ПЛАН ЗА ПИСАНЕ:

1. Определение за исхемичен инсулт

2. Лечение- елиминоране на рискови фактори в остър стадий и превенция
3. Характеристика на винпоцетин – фармакологични особености
4. Винпекс на Стада начин на приложение, цена
5. НЛР
6. Прилага ли се в острия стадий – ефект на отнемане / Остър стадийй...хронична МСБ.
7. Увод (определение, епидемиология, причина за инвалидизация и смъртност) и
заключение
8. Резюме и източници
Винпоцетин (VPN) е синтетично етилово естерно производно на алкалоида аповинкамин от листата
на Vinca minor. VPN е селективен инхибитор на фосфодиестераза тип 1 (PDE1), който има
потенциални неврологични ефекти чрез инхибиране на волтаж-зависим натриев канал и намаляване
на притока на калций в невроните. VPN има забележителни антиоксидантни, противовъзпалителни и
антиапоптотични ефекти с инхибиторен ефект върху глиални и астроцитни клетки по време и след
исхемичен инсулт (IS). VPN е ефективен като адювантна терапия при лечението на епилепсия;
намалява честотата на пристъпите с 50% в доза от 2 mg/kg/ден. VPN подобрява психомоторните
характеристики чрез модулиране на мозъчния моноаминов път главно върху допамин и серотонин,
които играят неразделна роля в отслабването на депресивните симптоми. VPN възстановява
когнитивните функции и пространствената памет чрез инхибиране на хипокампалния и кортикалния
PDE1 с увеличаване на съотношението на цикличен аденозин монофосфат и цикличен гуанозин
монофосфат, усилване на холинергичната невротрансмисия и инхибиране на невронни възпалителни
медиатори. Следователно VPN е ефективен агент в управлението на IS и играе неразделна роля в
превенцията и отслабването на постинсултна епилепсия, депресия и когнитивен дефицит чрез
директен cAMP/cGMP-зависим път или индиректно чрез противовъзпалителни и антиоксидантни
ефекти.
Винпоцетин (VPN) е синтетично етилово естерно производно на алкалоида аповинкамин от листата
на Vinca minor, известни като малка зеленика. VPN има специфична химическа структура, съдържа
етилов естер на карбоксилна киселина, който е разтворим в алкохол, ацетон и сулфоксид
Външен файл, който съдържа картина, илюстрация и др.
VPN се използва широко при лечението на различни цереброваскуларни нарушения, когнитивна
дисфункция, нарушения на паметта, шум в ушите, дегенерация на макулата и глаукома. Освен това
VPN е ефективен при лечението на остро бъбречно увреждане, камъни в бъбреците, косопад и
пептична язва.[2] Независимо от това, този критичен преглед се фокусира само върху потенциалната
роля на VPN в лечението на исхемичен инсулт (ИС).

