Imunologija Skripta

Imunologija
IMUNOLOGIJA prouava imunost, tj. sposobnost organizma da se odupre djelovanju stranih tvari (antigena) ta se otpornost temelji na dva obrambena mehanizma nespecifina otpornost postoji bez prethodnog dodira organizma s odreenim antigenom specifina otpornost pojavljuje se nakon dodira organizma s nekim antigenom i usmjerena je specifino protiv njega prema izvrnim mehanizmima postoje dva oblika obrambenih reakcija humoralna obrana posredovana topljivim tvarima specifini antigenom inducirani; nespecifini uvijek prisutni stanina obrana posredovana stanicama djeluje putem hiperplazije, fagocitoze, citotoksinosti ili reakcije odbacivanja transplantata moe biti specifina i nespecifina zadaa imunoreakcije obrana od infekcije, obrana od tumora, odravanje antigenske i genske homeostaze NESPECIFINA IMUNOST otpornost na strane tvari, svojstvena organizmu koji s tim antigenima nikada prije nije doao u dodir ako antigen prodre kroz tu zatitu, pojavljuje se specifina imunost anatomske zapreke: koa, sluznice fizioloke zapreke: tjelesna temperatura, vruica, pH, kemijske tvari (npr. lizozim, interferon, komplement, -lizin, C-reaktivni protein) stanine zapreke: fagociti (monocitno-makrofagna loza, neutrofili) i NK stanice makrofazi i neutrofili nose povrinske receptore kojima prepoznaju sastojke na povrini bakterija te ih fagocitiraju izluuju brojne tvari kojima potiu upalnu reakciju ali i specifinu imunoreakciju upalne zapreke: organizam reagira jedinstvenom standardnom reakcijom, upalom SPECIFINA IMUNOST organi ukljueni u imunosni sustav dijele se na primarne i sekundarne organe primarni organi timus, Fabricijeva burza (ili ekvivalent u sisavaca) sekundarni organi
I Pregled imunosti
www.perpetuum-lab.com.hr
-1-
Imunologija inkapsulirani slezena i limfni vorovi neinkapsulirani, limforetikularno tkivo uz probavni, dini, mokrano-spolni sustavi, serozne upljine, jetru i kotanu sr u primarnim organima pluripotentne matine stanice sazrijevaju u limfocite sekundarni limfni organi daju utoite objema populacijama limfocita limfocitne stanice osnovni su nositelji svih vrsta specifine imunosti: limfociti T, limfociti B i NK stanice dvije subpopulacije limfocita T: regulacijske i izvrne molekule u regulacijske molekule ubrajamo pomagake limfocite TH1 (prepoznaju antigen na makrofagima i luenjem citokina potiu staninu imunost) i TH2 (prepoznaju antigen predoen limfocitima B i potiu humoralnu imunost) izvrni limfociti T su citotoksini l. koji su glavni posrednici stanine imunosti, kasne preosjetljivost, odbacivanja transplantata i tumora, te ubijanja vlastitih stanica zaraenih virusima fagociti osim uloge u nespecifinoj imunosti, prerauju antigen, predouju ga limfocitima, a ukljuuju se i u izvrnu fazu specifine imunoreakcije posrednike medijatorske stanice (mastociti, bazofili i trombociti) ukljuuju se u ve pokrenutu imunoreakciju izluivanjem razliitih tvari koje pojaavaju imunoreakciju, a katkad i oteuju vlastito tkivo Andreis slika 2-2, 2-3, tablica 2-3 TEMELJNE ZNAAJKE IMUNOREAKCIJE prepoznavanje limfociti B prepoznaju antigene izvan stanica s pomou dvovaljanih imunoglobulinskih receptora limfociti T prepoznaju tue peptide nastale unutarstaninom preradom antigena, vezane za povrinske molekule MHC (dijelovi unutarstaninih parazita, bakterija ili virusa) proteini koji specifino prepoznaju uljeza najheterogeniji su proteini uope poznati u prirodi povrinski imunoglobulini na limfocitima B i antigenski receptori na limfocitima T zanimljivost limfociti T pokazuju visoku aloreaktivnost (reakcija protiv antigena tkivne podudarnosti druge jedinke iste vrste) specifinost limfociti T i B klonski su organizirani i to je izvor specifinosti imunoreakcije klonovi nastaju tijekom sazrijevanja limfocita, ali se stvaraju i novi tijekom trajanja imunoreakcije imunoloko pamenje
