseptörleri, G protein eşlenik reseptörlerdendir (GPCR).
• Odorantlar mukus içinde difüze olur ve odorant reseptörüne bağlanır.
• Golf proteininin α-alt birimine GTP bağlanır.
• Golf aktive olur, α alt birim β ve y alt birimlerden ayrılır, membrandaki adenilat
siklaz enzimine bağlanır.
• Aktiflenen adenilat siklaz, ATP’den cAMP üretimini sağlar.
• Artan cAMP, siklik nükleotid-kapılı (CNG) kanallara bağlanarak açılmasını sağlar.
• CNG kanalları katyonlara, özellikle Na+ ve Ca2+’a geçirgendir.
• Depolarizasyon olur.
• İçeride artan Ca2+ silya membranındaki Ca2+ - kapılı Cl- kanallarının açılmasını
sağlar. Cl hücre dışına difüze olur.
• Ca2+ - kapılı Cl- kanalları ve CNG kanalları depolarizasyonla reseptör potansiyeli
oluşturur.

• Depolarizasyon ORN’nun
somasına yayılır, aksonda eşik
değere ulaşıldığında aksiyon
potansiyeli tetiklenir.
• Glutamat salgılanır.
• Odorant yoğunluğu ORN’nun aksonundaki aksiyon potansiyellerinin frekansı ile
kodlanır, yoğunluk artışı frekansı arttırır.
• Silya membranındaki Na+/Ca2+ antiporteri ve Ca2+ ATPaz pompası artmış olan
kalsiyumu hücre dışına atar. Reseptör potansiyeli dinlenim durumuna döner.
 KOKU DUYUSUNDA ADAPTASYON
• Odorantlara uzun süreli veya tekrarlayan maruziyetler koku algısını azaltır.
• Koku duyusunda adaptasyon saniyeler içerisinde gelişir.
• Kalsiyum silya içine girdikten sonra kalmoduline bağlanır. Ca2+-kalmodulin
kompleksi CNG kanallarına bağlanarak bu kanallara cAMP’nin bağlanışını azaltır.
• Ca2+-kalmodulin kompleksi ayrıca, fosfodiesteraz enzimini aktive eder. cAMP 5’-
AMP’ye parçalanarak CNG kanallarının açılışı baskılanır.
BULBUS OLFAKTORYUS İÇİNDEKİ
NÖRAL DEVRELER
• Bulbus olfaktoryus, olfaktör epiteldekine benzer şekilde, işlevsel olarak dört
bölgeye ayrılır.
• ORN’larının aksonları bulbus olfaktoryus’a uzanır. Aynı tip odorant reseptörünü
eksprese eden nöronların aksonları bulbus olfaktoryus’ta aynı glomerüllerde
sonlanır.
• Bulbus olfaktoryus’ta mitral, püskülsü (tiftik), periglomerüler ve granül
hücreleri bulunur.
• Mitral ve püskülsü hücreler glutamat salgılayan eksitatör nöronlardır.
• Periglomerüler ve granül hücreleri GABA salgılayan inhibitör ara nöronlardır.
• Glomerüllerde, ORN’ları bulbus
olfaktoryus nöronları ile sinaps yapar.
• ORN’larından köken alan
glutamaterjik aksonlar mitral,
püskülsü ve periglomerüler hücrelerin
dendritleri ile eksitatör bağlantı kurar.
• Bir glomerül ve o glomerülde sinaptik
bağlantı yapan tüm projeksiyon
nöronları aynı odorant reseptöründen
bilgi alır.
• Aynı glomerül içinde birkaç bin ORN
aksonu, 20-40 projeksiyon nöronu ile
sinaps yapar (konverjans). Böylece
koku ileten nöron sayısı bulbusta
100’de 1 oranında azalır.
• Mitral ve püskülsü hücrelerin
glomerül içine uzanan dendritleri
primer (apikal) dendrit olarak anılır.
Glomerüllerin dışı gliyal hücreler ve
periglomerüler hücreler tarafından
sarmalanmıştır.
• Periglomerüler hücrelerin dendritleri
glomerül içinde mitral/püskülsü
hücrelerin primer dendritleri ile