Бяха взети и приети множество стратегии за търсене, които включваха търсения в електронна база
данни на Medline и PubMed, използвайки MeSH термини, ключови думи и заглавни думи по време на
търсенето. Термините, използвани за тези търсения, бяха както следва: (VPN ИЛИ аповинкамин) И
(когнитивна функция ИЛИ инсулт ИЛИ мозъчна исхемия ИЛИ кръвен поток ИЛИ мозъчно
кръвообращение ИЛИ оксидативен стрес ИЛИ вискозитет на кръвта ИЛИ церебрален кръвен поток).
(VPN ИЛИ аповинкамин) И (мозъчен метаболизъм ИЛИ церебрална хипоксия ИЛИ исхемична
дегенерация ИЛИ лек инсулт). Бяха прегледани списъци с референтни източници на идентифицирани
и известни статии. Освен това бяха разгледани само статии на английски и докладите за случаи не
бяха засегнати в прегледа. Бяха разгледани ключовите характеристики на признатите приложими
проучвания за търсене и заключенията бяха обобщени в критичен преглед.
Фармакология на винпоцетин
VPN е селективен инхибитор на фосфодиестераза тип 1 (PDE1), който повишава cAMP и cGMP, което
води до вазодилатация. Освен това, той инхибира освобождаването на провъзпалителни цитокини
чрез инхибиране на I kappa B киназа/нуклеарен фактор капа (IKK/NF-κB) активиращ протеин-1 път,
който участва в разпространението на транслокация и освобождаване на възпалителни цитокини.[3]
VPN има потенциални неврологични ефекти чрез инхибиране на волтаж-зависим натриев канал,
намаляване на притока на калций в невроните и антиоксидантен ефект с увеличаване на метаболизма
на допамина, тъй като повишава 3,4-дихидроксифенилоцетната киселина, която е метаболитите на
разграждането на допамина.[4]
Съобщава се, че VPN е безопасно лекарство за продължителна употреба и се понася добре при
лечение на мозъчно-съдови нарушения. Леки странични ефекти като главоболие, зачервяване,
тревожност, сухота в устата и гадене са отчетени по време на използване на VPN. Въпреки мощния
неселективен вазодилатативен ефект, той не предизвиква ефект на кражба върху мозъчните
васкулатури поради ефекта на понижаване на вискозитета и инхибирането на тромбоцитните
агрегации, които заедно подобряват реологичните свойства на мозъчните съдове. Независимо от това,
VPN не намалява кръвното налягане и системното кръвообращение по време на остри и хронични
употреби.[5]
VPN се абсорбира добре от тънките черва, което се увеличава с храна. Следователно бионаличността
на гладно е 6,7%, а бионаличността на гладно е 60%–100%. По същия начин VPN няма значими
лекарствени взаимодействия с различни лекарства като оксазепам, имипрамин, глибенкламид и други
агенти, които се използват при лечението на ИИ.[6]

Винпоцетин при исхемичен инсулт

IS представлява основната водеща причина за смърт в Съединените американски щати и развитите
страни и се счита за основна причина за дълготрайна нетрудоспособност. IS представлява 11,9% от
годишната обща смъртност и представлява 90% от всички случаи на инсулт.[7] Проучването на Arboix
обсъжда накратко рисковите фактори за ИИ.[8] Тези рискови фактори се разделят на непроменими
рискови фактори (пол, възраст, наследствени фактори, етническа принадлежност и ниско тегло при
раждане) и променливи рискови фактори (захарен диабет, хипертония, тютюнопушене, затлъстяване,
злоупотреба с алкохол, орални контрацептиви и метаболитен синдром) [9] IS се причинява главно от
артериална тромбоза на атеросклеротичната плака на мозъчните съдове, причиняваща церебрална
исхемия, инфаркт и предизвикване на периинфарктно възпаление. Невровъзпалението допринася за
възстановяването на тъканите и увреждането на невроните, както и за ретроградна и антероградна
аксонална дегенерация.[10] IS води до лишаване от глюкоза и кислород на невронните клетки, което
също причинява оксидативен стрес, ексцитотоксичност и претоварване с калций, което в крайна
сметка причинява смърт на невронни клетки и развитие на инфарктно ядро [11]. Нарушеното ядро и
увредените невронални клетки поради индуциран оксидативен стрес освобождават различни
възпалителни молекули, които причиняват васкулит и увреждане на кръвно-мозъчната бариера (BBB).
[12] Освен това, активираната микроглия и инфилтрираният макрофаг по време на IS освобождават
различни невротрансмитери и взаимодействат с неврони, причинявайки невровъзпаление и
невронално увреждане. Също така, интерлевкин-8 (IL-8), NF-κB и факторът на туморната некроза
(TNF-α) са свръхекспресирани по време на IS, което играе потенциална роля в инициирането на
възпаление и апоптоза [13]. По подобен начин съдовата гладка мускулатура и ендотелните клетки на
мозъчната васкулатура се активират от пътя на NF-κB, което води до по-нататъшна обструкция и
тромбоза. Следователно пътят на NF-κB е важен път в патогенезата и развитието на неврологичен
дефицит, като по този начин инхибирането на пътя на NF-κB от VPN се счита за важен и основен
механизъм на невропротекция на VPN [14].