I Pregled imunosti
-2-
Imunologija memorija je specifina i stjee se prvim dodirom s odreenim antigenom, tj. u primarnoj imunoreakciji, a oituje se pri drugom i svakom sljedeem ulaskom tog antigene, tj. u sekundarnoj imunoreakciji razliitost masa imunosnog sustava u ovjeka iznosi oko 1 kg, a osnovu mu ini 1012 limfocita antiidiotipska protutijela gomilanje vlastitih protutijela moe potaknuti stvaranje protutijela proziv veznog mjesta prvih protutijela OSNOVNI OBLICI SPECIFINE IMUNOSTI na temelju efektorskih mehanizama razlikuju se dva oblika specifine imunosti: humoralna imunost posredovana je antitijelima jedan dio molekule antitijela obavlja funkciju prepoznavanja, a drugi dio ukljuuje nespecifine mehanizme za razaranje i uklanjanje antigena stanina imunost imunost posredovana stanicama, preteito limfocitima T i makrofagima razvija se pri ulasku nekih unutarstaninih bakterija, virusa, stanica transplantata ili tumora izravno citotoksino izvanstanino djelovanje limfocita T ili uinak njihovih najrazliitijih humoralnih produkata osim tuih antigenskih determinanti prepoznaju se i vlastiti antigeni tkivne podudarnosti (MHC I) prema nainu stjecanja, specifina se imunost razvrstava na: aktivna imunost stjee se aktivnou organizma u dodiru s antigenom prirodni ulazak antigena u organizam umjetno unoenje (cijepljenje) pasivna imunost prijenos ve gotovih protutijela iz nekog drugog organizma prirodan nain preko posteljice ili kolostrumom umjetan nain seroterapija ili seroprofilaksa traje kratko adoptivna imunost prijenos senzibiliziranih imunokompetentnih stanica iz imune u neimunu ivotinju primalac mora biti genski identian davaocu ili imunoreaktivnost primaoca mora biti potisnuta ako ne, nastupa graft versus host reakcija OBLICI IMUNOSNE AKTIVNOSTI
I Pregled imunosti
-3-
Imunologija nakon pojave antigene u organizmu moe doi do imunoreakcije ili do imunosne nereaktivnosti imunoreakcija imunost poeljna otpornost koja se stekne nakon dodira s antigenom neutralizacija, razgradnja, ubijanje i uklanjanje antigena imunoloka preosjetljivost vrlo burna reakcija protiv tuih antigena (alergena) koja oteuje i vlastita tkiva rana preosjetljivost posredovana je protutijelima anafilaktika preosjetljivost (I oblik) citotoksina preosjetljivost (II oblik) preosjetljivost uzrokovana imunokompleksima (III oblik) kasna preosjetljivost posredovana je stanicama (stanina preosjetljivost, IV oblik) imunosna nereaktivnost specifina imunotolerancija prema odreenom antigenu postoji specifina nereaktivnost, reaktivnost prema svim ostalim antigenima je ouvana imunosupresija potiskivanje, suzbijanje imunoreakcije specifina namjerno izazvana tolerancija antigenom ili protutijelima nespecifina potiskivanje imunoreakcije protiv svih antigena (zraenje, citostatici, antilimfocitni serum, splenoktomija, blokada retikuloendotelnog sustava) imunodeficijencije slabija imunoreakcija ili njezin potpuni izostanak nakon antigenske stimulacije primarne genski uzrokovane nedostatan razvoj loze limfocita T, limfocita B, obiju loza sustava fagocita ili proizvodnja pojedinih komponenata komplementa sekundarne steene tijekom ivota (AIDS)
I Pregled imunosti
-4-
Imunologija
