ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY

Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

Személyre szabott orvoslás

a reumatológiában
Szekanecz Zoltán dr.

Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum,

Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

A reumatológiában, elsősorban arthritisekben, elsődleges a korai diagnosztika és az agresszív terápia, mert ennek
révén az elvárások újabb dimenziói (a fájdalomcsillapításon túl az ízületi struktúra, funkció, életminőség) nyílhatnak
meg. A célzott (biológiai) terápia igen költséges kezelési mód, megjelenésével különösen fontossá vált az egyénre
szabott terápia bevezetése. Számos klinikai, immunológiai és genetikai biomarker áll rendelkezésre, amelyek előre
jósolhatják a hagyományos vagy biológiai betegségmódosító szerek hatékonyságát, esetleg kockázatait. A klinikai
markerek közül a férfi nem, fiatalabb kor, a kezdeti alacsonyabb vagy éppen magasabb betegségaktivitás, a kombiná-
ciós kezelés, a dohányzásról leszokás jobb terápiás eredményeket adhat. Az immunológiai-gyulladásos markerek kö-
zül a C-reaktív fehérje, a szeropozitivitás, a perifériás vér és a synovium sejtösszetétele függhet össze a kezelés eredmé-
nyességével. Végül, számos olyan gén vagy géncsoport ismert, amely az immunszuppresszív szerek hatékonyságát
vagy biztonságosságát jelezheti. Sok esetben még kevés a vizsgálat, ellentmondóak lehetnek az eredmények, de van-
nak konzekvensen validált biomarkerek is. Ez optimizmussal tölthet el bennünket, hogy a reumatológiában is teret
nyer a személyre szabott medicina. Orv. Hetil., 2013, 154, 483–496.

Kulcsszavak: rheumatoid arthritis, személyre szabott orvoslás, biomarkerek, terápia, biológiai terápia, ACPA, far-
makogenetika, farmakogenomika

Personalized medicine in rheumatology

In rheumatology, especially in arthritides, early diagnosis and aggressive therapy may open up new dimensions of
expectations, such as improvement of pain, prevention of structural, functional damage and better quality of life.
Targeted (biological) therapy has brought new horizons in rheumatology. As it is a rather expensive treatment modal-
ity, it has been urgent to develop tools suitable for the prediction of therapeutic responses. Several clinical, immuno-
logical and genetic biomarkers have been established for this purpose. Among clinical markers, male sex, younger
age, lower or even higher disease activity at baseline, combination treatment and quitting smoking may lead to better
treatment outcome. Immunological biomarkers, such as C-reactive protein, seropositivity, peripheral blood or syno-
vial cellular content have been associated with therapeutic responses. Finally, numerous genes or gene signatures may
also predict the efficacy or safety of immunosuppressive drugs. Although sometimes there have been only few studies
conducted that led to some controversy, some biomarkers have also been validated. This may lead us to optimism in
terms of wider acceptance of personalized medicine in rheumatology. Orv. Hetil., 2013, 154, 483–496.

Keywords: rheumatoid arthritis, personalized medicine, biomarkers, therapy, biological therapy, ACPA, pharmaco-
genetics, pharmacogenomics

(Beérkezett: 2013. február 12.; elfogadva: 2013. március 7.)

Rövidítések duktáz; MTX = methotrexat; NSAID = nem szteroid gyul-

ABCB1 = ATP binding cassette transporter; ABT = abatacept;
ACPA = anticitrullinált fehérje antitest; ADA = adalimumab;
ADAb = anti-drug antibody; BAFF = B-sejt-aktiváló faktor;
BLyS = B-lymphocyta-stimulátor; CZP = certolizumab pegol;
ETN = etanercept; GLM = golimumab; HAQ = Health Assess-
ment Questionnaire; IL-6 = interleukin-6; IFX = infliximab;
lLEF = eflunomid; LDA = low disease activity; MDR1 = mul-
tidrog-rezisztencia 1; MTHFR = metilén-tetrahidrofolát-re-
ladáscsökkentő; OR = odds ratio; Pgp = P-glycoprotein ABCB1
(ATP binding cassette transporter B1); PTPRC = tirozin fehér-
je foszfatáz C; SBMT = hidroxi-metil-transzferáz; RA = rheu-
matoid arthritis; SGMT = hidroxi-metil-transzferáz; RFC-1 =
reduced folate carrier 1; RTX = rituximab; SASP = sulfasalazin;
SNP = single nucleotide polymorphism; TYMS = timidilát-
szintetáz; TNF-α = tumornekrózis-faktor-α; TCZ = tocilizu-
mab; VAS = vizuális analóg skála

DOI: 10.1556/OH.2013.29580 483 2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám ■ 483–496.