В допълнение, активираната микроглия експресира холестерол транспортен протеин, който се

свръхекспресира по време на мозъчно увреждане и IS и се инхибира от VPN.[15]

По време на IS се активират волтаж-зависими натриеви канали, причинявайки вътреклетъчно

натрупване на Na и Ca, което води до увреждане на невронни клетки, ексцитотоксичност, оток,
ацидоза и остри клетъчни дисфункции. VPN инхибира волтаж-зависимите натриеви канали, което
води до зависимо от дозата намаляване на вътреклетъчните концентрации на Na и Ca. По този начин,
невропротективният ефект на VPN по време на IS се медиира главно от инхибиране на невроналния
волтаж-зависим чувствителен Na-канал [16].

Различни проучвания показват, че оксидативният стрес, ексцитотоксичността и нарушеният енергиен

метаболизъм водят до смърт на неврони както от апоптоза, така и от некроза по време на IS. Тези
събития водят до редукция на сАМР системата, която е важна за експресията и регулирането на
мозъчния невротрофичен фактор (BDNF), което подобрява оцеляването на невроните. PDE1 е
локализиран главно в стриатума и кортекса, които участват в регулацията на невронната двигателна
активност [17,18].
Действително, VPN увеличава невроналния cGMP чрез инхибиране на калмодулин-зависимата
фосфодиестераза, което подобрява церебралния кръвен поток и консумацията на кислород.[19] VPN
подобрява церебралния метаболизъм чрез повишаване на доставката на глюкоза и кислород и
производството на АТФ чрез церебрална вазодилатация. Тези ефекти предотвратяват индуцирана от
IS памет и когнитивни дисфункции поради подобряване на невротрансмитерите като серотонин,
допамин и норадреналин, които участват в регулирането на когнитивната функция.[20]

Системният преглед от Bereczki и Fekete показа, че VPN намалява размера на мозъчния инфаркт след
оклузия на средната церебрална артерия при плъхове и мишки. В контролирани проучвания при хора,
VPN повишава мозъчната перфузия и извличането на кислород и предотвратява влошаването на
вниманието при пациенти с множество мозъчни инфаркти; VPN се използва за лечение на инсулт в
няколко страни в Европа. Следователно няма доказателства в подкрепа на рутинната употреба на VPN
при всички пациенти с остър IS. Необходими са допълнителни проучвания, за да се реши дали
рутинното прилагане на VPN намалява смъртността и дела на зависимите оцелели при остър ИИ.[21]
Освен това, предишно клинично проучване, включващо 92 пациенти с остър IS, лекувани с VPN
и/или ганглиозид, показа, че тази комбинация може да насърчи невралната функционална
реконструкция и да инхибира появата на мозъчен кръвоизлив и мозъчен реинфаркт при
реконвалесценти с остър мозъчен инфаркт [22]. ] Следователно, тези проучвания потвърждават
ценната роля на VPN самостоятелно или в комбинация с други невропротективни агенти при остър
IS.

Антиоксидантни ефекти на винпоцетин при исхемичен инсулт

При IS свръхпроизводството на свободни радикали и реактивни кислородни и/или азотни видове води
до невро-патологични промени чрез сложни взаимодействия с клетъчни компоненти като протеини,
ДНК и липиди. Свободните радикали, главно супероксид и нерадикали като водороден пероксид,
могат да причинят допълнителни неврологични увреждания чрез изчерпване на ендогенния
антиоксидантен капацитет. Следователно лекарство с антиоксидантен потенциал може да играе роля в
превенцията на мозъчни увреждания по време на IS [23].

Скорошно проучване на Al-Kuraishy et al. съобщава, че VPN е мощен антиоксидантен агент,

подобрява антиоксидантния капацитет и намалява оксидативния стрес.[24] Също така, Santos et al.
проучване илюстрира, че VPN отслабва оксидативния стрес по време на IS чрез инхибиране на
липидната пероксидация и генерирането на свободни радикали.[25] В допълнение, VPN има
невропротективен ефект, чрез антиоксидантния ефект, тъй като предотвратява увреждане от
оксидативен стрес и токсична демиелинизация в мозъка на плъх [26]. Антиоксидантният
невропротективен ефект на VPN е главно при ниски-умерени дози, тъй като високите дози VPN водят
до оксидативен стрес поради прооксидантни и провъзпалителни ефекти.[27] Deshmukh и др.
съобщават, че антиоксидантният потенциал на VPN допринася за предотвратяването на индуцирано
от IS невронно увреждане чрез модулиране на холинергични неврони [28]. Следователно,
антиоксидантните механизми на VPN са свързани с директен ефект на освобождаване от свободни
радикали, потенциране на ендогенния антиоксидантен капацитет и инхибиране на генерирането на
свободни радикали. Молекулярният антиоксидантен ефект на VPN е свързан с потискането на ADP
стимулираното дишане, обмена на Na+/Ca+ в митохондриите, подуването на митохондриите и
регулирането на потенциала на митохондриалната мембрана [29,30].