IMUNOLOKO PREPOZNAVANJE teorija klonske selekcije prepoznavanje limfocita i antigena po naelu komplementarnosti ako je komplementarnost dviju molekula dovoljno visoka aktivacijski signal koji e se prenijeti u unutranjost limfocita te e uzrokovati proliferaciju i diferencijaciju izvrnih stanica to se odnosi na limfocite B i sintezu imunoglobuline, te na limfocite T i njihove specifine membranske receptore u svakom pojedinom limfocitu prepisuje se i proizvodi samo jedna kombinacija limfocit je monospecifian razliiti limfociti imaju razliite kombinacije gena za svoje receptore receptorski repertoar genski mehanizmi: rekombinacija gena sluajnim preslagivanjem pojedinih genskih odsjeaka, dodavanje ili izbacivanje nukleotida tijekom spajanja genskih odsjeaka, tokaste mutacije u zrelim limfocitima B nakon aktivacije antigenom tri vane posljedice ovih mehanizama: ogranien broj genskih odsjeaka generira golem broj razliitih receptorskih molekula svaka stanica izraava jedinstveni receptor preslagivanje gena ukljuuje ireverzibilne promjene stanine DNA svi potomci roditeljske stanice su klonovi stvaranje repertoara jest proces diferencijacije limfocitnog sustava u timusu (limfociti T) i kotanoj sri (limfociti B) limfociti odlaze na periferiju i ekaju dodir s tuim antigenom specifini antigen nai e svog para u repertoaru limfocitnih receptora te e podraiti limfocit koji nosi receptor za taj antigen prepoznavanje vlastitog diferencijacija klonova limfocita T odvija se u timusu, gdje epitelne stanice nose antigene vlastitog organizma, te oni klonovi limfocita koji imaju receptore za te antigene odmah dolaze s njima u dodir jedino vlastiti antigeni su stalno prisutni u organizmu i dolaze u dodir s netom stvorenim nezrelim klonovima samo autoreaktivni klonovi propadnu im nastanu SPREGNUTOST PREPOZNAVANJA LIMFOCITIMA T zreli limfociti B stvaraju protutijela koja reagiraju s tuim antigenima, a limfociti T prijeko su potrebni za funkciju limfocita B, nekih podvrsta limfocita T i drugih stanica ukljuenih imunosni odgovor limfociti T koji omoguuju sazrijevanje drugih limfocita T, potiu aktivaciju drugih imunosnih stanica ili pomau limfocitima B u stvaranju protutijela nazivaju se pomagaki limfociti T ubilaka stanica citotoksini limfocit T moe izravno ubiti stanicu koja nosi tui antigen
II Imunoloko prepoznavanje temelj imunoreakcije

-5-
Imunologija limfociti T nikad ne prepoznaju tui antigen izolirano, nego samo u kompleksu s jakim antigenima tkivne podudarnosti vlastitoga organizma predoavanje antigena predone stanice predouju limfocitima antigene prije toga predona stanica fagocitira i preradi antigen, a tek onda njegove dijelove antigenske determinante izloi ih na svojoj membrani, gdje ih prepoznaju limfociti T antigen se izloi na membrani u kompleksu s jakim antigenima MHC taj kompleks prepoznaje limfocit T antigeni tkivne podudarnosti MHC sustav ima dva osnovna svojstva u tuem organizmu ti antigeni izazivaju jaku imunoreakciju odbacivanja sastoji se od toliko mnogo antigena da se rijetko nalaze dvije jedinke u istoj vrsti koje su MHC istovjetne spregnuto prepoznavanje u kompleksu antigena sa MHC antigenom, dio tueg antigena koji se predouje predstavlja mnogo manji, dok antigen MHC predstavlja mnogo vei dio kompleksa dviju molekula taj kompleks limfocit T prepoznaje jednim receptorom po naelu komplementarnosti limfociti T tako vlastite antigene MHC veu velikim afinitetom samo u sklopu s tuim antigenom, to prenosi aktivacijski signal u stanicu aloreaktivnost visoka aloreaktivnost jest pojava da imunosni sustav jedne jedinke iznimno snano reagira na njemu tue antigene MHC jedinaka vlastite vrste NADZOR IMUNOREAKTIVNOSTI ANTIGENIMA MHC u pojedinim okolnostima neki organizmi ne reagiraju na odreene antigene nereagiranje nastaje te se funkcijski i genski vee za posjedovanje odreenog (alelnog oblika) antigena MHC u nekim sluajevima odreeni MHC i odreeni tui antigen iz