 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
A személyre szabott medicina az orvostudomány szá-
mos területén elterjedőben van. A reumatológiában,
legalábbis annak egyes területein is, gyűlnek az infor-
mációk, amelyek az egyénre szabott kezelés lehetősé-
geire utalnak. Különösen a rendkívül hatékony, de igen
drága célzott (biológiai) terápia elterjedésével nőtt meg
az igény arra, hogy a felesleges kezeléseket és költsé-
geket elkerülve, a terápia kezdetén vagy folyamán előre
megjósoljuk, hogy az adott kezelés várhatóan hatni
fog-e vagy sem [1, 2, 3, 4, 5]. Jelen pillanatban nyolc-
féle készítmény, ebből öt tumornekrózis-faktor-α-
(TNF-α-) gátló (négy anti-TNF-antitest: infliximab, IFX;
adalimumab, ADA; golimumab, GLM és certolizumab
pegol, CZP, valamint egy szolúbilis TNF-receptor, az
etanercept, ETN), emellett a B-sejteket gátló anti-CD20
antitest (rituximab, RTX), az interleukin-6 (IL-6) recep-
tor elleni antitest (tocilizumab, TCZ) és a T-sejt-kosti-
mulációt gátló CTLA4-Ig fúziós fehérje (abatacept, ABT)
érhető el [1, 5, 6].
Ahogy korábban Cronstein [3] nagyon elegánsan le-
írta, a divathoz hasonlóan beszélhetünk „prêt-a-porter”
(konfekció), vagyis a különböző emberek eltérő testalka-
tától függetlenül megfelelő ruhákról, vagy „haute-cou-
ture” (rendelésre készített), vagyis egyéni igényeknek
megfelelően szabott ruhákról. Ezzel analóg módon a
személyre szabott medicina során „haute-couture” gyógy-
szereket használunk a betegek igényeinek megfelelően,
míg a többségében alkalmazott „prêt-a-porter” gyógy-
szerek számos betegben hatékonyak, mások esetében
hatástalanok [3].
A rheumatoid arthritis (RA) autoimmun eredetű
gyulladásos reumatológiai megbetegedés, amely a popu-
láció körülbelül 0,5–1%-át érinti és krónikus synovitist
okoz, amely, megfelelő kezelés és gondozás hiányában,
az ízületek károsodásához és végül mozgáskorlátozott-
sághoz vezethet [1, 7]. A korai diagnózis és a dinamikus,
hatékony terápia alapvető, hogy megelőzzük az ízületek
súlyos károsodását, a mozgáskorlátozottság kialakulását
és a kedvezőtlen betegségkimenetelt [1, 8, 9, 10]. Op-
timálisnak azt tekinthetjük, ha az RA kialakulását kö-
vetően három–hat hónapon belül megkezdődik a beteg-
ség kezelése. A számos nemzetközi és hazai terápiás
ajánlás alapján nemcsak a „Legyen jobb!” elvét követjük,
hanem célirányosan, az onkológiához hasonlóan, ma
már a reumatológiában is definiált remissziót (a beteg-
ségaktivitás-index alapján DAS28 <2,6) vagy legalább az
alacsony betegségaktivitást (low disease activity, LDA;
DAS28 <3,2) igyekszünk elérni [1, 8, 9, 11]. Ehhez sok-
szor kell váltani a biologikumokat [5].
Az RA-s betegek nem képeznek homogén populá-
ciót. Különböző klinikai alcsoportokat különböztethe-
tünk meg, mint az erozív versus nem erozív RA, anti-
citrullinált fehérje antitest (ACPA) szeropozitív versus
szeronegatív betegség, progresszív versus enyhébb lefo-
lyású kórállapot [12, 13, 14, 15]. A hatékony immun-
szuppresszív és biológiai szerek elterjedése előtt döntően
tüneti (fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő) terápiára
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
volt lehetőség. Az egyéni terápia a betegek és a kezelő-
orvosok elvárásainak megváltozása, a tünetcsökkentésen
kívül a gyulladásosbetegség-progresszió lassítása, az ízü-
letek strukturális károsodásának megelőzése, a reumato-
lógiába is bevezetésre került remisszió elérése, a funkció,
életminőség és végső soron a túlélés javítása igényének
előtérbe kerülésével vált igazán fontossá [2, 8, 9, 11, 14].
Nem minden arthritises beteg azonos, és a betegek
nem egyformán reagálnak az egyes gyógyszerekre. Ha a
remisszió vagy az LDA elérését tűzzük ki célul [8, 9,
11], az első TNF-α-gátlóval hat hónapos kezelés után
csak a betegek 40%-ánál érhető el ez a cél [16]. A váltá-
sok során az egymás után alkalmazott biologikumok
hatástartama egyre rövidebb [5, 16, 17, 18]. A nagy eu-
rópai regiszterek adatai alapján két év után a betegek
60%-a, három év után fele, hat év után már csak 30%-a
marad rajta az első biológiai terápián, vagyis hat év alatt
a betegek 70%-ánál váltás történik [19]. Hazánkban is
hat éve rendelhető a biológiai terápia, és legutóbbi, 444
RA-betegen végzett felmérésünk alapján a mi centru-
munkban is a betegek 69%-ában le kellett váltani az első
terápiát [5].
Mindezek alapján kiemelt szükség van a személyre
szabott terápia bevezetésére a reumatológiában. Az RA
jó prototípus e téma kibontására, mivel, a többi gyul-
ladásos és autoimmun reumatológiai kórképekhez ké-
pest, relatíve gyakori, objektív klinikai, laboratóriumi és
képalkotó markerekkel jól monitorozható, és a kime-
neteli, prognosztikai mutatók viszonylag jól definiáltak
[2, 3, 5].
Ebben a közleményben az RA-ban alkalmazott te-
rápiára adott válasz egyéni változását mutatom be. Klini-
kai, immunológiai és genetikai/genomikai markereken
keresztül igyekszem demonstrálni, hogy RA-ban hol tart
a személyre szabott medicina, amely a jövőben az RA
mellett más gyulladásos mozgásszervi kórképekben, és
reményeink szerint, később a reumatológiai betegségek
teljes spektrumán alkalmazhatóvá válik. Az összefoglaló-
nak természetesen a reumatológián kívül fontos vonat-
kozásai lehetnek egyéb szakterületeken is.
Klinikai indikátorok
Klinikai markerek
A nemzetközi elveknek megfelelően [8, 9] és a hazai te-
rápiás ajánlás szerint is [1] a biológiai terápia elindítása
után 12 héttel (három hónappal) mérjük fel a klinikai
hatékonyságot. Ha a betegségaktivitásban (DAS28) leg-
alább 1,2 pontos csökkenés következik be három hónap
után, akkor a kezelést hatékonynak értékeljük. Ez az elv
érvényes a TNF-gátlókra és a B-sejt-gátló rituximabra
(RTX) is [1, 20]. Az RTX esetében például a klinikai
válasz eltolódása az első 12 hét utánra 2,76-os esélyhá-
nyadossal jelzi, hogy a szer később sem lesz hatékony
[20]. Ezzel szemben a kezdeti válasz mértéke (a DAS28
abszolút csökkenésének foka) esetén a szer hatékonyabb
484 ORVOSI HETILAP
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
1. táblázat Klinikai biomarkerek*
Biomarker Összefüggés a terápiával
Magas kiindulási gyulladásos aktivitás TNF-gátló: jobb ACR klinikai válasz, de rosszabb remissziós esély
RTX: jobb klinikai válasz és remissziós esély
Korai hatékonyság 12 héten belül Jobb hosszú távú hatékonyság
Együttes gyógyszerszedés MTX, NSAID: fokozott biológiai hatékonyság; kortikoszteroid: csökkent hatékonyság
(biológiai terápia mellett)
Megelőző biologikumok száma Minél kevesebb, annál jobb hatás
Dohányzás Rosszabb hatékonyság
Férfi nem Jobb hatékonyság
Fiatalabb kor Jobb hatékonyság
Társbetegségek Cardiovascularis, tumor, osteoporosis, anaemia, amyloidosis, depresszió: egyéni terápiaválasztás
lehetősége
*Rövidítések magyarázata a szövegben.
lesz később is: a hatás elmaradásának esélye csak 0,46
[20] (1. táblázat).
A klinikai paraméterek közül fontos a terápia kezde-
tén észlelt klinikai aktivitás (DAS28) és a funkcionális
károsodás. Az alacsonyabb kezdeti betegségaktivitás
esetén nagyobb a TNF-gátlóval elérhető remisszió esélye
[21]. Érdekes viszont, hogy az ACR szerinti klinikai vá-
lasz a TNF-gátlók esetében a magas kezdeti aktivitással
(DAS28) függ össze [2, 22, 23]. A klinikailag aktívabb
betegeknél a rövid-középtávú klinikai hatás tehát kife-
jezettebb biológiai terápia esetén, viszont a tartós re-
misszió elérésének esélye kisebb [2, 22, 23]. Ellentétben
az anti-TNF-szerekkel, a B-sejt-gátló RTX esetében a
magasabb kezdeti betegségaktivitás és CRP függ össze
a jobb terápiás eredménnyel [24, 25, 26]. Igen aktív
(DAS28 >5,1) RA esetén az RTX szignifikánsan, 2,5-
szer jobban fog hatni, mint közepes aktivitás (DAS28
3,2–5,1) után [24, 26]. Alacsonyabb kiindulási DAS28
esetén a TNF-gátló gyakrabban vezet remisszióhoz
[22]. A funkcionális kapacitást a HAQ (Health Assess-
ment Questionnaire) kérdőívvel mérjük. Mind TNF-
gátlók (legtöbb adat IFX-re és ETN-re van), mind RTX
esetében a nagyobb fokú kezdeti funkciókárosodás
(magasabb HAQ-érték) esetén a hatás későbbi elmara-
dásának esélye 2–3-szor nagyobb, a remisszió elérhető-
ségének valószínűsége 2–3-szor kisebb [20, 21, 22, 27]
(1. táblázat).
A biológiai szerek mindegyike hatékonyabb metho-
trexat (MTX) együttadása mellett. Az MTX prolongálja
és erősíti a biologikumok hatását és visszaszorítja a
biológiai szer ellen termelt ellenanyagok (anti-drug
antibody, ADAb) termelődését is [28]. Számszerűleg,
RTX esetében például, a biologikum monoterápia,
MTX nélkül, 1,97-os OR-rel későbbi hatástalanságot
fog maga után vonni [20]. Az IFX és ETN esetében az
MTX együttadása 1,4-szeresére, illetve 2-szeresére fo-
kozza a jobb klinikai válasz esélyét, és a remisszió való-
színűsége is 1,6–2,7-szer magasabb [22]. A biologikum
együttadása MTX-szel vagy általában hagyományos bá-
ORVOSI HETILAP 485
zisszerrel mindenképpen jobb és tartósabb biológiai
terápiás eredményt vetít előre [21, 22]. Ami az együtt
adott nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) il-
leti, az NSAID hozzáadása a biológiai terápiához szin-
tén fokozza a biologikum hatékonyságát és kétszeresére
növeli a remisszió esélyét [22]. Ami viszont a kortiko-
szteroidokat illeti, ott épp fordított a helyzet: ha a beteg
a biologikum (TNF-gátló vagy RTX) mellett nem szed
ilyen gyógyszereket, akkor lesz 3–4-szer jobb a célzott
kezelésre adott válasz és javul a remisszió esélye [2, 22,
26] (1. táblázat).
Egy biologikum hatásának megítélésekor fontos
tényező lehet, hogy előtte hányféle biologikumot hasz-
náltak. Általánosságban igaz, hogy biológiai terápiára
legjobban a naiv betegek reagálnak, megelőző biologi-
kum(ok) esetében kevésbé [18, 27, 29]. Mindez vonat-
kozik a klinikai aktivitásra és a kimenetelre gyakorolt
hatásra is [29]. Ami az ötféle TNF-gátlót illeti, egyértel-
műnek tűnik, hogy az anti-TNF-szerek váltogatásával a
válasz egyre csökken [5, 17, 18, 29, 30]. Több nagyobb
vizsgálat alapján maximum két TNF-gátlót érdemes
adni, a harmadiknál már elenyésző a hatás, nagyon rövid
a hatástartam, és ezzel a kívánt cél (remisszió vagy LDA)
már alig érhető el [17, 29, 30, 31]. Két TNF-gátló adá-
sának is úgy van értelme, ha az egyik antitest, a másik
szolúbilis receptor, vagy az egyik subcutan, a másik int-
ravénás készítmény [5, 29, 32]. Az ajánlásokban is sze-
repel [1, 8], de számos vizsgálat megerősíti, hogy egy,
legfeljebb két TNF-gátló után már más támadáspontú
szert kell választani, például B-sejt-gátlót (RTX) vagy
IL-6-receptor-gátlót (tocilizumab, TCZ) [5, 27, 30, 31,
33]. Ami a „biológiai terápiás anamnézis” klinikai mar-
kerként való hasznosíthatóságát illeti, az RTX haté-
konysága például a legfeljebb egy megelőző TNF-gátló
esetén lesz a legjobb, a második, harmadik… sokadik
TNF-antagonista után csökken [17, 27, 31, 34] (1. táb-
lázat).
Az RA patogenezise a genetikai meghatározottság
(HLA és non-HLA gének), az anticitrullinált fehérje
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
autoantitestek (ACPA), illetve rheumatoid faktor (RF),
mint immunológiai tényezők, és a környezeti-életmód-
beli faktorok (dohányzás, fertőzések, excesszív kávéfo-
gyasztás, orális antikoncipiensek) „Bermuda-háromszö-
gén” nyugszik [13, 14, 35, 36, 37, 38]. A genetika és az
autoantitestek prediktív szerepéről később lesz szó.
A dohányzás, mint életmódbeli és klinikai tényező, szo-
ros összefüggést mutat a terápiára adott válasz elmara-
dásával. Egy vizsgálatban a dohányzás „csomag-évben”
kifejezve szignifikáns fordított arányosságot mutatott a
TNF-gátlóval három hónap alatt elérhető DAS28-csök-
kenés és a fájdalom vizuális analóg skálán (VAS) detek-
tált csökkenése között [39]. Metaanalízisekben az egy-
idejű dohányzás egyértelműen kedvezőtlenebb terápiás
választ és kimenetelt eredményezett [2, 14, 21].
Ami a nemeket illeti, a remisszió elérésének esélye fér-
fiakban jobb, mint nőkben [2, 22]. Kor tekintetében pe-
dig az idősebb kor általában rosszabb terápiás hatással
függ össze [40, 41]. Az 53 év alatti életkor szignifikán-
san magasabb remissziós rátát is eredményez [41].
A klinikai-funkcionális-életmódbeli tényezőket együtt,
több paramétert együttesen vizsgálva még pontosabb
előrejelzést végezhetünk. A brit BSRBR regiszter bete-
geit elemezve olyan pontrendszert állítottak fel, amely-
ben a nem dohányzást, az egyidejű NSAID-szedést és
az alacsony funkcionális károsodást (alacsony HAQ-
pontszám) együtt, mint pozitív prediktort értékelték az
IFX TNF-gátló terápia hatékonyságát illetően. Ugyan-
ebben az elemzésben az egyidejű NSAID- és MTX-sze-
dés, valamint az alacsony HAQ együttesen az ETN jó
hatékonyságát vetítette előre [22]. A dán DANBIO re-
giszter adatai alapján a fiatalabb életkor, a kortikoszte-
roidmentesség és a jobb kezdeti funkcionális státus
együttvéve jobb választ jelent az első anti-TNF-szerre
[40]. Ami pedig a remisszió esélyét jelenti, a brit regisz-
terben az IFX vagy ETN mellett a férfi nem, az együttes
MTX- és NSAID-szedés, az alacsonyabb kiindulási be-
tegségaktivitás (DAS) és funkciókárosodás (HAQ) együt-
tesen növeli azt [22]. Az olasz GISEA elemzés adatai
szerint pedig a férfi nem, a jobb kezdeti HAQ-index, az
RF-szeronegativitás (lásd később is) és az 53 év alatti
kor mellett nagyobb a remisszió elérésének esélye [41]
(1. táblázat).
Társbetegségek
Ismeretes, hogy a tartósan aktív, „alulkezelt” RA esetén
megnő a társbetegségek, ezen belül az akcelerált athero-
sclerosis és a cardiovascularis (CV) betegség, a szekunder
osteoporosis, a malignitások, a szekunder amyloidosis,
a depresszió gyakorisága, és az aktív RA anaemiával is
együtt jár [4, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49]. Arról,
hogy maguk a gyógyszerek (például MTX, biologiku-
mok) önmagukban csökkentik vagy fokozzák ezen ko-