Противовъзпалителни ефекти на винпоцетин при исхемичен инсулт

Индуцираните от IS възпалителни промени и невровъзпаления водят до вторично увреждане на
мозъка. Toll-подобните рецептори (TLRs) са свръхекспресирани в IS, което води до индуциране на
освобождаването на провъзпалителни медиатори чрез зависим път на фактор-88 на миелоидна
диференциация (MyD88) и Toll/IL-IR домейн-съдържащ адаптерен фактор протеин, индуциращ
интерферон -бета (TRIF)-зависим път.[31] Следователно, инхибирането на TLR4/MyD88 и NF-KB
пътищата води до забележителна невропротекция срещу IS. Беше отбелязано, че VPN инхибира TNF-
α индуцираното NF-κB активиране, провъзпалителни освобождавания и възпалителни биомаркери
като IL-1β и IL-33 в експериментален исхемичен модел.[32] По интригуващ начин Zhang и Yang
съобщават, че VPN инхибира освобождаването на хемокини и възпалителни цитокини от микроглия,
макрофаги и ендотелни клетки в IS чрез инхибиране на NF-κB пътища в IS и свързаната
атеросклероза [33]. По подобен начин VNP води до значителен невропротективен ефект и регулиране
на невронната пластичност чрез противовъзпалителния ефект чрез потискане на пътя на IKK при IS
[Фигура 2] [34,35].

Обикновено микроглиалните клетки са резидентни макрофаги в мозъка и действат като активна

имунна защита срещу мозъчно увреждане и инфекция чрез индуциране и регулиране на
невровъзпалителни реакции. Microglia подобрява мозъчната хомеостаза чрез отстраняване на тъканни
остатъци, мъртви клетки и индуциране на неврогенеза и запазване на миелиновата обвивка със
секреция на невропротективни фактори като инсулиноподобен растежен фактор. От друга страна,
активираната микроглия води до невронално увреждане по време на IS чрез освобождаване на TNF-α,
IL-6, IL1β и азотен оксид (NO).[36] Съобщава се, че VPN инхибира невронното възпаление при IS
чрез потискане на активността на микроглията [37]. Освен това VPN инхибира индуцираните от IS
възпалителни промени и намалява мозъчния оток и размера на инфаркта главно чрез инхибиране на
експресията на NF-κB и TNF-α в активираната микроглия, което е PDE1-независим път [38].
Проучванията върху животински модели показват, че след 4-6 часа исхемия, циркулиращите
левкоцити се придържат към стените на съдовете, което води до миграция и натрупване в
исхемичната мозъчна лезия, което води до вторично увреждане. Неутрофилите са силно свързани с
увреждането на невроните, така че инхибирането на адхезионните молекули, които улесняват
навлизането на неутрофилите в увредения мозък, ще подобри неврологичните резултати. Това може
да бъде постигнато чрез инхибиране от VPN на IKK/NF-κB в ендотелни клетки и макрофаги.
Защитният ефект, наблюдаван при мишки с лимфоцитен дефицит или причинен от блокиране на
постисхемичния трафик на Т-клетки в исхемичния мозък, се проявява 24-48 часа след исхемия [39,40]
Като следствие, VPN действа като противовъзпалително средство чрез облекчаване на церебрална
исхемия/реперфузионно увреждане in vitro и in vivo. VPN инхибира възпалителните реакции чрез
сигналния път TLR4/MyD88/NF-κB, които са независими от TRIF-медиирани възпалителни отговори.
В резултат на това VPN може да бъде привлекателен терапевтичен кандидат за лечение на церебрални
исхемични увреждания и възпалителни заболявания.
Ефекти на винпоцетин върху исхемично реперфузионно увреждане при исхемичен инсулт
Исхемично-реперфузионно (I/R) увреждане при IS води до активиране на периваскуларни макрофаги,
които играят роля в прогресирането на невронално увреждане чрез освобождаване на
провъзпалителни биомаркери, които също участват в увреждането на BBB. Освен това активирайте
макрофаги, микроглия, Т-клетки и дендритни клетки; инфилтрират мястото на инфаркта след I/R-
нараняване, причинявайки допълнителни увреждания чрез освобождаване на моноцитен
хемопривличащ протеин-1, който привлича циркулиращите неутрофили в мястото на нараняване.
VPN инхибира индуцираното от TNF-α IKKα/β активиране с намаляване на активирането на целевите
гени и намаляване на различни форми на провъзпалителни цитокини и медиатор след I/R нараняване
при IS [Фигура 3] [40,41].