karşılıklı bağlantı yapar; aksonları ise
bir glomerülden diğerine uzanır ve
farklı glomerüller arasında bağlantı
kurar.
• Granül hücrelerinin aksonu bulunmaz; dendritleri, mitral ve püskülsü
hücrelerin sekonder (lateral) dendritleri ile eksternal pleksiform tabakada
resiprokal bağlantı kurar.
• Projeksiyon nöronları ile ara nöronlar arasındaki resiprokal bağlantılarda
projeksiyon nöronları glutamat salgılayarak ara nöronları uyarırken ara nöronlar
GABA salgılayarak projeksiyon nöronlarını baskılar.
• Bulbus olfaktoryus’ta işlemden geçen koku bilgisi projeksiyon nöronlarının
aksonları ile olfaktör kortekse iletilir. Bu aksonlar lateral olfaktör traktusu
oluşturur.
 BULBUS OLFAKTORYUS’UN KOKU İLETİMİNDEKİ GÖREVİ
• Her odorant belirli bir odorant reseptör kombinasyonunu ve dolayısıyla bulbus
olfaktoryus’ta belirli bir glomerül kombinasyonunu aktifler.
• Ayrıca, bir odorant reseptörü farklı odorant moleküller ile aktiflenebildiği için
aynı odorant reseptörüne sahip ORN’lardan bağlantı alan bir glomerül (veya
bir mitral/püskülsü hücre) farklı odorantlar ile aktive olabilir.
• Moleküler yapısı benzerlik gösteren odorantlar bulbus olfaktoryus’ta benzer
yerleşimli glomerülleri aktive ederken, yapısı farklı odorantlar yerleşimleri
farklı glomerülleri aktive eder.
• Periglomerüler ve granül hücrelerinin projeksiyon nöronları üzerinde sonlanan
bağlantıları lateral inhibisyon ve geribildirim tipi inhibisyona neden olur.
• Bu tip bağlantılar özellikle, odorantlar tarafından zayıf düzeyde aktiflenen
projeksiyon nöronlarını baskılar.
• Böyle bir düzenlemenin iki amacı olabilir:
- Sinyal-gürültü oranının ayarlanması: Arka planda gürültü oluşturan ve
önemsiz koku sinyalleri azaltılır; önemli koku sinyalleri ise güçlendirilerek ayırt
edilmeleri kolaylaştırılır;
- Benzer odorantların ayırt edilişinin kolaylaştırılması: Yapısı benzeyen
odorantların bulbus olfaktoryus’ta oluşturacağı benzer kemotopik haritalar
arasındaki kontrastlar artırılır. Böylece benzer odorantların diskriminasyonu
kolaylaşır.
KOKU İLETİMİ İLE İLİŞKİLİ ÜST
DÜZEY KORTİKAL ALANLAR
• Olfaktör korteks beş limbik alandan oluşur:
- Anteriyor olfaktör nükleus
- Amigdalanın kortikal nükleusu
- Olfaktör tüberkül
- Entorinal korteksin bazı bölümleri
- Piriform korteks
• Talamustan geçmeyen tek duyu kokudur.
• Beş bölge içinde en büyüğü piriform kortekstir, temel olfaktör kortikal alandır.
Koku bilgisinin çoğu piriform kortekse taşınır.
• Koku bilgisinin önemli bir kısmı olfaktör korteksten lateral hipotalamusa
gönderilir.
• Lateral hipotalamik alan iştah ile ilişkilidir.
• Ayrıca, amigdala ve piriform korteksten çıkan koku bilgisi hipotalamusun
mediyalindeki çekirdeklere iletilir.
• Bu nöral devre, koku duyusunun korku, saldırganlık ve üreme ile ilişkili
davranışları düzenlemesine aracılık eder.
• Entorinal korteks üzerinden hipokampusa ulaşan bağlantı ise koku ile ilişkili
belleği düzenler.
KLİNİK FİZYOLOJİ
 KOKU İLE İLİŞKİLİ BOZUKLUKLAR