morbiditások valószínűségét, nagy a vita. A biologiku-
mok, úgy tűnik, kedvező hatásúak a vasculaturára és a
csontra [4, 50, 51, 52], és az újabb felmérésekben a
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
malignitásokat sem találták gyakoribbnak [4, 44, 53,
54] (1. táblázat).
Az utóbbi évek nagy metaanalízisei alapján a biologi-
kumok, elsősorban a TNF-gátlók csökkenthetik a CV-
betegségek, így a myocardialis infarctus kialakulásának
kockázatát, különösen a gyógyszerre reagáló betegekben
[4, 49, 55, 56, 57]. Infarktus után az IFX gátolja a má-
sodlagos szívelégtelenség kialakulását is [58]. A biologi-
kumok kedvező hatásúak lehetnek az atherosclerosis, az
endotheldiszfunkció és az érfalmerevség kialakulására is
[50]. Ezzel szemben a TNF-gátlók és az IL-6-receptor-
gátló TCZ emelik az össz- és LDL-koleszterin- (LDL-C-)
szintet, és mérsékelten atherogen profilt okozhatnak
[4, 50, 59, 60, 61]. Az utóbbi időben azonban kide-
rült, hogy gyulladásos betegségekben, így RA-ban is,
„lipidparadox” figyelhető meg, vagyis a betegség akti-
vitása során a CRP-emelkedéssel reciprok formában a
koleszterin- és trigliceridszint csökken, és a biologiku-
mok mellett észlelhető lipidemelkedés valójában a kli-
nikai hatás és a CRP-csökkenés természetes velejárója
[59, 62, 63]. A CRP arthritistől függetlenül is a CV-
betegség független rizikófaktora [64]. A preklinikai fá-
zis végén, az RA tüneteinek megjelenésekor, valamint
gyulladásos aktivitása során a CRP megemelkedik, a pro-
atherogen lipidek (összkoleszterin és LDL-C) szintje vi-
szont csökken, így gyulladásos kórképekben, mint RA-
ban, valószínűleg a magas CRP és kevésbé a lipidek fele-
lősek az atherogenitásért és fokozott CV-rizikóért [59,
62, 63]. Mindezek alapján az EULAR arthritises bete-
gekben szoros CV-szűrést és – részben az alapbetegség
gyors visszaszorítása (MTX, biologikumok), részben
vasculoprotectiv szerek, statinok alkalmazásával – CV-
prevenciót javasol [49]. Röviden utalunk az NSAID-
szerek hátrányos CV-kockázataira is [65, 66], ami szin-
tén a kezelés egyéni megítélését igényli.
Daganatos betegekben a biológiai terápia eleve kontra-
indikált és csak ötéves túlélés után alkalmazható [1]. Más
oldalról viszont a B-sejt-gátló rituximab (RTX) alkalma-
zásával csökkenthető a lymphomák veszélye. Bizonyos
vizsgálatokban az autoimmun betegségekben, például
Sjögren-szindrómában alkalmazott RTX csökkentette
a szekunder lymphoma kialakulásának rizikóját [67].
Ismert malignitásban tehát a biologikumok általában
nem alkalmazhatók, de az aktív gyulladás visszaszorítása
révén az alapbetegségből eredő fokozott tumorrizikót
csökkenthetik [4, 44, 53].
A lokális csontvesztésre (erózió, radiológiai progresz-
szió) már a klinikai vizsgálatok alapján is minden bio-
logikum kedvező hatással bír. Az nem is jó gyógyszer,
amelyik a strukturális károsodást nem lassítja le. Emel-
lett a legtöbb biologikum a teljes csontozatra és az álta-
lános osteoporosis kialakulására is kedvező hatással lehet.
RA-ban a betegek nagy részében előbb-utóbb gyulladá-
sos csontvesztés alakul ki, amit a biologikumok lelas-
síthatnak [4, 52, 68].
Gyulladásos kórképekben, így RA-ban krónikus, nor-
mocytaer, normokróm anaemia alakul ki, amely igen
486 ORVOSI HETILAP
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
2. táblázat Immunológiai-gyulladásos biomarkerek*
Biomarker
Sejtes
Alacsonyabb kiindulási B-sejt-szám
B-sejt-repopuláció
Synovialis T-sejt- és macrophagdepléció
Lymphoid aggregátumok a synoviumban
ACPA-szeropozitivitás
IgA RF-pozitivitás
Magasabb immunglobulin- (IgG-) szint
Magasabb kiindulási TNF-α-expresszió
Alacsonyabb interferonszignatúra, BAFF/BLyS expresszió
*Rövidítések magyarázata a szövegben.
súlyos is lehet [47]. A vaspótlás RA-ban kifejezetten el-
lenjavallt. A biologikumok és minden más, a gyulladá-
sos aktivitást csökkentő szer egyben az anaemiát is kor-
rigálja [4, 47]. Fontos, hogy az IL-6 citokin központi
szerepet játszik a gyulladásos anaemia kialakulásában,
mivel a hepcidintermelés fokozása révén csökkenti a vas-
felszívódást és a vas macrophagokból való felszabadu-
lását is [47, 69]. Direkt adatok születtek arról, hogy a
TCZ már két hét alatt anaemiakorrekciót eredményez
[70]. Az anti-TNF-szerek is javítják a krónikus anaemiát
[71].
A szisztémás amyloidosis, elsősorban az AA amyloid
belszervi (vese, gyomor-bél rendszer) lerakódása az RA
súlyos, senyvesztő, legtöbbször halálos szövődménye
[47, 72]. Bár nagyobb tanulmányok az állapot ritkasága
miatt nem érhetők el, mind az anti-TNF-kezelés, mind a
TCZ kedvező hatású az amyloidosis kimenetelére [47,
72, 73, 74].
Néhány vizsgálatban összefüggést találtak a CRP és a
depresszió kialakulása, foka között is [48]. Gyulladásos
kórképekben a proinflammatorikus citokinek, így a
TNF-α és IL-6 is, a hypothalamus-hypophysis tengelyen,
majd a locus coeruleus noradrenerg rendszerén keresz-
tül befolyásolja a krónikus fáradékonyságot és hangula-
tot [48, 75]. RA-ban a gyulladás és így a CRP-termelés
csökkentése közvetve a depressziós tüneteket, emellett a
fáradékonyságot is csökkenti, amint az számos biolo-
gikum esetében igazolódott is [48, 76, 77].
Ebben a társbetegségekkel foglalkozó részben tár-
gyaltak azért fontosak, mert a terápia kiválasztásakor, le-
gyen az NSAID, hagyományos bázisszer vagy biologi-
kum, figyelembe kell venni az RA-hoz társuló egyéb
betegségeket, a CV-státust, korábbi tumort, a csontvesz-
tés és anaemia mértékét, a depresszió és fáradékonyság
jelenlétét. A biologikumok nem egyformák e társbeteg-
ségekre kifejtett hatásuk tekintetében, tehát ez is része a
személyre szabott terápiának.
ORVOSI HETILAP
Összefüggés a terápiával
Jobb RTX-hatékonyság
RTX-hatás-vesztés
Jobb klinikai hatékonyság
Jobb anti-TNF-hatékonyság
TNF-gátlók: hatékonyság gyengébb, mint szeronegatívakban
RTX: hatékonyság erősebb, mint szeronegatívakban
Gyengébb TNF-gátló hatékonyság
Jobb RTX-hatékonyság
Jobb anti-TNF-hatékonyság
Jobb RTX-hatékonyság
Immunológiai (sejtes és szerológiai)
biomarkerek
Immunsejtek
A monocyta/macrophagok, T- és B-sejtek központi
szerepet játszanak az RA kialakulásában [78, 79, 80].
Bár a gyakorlatban a gyógyszerek hatékonyságát klini-
kai (tüneti, strukturális) szinten érzékeljük, nagyon fon-
tos, hogy sejt-szöveti szinten, az ízületi synoviumban is
gyulladáscsökkenés következzen be, mert ez közvetlen
összefüggésben áll a klinikai tünetekkel és az ízületi
destrukcióval [78, 80] (2. táblázat).
A sejtdepléció fontossága a B-sejt-gátló RTX esetében
a legkifejezettebb. Az RTX hatékonysága teljes B-sejt-
depléció esetén a legjobb [20, 81, 82, 83]. Az RTX-et
hathavonta alkalmazott ciklusokban adjuk, és nem ér-
demes megvárni a tünetek visszatérését [81, 82]. A mi-
nél tökéletesebb depléció megítélésére nem a konvenci-
onális (érzékenysége 0,05×109/liter), hanem a magas
szenzitivitású flow citometriát érdemes alkalmazni,
amely a teljes depléciót <0,0001×109/liter sejtszám ese-
tére definiálja [82, 83]. A depléció után a B-sejt-szám
visszatérése előbb-utóbb relapsust von maga után, ezért
érdemes (lenne) követni a perifériás vér B-sejt-számát.
A perifériás B-sejtek visszatérése RTX-kezelés során
2,4-szeres esélyt (OR) jelent a későbbi klinikai hatás-
vesztésre [20, 83]. A B-sejteken belül különösen a
CD27+ memória-B-sejtek mutatnak szoros összefüggést
az RTX hatékonyságával. Az ilyen terápiára nem reagá-
lókban szignifikánsan magasabb memória-B-sejt-számot
találtak [25, 84, 85]. Az egyébként RTX-re reagálók
közül azoknál, akiknél magasabb volt a CD27+ memó-
riasejtek aránya, hamarabb, 24–40 héttel a kezelés után
következett be relapsus [84, 85]. Emellett a CD19+/
HLA-DR+ aktivált B-sejtek depléciója is lényeges a ha-
tékonyság szempontjából [86]. A kiindulási magasabb
487 2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
CD20- preplazmasejtszám pedig inkomplett B-sejt-
deplécióval és rosszabb terápiás kimenetellel függ össze
[20, 84] (2. táblázat).
Munkacsoportunk a közelmúltban szoros összefüg-
gést írt le az RTX-kezeléssel összefüggő klinikai válasz,
a perifériás vér CD19+ B-sejt-szám és az autoantitestek
(ACPA, RF) szérumszintjének csökkenése között [81,
82]. Magunk is a fent már említett magas szenzitivitású
flow citometriát alkalmaztuk a tökéletes B-sejt-deplé-
ció megítélésére [82]. Mások is leírták, hogy a B-sejt-
depléció együtt jár az ACPA autoantitest-koncentráció
csökkenésével [84, 87], így az ACPA-szint változása is a
terápiás hatás biomarkere lehet (lásd később!).
Bár a gyakorlatban a sejtszám monitorozása csak a pe-
rifériás vérben elérhető, elsősorban tudományos szem-
pontból lényeges, hogy összefüggés lehet a synovialis
sejtösszetétel és a biologikumra adott válasz között. Egy
143 RA-betegen végzett biopsziás vizsgálatban a syno-
vium T-sejt- és macrophagszáma kezelés előtt jól jelezte
a TNF-gátló IFX-kezelés későbbi eredményességét [88].
Ugyancsak összefüggés van az IFX, illetve a B-sejt-
gátló RTX hatékonysága (a klinikai aktivitás csökke-
nése) és a synovialis szöveti CD138+ plazmasejt- és a
CD68+ intimalis macrophagszám között. A válaszadók-
ban kifejezettebb synovialis sejtszámcsökkenés figyel-
hető meg [84, 89]. Az RTX nemcsak a B-sejteket
depletálja, hanem a synoviumban macrophag- és T-sejt-
depléciót is okoz. Ennek mechanizmusa nem teljesen
ismert, valószínű, hogy mindkettő végeredményben a
B-sejt-depléció indirekt, citokinek és sejt-sejt kölcsön-
hatások által közvetített következménye [84, 89]. Vég-
eredményben a synovialis membrán plazmasejt-, mac-
rophag- és T-sejt-depléciója a jó RTX klinikai hatással
függ össze, míg a szerre nem reagálókban e sejtek syno-
vialis perzisztálása figyelhető meg [84, 89].
A TNF-gátlók, bár közvetlenül nem sejtdepletáló sze-
rek, szintén hatnak az immunsejtekre. A perifériás vér
monocytáinak CD11c integrin transzkripciós expressziója
például fokozott volt az ADA-ra reagálók között [2].
Külön érdekesség, hogy, amint korábban leírták, az
RA-s betegek a synovialis gyulladásos infiltráció jellege
tekintetében sem egyformák. A betegek nagy részében
diffúz synovitis van, amelyet egyenletesen eloszló lym-
phocytainfiltráció jellemez. Más betegekben azonban
follicularis mintázat van, vagyis a sejtek aggregátumokat
képeznek, míg a betegek egy kisebb részében granu-
lomatosus mintázat van [90]. Egyes szerzők megkérdő-
jelezik, hogy összefüggés lenne a synovialis hisztológiai
mintázat és az RA-s betegek klinikai fenotípusa között
[91]. Mindenesetre, ami a biológiai kezelésre adott
választ illeti, összefüggést találtak a synovialis lympho-
cytaaggregátumok, különösen a nagyméretű aggregátu-
mok jelenléte és az IFX-kezelés hatékonysága között.
A TNF-gátló jobban hatott aggregátumok képződése
esetén [92].
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
Szerológiai markerek
A legismertebb gyulladásos biomarker a C-reaktív pro-
tein (CRP), amely RA-ban jelentősen megemelkedik.
A TNF-gátlók és az RTX magasabb CRP-koncentrációjú
betegekben jobban hatnak [93, 94]. A CRP-szint pre-
diktív szerepe az IL-6-receptor-gátló TCZ esetében a
legkifejezettebb. A CRP-termelés fő induktora ugyanis
az IL-6, így logikus, hogy a TCZ-kezelés gyors CRP-
csökkenésben nyilvánul meg [95, 96]. A klinikai vizsgá-
latok azt is mutatják, hogy a CRP szoros monitorozásá-
val a TCZ hatékonysága előre jelezhető: ha a CRP-szint
12 héten belül normalizálódik, szignifikánsan jobb lesz a
TCZ hatékonysága és a kimenetel, mint ha ez hosszabb
időt vesz igénybe [97].
A B-sejtek kapcsán már említettük az ACPA-termelést.
A szöveti citrullináció során, elsősorban dohányfüst,
egyéb toxikus anyagok, gyulladás hatására, az arginin-
ből nagy mennyiségben termelődik citrullin. A citrullin
antigenicitása erősebb, mint az argininé, és ellene elősze-
retettel termelődik ACPA. RA-ban a synoviumban fo-
kozott szöveti citrullináció figyelhető meg, amelynek
következtében a B-sejtek és plazmasejtek ACPA-t ter-
melnek [12, 13, 98]. Mint fentebb már írtuk, az RA kli-
nikailag több alcsoportra osztható. Mai tudásunk sze-
rint az (egyik) legfontosabb felosztás az ACPA és/vagy
RF szeropozitív és szeronegatív betegek elkülönítése.
Röviden, az ACPA-pozitív betegeknek más a genetikai
háttere, ez az alcsoport mutat összefüggést a dohány-
zással, kávé- és antikoncipiens-fogyasztással, az ACPA-
pozitív RA progresszívebb, destruktívabb, és általában
jobban reagál MTX-re és biologikumokra. Az ACPA
tehát nemcsak patogenetikai, hanem prognosztikai és a
terápiás válasszal összefüggést mutató tényező is [12, 14,
15]. Az utóbbi időben egyre több adat utal arra, hogy a
szeronegatív és szeropozitív betegek eltérően reagálnak
a kezelésre, döntően a biológiai terápiára [15]. A TNF-
gátlók a legtöbb vizsgálatban szeronegatív betegekben
hatnak jobban, bár az egyes vizsgálatokban észlelhetők
ellentmondások. Az olasz GISEA vizsgálatban az IgM
izotípusú RF-negatív betegekben az anti-TNF-kezeléssel
elérhető remisszió esélye jobbnak bizonyult [41]. A brit
regiszter 521 IFX-szel vagy ETN-nel kezelt RA-betegen
végzett felmérése során hat hónapos TNF-gátló kezelés
után az RF-szeronegatív betegek DAS28-javulása 3,03
pont volt, ami szignifikánsan magasabb volt, mint az
RF-pozitív betegekben (ΔDAS28 2,4). Az ACPA tekin-
tetében a szeronegatív betegekben a DAS28 2,9-del,
ACPA-pozitívakban csak 2,4-del csökkent (szignifikáns
különbség) [2, 99]. Egy 225 fős, ETN-nel kezelt be-
tegpopulációban a magas ACPA-szérumkoncentrációjú
(>1600 U/ml) betegekben a hatás elmaradásának esélye
(OR) 4,6-szeres volt az ACPA-negatív betegekhez ké-
pest [100].
Az egyébként szintén prognosztikai értékű IgA izo-
típusú RF-et tekintve, a magas IgA RF-szérumkoncent-
rációjú betegek rosszabbul reagáltak TNF-gátlóra [101].
488 ORVOSI HETILAP
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y