В допълнение, увредените неврони в IS освобождават специфични протеини, наречени молекулни

модели, свързани с опасността, включително протеин на топлинен шок, протеин от кутия 1 с висока
мобилност, аденозин трифосфат (ATP) и никотинамид аденин динуклеотид, които активират TLR4
рецепторите на периваскуларния макрофаг, микроглия и ендотелни клетки. Следователно, TLR4
антагонистът намалява размера на инфаркта, отслабва индуцираните от IS възпалителни промени и
I/R нараняване [42,43] Различни проучвания in vitro и in vivo показват, че VPN инхибира I/R
нараняване при IS чрез потискане на TLR4 рецепторите и NF -κB сигнализиращ път при проучвания
върху животински модели.[44]

Невроналните митохондриални реактивни кислородни видове допринасят за патогенезата на I/R

увреждане при IS, както и за невродегенерация и глутаматна ексцитотоксичност [45]. VPN активира
периферните бензодиазепинови рецептори, които регулират митохондриалната външна клетъчна
мембрана и предотвратяват отварянето на митохондриалната пропусклива преходна пора (MPTP).
Освен това VPN предотвратява митохондриална дисфункция чрез предотвратяване на
митохондриална деполяризация, инхибиране на обмена на Na+/Ca2+ в митохондриите, очакване на
митохондриално освобождаване на Ca2+, отваряне на MPTP и освобождаване на свободни радикали
от външната митохондриална мембрана по време на невронално увреждане.[46] Освен това, VPN
регулира митохондриалната редокс хомеостаза чрез индуциране на АТФ хидролиза, инхибиране на
митохондриалното дишане и регулиране на синтеза на АТФ. В резултат на това VPN запазва целостта
на митохондриите и намалява възпалителните и оксидативни увреждания след I/R нараняване при IS.
Освен това Qiu et al. илюстрира, че VPN е ефективен при намаляване на обема на мозъчен инфаркт и
затихване на I/R увреждане чрез регулиране надолу на NF-κB p65 и циклооксигеназа 2 с регулиране
нагоре на невропротективния медиатор, наречен пероксизомен пролифератор-активатор рецептор γ по
време на IS [47].

Винпоцетин и постисхемичен инсулт

Имунологични и възпалителни реакции при постисхемичен инсулт В мозъка има множество
комуникации между глиалните клетки и други имунни клетки, които заедно участват в имунните
реакции по време на исхемични събития. В пост-IS (PIS) В-клетките, Т-клетките, макрофагите и
неутрофилите навлизат в мозъка, за да свържат и ангажират глиалните клетки в имунни
взаимодействия. Това взаимодействие поддържа хомеостазата и предотвратява по-нататъшно
увреждане на невроните чрез генериране на фактори за оцеляване, като трансформиращ растежен
фактор-β и IL-10, които насърчават разрешаването на възпаленията.[48]
Забелязано е, че IS активира невровъзпаления, които повишават пропускливостта на BBB поради
активиране на мастоцитите и макрофагите, които освобождават съответно хистамин и
провъзпалителни цитокини. Тези медиатори набират имунни клетки към мястото на нараняване, което
води до прогресия на исхемичното увреждане [49]. Следователно връзката между имунните клетки и
невроните по време на IS е толкова сложна връзка.