• En sık karşılaşılan koku bozukluğu olan spesifik anosmi belirli bir odorantın
varlığının algılanamamasıdır; çoğunlukla o odorantın bağlandığı reseptörü
kodlayan gende mutasyon vardır.
• Ayrıca anosmi ve hiposmilerin altında yatan en sık neden solunum yollarını
tutan enfeksiyonların yarattığı nazal konjesyondur. Bazen lamina cribrosa
kırıkları, enfeksiyonlar, Parkinson ve Alzheimer hastalıkları, meningiyom veya
nöroblastom gibi tümörlere bağlı olarak gelişen olfaktör sinir hasarları
sonucunda da görülebilir.
• Kallmann sendromu gibi genetik bozukluklar ve bazı ilaçlar (antibiyotikler,
anestezikler gibi) da anosmi/hiposmiye neden olabilir.
• 80 yaşın üzerindeki insanların %75’inde kokuların ayırt edilmesi bozulur.
• Koku algısındaki kalitatif bozukluklara ise dizosmi denir.
• Dizosmi nedenleri sinüs enfeksiyonları, olfaktör sinir hasarları ve kötü ağız
hijyenidir.
• Dizosmi ikiye ayrılır:
- Parosmi (troposmi): dış ortamda var olan koku uyaranı ile ilgili yanlış bir algı
söz konusudur. Hasta odorant moleküllerin kokularını birbirinden ayıramaz.
Kokladığı odorantın eskisinden farklı koktuğunu ifade eder. Genellikle kötü,
hoşa gitmeyen bir koku algısı (kakosmi) söz konusudur.
- Fantosmi: koku halüsinasyonudur; koku uyaranı olmadığı halde koku algısının
gerçekleşmesidir. Sıklıkla kötü koku algısı (kakosmi) bulunur; epileptik
nöbetlerde ve psikozlarda ortaya çıkabilir.
TAT FİZYOLOJİSİ