biokemijskih razloga ne mogu stvoriti kompleks, ili stvoreni kompleks nije imunogenian stoga kaemo da je prepoznavanje limfocita T spregnuto antigenima MHC sreom, golemi polimorfizam gena MHC omoguuje da gotovo svaki antigen moe nai komplementarnu veznu pukotinu na antigenu MHC FUNKCIJA TIMUSA UENJE proces sazrijevanja limfocita T poinje od matine limfohematopoetike stanice koja dolazi u timus iz kotane sri, a zavrava stvaranjem limfocita T koji nosi odreeni receptor za antigen u timusu se nakon stvaranja klonova oni odabiru i to na osnovi dvaju temeljnih naela

-6-
Imunologija klonovi koji preostanu nakon odabira moraju prepoznavati komplekse vlastitih antigena MHC i preraeni tuih antigena visokim afinitetom moraju se ukloniti klonovi koji bi dostatno jako reagirali s vlastitim antigenima MEUSOBNE REAKCIJE STANICA I DODATNI SIGNALI specifine imunoreakcije u pravilu nema bez limfocita T limfocit T prepoznaje tui antigen u kontekstu antigena MHC vlastitog organizma interakcija stanica citokini i kemokini limfokini limfociti, citokini ostale stanice kemokini podskupina posebno vana za usmjeravanje gibanja upalnih imunosnih stanica dodatni signal prvi signal: dodir receptora limfocita T s kompleksom dvaju antigena za daljnje odvijanje reakcije potreban je jo jedan, tzv. drugi (kostimulacijski) signal taj signal sadran je u dodiru jo jednog para molekula, jedne na limfocitu T, a druge na stanici s kojom limfocit T reagira te molekule pripadaju vrlo bogatom sustavu membranskih molekula koji se naziva CD-sustavom najee takve molekule su CD28 na limfocitu T i B7-1 (CD80) na limfocitu B odnosno B7-2 (CD86) na aktiviranim limfocitima B razliiti citokini djeluju na izraaj kostimulacijskih molekula i tako prilagouju jakost i trajanje imunoreakcije ULOGA ANTIGENA U IMUNOLOKOM PREPOZNAVANJU najmanja antigenska determinanta (epitop) koja jo predstavlja antigenski entitete moe sadravati samo tri aminokiseline velika antigenska molekula koja sadri mnogo epitopa i dospije u organizam, za njezino uklanjanje biti e dostatno da organizam ima jedan receptor komplementaran za jednu antigensku determinantu u reakciji na razliite antigene mogu se stvoriti krinoreaktivna protutijela, tj. protutijela koja su dobivena imunizacijom na jedan, a reagiraju i s drugim antigenima avidnost oznauje razinu snage vezanja svih stvorenih protutijela prema nekom sloenom antigenu ukupni afinitet za cijeli antigen stvorenih protutijela predstavlja njihovu avidnost za taj antigen

-7-
Imunologija
STANICE KOJE SUDJELUJU U IMUNOREAKCIJI nastaju iz pluripotentnih hematopoetskih matinih stanica diferencijacijski put limfopoeze (nastaju sve vrste limfocita) diferencijacijski put mijelopoeze (nastaju fagociti, dendritine stanice i razliite posrednike stanice) neke skupine limfocita, kao to su stanice NK i intraepitelni limfociti, ne pripadaju specifinoj imunosti, ve imaju vanu ulogu u nespecifinoj imunosti fagociti antigen predone stanice posrednike stanice izluuju razliite topljive tvari kojima pojaavaju upalu, a sudjeluju i kao izvrne stanice u nekim oblicima specifine imunoreakcije OPA SVOJSTVA LIMFOCITA morfologija: mali, srednji, veliki limfociti, limfoblasti i plazma-stanice mali limfociti ine veinu limfocita u krvi promjer 5mikrona oskudna citoplazma, jezgra zauzima 90% volumena stanice mala genska aktivnost, slaba metabolika proizvoda aktivnost stanice izgled malog limfocita imaju svi nepodraeni (djevianski) limfociti T i B, kao i memorijski limfociti koji preostanu nakon imunoreakcije na odreeni antigen srednje veliki i veliki limfociti ine manje od 5% limfocita u perifernoj krvi vea koliina citoplazme i rjei