Microglia се разглежда като защитен механизъм от първа линия на вродения имунитет срещу
исхемично увреждане, което се активира в рамките на часове след IS. Има два пътя на активиране на
микроглията, които са класически път (M1) и алтернативен път (M2). Активирането на М1 води до
индуциране на индуцируема NO синтаза и TNF-α, причиняващи увреждане на невроните, докато
активирането на М2 води до индуциране на освобождаването на провъзпалителни цитокини и
аргиназа, което води до невропротекция.[50] Стареенето е свързано с нарушено активиране на М2 и
по този начин; Активирането на M1 надделява над M2, причинявайки повече възпалителни промени
при пациенти в напреднала възраст с IS.[51]

По подобен начин астроцитът, който е друг вид глиална клетка, допринася за образуването на BBB и
се активира след IS. Реактивен астроцит, подразделен на А1, който играе роля в увреждането на
невроните чрез регулиране на гените на комплемента, и А2, който играе роля в неврозащитата чрез
регулиране на невротрофични фактори [52]. Един месец след IS, астроцитите претърпяват
морфологични и функционални промени, водещи до реактивна глиоза и активиране на Т-клетките в
исхемичните региони [53].

Следователно астроцитите и глиалните клетки действат като мост за взаимодействие между

невроните и имунната система чрез различни провъзпалителни цитокини [Фигура 4].[54] Доказано е,
че възпалителните промени, глиалните и астроцитните активации в слединсултния период участват
заедно в индуцирането на различни слединсултни усложнения като депресия, епилепсия, деменция и
когнитивни дисфункции[55]. Проучването на Vardian илюстрира, че VPN има забележителни
антиоксидантни, противовъзпалителни и антиапоптотични ефекти с инхибиторен ефект върху
глиални и астроцитни клетки по време и след IS. Освен това, VPN намалява едема на астроцитите и
възбудимостта чрез cAMP-зависим PKA път.[56]

Също така, експериментални проучвания наблюдават, че VPN инхибира индуцираното от

липополизахариди NF-κB активиране и производството на TNF-α, IL-1β и IL-33 от макрофагите.
Когато тези цитокини активират ендотелните клетки, те регулират нагоре експресията на адхезионни
молекули, насърчавайки набирането на неутрофили в засегнатите тъкани. Следователно, VPN
намалява набирането на неутрофили и активността на миелопероксидазата при мишки.[40]
Следователно, VPN е ефективен агент за превенция на възпаление на ЦНС след остър IS и може да се
използва за смекчаване на възпалителни реакции след инсулт [57].

Винпоцетин за постисхемичен инсулт епилепсия Kim et al. съобщават, че PIS предразполага към
епилепсия с ранно и късно начало, която се нарича слединсултен припадък (PSS) поради нарушения в
невронната метаболитна хомеостаза, реактивна глиоза, освобождаване на глутамат и невронна
хипервъзбудимост.[58] Наскоро Garza-Morales et al. установи, че VPN е ефективна като адювантна
терапия при лечението на епилепсия, намалява честотата на припадъците с 50% в доза от 2 mg/kg/ден
в сравнение с плацебо.[59] Антиепилептичните механизми на VPN са чрез блокада на медиираното от
пресинаптичните Na-канали освобождаване на глутамат, инхибиране на TNF-α и IL-1 β, които играят
роля в увеличаването на пресинаптичната пропускливост на Ca и Na [60,61] Мястото на Инсултните
лезии са докладвани като основен клиничен фактор, който поддържа тенденция за генериране на
допълнителни и допълнителни припадъци. Няколко проучвания са установили, че ранният PSS е
независим рисков фактор за развитието на късни и повтарящи се пристъпи.[62] Ранният контрол на
гърчовете е важен, тъй като неконтролираните повтарящи се гърчове могат да засегнат пациентите не
само чрез потенциални физически наранявания, но и чрез вредните ефекти върху мозъка с инсултни
лезии и дегенеративни промени. Вероятно е също, че повтарящата се периинфарктна деполяризация
може да бъде вредна за вече податливите тъкани, тъй като допълнителният метаболитен стрес може
да причини допълнителни невронни увреждания [63,64] Въпреки че е известно, че припадъците след
инсулт са свързани с повишено използване на ресурси и дължина на болничния престой, както и
намалена преживяемост на 30-дневен и 1-годишен времеви точки.[65] С оглед на по-малкия обем на
кортикалното сиво вещество и намалената възбудимост поради дегенеративни промени, лесно е да се
предположи, че по-младите пациенти могат да развият гърчове по-често [66]. Тук VPN може да се
използва за контролиране на PSS самостоятелно или в комбинация с други лекарства против гърчове
чрез подобряване на пластичността на невроните и намаляване на възпалението след инсулт и
индуцирана от оксидативен стрес невронна възбудимост.[67]