3. táblázat A hagyományos és biológiai betegségmódosító szerek farmakogenetikája*

Gyógyszer Gén (variáns) Klinikai hatás

Methotrexát SLC19A1 (RFC-1) (80G>A) Fokozott hatékonyság vagy hatástalanság
MTHFR (677C>T, 1298A>C) Fokozott toxicitás a legtöbb tanulmányban (ellentmondásos adatok is vannak)
SHMT1 (1420C>T) Fokozott toxicitás
ABCB1 (MDR1) (3435C>T) Csökkent hatékonyság
TYMS (5´UTR ismétlődés) Csökkent hatékonyság és valószínűleg fokozott toxicitás
TYMS (3´UTR-deletio) Fokozott hatékonyság
ATIC (347C>G) Fokozott hatékonyság és toxicitás a legtöbb tanulmányban
IL1RN*3 Csökkent hatékonyság
Sulfasalazin NAT2*4 Fokozott toxicitás a lassú acetilálókban
Leflunomid DHODH Fokozott hatékonyság és toxicitás
ESR1 Fokozott hatékonyság
CYP1A2*1F Fokozott toxicitás
Hydroxychloroquin IL10 (1082A>G, 819C>T, 592C>A) Fokozott hatékonyság
TNF (–308A>G) Fokozott hatékonyság
Azathioprin TPMT (*2, *3A, *3C) Fokozott toxicitás
Anti-TNF-szerek TNF (–308G>A, 238A>G, –857CT) Fokozott hatékonyság a legtöbb tanulmányban
(vannak ellentmondó eredmények)
TNFRSF1B (196T>C) Csökkent hatékonyság vagy hatástalanság
FCGR3A (158V>F) Nincs hatása a hatékonyságra
PTPRC Fokozott hatékonyság
MAPK14 Az anti-TNF-antitestek fokozott hatékonysága (infliximab, adalimumab)
Rituximab FCGR3A (158V>F) Rosszabb hatékonyság
IL6 (174G>C) Rosszabb hatékonyság
BAFF (–871C>T) Rosszabb hatékonyság

*További magyarázatok és rövidítések a szövegben.

Az RTX klinikai aktivitásra gyakorolt hatékonysága,
beleértve az ACR szerinti válaszokat és a DAS28-csök-
kenést, három és hat hónap után is szignifikánsan jobb
volt mind ACPA-, mind RF-szeropozitív betegekben,
a szeronegatívakhoz képest [2, 24, 27, 34, 102]. Az
RTX-szel végzett nagy fázis IIb–III vizsgálatok is iga-
zolták, hogy RF-negatív betegekben az RTX klinikai és
radiológiai hatása nem sokkal különbözik a placebótól
[103, 104]. Az RF-szeropozitivitás akár 4–5-ször jobb
RTX-hatékonyságot jelenthet [27, 102]. A legjobb ha-
tékonyságot RF és ACPA kettős szeropozitívakban ész-
lelték [24, 34]. Egy vizsgálatban a szeropozitívakban a
jó RTX-hatás esélye 3,5-szerese volt annak, amit sze-
ronegatívakban észleltek [24]. Az RTX több vizsgálat-
ban, így saját tanulmányunkban is, csökkentette az RF-
és ACPA-szinteket, és a klinikai relapsus legalább egy
autoantitest és/vagy a CRP-koncentráció emelkedésé-
vel függ össze [82, 84, 87, 89, 105]. Mindezek alapján
tehát, bár az adatok helyenként nem konzekvensek, az
RF- és ACPA-szeropozitív, különösen az RF- és/vagy
ACPA-pozitív, az igen magas ACPA- és CRP-szérum-
koncentrációjú betegekben inkább a B-sejt-gátlástól
várható siker [34, 82, 84, 100, 102].
Egyéb szerológiai markerek közül a magas keringő
immunglobulin (Ig), főleg IgG-szint is a jó B-sejt-gátló
(RTX) hatás prediktora. A normális felső határát meg-
haladó szérum-IgG-szintekkel rendelkezőkben az RTX
2–4-szer jobban hatott, mint a normális szérum-IgG-
koncentrációval rendelkező betegekben [24, 26]. Ugyan-
ez az összefüggés IgA esetében nem volt kimutatható
[24].
A citokinek közül a magasabb kiindulási synovialis
TNF-α-expresszió jobb IFX-re adott választ eredménye-
zett [88]. Az alacsonyabb I-es típusú interferon (IFN-α)
és B-sejt-aktiváló faktor (BAFF), más néven B-lympho-
cyta-stimulátor (BLyS) -szérumszint a jó RTX-hatás
prediktora [2, 84, 106, 107]. Az RTX-indukált B-sejt-
deplécióval együtt fokozatosan megnő a keringő BAFF/
BLyS szintje, ami a B-sejt-repopulációt és a későbbi
relapsust vetíti előre [2, 84, 106]. Ezen adatok arra is
utalnak, hogy az RTX hatástalansága hátterében időn-
ként, főleg SLE-ben, magas BAFF/BLyS szint állhat,
és ez esetben a BLyS-gátlás (belimumab) javíthatná az
RTX hatékonyságát [84, 106, 108] (2. táblázat).
Az utóbbi időben olyan tanulmány is megjelent, ahol
több szerológiai biomarker együttes prediktív hatását