Prof.Dr. Alaadin POLAT

2024
• İnsanlar beş tadı ayırt eder:
- tatlı, acı, tuzlu, ekşi ve umami
• Umami: proteinlerde bulunur
• Tatlı: karbonhidrat içeren yiyeceklerde bulunur.
• Umami ve tatlı hoş duyguları oluşturur.
• Bu nedenle tatlı ve umami algısı besin değeri yüksek yiyeceklerin
tüketimini artırır.
• Acı ve ekşi tada sahip kimyasallar sıklıkla zehirli bitkilerde veya bozuk
yiyeceklerde bulunurlar.
• Aversif etkili olan acı ve ekşi tat toksik veya bozuk yiyeceklerin
tüketimini önler.
• Ancak insanlar zamanla acı (örneğin, kafein) ve ekşi (örneğin, sitrik asit)
yiyecekleri tolere etmeyi öğrenir, hatta tercih eder.
• Bazen, belirli tatların tercihinde vücudun besin maddelerine gereksinimi
rol oynar.
• Hayvanlarda adrenalektomi ile tuz yetmezliği geliştiği zaman tuzlu su
tercihi, aşırı doz insülin uygulaması ile kan glikozu düştüğünde şekerli
su tercihi, paratiroidektomi ile kalsiyum yetmezliği geliştiğinde kalsiyum
klorürlü su tercihi ortaya çıkar.
• Tat algısı somatosensoriyel algıyla karıştırılabilir. Örneğin nane
soğuktur, acı biber sıcaktır. Nane içindeki mentol ve acı biber içindeki
kapsaisin tat tomurcuklarını değil, somatosensoriyel duyu sinirlerini
uyarır.
• Tat sıklıkla lezzet ile eş anlamlı kullanılır. Oysa lezzet tat, koku ve
somatosensoriyel sistemlerden gelen bilgilerin tümünün entegrasyonu
sonucunda ortaya çıkar.
TAT TOMURCUKLARI VE TAT
HÜCRELERİ
• Ağızda ~ 4000 tat tomurcuğu vardır.
• Tat tomurcuklarının çoğu dil üzerindedir. Ayrıca damak, farinks, epiglot
ve özofagusun üst 1/3’lük kısmında bulunur.
• Dilin mukozasındaki çıkıntılara papilla denir.
• Sirkumvallat, foliyat ve fungiform papillaların üzerinde, epitelin içine
gömülmüş tat tomurcukları vardır. En fazla bulunan filiform papillada ise
tat tomurcuğu bulunmaz.
• Tomurcukta epitelyal yüzeye bakan bir por bulunur.
• Por, tat reseptör hücrelerinin tat molekülleri ile temasını sağlar.
• Her tomurcukta ~ 100 adet tat reseptör hücresi bulunur.
• Tomurcuk içinde ayrıca destek hücreleri ve bazal kök hücreleri de
bulunur.
• Bazal kök hücreleri bölünerek tat hücrelerine dönüşürler.
• Morfolojik açıdan tat tomurcuğundaki epiteliyal hücreler üç tiptir.
• Tip I hücreler gliya benzeri hücrelerdir.
• Tip II ve Tip III hücreler tat reseptör hücreleridir.
- Tip II hücreler: tatlı, acı ve umami tatlarını alır.
- Tip III hücreler: ekşi tadı alır.
- Tuzlu tadı alan hücrenin tipi henüz bilinmemektedir.
• Tat reseptör hücreleri modifiye olmuş epiteliyal hücrelerdir.
• Yaşam süreleri ~ 10 gündür.
• Uyarıldıkları zaman depolarize olurlar.
• Tat hücrelerinin apikal uçlarından çıkan mikrovilluslar tat porunun içine
uzanır, salya içinde çözünmüş kimyasal maddeler ile temas kurarlar.
• Tip III hücrelerin bazal ucu aferent aksonlar ile sinaps yapar. Bu
nedenle Tip III hücreler presinaptik hücrelerdir.
• Tip II hücrelerin bazal uçları ile aferent lifler arasında özelleşmiş bir
sinaptik bağlantı bulunmaz.
 TAT HÜCRELERİNDE SİNYAL YOLLARI
• Acı, umami ve tatlı kimyasallar GPCR’lere bağlanırken; ekşi ve tuzlu
kimyasallar iyon kanallarını etkiler.

• Tat moleküllerinin uyardığı

sinyal yolları tat hücresini
depolarize eder.
• Voltaj-kapılı Ca2+ kanalları
açılır ve nörotransmitter
salgılanır.
• Aferent sinir liflerinde
aksiyon potansiyeli oluşur.
• Şekerler, yapay tatlandırıcılar (sakkarin, aspartam vb), bazı proteinler
(monellin, taumatin, brazzein vb) ve D-amino asitler tatlı olarak algılanır.
• Bu kimyasallar tat hücrelerinin mikrovilluslarındaki Tat reseptörü tip 1
(T1R)’in alt tipleri T1R2 ve T1R3’ün oluşturduğu dimerik reseptör
kompleksine bağlanır.
• T1R reseptörleri GPCR ailesine aittir. Bu reseptörler heterotrimerik G
proteinlerini [örneğin gustdüsin (Ggust)] aktifler.
• G proteinlerinin β ve y alt birimleri fosfolipaz C-beta enzimini tetikleyerek
inozitol trifosfat (IP3) üretimini artırır.
• IP3, düz endoplazmik retikulum zarındaki Ca2+ kanalı olan reseptörüne
bağlanır.

• Ca2+ sitozole geçer.