Винпоцетин за депресия след инсулт. Депресията след инсулт (PSD) е критично психиатрично
усложнение на IS, характеризиращо се с психомоторни смущения, умора и нарушения на съня с
разпространение от 33% след IS.[68] PSD се развива поради индуцирана от възпалителна реакция
невропластичност и дисбаланс на провъзпалително/противовъзпалително съотношение, което
причинява глутаматна ексцитотоксичност и вътреклетъчна дисрегулация на Ca[69]. Различни
проучвания показват, че индуцирани от възпалителни цитокини-PSD водят до намаляване на синтеза
на серотонин, BDNF и фибробластен растежен фактор-2 (FGF-2), които са важни за регулирането на
настроението и невротрансмисията [70,71].

Възпалителните цитокини са замесени в индуцирането на PSD чрез активиране на индоламин-2,3-

диоксигеназа в маргиналната зона на засегнатата област, което води до изчерпване на серотонин и
започване на депресия [72]. Освен това различни клинични проучвания разкриват връзка между
различни цитокини и молекули с PSD, Wiener et al. установяват, че нервният растежен фактор (NGF),
който важен секреторен протеин инхибира апоптозата и подобрява невронните диференциации, е
нисък при PSD.[73] От друга страна, пептидът, свързан с гена на калцитонин (CGRP), който е
невропротективен пептид, е повишен при пациенти с PSD и по този начин антагонистът на CGRP
може да подобри депресивните симптоми [66]. По подобен начин намалените концентрации на
допамин в исхемичния стриатум са демонстрирани в миши модел на хронична PSD [74]. В
допълнение към моноаминовите невротрансмитери се съобщава също, че ниският плазмен глутамат е
свързан с ранно начало на PSD. Това проучване установи, че нивата на IL-6 и TNF-α са значително по-
високи в групата на PSD, отколкото в групата без PSD. По този начин възпалителните цитокини са
замесени в патогенезата на PSD.[75]
Поради това противовъзпалителните лекарства с рехабилитационна терапия подобряват
пластичността на невроните и функционалното възстановяване след IS.[76] VPN намалява
възпалителните процеси и подобрява пластичността на невроните чрез инхибиране на
освобождаването на възпалителни цитокини и хемокини от макрофаги, микроглия и съдови гладки и
ендотелни клетки с възстановяване на синаптичните невротрансмисии [77]. Освен това, VPN
подобрява психомоторните показатели чрез модулиране на мозъчния моноаминов път главно върху
допамин и серотонин, които играят неразделна роля в отслабването на депресивните симптоми.[78]
Чен и др. съобщава, че VPN подобрява невронните функции и невротрансмисията чрез модулиране на
нивата на NGF след IS.[22] По подобен начин VPN подобрява предаването на невроните и инхибира
пътищата на индуцирана болка при PSD чрез регулиране надолу на CGRP [79]. С това VPN отслабва
PSD чрез различни пътища или директно чрез активиране на невронния cAMP/cGMP път или
индиректно чрез антиоксидант, противовъзпалително и модулиране на мозъчни пептиди и
невротрансмитери. Тъй като хипокампалния cAMP-PKA отговорен елемент на BDNF сигналния път е
намален при пациенти с PSD. Следователно, подобряването на невроналния сАМР може интересно да
предотврати PSD [80].