ORVOSI HETILAP 489 2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám

 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
vizsgálták. Egy ilyen tanulmányban 24 autoantitest- és
citokinbiomarker szignatúráját (benne IL-1, IL-6, IL-
12, IL-15, TNF-α, kemokinek) jobb ETN-re adott vá-
lasszal kapcsolták össze [109]. Az RTX esetében pedig
négy kiindulási változó, a kortikoszteroid-mentesség,
az alacsony kiindulási lymphocytaszám, a magas IgG RF
és alacsony keringő BAFF/BLyS szint jelezte legjobban
a B-sejt-gátlás eredményességét [110].
Egy másik tanulmányban az RF-pozitivitás, a jobb
kiindulási funkcionális státus és a kevesebb megelőző
TNF-gátló járt együtt jobb RTX-hatékonysággal [27].
Genetikai biomarkerek:
farmakogenetika és farmakogenomika
A farmakogenetika és farmakogenomika az elmúlt év-
tizedben drámai fejlődésen ment át. Számos magyar
[111, 112, 113] és angol nyelvű [3, 114, 115] összefog-
laló jelent meg a reumatológiával összefüggésben. Ko-
rábban egy adott génben létrejövő úgynevezett egyes
nukleotidpolimorfizmusok (single nucleotide polymor-
phism, SNP) gyógyszerhatással való összefüggéseit vizs-
gálták (farmakogenetika). Az utóbbi években nagyobb
génexpressziós mintázatok elemzése és genomasszociá-
ciós vizsgálatok (genome-wide association study, GWAS)
állnak előtérben (3. táblázat).
Gyulladásgátló szerek
Ami a nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) illeti,
hatékonyságuk elsősorban a citokróm P450 enzim-
családdal függ össze. A CYP2D6, illetve CYP2C9 gé-
nekben kialakuló néhány SNP lassabb NSAID-metabo-
lizmushoz vagy csökkent hatékonysághoz vezet [111,
116].
A kortikoszteroidok intracelluláris célpontokon hat-
nak. A transzmembrántranszport egyik kulcsenzime a
P-glikoprotein (P-gp), amelyet az ABCB1 (ATP binding
cassette transporter B1), más néven multidrog-re-
zisztencia 1 (MDR1) gén kódol. A génben létrejövő
3435C>T, 2677G>T és 1236C>T polimorfizmusok
csökkent transzportaktivitással és a szteroidokra adott
lassabb válaszkészséggel hozhatók összefüggésbe auto-
immun reumatológiai betegségekben. Ez a gén nemcsak
a kortikoszteroidok, hanem az MTX, tacrolimus, cyclos-
porin A (CsA) és kolchicinmembrán transzportjában is
részt vesz [111, 117, 118].
Hagyományos immunszuppresszív szerek
A methotrexat (MTX) a gyulladásos reumatológiai be-
tegségekben leggyakrabban felírt immunszuppresszív
szer. Számos, a folsavmetabolizmusban, gyógyszer-
transzportban, nukleotidszintézisben szerepet játszó fe-
hérje, továbbá bizonyos citokinek génjeiben kialakuló
különböző SNP-k összefüggésbe hozhatók az MTX ha-
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
tékonyságával, illetve biztonságosságával [111]. Az MTX
gátolja a metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR)
enzimet. Az MTHFR génben kialakult mutációk, ame-
lyek közül legismertebbek a 677C>T [119, 120] és a
1298A>C [120, 121], toxikus mellékhatásokat okoz-
hatnak az MTX alkalmazása során. Ezen polimorfizmu-
sok megléte esetén gyakrabban van szükség az MTX-
terápia mellékhatások miatt történő megszakítására
[121]. Az MTX transzmembrán transzport egyik kulcs-
enzime a reduced folate carrier 1 (RFC-1). Az RFC1
(más néven SLC19A1) gén 80G>A polimorfizmusa az
RFC-1 fehérje expressziójának és funkciójának károso-
dásához vezet [46]. Azon betegek, akik 80A-ra homo-
zigóták, háromszor kedvezőbben reagálnak az MTX-re,
mint a 80G vad típusú homozigóta egyének [122].
A szerin-hidroxi-metil-transzferáz (SHMT) szintén részt
vesz az MTX sejtbe történő bejutásában. Az SHMT1 gén
1420C>T polimorfizmusa összefüggést mutat az MTX
fokozott intracelluláris felhalmozódásával és toxicitásá-
val [111]. A már említett ABCB1/MDR1 gén az előző-
ekben már leírásra kerültek. A 3435C>T SNP az RA kli-
nikai megjelenésével és MTX-re adott válaszkészséggel
mutatott kapcsolatot. Azon betegekre, akik azt a geno-
típust hordozzák, az MTX-re adott jobb válaszkészség
jellemző [111, 123]. A nukleotidszintézis egyik kulcs-
enzime a de novo timidinbioszintézisben részt vevő ti-
midilátszintetáz (TYMS). A TYMS gén 5´-UTR végén
tandem ismétlődő szekvenciát írtak le. Az RA-betegek
ezen szekvencia háromszori ismétlődését hordozzák
homozigóta formában (TSER*3/*3), ami emelkedett
TYMS-mRNS-expressziót okoz. Ez esetben nagyobb
MTX-dózis alkalmazására van szükség a megfelelő terá-
piás válasz eléréséhez [111, 124]. Egy másik, az MTX-
metabolizmusban részt vevő kulcsenzim az ATIC (ami-
no-imidazol karboxamid ribonukleotid transzformiláz),
ami az AICAR-t (amino-imidazol karboxamid ribo-
nukleotid) átalakítja 10-formil-AICAR-rá. Az MTX gá-
tolja az ATIC-t, és ez a gátlás emelkedett adenozin- és
AICAR-szintekhez vezet. Az ATIC gén 347C>G SNP-
je fokozott MTX-hatékonyságot, de megnövekedett
toxicitást is okoz [122]. Végül a citokingénekkel kap-
csolatban megfigyelték, hogy az interleukin-1 receptor-
antagonistát kódoló IL1RN génben kialakult SNP
szintén csökkent MTX-hatékonyságot okoz [125].
A sulfasalazin (SASP) metabolizmusában a kulcsen-
zim az N-acetil-transzferáz (NAT), amely az acetiláció
folyamatában alapvető jelentőségű. Az emberek alapve-
tően magas vagy alacsony NAT-enzimaktivitással rendel-
keznek, azaz gyors vagy lassú acetilálók. A NAT2 gén-
ben olyan összefüggő SNP-ket írtak le, amelyek csökkent
enzimaktivitáshoz vezetnek. A SASP-terápia során a lassú
acetilálókban az azonos dózisú SASP hatékonyabbnak
tűnik, de ezen betegekben gyakrabban fordulnak elő
mellékhatások is [111, 126].
A leflunomid (LEF) aktív metabolitja, az A771726 fe-
lelős az immunszuppresszív és gyulladásgátló hatásokért.
A LEF gátolja a dihidroorotát-dehidrogenázt (DHODH)
490 ORVOSI HETILAP
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
és ezáltal a pirimidinnukleotidok szintézisét. A LEF
megnövekedett hatékonysága a DHODH (C19A),
ösztrogénreceptor-1 (ESR1), illetve a citokróm P450
(CYP1A2) génekben lévő polimorfizmusokhoz köthető
[111].
Az azathioprint (AZA) és metabolitját, a 6-merkap-
topurint (6-MP) széles körben használják különböző
autoimmun gyulladásos kórképekben (például SLE,
Crohn-betegség, juvenilis idiopathiás arthritisek, szisz-
témás vasculitisek, más kötőszöveti betegségek), de ma
már ritkábban RA-ban. Két enzim, a thiopurin-metil-
transzferáz (TPMT) és a xantin-oxidáz (XO) vesz részt
abban a folyamatban, amelyben a 6-MP-ből kevésbé
aktív vagy inaktív metabolitok képződnek. Az AZA leg-
súlyosabb mellékhatása a myeloszuppresszió, valamint
egyéb mellékhatások is jóval gyakrabban alakulnak ki
TPMT-deficientia esetén. Ez a genetikai eltérés a popu-
láció mintegy 10%-ában van jelen [111, 127].
Az antimaláriás szerek közül a hydroxychloroquin (HCQ)
fokozott hatékonysága a citokingének közül az IL-10
(1082A>G, 819C>T, 592C>A) vagy TNF (–308A>G)
génben kialakult mutációkkal függ össze [111].
Mint láttuk, a cyclosporin A (CsA) hatékonysága ismét
az ABCB1/MDR1 génben kialakult 2677G>T/A és
3435C>T mutációkkal függ össze [111, 118].
Célzott (biológiai) terápiás szerek
Korábban SNP-vizsgálatokat végeztek, amelyeket komp-
lex génexpressziós szignatúrakutatások követtek. A vizs-
gálatok többségét perifériás vér mononukleáris sejtjeiből
izolált nukleinsavakon végezték. A legtöbb tanulmányt
a TNF-α-t kódoló TNF gén –308G>A SNP-jével végez-
ték. Ez az SNP összefüggésben áll a TNF-gátló biolo-
gikumokra (IFX, ETN, ADA) adott klinikai válasszal
RA-ban és spondylarthropathiákban (SpA) is. A legtöbb
tanulmányban a GG genotípus a gyengébb, míg az AA
genotípus a jobb hatékonysággal mutatott összefüggést,
bár számos tanulmányban vannak ellentmondások [2,
21, 111]. Emellett más polimorfizmusok is kapcsolód-
nak az anti-TNF-terápiára adott klinikai válaszkészség-
hez. A fent említett mellett egyéb változásokat is leír-
tak a TNF génben (például 238A>G, –857C>T) [114,
128]. A –857CyT promoter polimorfizmust tekintve
például ETN-terápia mellett a CC genotípusúakban csak
40%-ban, míg a TT homozigótákban 100%-ban alakul
ki igen jó válasz [128].
A TNF-gének mellett fontos lehet a TNFRSF1B gén-
ben leírt 196T>G SNP, illetve a receptortípusú tirozin
fehérje foszfatáz C (PTPRC) génben lévő SNP-k [2,
114, 129]. A természetes immunitásra jellemző útvo-
nalak közül pedig bizonyos Toll-like receptorokat kó-
doló TLR, illetve az NFKB génben írtak le az anti-TNF-
kezelés eredményességével összefüggő polimorfizmuso-
kat [130].
Az Fcγ receptorok (FcγR), amelyek mononukleáris
sejteken expresszálódnak, számos, a sejtes immunitással
ORVOSI HETILAP
összefüggő folyamatban, mint például a sejtmediált és
komplementfüggő citotoxicitás, apoptózis, immun-
komplex „clearence” szerepet játszanak. Az FcγRIIIA-t
kódoló FCGR3A gén 158-as pozíciójában kialakuló
polimorfizmus egy valin>fenil-alanin (158V>F) amino-
savcseréhez vezet, ez pedig mind az anti-TNF biologi-
kumokra, mind, mint látni fogjuk, az RTX-re adott meg-
változott válaszkészséget okozza [131, 132].
A MAP-kinázokat kódoló egyik génben (MAPK14)
lévő SNP-k az anti-TNF-α antitestek megnövekedett ha-
tékonyságához vezetnek, míg a szolúbilis receptor eta-
nerceptre ez nem jellemző [133]. A legtöbb adat általá-
ban egy vizsgálatban és többnyire egyféle TNF-gátlóra
vonatkozóan született, így megerősítést igényel, hogy
az adott összefüggések más anti-TNF-szerekre is érvé-
nyesek-e [2, 114].
A nem TNF-gátlók közül a B-sejt-gátló RTX-terápiára
adott válasz, amint azt fentebb leírtuk, az FCGR3A
génben kialakult SNP-vel (158V>F) [26, 107], az IL-6
génben lévő 174G>C SNP-vel [134] és a fent már em-
lített BAFF/BLyS-t kódoló gén promoterében lévő
–871C>T SNP-vel [84, 106] mutatott összefüggést. Az
FCGR3A tekintetében például a VV homozigótákban
a nonreszponderek aránya 7%, a VF heterozigótákban
9%, míg az FF homozigótákban 30% [26]. Egy még nem
publikált vizsgálatunkban magunk is megerősítettük,
hogy magyar RA-s betegekben is az F-allél kapcsolódik
az RTX hatástalanságához (Pál és mtsai, nem közölt
eredmények). Ami az IL-6 gén –174G>C mutációját il-
leti, a GG vagy GC genotípusú betegek háromszor job-
ban reagálnak RTX-re, mint a CC homozigóták [134].
A BLYS génben leírt –871C>T mutáció pedig, az RTX-
kezelés tekintetében, összefügg a szerológiai faktorok-
kal. A CC homozigóták ugyanis, ha egyidejűleg RF-
pozitívak is, 83%-ban reagálnak RTX-re, míg a CT/TT
genotípusú, RF-negatív betegeknek csak 29%-a [106].
A komplexebb génexpressziós mintázatokat, szignatú-
rákat is összefüggésbe hozhatjuk a biologikumokra
adott válasszal, amely várhatóan a jövőben inkább elter-
jedhet a gyakorlatban, mint az SNP-k. A genomikai vizs-
gálatokat döntően microarraymódszerrel végezték. Szá-
mos, sajnos sok tekintetben egymásnak ellentmondó
eredményt hozó tanulmány született ezzel kapcsolatban
[114, 135, 136, 137, 138], így a következetesen jelent-
kező, szignifikáns összefüggések meghatározása még
várat magára. A teljesség igénye nélkül, a TNF-gátlók
közül leginkább az ETN és IFX kapcsán születtek közle-
mények. Az ETN-re adott válaszhoz kapcsolódó gének,
az RA patogenezisében egyébként is központi szerepet
játszó HLA-DRB1 mellett elsősorban citokin (TNF,
IL1B, IL1RN, lymphotoxin-α [LTA], IL-8, IL-10, TGFB1,
IL1RN), citokinreceptor- (TNFRSF1A, TNFRSF1B)
gének, kemokin- (CCL4) gének és Fc-receptor-allélok
(FCGR2A, FCGR3A, FCGR3B) [135, 136]. Az IFX
esetében a klinikai válasz, többek között, a HLA-DRB3,
HLA-DPB1, PTPN12 génekkel, valamint kemokin és
491 2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
kemokinreceptor-génekkel (CCL4, CX3CR1) és interfe-
ronindukált génekkel mutatott kapcsolatot [137, 138].
Az eddigi legnagyobb publikált GWAS vizsgálatot
566 RA-s betegen végezték. Összesen 460 000 SNP-t
vizsgáltak ETN-nel, IFX-szel, illetve ADA-val kezelt be-
tegekben. Az elemzés során hét olyan locust találtak,
amelyek kapcsolódhatnak ezen biologikumokra adott
válasszal [139].
Ami a nem anti-TNF-α biologikumokat illeti, RTX-
szel kezelt betegeken végzett vizsgálatokban az I-es tí-
pusú interferonszignatúra RTX-kezeléssel összefüggő
indukciója összefüggést mutatott a jobb B-sejt-gátlásra
adott válasszal [140]. A közelmúltban munkacsopor-
tunk elvégezte az első IL-6 receptor elleni antitestre
(tocilizumab, TCZ) vonatkozó farmakogenomikai vizs-