kromatin u pojedinim velikim limfocitima lizosomi u obliku crvenih, tj. azurofilnih zrnaca veliki granulirani limfociti (LGL) veina LGL pripada populaciji NK stanica i podraeni citotoksini limfociti T mogu sadravati azurofilna zrnca u citoplazmi plazma stanica 12-16mikrona, okrugla, ovalna stanica ekscentrian poloaj jezgre, bazofilna citoplazma (ribosomi), razvijen ER i Golgi limfoblast morfoloki naziv za bilo koji limfocit koji prolazi kroz ciklus diobe nezrele stanice tijekom primarne diferencijacije limfocita u timusu i kotanoj sri i u populaciji zrelih limfocita podraenih antigenom tijekom sekundarne diferencijacije limfocita B-limfoblast (centroblast) tipini predstavnik stanice podraene antigenom fizika svojstva limfocita
III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji
-8-
Imunologija veliina, gustoa, sposobnost prianjanja na razliite podloge limfociti pokazuju slabu sposobnost prianjanja ili adherencije na staklene i plastine povrine bioloka svojstva limfocita limfociti sadravaju leukocitne diferencijacijske antigene to su membranske i citoplazmatske molekule koje u stanici imaju brojne fizioloke uloge nazivaju se i staninim biljezima blastina transformacija limfocita limfocit moe biti podraen specifinim antigenima ili poliklonskim aktivatorima limfocita (mitogenici, superantigeni, antilimfocitna protutijela, tue stanice) aktivacija limfocita morfoloki se oituje pretvorbom limfocita u limfoblast blastina transformacija limfocita za razliku od antigena, biljni lektini kao i neki proizvodi bakterija ne podrauju limfocite izravno preko antigenskog receptora, ve svoj uinak ostvaruju veui se za druge limfocitne membranske molekule budui da istodobno aktiviraju i potiu na diobu brojne klonove limfocita - poliklonski aktivatori limfocita (mogu aktivirati i do 60% limfocita) lektini: fitohemaglutinin (PHA), konkavalin A (ConA) i korovski mitogenik (PWM) PHA i Con A aktiviraju T limfocite, PWM aktivira i T i B bakterijski: lipopolisaharid (LPS) endotoksin iz stjenke gramnegativnih bakterija koji snano aktivira limfocite B superantigeni proizvodi bakterija i virusa koji snanije od antigena aktiviraju zamjetljiv broj limfocita T i neka protutijela protiv razliitih molekula limfocitne memb. mogu aktivirati limfocite nakon vezanja receptori za antigen, signalne molekule (npr. CD3), adhezijske molekule (npr. CD2) ivotni vijek limfocita djevianski limfociti nisu doli u dodir sa svojim specifinim antigenom njihov ivotni vijek je razmjerno kratak sekundarne diferencijacije limfocita susret sa specifinim antigenom prvo dolazi do kloniranja, a zatim do dodatne diferencijacije u specifine efektorske stanice kratkog su vijeka antigen potie i stvaranje memorijskih limfocita dugovjeke stanice recirkulacija limfocita naseljavanje tkiva i organa- udomaenje limfocita veina limfocita ima i sposobnost recirkulacije postoji velika razlika izmeu recirkulacije djevianskih, efektorskih i memorijskih limfocita djevianski cirkuliraju izmeu krvi i perifernih limfnih organa efektorski i memorijski limfociti T uglavnom odlaze u upaljena periferna tkiva udomaenja i recirkulaciju omoguuju specifine adhezijske molekulu izraene na membrani limfocita receptori za udomaenje III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji -9-