• Ca2+, nonselektif katyon
kanallarından olan TRPM5
kanallarını açar.
• Tat hücresi depolarize olur.
• Umami daha çok et, peynir, balık ve mantarda bulunan etsi tattır.
• Umami tadına sahip en temel kimyasal monosodyum glutamattır.
• Umami bileşikleri reseptör hücrelerinin mikrovilluslarındaki T1R1 ve
T1R3 tipi GPCR’lerinin oluşturduğu dimerik reseptör kompleksine
bağlanır.
• Tatlı tat iletimindeki aynı sinyal yolları aktive olur.
• Acı tat özellikle alkaloidler (kafein, teofilin, teobromin, nikotin, kinin vb)
ve denatonyum (bilinen en acı bileşik) tarafından tetiklenir.
- Denatonyum: 10 ppm seyreltmede bile dayanılmaz acıdır. Caydırıcı madde olarak; denatüre
alkolde, antifrizde, tırnak yeme önleyici preparatlarda, hayvan kovucularda, sıvı sabunlarda, şampuanlarda
kullanılır .
• Acı bileşikler T2R tipi GPCR’lerine bağlanır.
• T2R'leri umami ve tatlı tadın iletimindekine benzer sinyal yollarını aktive
eder.
• Tuzlu tatta amiloride duyarlı epiteliyal Na+ kanalları (ENaC) rol alır.
• Tuzlu yiyecek alımı sonrasında hücre dışında konsantrasyonu yükselen
sodyumun hücre içine difüzyonu artar ve reseptör hücresinde
depolarizasyon (reseptör potansiyeli) meydana gelir.
• Ekşi tat asidik yiyecek ve içeceklerle oluşur.
• Hücre membranı organik asitlere (asetik asit, sitrik asit vb) geçirgendir.
• Hücre dışında veya içinde H+ iyon konsantrasyonu artar.
• Ekşi tat iletiminde ENaC, hiperpolarizasyon ile aktive olan siklik
nükleotid kapılı katyon kanalları (HCN), aside duyarlı katyon kanalları
(ASIC) ve TRP katyon kanalı ailesine ait bazı alt tipler (TRPP3) rol alır.
• ENaC tipi kanallar H+ iyonlarına geçirgendir.
• Diğer üç tip katyon kanalı ise ekstraselüler pH’ın azalması ile aktifleşir.
• Açılan kanaldan içeri giren sodyum depolarizasyona neden olur.
• Yakın zamanda içe rektifiye edici K+ kanalının (“inwardly rectifying K+
channel”, KIR2.1) rolü ön plandadır.
• KIR2.1 intraselüler H+ iyonlarının artışı ile baskılanan bir kanaldır.
Kanalın kapanması hücre içinde K+ iyonlarını artırır ve depolarizasyona
neden olur.
TAT TOMURCUĞUNDA HÜCRELER ARASI SİNYAL İLETİMİ

• Tatlı, acı ve umami bileşikler Tip II hücreleri uyarır.