gálatot. A részleteket itt most nem ismertetve, négy
gén (DHFR, CCDC32, EPHA, TRAV8) mutatta a leg-
szorosabb összefüggést a TCZ-re adott válasszal [141].
Mint láttuk, a farmakogenetikai vizsgálatok többsé-
gét perifériás vér sejtjein végezték, és inkább ennek lehet
gyakorlati jelentősége. Tudományos célból azonban
synoviumon is lehet szöveti microarrayt végezni. Egy
ilyen tanulmányban a több gén (IL7R és IL18 citokin és
CXCL11 kemokin gének) fokozott synovialis fibroblast-
expressziója mellett gyenge ADA-hatékonyságot észlel-
tek [142].
Az egyénre szabott kezelés biomarkereinek
lehetséges szerepe a klinikai gyakorlatban
Mint láttuk, számos vitás kérdés van még a klinikai/te-
rápiás, immunológiai, genetikai/genomikai markerek te-
rápiapredikcióban való alkalmazhatóságával kapcsolat-
ban. A klinikai (például együtt adott MTX, kiindulási
aktivitás és HAQ, dohányzás) és a szerológiai markerek
(például ACPA- és/vagy RF-szeropozitivitás) tűnik a
legjobban alkalmazható markereknek, miután ezek
könnyen elérhetők, és a napi diagnosztikában és prog-
nosztikában amúgy is alkalmazottak. A farmakogenetika
és -genomika költséges, speciális laboratóriumi környe-
zetet igényel, és az eredmények munkacsoportonként
változók. A gyógyszerekre adott válasszal kapcsolatban
azonosított néhány gén reumatológiában betöltött sze-
repe egyelőre még nem ismert. Ebben az esetben tehát
fontos lenne a legtöbb tanulmányban prediktív értékű
„major” géneket vagy génexpressziós mintázatokat ta-
lálni. Az is valószínű, hogy nem az SNP-k, hanem inkább
a komplex genetikai szignatúrák és GWAS vizsgálatok
határozzák meg szorosabban a terápiára, döntően a bio-
logikumokra adott választ.
A továbbiakban legalább a következő tényezőket
szükséges lenne vizsgálni, nagy betegszámú populációk-
ban:
– Melyek a funkcionálisan legfontosabb immunológiai
és genetikai markerek?
– Mely biomarkerek változhatnak a terápia során?
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
– Mely prediktív marker kiindulási értéke jósolja meg
legjobban a terápiás választ?
– Milyen szerepe van a már azonosított, de jelenleg
még ismeretlen funkciójú géneknek?
– Vannak-e földrajzi/etnikai különbségek a biomarke-
rek, döntően a genetikai tényezők szerepében?
– Hogyan lehet a populációs vizsgálatokon alapuló
eredményeket egyénekre vonatkoztatni: van-e való-
ban jövője a személyre szabott kezelésnek?
Összességében a klinikai, immunológiai (sejtes és sze-
rológiai) és genetikai/genomikai biomarkerek feltér-
képezése közelebb vihet minket az egyénre szabott te-
rápiához, bár az egyes tanulmányok eltérő, sokszor
ellentmondásos eredményeket közölnek. Utóbbi geo-
gráfiai, etnikai különbségekre hívja fel a figyelmet.
A nagy áttörésre tehát, úgy tűnik, még várni kell. To-
vábbi tanulmányok szükségesek, amelyekben először
szelektált, jól karakterizált, homogén betegcsoportok-
ban kellene feltérképezni a tendenciózusan előkerülő
biomarkercsoportokat. Ezek képezhetik a betegség- vagy
gyógyszerspecifikus markerek alapját. Ezeket a valószí-
nűleg számos paraméterből álló mintázatokat kell az-
után széles körben, különböző etnikumú, betegségak-
tivitású és stádiumú betegeken validálni.
Köszönetnyilvánítás
A munka a 315/2009 jelű ETT-pályázat (Sz. Z.); az Európai Unió
által finanszírozott TÁMOP 4.2.1/B-09/1/KONV-2010-0007 és
TÁMOP-4.2.2.A-11/1/KONV-2012-0031 számú pályázatok (Sz.
Z.), a Pfizer WS1695414 és WS1695450 jelzésű grantjai (Sz. Z.) és a
DEOEC Bridging Fund (Sz. Z.) támogatásával készült.
Irodalom
[1] Rheumatologic and Physiotherapeutic Professional Board: Treat-
ment of arthritis using synthetic and biologic disease-modifying
drugs. [Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium: Az
arthritisek kezelése szintetikus és biológiai betegségmódosító
gyógyszerekkel.] Immunol. Szemle, 2011, 3, 26–41. [Hungar-
ian]
[2] Isaacs, J. D., Ferraccioli, G.: The need for personalised medicine
for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 4–7.
[3] Cronstein, B. N.: Pharmacogenetics in the rheumatic diseases,
from prêt-à-porter to haute couture. Nat. Clin. Pract. Rheuma-
tol., 2006, 2, 2–3.
[4] Szekanecz, Z., Szanto, S., Szabo, Z., et al.: Biologics – beyond the
joints. Autoimmun. Rev., 2010, 9, 820–824.
[5] Szekanecz, Z., Váncsa, A., Soós, B., et al.: Changes in biologic
therapies – on the road of personalized medicine. [Biológiai te-
rápia váltások rheumatoid arthritisben – a személyre szabott or-
voslás útján.] Immunol. Szemle, 2012, 4, 29–39. [Hungarian]
[6] Tamási, L., Szekanecz, Z.: Biological therapy of arthritis and sys-
temic autoimmune diseases. [A biológiai terápia lehetőségei az
arthritisek és a szisztémás autoimmun kórképek kezelésében.]
Orv. Hetil., 2007, 148 (Suppl. 1), 63–70. [Hungarian]
[7] Alamanos, Y., Drosos, A. A.: Epidemiology of adult rheumatoid
arthritis. Autoimmun. Rev., 2005, 4, 130–136.
[8] Smolen, J. S., Landewe, R., Breedveld, F. C., et al.: EULAR rec-
ommendations for the management of rheumatoid arthritis
with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic
drugs. Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 964–975.
492 ORVOSI HETILAP
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
[9] Smolen, J. S., Aletaha, D., Bijlsma, J. W., et al.: Treating rheuma-
toid arthritis to target: recommendations of an international
task force. Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 631–637.
[10] Aletaha, D., Neogi, T., Silman, A. J., et al.: 2010 rheumatoid ar-
thritis classification criteria: an American College of Rheumatol-
ogy/European League Against Rheumatism collaborative initia-
tive. Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 1580–1588.
[11] Felson, D. T., Smolen, J. S., Wells, G., et al.: American College of
Rheumatology/European League against Rheumatism provi-
sional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical
trials. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 404–413.
[12] Klareskog, L., Widhe, M., Hermansson, M., et al.: Antibodies to
citrullinated proteins in arthritis: pathology and promise. Curr.
Opin. Rheumatol., 2008, 20, 300–305.
[13] Soós, L., Lakos, G., Kapitány, A., et al.: Pathogenetic, diagnostic
and prognostic significance of anti-citrullinated protein antibod-
ies (ACPA). [A citrullinált fehérje elleni antitestek (ACPA)
pathogenetikai, diagnosztikus és prognosztikai jelentősége.] Im-
munol. Szemle, 2009, 1–2, 4–12. [Hungarian]
[14] Szodoray, P., Szabó, Z., Kapitány, A., et al.: Anti-citrullinated
protein/peptide autoantibodies in association with genetic and
environmental factors as indicators of disease outcome in rheu-
matoid arthritis. Autoimmun. Rev., 2010, 9, 140–143.
[15] Daha, N. A., Toes, R. E.: Rheumatoid arthritis: Are ACPA-posi-
tive and ACPA-negative RA the same disease? Nat. Rev. Rheu-
matol., 2011, 7, 202–203.
[16] Van Vollenhoven, R. F.: Switching between anti-tumour necrosis
factors: trying to get a handle on a complex issue. Ann. Rheum.
Dis., 2007, 66, 849–851.
[17] Gomez-Reino, J. J., Carmona, L.: Switching TNF antagonists in
patients with chronic arthritis: an observational study of 488 pa-
tients over a four-year period. Arthritis Res. Ther., 2006, 8, R29.
[18] Rubbert-Roth, A., Finckh, A.: Treatment options in patients with
rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a criti-
cal review. Arthritis Res. Ther., 2009, 11 (Suppl 1), S1.
[19] Simard, J. F., Arkema, E. V., Sundstrom, A., et al.: Ten years with
biologics: to whom do data on effectiveness and safety apply?
Rheumatology (Oxford), 2011, 50, 204–213.
[20] Vital, E. M., Dass, S., Rawstron, A. C., et al.: Management of
nonresponse to rituximab in rheumatoid arthritis: predictors and
outcome of re-treatment. Arthritis Rheum., 2010, 62, 1273–
1279.
[21] Emery, P., Dorner, T.: Optimising treatment in rheumatoid ar-
thritis: a review of potential biological markers of response. Ann.
Rheum. Dis., 2011, 70, 2063–2070.
[22] Hyrich, K. L., Watson, K. D., Silman, A. J., et al.: Predictors of
response to anti-TNF-alpha therapy among patients with rheu-
matoid arthritis: results from the British Society for Rheumatol-
ogy Biologics Register. Rheumatology (Oxford), 2006, 45, 1558–
1565.
[23] Kristensen, L. E., Kapetanovic, M. C., Gulfe, A., et al.: Predictors
of response to anti-TNF therapy according to ACR and EULAR
criteria in patients with established RA: results from the South
Swedish Arthritis Treatment Group Register. Rheumatology
(Oxford), 2008, 47, 495–499.
[24] Sellam, J., Hendel-Chavez, H., Rouanet, S., et al.: B cell activation
biomarkers as predictive factors for the response to rituximab in
rheumatoid arthritis: a six-month, national, multicenter, open-
label study. Arthritis Rheum., 2011, 63, 933–938.
[25] Sellam, J., Rouanet, S., Hendel-Chavez, H., et al.: Blood memory
B cells are disturbed and predict the response to rituximab in
patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2011, 63,
3692–3701.
[26] Ruyssen-Witrand, A., Rouanet, S., Combe, B., et al.: Fcgamma
receptor type IIIA polymorphism influences treatment outcomes
in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab.
Ann. Rheum. Dis., 2012, 71, 875–877.
ORVOSI HETILAP
[27] Quartuccio, L., Fabris, M., Salvin, S., et al.: Rheumatoid factor
positivity rather than anti-CCP positivity, a lower disability and
a lower number of anti-TNF agents failed are associated with
response to rituximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford), 2009, 48, 1557–1559.
[28] Garcês, S., Demengeot, J., Benito-Garcia, E.: The immunogenicity
of anti-TNF therapy in immune-mediated inflammatory diseases:
a systematic review of the literature with a meta-analysis. Ann.
Rheum. Dis., 2012 Dec 6. [Epub ahead of print]
[29] Rendas-Baum, R., Wallenstein, G. V., Koncz, T., et al.: Evaluating
the efficacy of sequential biologic therapies for rheumatoid ar-
thritis patients with an inadequate response to tumor necrosis
factor-alpha inhibitors. Arthritis Res. Ther., 2011, 13, R25.
[30] Solau-Gervais, E., Laxenaire, N., Cortet, B., et al.: Lack of efficacy
of a third tumour necrosis factor alpha antagonist after failure of
a soluble receptor and a monoclonal antibody. Rheumatology
(Oxford), 2006, 45, 1121–1124.
[31] Keystone, E., Burmester, G. R., Furie, R., et al.: Improvement in
patient-reported outcomes in a rituximab trial in patients with
severe rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis fac-
tor therapy. Arthritis Rheum., 2008, 59, 785–793.
[32] Paccou, J., Solau-Gervais, E., Houvenagel, E., et al.: Efficacy in
current practice of switching between anti-tumour necrosis fac-
tor-alpha agents in spondyloarthropathies. Rheumatology (Ox-
ford), 2011, 50, 714–720.
[33] Finckh, A., Ciurea, A., Brulhart, L., et al.: B cell depletion may
be more effective than switching to an alternative anti-tumor ne-
crosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inade-
quate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis
Rheum., 2007, 56, 1417–1423.
[34] Chatzidionysiou, K., Lie, E., Nasonov, E., et al.: Highest clinical
effectiveness of rituximab in autoantibody-positive patients with
rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one
previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 Euro-
pean registries. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 1575–1580.
[35] Klareskog, L., Padyukov, L., Ronnelid, J., et al.: Genes, environ-
ment and immunity in the development of rheumatoid arthri-
tis. Curr. Opin. Immunol., 2006, 18, 650–655.
[36] Pedersen, M., Jacobsen, S., Garred, P., et al.: Strong combined
gene-environment effects in anti-cyclic citrullinated peptide-pos-
itive rheumatoid arthritis: a nationwide case-control study in
Denmark. Arthritis Rheum., 2007, 56, 1446–1453.
[37] Padyukov, L., Silva, C., Stolt, P., et al.: A gene-environment inter-
action between smoking and shared epitope genes in HLA-DR
provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis. Arthri-
tis Rheum., 2004, 50, 3085–3092.
[38] Besenyei, T., Gyetvai, A., Szabo, Z., et al.: Associations of HLA-
shared epitope, anti-citrullinated peptide antibodies and life-
style-related factors in Hungarian patients with rheumatoid ar-