Imunologija veu se za odgovarajue ligande na endotelu krvnih ila perifernih limfnih i drugih organa, kao i za molekule u meustaninom prostoru selektini adhezijske molekule na djevianskim limfocitima vaskularni adresini ligandi na endotelu nakon podraivanja, limfociti se diferenciraju u efektorske i memorijske stanice koje sintetiziraju nove adhezijske molekule koje e im omoguiti odlazak na mjesto upale i oteenja tkiva integrini limfocitni funkcijski antigen-1 (LHA-1) i kasni aktivacijski antigeni (VLA) te molekule prepoznaju odgovarajue ligande na endotelu podraenom upalom, kao i odgovarajue molekule u ekstravaskularnom prostoru pod utjecajem citokina i kemokina, krvne ile u upalnom podruju pojaano izraavaju adhezijske molekule to omoguuje prianjanje limfocita i drugih upalnih stanica za stjenku krvnih ila nakon toga zapoinje proces ekstravazacije prolazak stanica kroz endotel ila u meustanini prostor LIMFOCITI svi limfociti mogu se razvrstati u populacije i subpopulacije svaka je subpopulacija mozaik razliitih klonova limfocita limfociti T i NK stanice nosioci su stanine imunost, dok su limfociti B nosioci humoralne imunosti biljezi limfocita pripadaju skupini lekukocitnih diferencijacijskih antigena prvi su strukturni glikoproteni, drugi su receptori za faktore rasta, trei su adhezijske molekule, neki se izraavaju na membrani tek poslije aktivacije stanice veina LDA svrstana su u CD-sustav receptori za antigen limfocita B Andreis 4-4 BCR receptor za antigen na limfocitima B je molekula Ig, kao integralni dio stanine membrane dva teka i dva laka lanca; dva funkcijska dijela: dio odgovoran za vezanje antigena (Fab-ulomak) i dio koji nije specifian za antigen (Fc-ulomak) IgA, IgD, IgE, IgG i IgM pet osnovnih razreda protutijela djevianski limfociti B receptori su istodobno IgM i IgD nakon simulacije antigenom, nestaje IgD, pri emu limfocit ima dodatnu mogunost izbora razreda protutijela: stanica i dalje moe izraavati IgM ili genskim prekapanjem izraziti drugi razred protutijela (obino IgG, rjee IgA i IgE); pri tome se ne mijenja specifinost protutijela za antigen signalne molekule receptora limfocita B membranski odsjeak receptora vrlo je kratak, ne moe samostalno prenijeti signal u stanicu
- 10 -
Imunologija za to slui heterodimer od dvaju lanaca Ig- i Ig- (CD79 i CD79) zajedno s receptorom, dvije takve molekule ine B-stanini receptorski kompleks u citoplazmatskom dijelu heterodimera nalaze se aktivacijski sljedovi ITAM povezuju se s tirozin kinazama, one aktiviraju brojne signalne molekule koreceptorske molekule limfocita B B-stanini koreceptorski kompleks u naelu, te su molekule nespecifine za antigen, dodatno pojaavaju vezu receptora s antigenom, kao i prijenos unutarstanicnog signala CD19, CD21 i CD81 njihovi citoplazmatski dijelovi povezani su s ve spomenutim citoplazmatskim signalnim molekulama iz Bstaninog receptorskog kompleksa, to dodatno pojaava prijenos signala u stanicu nakon prvog signala posredovanog B-staninim receptorskim kompleksom, drugi aktivacijski signal ostvaruje molekula CD21 (receptor za ulomke C3-komponente komplementa, oznauje se kraticom CR2) naime, za mnoge antigene vezan je komplementski ulomak Cd3, pa limfocit B istodobno prepoznaje antigensku strukturu (preko receptora) i ulomak C3d (preko CD21/CR2) krino povezivanje receptorskog i korecepotorskog kompleksa nakon vezanja C3d, CD21 svojim citopl. dijelom privlai CD19 koja stupa u vezu sa signalnim molekulama Ig-/Ig-, a nakon toga i s drugim tirozin kinazama CD81 nije poznata uloga te molekule i njezin odnos s molekulama CD19 i CD 21 krino povezivanje koreceptora i receptora snizuje prag za antigenski podraaj i pojaava aktivaciju limfocita B inhibicija aktivacije limfocita B krino povezivanje receptora za antigene i susjednog receptora za Fc-ulomak protutijela (CD32) dovodi do zaustavljanja prijenosa signala u stanicu to je posredovano imunokompleksom, nastaje kad se za antigen vee specifino protutijelo, a za protutijelo i komplement krino povezivanje receptora za antigen i Fc-receptora imunokompleksom dovodi u konanici di aktivacije unutarstaninih fosfataza koje spreavaju prijenos bilo kakvog signala u stanicu receptor za antigen limfocita T Andreis 4-5 TCR prepoznaje preraene proteine koji su vezane za vlastite molekule MHC na predonim stanicama prepoznavanje je stoga dvojno: prepoznaju se dijelovi vlastite molekule MHC i antigenski peptid vezan za MHC receptor limfocita T graen je od dvaju razliitih polipeptidnih lanaca