• Uyarılma sonucunda depolarizasyon ve hücre içi Ca2+ artışı olur.
• Tip II hücrelerdeki panneksin 1
(Panx1) ve kalsiyum homeostaz
modülatör protein 1 (CALHM1)
kanallarından ATP salgılanır.
• ATP aferent duyu sinirlerinin
üzerindeki P2X reseptörlerine
bağlanır.
• Ekşi bileşikler ise Tip III hücrelerinde
ekzositozla serotonin salgılatır.
• Serotonin ve ATP aferent duyusal
sinir reseptörlerine bağlanır.
• Aksiyon potansiyelleri oluşur.
• Tip II hücrelerden salgılanan ATP Tip III hücrelerindeki P2Y
reseptörlerine bağlanarak uyarılmaya neden olur.
• Böylece, Tip III hücreler ekşi bileşikler ile direkt uyarılırken; tatlı, acı ve
umami bileşikler ile indirekt biçimde uyarılır.
• Bu nedenle Tip III hücreler genel tat tomurcuğu hücreleri olarak
adlandırılır.
• Oysa Tip II hücreler uzman tat tomurcuğu hücreleridir; acı, tatlı veya
umamiye spesifik yanıt veren farklı Tip II hücreleri vardır.
TAT DUYU NÖRONLARI
• Tat duyu nöronları psödoünipolardır.
• Somadan çıkan tek kısa akson periferal ve santral dala ayrılır.
• Periferal dal dendrit görevi üstlenir ve tat hücrelerine ulaşır, santral dal ise
akson şeklinde davranır.
• Hücre gövdeleri gangliyon geniculi, gangliyon petrosum ve gangliyon
nodosum’un içinde yer alır.
• Gangliyon geniculi'den çıkan
dallar VII. kraniyal sinire dahil
olur, dilin ön 2/3’lük kısmından
köken alan tat bilgisini taşır.
• Gangliyon petrosum’dan çıkan
dallar IX. kraniyal sinire katılır,
dilin arka 1/3’lük kısmından
köken alan tat bilgisini taşır.
• Gangliyon nodosum’dan çıkan
dallar ise X. kraniyal sinir
içerisinde seyreder, dil dışında
kalan farinks gibi bölgelerden
kaynaklanan tat bilgisini iletir.
• Tat duyu nöronlarının santral dalları beyin sapında nükleus traktus
solitarius’un (NTS) tat alanında sonlanır.
• Tat bilgisi NTS’den çıktıktan sonra lemniscus mediyalis içinde talamusa
iletilir.
• NTS’den çıkan bazı tat yolları beyin sapındaki nükleus salivatorius
süperiyor ve nükleus salivatorius inferiyor üzerinden submandibular,
sublingual ve parotis bezlerine ulaşır. Bu bağlantılar özellikle yemek
yerken salya salgısının düzenlenmesinde önemlidir.
PRİMER TAT KORTEKSİ
• Tat bilgisi talamustan hipotalamusa ve primer (birincil) tat korteksine
(gustatör korteks) iletilir.
• Hipotalamusa olan bağlantı yeme davranışının ve otonom yanıtların
düzenlenmesine olanak tanır.

• Primer tat korteksi, anteriyor

insula ile operculum frontale
arasındadır.
• Dilden gelen
somatosensoriyel bilginin
işlemden geçtiği primer
somatosensoriyel kortekse
yakın komşuluktadır.
• Primer tat korteksi tat
uyaranının bilinçli
algılanmasını ve ayırt
edilmesini sağlar.
KLİNİK FİZYOLOJİ
 TAT İLE İLİŞKİLİ BOZUKLUKLAR
• Glossofaringeal veya lingual sinir hasarlarında agüzia (tat duyusunun
tam kaybı) veya hipogüzia (tat duyusunun azalması) gözlenebilir.
• Alzheimer ve Parkinson hastalıkları, vestibüler schwannoma, Bell
paralizisi, familiyal dizotonomi, multipl sklerozis ve bazı enfeksiyonlar
(primer ameboid meningoensefalopati vb) tat duyusu ile ilgili
problemlere yol açabilir.
• Agüzia, çinko ve B3 vitamini eksikliğine bağlı olarak veya bazı ilaçların
(sisplatin, kaptopril vb) yan etkisi şeklinde de görülebilir.
• Yaşlanma ve tütün ürünlerinin kronik kullanımı tat duyusunun
azalmasının nedenleri arasındadır.
• Paragüzia, gerçekte var olan tat uyaranı ile uyumsuz nitelikte bir tat
algısının ortaya çıkışını tanımlar; bu inatçı ve yanlış algı genellikle
metalik, tuzlu, kötü veya çürümüş olarak ifade edilir. Olguların önemli
kısmı idiyopatiktir.
• Ancak sık karşılaşılan paragüzia nedenleri arasında kötü oral hijyen,
diyabet ve salya salgısının azalması bulunur.