thritis: data from the first Central-Eastern European cohort.
Joint Bone Spine, 2011, 78, 652–653.
[39] Mattey, D. L., Brownfield, A., Dawes, P. T.: Relationship between
pack-year history of smoking and response to tumor necrosis
factor antagonists in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheu-
matol., 2009, 36, 1180–1187.
[40] Hetland, M. L., Christensen, I. J., Tarp, U., et al.: Direct com-
parison of treatment responses, remission rates, and drug adher-
ence in patients with rheumatoid arthritis treated with adali-
mumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of
surveillance of clinical practice in the nationwide Danish
DANBIO registry. Arthritis Rheum., 2010, 62, 22–32.
[41] Mancarella, L., Bobbio-Pallavicini, F., Ceccarelli, F., et al.: Good
clinical response, remission, and predictors of remission in
rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor-
alpha blockers: the GISEA study. J. Rheumatol., 2007, 34,
1670–1673.
493 2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
[42] Shoenfeld, Y., Gerli, R., Doria, A., et al.: Accelerated atheroscle-
rosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation, 2005, 112,
3337–3347.
[43] Szekanecz, Z., Soltész, P., Kerekes, G., et al.: Accelerated athero-
sclerosis and neuropathy in autoimmune rheumatologic disor-
ders. [Akcelerált atherosclerosis és vasculopathiák autoimmun-
reumatológiai betegségekben.] Immunol. Szemle, 2010, 2 (2),
4–14. [Hungarian]
[44] Szekanecz, Z., Szekanecz, E., Bakó, G., et al.: Malignancies in
autoimmune rheumatic diseases – a mini-review. Gerontology,
2011, 57, 3–10.
[45] Gravallese, E. M.: Bone destruction in arthritis. Ann. Rheum.
Dis., 2002, 61 (Suppl. 2:ii), 84–86.
[46] Szekanecz, Z., Elek, I., Bettembuk, P., et al.: Secondary osteoporo-
sis in rheumatoid arthritis. [Secundaer osteoporosis rheumatoid
arthritisben.] Magyar Belorv. Arch., 1998, 267–271. [Hungar-
ian]
[47] Szekanecz, Z., Kerekes, G., Nurmohamed, M.: Systemic conse-
quences of inflammation. In: EULAR Textbook on Rheumatic
Diseases. Ed. Bijlsma, JWJ., 2012, 390–420.
[48] Kojima, M., Kojima, T., Suzuki, S., et al.: Depression, inflamma-
tion, and pain in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum., 2009, 61, 1018–1024.
[49] Peters, M. J., Symmons, D. P., McCarey, D., et al.: EULAR evi-
dence-based recommendations for cardiovascular risk manage-
ment in patients with rheumatoid arthritis and other forms of
inflammatory arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 325–331.
[50] Szekanecz, Z., Kerekes, G., Soltész, P.: Vascular effects of biologic
agents in RA and spondyloarthropathies. Nat. Rev. Rheumatol.,
2009, 5, 677–684.
[51] Barnabe, C., Hanley, D. A.: Effect of tumor necrosis factor alpha
inhibition on bone density and turnover markers in patients
with rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy. Semin. Ar-
thritis Rheum., 2009, 39, 116–122.
[52] Szekanecz, Z.: Effect of targeted therapies on bone. [A célzott
terápiák csonthatásai.] LAM KID, 2012, 2, 24–31. [Hungarian]
[53] Askling, J., van Vollenhoven, R. F., Granath, F., et al.: Cancer risk
in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tumor
necrosis factor alpha therapies: does the risk change with the time
since start of treatment? Arthritis Rheum., 2009, 60, 3180–3189.
[54] Wolfe, F., Michaud, K.: The effect of methotrexate and anti-tu-
mor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheuma-
toid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of
observation. Arthritis Rheum., 2007, 56, 1433–1439.
[55] Dixon, W. G., Watson, K. D., Lunt, M., et al.: Reduction in the
incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid
arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha the-
rapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics
Register. Arthritis Rheum., 2007, 56, 2905–2912.
[56] Jacobsson, L. T., Turesson, C., Nilsson, J. A., et al.: Treatment with
TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid
arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66, 670–675.
[57] Greenberg, J. D., Kremer, J. M., Curtis, J. R., et al.: Tumour ne-
crosis factor antagonist use and associated risk reduction of car-
diovascular events among patients with rheumatoid arthritis.
Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 576–582.
[58] Wolfe, F., Michaud, K.: Heart failure in rheumatoid arthritis:
rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor
therapy. Am. J. Med., 2004, 116, 305–311.
[59] Choy, E., Sattar, N.: Interpreting lipid levels in the context of
high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid ar-
thritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions.
Ann. Rheum. Dis., 2009, 68, 460–469.
[60] Popa, C., van den Hoogen, F. H., Radstake, T. R., et al.: Modu-
lation of lipoprotein plasma concentrations during long-term
anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis.
Ann. Rheum. Dis., 2007, 66, 1503–1507.
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
[61] Kawashiri, S. Y., Kawakami, A., Yamasaki, S., et al.: Effects of
the anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, on serum
lipid levels in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol.
Int., 2010, 31, 451–456.
[62] Myasoedova, E., Crowson, C. S., Kremers, H. M., et al.: Total cho-
lesterol and LDL levels decrease before rheumatoid arthritis.
Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 1310–1314.
[63] Myasoedova, E., Crowson, C. S., Kremers, H. M., et al.: Lipid para-
dox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures
and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease.
Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 482–487.
[64] Ridker, P. M., Cook, N.: Clinical usefulness of very high and very
low levels of C-reactive protein across the full range of Framing-
ham Risk Scores. Circulation, 2004, 109 (16), 1955–1959.
[65] Suissa, S., Bernatsky, S., Hudson, M.: Antirheumatic drug use and
the risk of acute myocardial infarction. Arthritis Rheum., 2006,
55, 531–536.
[66] Singh, G., Wu, O., Langhorne, P., et al.: Risk of acute myocardial
infarction with nonselective non-steroidal anti-inflammatory
drugs: a meta-analysis. Arthritis Res. Ther., 2006, 8, R153.
[67] Pijpe, J., van Imhoff, G. W., Spijkervet, F. K., et al.: Rituximab
treatment in patients with primary Sjogren’s syndrome: an open-
label phase II study. Arthritis Rheum., 2005, 52, 2740–2750.
[68] Pierreisnard, A., Issa, N., Barnetche, T., et al.: Meta-analysis of
clinical and radiological efficacy of biologics in rheumatoid ar-
thritis patients naive or inadequately responsive to methotrex-
ate. Joint Bone Spine, 2012 Nov 6. pii: S1297-319X(12)00228-
X. doi: 10.1016/j.jbspin.2012.09.023. [Epub ahead of print]
[69] Nemeth, E., Rivera, S., Gabayan, V., et al.: IL-6 mediates hypo-
ferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron
regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Invest., 2004, 113, 1271–
1276.
[70] Genovese, M. C., McKay, J. D., Nasonov, E. L., et al.: Interleukin-6
receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in
rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modi-
fying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with
traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study.
Arthritis Rheum., 2008, 58, 2968–2980.
[71] Doyle, M. K., Rahman, M. U., Han, C., et al.: Treatment with
infliximab plus methotrexate improves anemia in patients with
rheumatoid arthritis independent of improvement in other cli-
nical outcome measures – a pooled analysis from three large,
multicenter, double-blind, randomized clinical trials. Semin. Ar-
thritis Rheum., 2009, 39, 123–131.
[72] Perfetto, F., Moggi-Pignone, A., Livi, R., et al.: Systemic amyloi-
dosis: a challenge for the rheumatologist. Nat. Rev. Rheumatol.,
2010, 6, 417–429.
[73] Perry, M. E., Stirling, A., Hunter, J. A.: Effect of etanercept on
serum amyloid A protein (SAA) levels in patients with AA amy-
loidosis complicating inflammatory arthritis. Clin. Rheumatol.,
2008, 27, 923–925.
[74] Nishida, S., Hagihara, K., Shima, Y., et al.: Rapid improvement
of AA amyloidosis with humanised anti-interleukin 6 receptor
antibody treatment. Ann. Rheum. Dis., 2009, 68, 1235–1236.
[75] Chrousos, G. P.: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and
immune-mediated inflammation. N. Engl. J. Med., 1995, 332,
1351–1362.
[76] Chauffier, K., Salliot, C., Berenbaum, F., et al.: Effect of biothera-
pies on fatigue in rheumatoid arthritis: a systematic review of
the literature and meta-analysis. Rheumatology (Oxford), 2011,
51, 60–88.
[77] Strand, V., Singh, J. A.: Improved health-related quality of life
with effective disease-modifying antirheumatic drugs: evidence
from randomized controlled trials. Am. J. Manag. Care, 2008,
14, 234–254.
[78] Szekanecz, Z., Koch, A. E.: Update on synovitis. Curr. Rheumatol.
Rep., 2001, 3, 53–63.
494 ORVOSI HETILAP
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
[79] Szekanecz, Z. (ed.): Rheumatology. [Reumatológia.] SpringMed
Kiadó, Budapest, 2011. [Hungarian]
[80] Panayi, G. S.: Targeting of cells involved in the pathogenesis of
rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 1999, 38 (Suppl.
2), 8–10.
[81] Váncsa, A., Szabó, Z., Szamosi, S., et al.: Long-term experience
with rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis.
[Rituximabterápiával szerzett hosszú távú tapasztalataink rheu-
matoid arthritises beteganyagunkban.] Immunol. Szemle, 2010,
2, 21–26. [Hungarian]
[82] Váncsa, A., Szabó, Z., Szamosi, S., et al.: Long-term effects of
rituximab on B-cell counts and autoantibody production in
rheumatoid arthritis: use of high-sensitivity flow-cytometry for
more sensitive assessment of B-cell depletion. Ann. Rheum.
Dis., 2012, 71, A1. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201230.1
[83] Dass, S., Rawstron, A. C., Vital, E. M., et al.: Highly sensitive B
cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheuma-
toid arthritis. Arthritis Rheum., 2008, 58, 2993–2999.
[84] Boumans, M. J., Tak, P. P.: Rituximab treatment in rheumatoid
arthritis: how does it work? Arthritis Res. Ther., 2009, 11, 134.
[85] Roll, P., Palanichamy, A., Kneitz, C., et al.: Regeneration of
B cell subsets after transient B cell depletion using anti-CD20
antibodies in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2006, 54,
2377–2386.
[86] Atzeni, F., Doria, A., Maurizio, T., et al.: What is the role of
rituximab in the treatment of rheumatoid arthritis? Autoimmun.
Rev., 2007, 6, 553–558.
[87] Thurlings, R. M., Teng, O., Vos, K., et al.: Clinical response, phar-
macokinetics, development of human anti-chimaeric antibodies,
and synovial tissue response to rituximab treatment in patients
with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, 69, 409–412.
[88] Wijbrandts, C. A., Dijkgraaf, M. G., Kraan, M. C., et al.: The
clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis is in
part dependent on pretreatment tumour necrosis factor alpha
expression in the synovium. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 1139–
1144.
[89] Thurlings, R. M., Vos, K., Wijbrandts, C. A., et al.: Synovial tissue
response to rituximab: mechanism of action and identification of
biomarkers of response. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 917–925.
[90] Klimiuk, P. A., Sierakowski, S., Latosiewicz, R., et al.: Histological
patterns of synovitis and serum chemokines in patients with
rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2005, 32, 1666–1672.
[91] Thurlings, R. M., Wijbrandts, C. A., Mebius, R. E., et al.: Syno-
vial lymphoid neogenesis does not define a specific clinical rheu-
matoid arthritis phenotype. Arthritis Rheum., 2008, 58, 1582–
1589.
[92] Klaasen, R., Thurlings, R. M., Wijbrandts, C. A., et al.: The rela-
tionship between synovial lymphocyte aggregates and the clinical
response to infliximab in rheumatoid arthritis: a prospective
study. Arthritis Rheum., 2009, 60, 3217–3224.
[93] Lal, P., Su, Z., Holweg, C. T., et al.: Inflammation and autoanti-