Винпоцетин за слединсултен когнитивен дефицит Постинсултният когнитивен дефицит (PSCD) се

определя като глобално когнитивно увреждане в рамките на 6 месеца след инсулт, независимо от
предполагаемите причини, според Диагностичния и статистически наръчник за психични
разстройства на Американската психиатрична асоциация. Освен това е установено, че 30% от
преживели инсулт имат значителна степен на когнитивен спад в рамките на първия месец след
инсулта.[81] Беше забелязано, че някои когнитивни разстройства могат също да се развият след
преходна исхемична атака, което предполага, че PSCD, използван по този начин, не предполага
основни невропатологични промени. Следователно, PSCD изглежда подходящ за деменция, която е
свързана със съдов инсулт и невродегенеративни процеси.[82] Различни напречни и надлъжни
проучвания илюстрират връзката между високите нива на възпалителни биомаркери при преживели
инсулт и риска от PSCD. Серумните нива на скоростта на утаяване на еритроцитите (ESR), C-
реактивния протеин, IL-12 и IL-6 са повишени при пациенти с PSCD и се считат за предикторни
фактори [83,84].
Възпалителният механизъм на PSCD е свързан с дисрегулацията на възпалителни и имунни фактори,
тъй като намаляването на IL-8 и IL-6 е свързано с промени както в бялото, така и в сивото вещество,
което предполага роля в патогенезата на PSCD. Също така, IL-1, IL-10, TNF-α и α-синуклеин се
повишават при PSCD.[85] Проучването на Shen и Gao съобщава, че висок соматостатин и ниска
неврон-специфична енолаза при пациенти с PSCD в сравнение със здрави контроли [86].

Други механизми на PSCD са церебрална хипоперфузия, намаляване на цереброваскуларния резервен

капацитет, увреждане на мозъчната вазореактивност и авторегулаторна способност, които заедно
инициират анормално фосфорилиране на невронната клетъчна мембрана и образуване на амилоид-
бета [87]. В допълнение, необратимо увредените астроцити се превръщат в клазмодендроза, което
води до прекъсване на глиоваскуларната асоциация при BBB в бялото вещество. Clasmatodendrosis е
свързана с когнитивни нарушения при пациенти с PSCD.[88] От тези точки механизмите на PSCD
остават неясни поради припокриване между невропатологичните данни и находките за PSCD и
болестта на Алцхаймер [89]. VPN подобрява когнитивните функции и пространствената памет чрез
инхибиране на хипокампалния и кортикалния PDE-1 с увеличаване на съотношението cAMP/cGMP,
усилване на холинергичната невротрансмисия и инхибиране на невроналния IKK/NF-κB [90,91] Това
е възприето от Bitner проучване, че както cAMP, така и cGMP активират PKA-отговор елемент-
свързващ протеин (CREP) подобрява синаптичната пластичност и неврогенезата чрез регулиране
нагоре на BDNF. cAMP/cGMP/CREP пътят увеличава ранното и късно дългосрочно потенциране на
паметта.[92] Освен това други инхибитори на PDE като силденафил (инхибитори на PDE-5) и
цилотазол (инхибитор на PDE-3) също подобряват когнитивната функция и PSCD.[93] Наскоро
McQuown et al. илюстрира, че VPN подобрява функцията на паметта главно чрез инхибиране на
изоформата на PDE-1B, тъй като тя се намира главно в региони с висока допаминергична
невротрансмисия като префронталния кортекс, стриатума и зъбчатия гирус.[90] Следователно, VPN е
ефективна терапия за рехабилитация на когнитивен дефицит, дефицит на паметта и PSCD чрез
модулиране на възпалителни промени и усилване на невроналния cAMP/cGMP при оцелели след
инсулт.[94]
Животински модел, предклинични и клинични проучвания потвърждават, че VPN е ефективен агент
при управлението на IS и ранните слединсултни усложнения. VPN играе важна роля в превенцията и
смекчаването на късни усложнения след инсулт като епилепсия, депресия и когнитивен дефицит чрез
директен cAMP/cGMP-зависим път или индиректно чрез противовъзпалителни и антиоксидантни
ефекти. Препоръчват се допълнителни проучвания за наблюдение и потвърждаване на специфичния
ефект на VPN върху резултатите от инсулт и усложненията.