- 11 -
Imunologija s obzirom na vrstu polipeptidnih lanaca razlikuju se dvije vrste receptora, odnosno limfocita T: TCR- (95%) i TCR- (5%) graa je slina: lanci su meusobno povezani disulfidnom vezom, svaki lanac ima izvanstanini, transmembranski i kratki citoplazmatski dio izvanstanino dio graen je kao i vezno mjesto za antigen receptora limfocita B varijabilna regija i konstantna regija u varijabilnoj regiji nalaze se hipervarijabilne regije koje su drugaije strukture u svakom klonu limfocita klonotipski receptor za razliku od BCR, TCR nikad nema druge izvrne bioloke zadae; ostaje nepromijenjen na stanici tijekom svih faza imunosnog odgovora signalne molekule receptora limfocita T za prijenos aktivacijskog signala u stanicu vane su molekule koje, zajedno s receptorom, ine T-stanini receptorski kompleks u njih ubrajamo molekule CD3-kompleksa i molekula CD3-kompleks ine tri polipeptidna lanca (, i ) koji tvore heterodimere (: i :), dok lanci ine homodimere : sve navedene molekule nekovalentno su vezane za receptor limfocita T molekule CD3-kompleksa nalaze se na limfocitima i s jednom i s drugom vrstom receptora lanac nalazimo i kao dio receptora za IgE i na mastocitima funkcija polipeptidnih lanaca CD3-kompleksa i jest prijenos signala u stanicu nakon to TCR vee specifini antigen te molekule imaju specifini aktivacijski slijed ITAM koji sudjeluje u aktivaciji tirozin-kinaza i prijenosu aktivacijskog signala u stanicu koreceptorske molekule limfocita T to su molekule CD4 i CD8 to su polipteptidi koji se veu za molekule MHC izvan mjesta vezanja receptora i uvruju vezu receptora s kompleksom MHC i antigena vezanje tih molekula za MHC dovodi do prijenosa dodatnog aktivacijskog signala u stanicu njih u pravilu izraavaju samo limfociti s receptorom vrste CD4 tako nalazimo na pomagakim (CD4+) limfocitima T i dijelu limfocita NK-T molekula CD8 izraena je na citotoksinim (CD8+) limfocitima i dio limfocita T- kao i dio stanica NK izraava molekulu CD8, to se dovodi u vezu s njihovim citotoksinim djelovanjem kostimulacijske i inhibicijske molekule limfocita T veza receptora djevianskih limfocita T i antigena na povrini predonih stanica predstavlja prvi signal za aktivaciju limfocita T meutim, to nije dovoljno za aktivaciju tih limfocita - potreban je i drugi ili kostimulacijski signal
- 12 -
Imunologija najpoznatiji kostimulacijski par ini molekula CD28 na limfocitu T i molekule B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na predonoj stanici interakcija tih molekula uzrokuje prijenos signala za stanicu, to na posljetku dovodi do sinteze imbenika rasta za limfocite T molekule B7-1 i B7-2 izraene su na tzv. profesionalnim predonim stanicama, tj. na dendritinim stanicama, aktiviranim makrofagima i aktiviranim limfocitima B nakon aktivacije, limfocit T prestaje izraavati molekulu CD28 i zapoinje izraavati slinu molekulu koja se naziva CTLA-4 (CD152) ta molekula takoer prepoznaje molekule B7-1 i B7-2 ne predonim stanicama, ali ima suprotnu ulogu od CD28, tj. ona prosljeuje negativni signal i priguuje aktivaciju limfocita T molekule koje posreduju u suradnji limfocita T i B limfociti B predouju topljive proteinske antigene