body markers identify rheumatoid arthritis patients with en-
hanced clinical benefit following rituximab treatment. Arthritis
Rheum., 2011, 63, 3681–3691.
[94] De Vries, M. K., van Eijk, I. C., van der Horst-Bruinsma, I. E.,
et al.: Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level,
and serum amyloid a protein for patient selection and monito-
ring of anti-tumor necrosis factor treatment in ankylosing spon-
dylitis. Arthritis Rheum., 2009, 61, 1484–1490.
[95] Jones, G., Sebba, A., Gu, J., et al.: Comparison of tocilizumab mo-
notherapy versus methotrexate monotherapy in patients with
moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study.
Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 88–96.
[96] Emery, P., Keystone, E., Tony, H. P., et al.: IL-6 receptor inhibition
with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with
rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor
biologicals: results from a 24-week multicentre randomised pla-
cebo-controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 2008, 67, 1516–1523.
ORVOSI HETILAP
[97] Kojima, T., Yabe, Y., Kaneko, A., et al.: Monitoring C-reactive
protein levels to predict favourable clinical outcomes from toci-
lizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Mod.
Rheumatol., Published online: 2012 October 26. doi:10.1007/
s10165-012-0782-y
[98] Hill, J. A., Southwood, S., Sette, A., et al.: Cutting edge: the con-
version of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide
interaction with the rheumatoid arthritis-associated HLA-
DRB1*0401 MHC class II molecule. J. Immunol., 2003, 171,
538–541.
[99] Potter, C., Hyrich, K. L., Tracey, A., et al.: Association of rheu-
matoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide positivity, but
not carriage of shared epitope or PTPN22 susceptibility vari-
ants, with anti-tumour necrosis factor response in rheumatoid
arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, 68, 69–74.
[100] Drynda, S., Gloetzner, M., Polter, J.: Prediction of therapy re-
sponse in anti-TNFa treated RA patients based on the identifi-
cation of biomarkers. Arthritis Rheum., 2008, 58 (Suppl 9),
S211.
[101] Bobbio-Pallavicini, F., Caporali, R., Alpini, C., et al.: High IgA
rheumatoid factor levels are associated with poor clinical re-
sponse to tumour necrosis factor alpha inhibitors in rheuma-
toid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66, 302–337.
[102] Isaacs, J. D., Cohen, S. B., Emery, P., et al.: Effect of baseline
rheumatoid factor and anticitrullinated peptide antibody sero-
type on rituximab clinical response: a meta-analysis. Ann.
Rheum. Dis., 2012, 72, 329–336.
[103] Emery, P., Fleischmann, R., Filipowicz-Sosnowska, A., et al.: The
efficacy and safety of rituximab in patients with active rheuma-
toid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase
IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-rang-
ing trial. Arthritis Rheum., 2006, 54, 1390–1400.
[104] Cohen, S. B., Emery, P., Greenwald, M. W., et al.: Rituximab for
rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor
therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind,
placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy
and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum., 2006, 54,
2793–2806.
[105] Cambridge, G., Stohl, W., Leandro, M. J., et al.: Circulating
levels of B lymphocyte stimulator in patients with rheumatoid
arthritis following rituximab treatment: relationships with B
cell depletion, circulating antibodies, and clinical relapse. Ar-
thritis Rheum., 2006, 54, 723–732.
[106] Fabris, M., Quartuccio, L., Vital, E., et al.: The TTTT B lym-
phocyte stimulator promoter haplotype is associated with good
response to rituximab therapy in seropositive rheumatoid ar-
thritis resistant to tumor necrosis factor blockers. Arthritis
Rheum., 2012, 65, 88–97.
[107] Benucci, M., Manfredi, M., Puttini, P. S., et al.: Predictive fac-
tors of response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis:
What do we know today? Autoimmun. Rev., 2010, 9, 801–803.
[108] Furie, R., Stohl, W., Ginzler, E. M., et al.: Biologic activity and
safety of belimumab, a neutralizing anti-B-lymphocyte stimula-
tor (BLyS) monoclonal antibody: a phase I trial in patients
with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res. Ther., 2008,
10, R109.
[109] Hueber, W., Tomooka, B. H., Batliwalla, F., et al.: Blood autoan-
tibody and cytokine profiles predict response to anti-tumor ne-
crosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Res.
Ther., 2009, 11, R76.
[110] Ferraccioli, G., Tolusso, B., Bobbio-Pallavicini, F., et al.: Biomar-
kers predictors of good EULAR response to B cell depletion
therapy (BCDT) in seropositive rheumatoid arthritis patients.
Arthritis Rheum., 2010, 62 (Suppl.), 1098.
[111] Simkovics, E., Gál, I., Szekanecz, Z.: Pharmacogenetics and phar-
macogenomics in rheumatology. [Farmakogenetika és farma-
kogenomika a reumatológiában.] Magyar Reumatol., 2007, 48,
20–29. [Hungarian]
495 2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
 Ö S S ZEFOGLA LÓ K ÖZLEM ÉN Y
[112] Soós, B., Meskó, B., Póliska, S., et al.: Pharmacogenetics and phar-
macogenomics of rheumatoid arthritis. II. Pharmacogenetics
and pharmacogenomics. [A rheumatoid arthritis genetikája és
genomikája. II. Farmakogenetika és farmakogenomika.] Immu-
nol. Szemle, 2013. In press. [Hungarian]
[113] Szekanecz, Z.: Pharmacogenomics and biologic therapy. [Far-
makogenomika és biológiai terápia.] Figyelő, 2011, I, 4–6.
[Hungarian]
[114] Davila, L., Ranganathan, P.: Pharmacogenetics: implications
for therapy in rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol., 2011,
7, 537–550.
[115] Verweij, C. L.: Pharmacogenetics: Anti-TNF therapy in RA –
towards personalized medicine? Nat. Rev. Rheumatol., 2011, 7,
136–138.
[116] Bradford, L. D.: CYP2D6 allele frequency in European Cauca-
sians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacoge-
nomics, 2002, 3, 229–243.
[117] Van Kalken, C. K., Broxterman, H. J., Pinedo, H. M., et al.:
Cortisol is transported by the multidrug resistance gene prod-
uct P-glycoprotein. Br. J. Cancer, 1993, 67, 284–289.
[118] Hoffmeyer, S., Burk, O., von Richter, O., et al.: Functional poly-
morphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple
sequence variations and correlation of one allele with P-glyco-
protein expression and activity in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 2000, 97, 3473–3478.
[119] Ulrich, C. M., Yasui, Y., Storb, R., et al.: Pharmacogenetics of
methotrexate: toxicity among marrow transplantation patients
varies with the methylenetetrahydrofolate reductase C677T
polymorphism. Blood, 2001, 98, 231–234.
[120] Lee, Y. H., Song, G. G.: Associations between the C677T and
A1298C polymorphisms of MTHFR and the efficacy and toxic-
ity of methotrexate in rheumatoid arthritis: a meta-analysis.
Clin. Drug. Investig., 2010, 30, 101–108.
[121] Berkun, Y., Levartovsky, D., Rubinow, A., et al.: Methotrexate
related adverse effects in patients with rheumatoid arthritis are
associated with the A1298C polymorphism of the MTHFR
gene. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 1227–1231.
[122] Dervieux, T., Kremer, J., Lein, D. O., et al.: Contribution of
common polymorphisms in reduced folate carrier and gamma-
glutamylhydrolase to methotrexate polyglutamate levels in pa-
tients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenetics, 2004, 14,
733–739.
[123] Pawlik, A., Wrzesniewska, J., Fiedorowicz-Fabrycy, I., et al.: The
MDR1 3435 polymorphism in patients with rheumatoid arth-
ritis. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 42, 496–503.
[124] Kumagai, K., Hiyama, K., Oyama, T., et al.: Polymorphisms in
the thymidylate synthase and methylenetetrahydrofolate re-
ductase genes and sensitivity to the low-dose methotrexate
therapy in patients with rheumatoid arthritis. Int. J. Mol. Med.,
2003, 11, 593–600.
[125] Tolusso, B., Pietrapertosa, D., Morelli, A., et al.: IL-1B and IL-
1RN gene polymorphisms in rheumatoid arthritis: relationship
with protein plasma levels and response to therapy. Pharmaco-
genomics, 2006, 7, 683–695.
[126] Kumagai, S., Komada, F., Kita, T., et al.: N-acetyltransferase 2
genotype-related efficacy of sulfasalazine in patients with rheu-
matoid arthritis. Pharm. Res., 2004, 21, 324–329.
[127] Clunie, G. P., Lennard, L.: Relevance of thiopurine methyl-
transferase status in rheumatology patients receiving azathio-
prine. Rheumatology (Oxford), 2004, 43, 13–18.
[128] Kang, C. P., Lee, K. W., Yoo, D. H., et al.: The influence of a
polymorphism at position –857 of the tumour necrosis factor
alpha gene on clinical response to etanercept therapy in rheu-
matoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 2005, 44, 547–552.
2013 ■ 154. évfolyam, 13. szám
[129] Bowes, J. D., Potter, C., Gibbons, L. J., et al.: Investigation of
genetic variants within candidate genes of the TNFRSF1B sig-
nalling pathway on the response to anti-TNF agents in a UK
cohort of rheumatoid arthritis patients. Pharmacogenet. Geno-
mics, 2009, 19, 319–323.
[130] Potter, C., Cordell, H. J., Barton, A., et al.: Association between
anti-tumour necrosis factor treatment response and genetic
variants within the TLR and NF{kappa}B signalling pathways.
Ann. Rheum. Dis., 2010, 69, 1315–1320.
[131] Radstake, T. R., Petit, E., Pierlot, C., et al.: Role of Fcgamma
receptors IIA, IIIA, and IIIB in susceptibility to rheumatoid
arthritis. J. Rheumatol., 2003, 30, 926–933.
[132] Tutuncu, Z., Kavanaugh, A., Zvaifler, N., et al.: Fcgamma re-
ceptor type IIIA polymorphisms influence treatment outcomes
in patients with inflammatory arthritis treated with tumor ne-
crosis factor alpha-blocking agents. Arthritis Rheum., 2005, 52,
2693–2696.
[133] Coulthard, L. R., Taylor, J. C., Eyre, S., et al.: Genetic variants
within the MAP kinase signalling network and anti-TNF treat-
ment response in rheumatoid arthritis patients. Ann. Rheum.
Dis., 2010, 70, 98–103.
[134] Fabris, M., Quartuccio, L., Lombardi, S., et al.: The CC ho-
mozygosis of the –174G>C IL-6 polymorphism predicts a
lower efficacy of rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Au-
toimmun. Rev., 2012, 11, 315–320.
[135] Danila, M. I., Hughes, L. B., Bridges, S. L.: Pharmacogenetics
of etanercept in rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics,
2008, 9, 1011–1015.
[136] Koczan, D., Drynda, S., Hecker, M., et al.: Molecular discrimi-
nation of responders and nonresponders to anti-TNF alpha
therapy in rheumatoid arthritis by etanercept. Arthritis Res.
Ther., 2008, 10, R50.
[137] Julià, A., Erra, A., Palacio, C., et al.: An eight-gene blood
expression profile predicts the response to infliximab in rheu-
matoid arthritis. PLoS ONE, 2009, 4, e7556.
[138] Lequerré, T., Gauthier-Jauneau, A. C., Bansard, C., et al.: Gene
profiling in white blood cells predicts infliximab responsiveness
in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther., 2006, 8, R105.
[139] Plant, D., Bowes, J., Potter, C., et al.: Genome-wide association
study of genetic predictors of anti-tumor necrosis factor treat-
ment efficacy in rheumatoid arthritis identifies associations
with polymorphisms at seven loci. Arthritis Rheum., 2010, 63,
645–653.
[140] Vosslamber, S., Raterman, H. G., van der Pouw Kraan, T. C., et
al.: Pharmacological induction of interferon type I activity fol-
lowing treatment with rituximab determines clinical response
in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 1153–
1159.
[141] Mesko, B., Poliska, S., Szamosi, S., et al.: Peripheral blood gene
expression and IgG glycosylation profiles as markers of tocili-
zumab treatment in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2012,
39, 916–928.
[142] Badot, V., Galant, C., Nzeusseu Toukap, A., et al.: Gene expres-
sion profiling in the synovium identifies a predictive signature
of absence of response to adalimumab therapy in rheumatoid
arthritis. Arthritis Res. Ther., 2009, 11, R57.
(Szekanecz Zoltán dr.,
Debrecen, Nagyerdei krt. 98., 4032
e-mail: szekanecz.zoltan@med.unideb.hu)
496 ORVOSI HETILAP