limfocitima T pritom, limfociti T, putem membranskih podraaja i faktora rasta neposredno pomau aktivaciji limfocita B molekule koje u tome sudjeluju jesu CD40 na limfocitu B i CD40ligand (CD40L, CD154) na aktiviranom limfocitu T interakcija tih molekula kljuna je za daljnju aktivaciju i diferencijaciju limfocita B nakon prepoznavanja antigena akcesorne signalne molekule tu spadaju CD45 i CD2 molekula CD45 izraena je na svim leukocitima, a ima aktivnost tirozin-fosfataze molekula CD2 nalazi se na limfocitima T i stanicama NK, a vee leukocitni funkcijski antigen (LDA-3/CD58) izraen na brojnim krvotvornim stanicama glavna uloga CD2 jest adhezija (npr. limfocita T i predone stanice tijekom prepoznavanja antigena) i prijenos signala receptori za Fc-ulomak protutijela i ulomke komponenata komplementa receptori koji veu nespecifini dio molekule protutijela (Fculomak) izraeni su na limfocitima, fagocitima i predonim stanicama limfociti B izraavaju dvije vrste Fc-receptora: CD23 i CD32 CD23 receptor je slabog afiniteta za Fc-ulomak protutijela IgE (FcRII) funkcija nije dovoljno poznata nalazi se i na eozinofilima i folikularnim dendritinim stanicama smatra se da mu je glavna uloga endocitoza imunokompleksa sastavljenog od IgE i antigena CD32 receptor je za Fc-ulomak protutijela razreda IgG (FcRIIB1) izraen je na svim djevianski limfocitima B, a vee protutijelo koje se nalazi u kompleksu s antigenom odgovoran je za prijenos inhibicijskog signala u stanicu
- 13 -
Imunologija na stanicama NK nalazi se receptor za Fc-ulomak IgG (FcRIII-A) koji je svrstana u skupinu Cd16a to je receptor slabog afiniteta za protutijela u imunokompleksu ako se stanica NK tim receptorom vee na ciljne stanice obloene protutijelima IgG, pokree se jedan od citotoksinih mehanizama stanica NK koji se naziva staninom citotoksinou ovisnom o protutijelima (ADCC) postoje etiri vrste receptora za komplement, tonije za ulomke C3-komponente komplementa CR i redni broj 1-4 CR1: svi fagociti, limfociti B; folikularne dendritine stanice i eritrocit CR2: limfociti B, tamo slui kao koreceptor CR3 i CR4: po grai su 2-integrini, tj. adhezijske molekule koje prepoznaju ulomak iC3b (CR3 i CR4) i ulomak C3d (CR4) u kompleksu s antigenom nalaze se na fagocitima i NK stanicama tamo pospjeuju fagocitozu i citolizu izvanstaninim mehanizmom adhezijske molekule pomou ovih molekula limfociti mogu prianjati za druge limfocite i predone stanice, ali i za druge stanice poput endotelnih stanica i fibroblasta te za molekule meustaninog gradivnog tkiva (matriksa) adhezijske molekule posjeduju i druge bioloki vane funkcije omoguuju vre vezanje limfocitnog receptora s antigenom na predonim stanicama i prijenos signala (npr. par Cd2-Cd58), suradnju limfocita T i B, kao i pomo pri aktivaciji limfocita (npr. par CD28-B7/CD80) molekule MHC razlikuju se dva razreda molekula MHC MHC-I izraene su na svim stanicama s jezgrom, dok su molekule MHC-II izraene samo na predonim stanicama, tj. limfocitima B, makrofazima i dendritinim stanicama izraaj molekula MHC-II zajedno s kostimulacijskim molekulama skupine B7 osposobljava limfocite B da djeluju kao uinkovite predone stanice aktivacijski biljezi limfocita meu aktivacijskim biljezima limfocita T razlikuju se rani i kasni aktivacijski biljezi rani biljezi pojavljuju se na membrani nekoliko sati poslije aktivacije, a ukljuuju -lanac receptora za IL-2 (CD25), receptor za inzulin, receptor za transferin (CD71) te biljeg CD69 izraaj tih molekula najvei je neposredno pred prvu diobu limfocita, a to je 24 sata od aktivacije kasni aktivacijski biljezi limfocita T jesu molekule MHC-II i kasni aktivacijski biljezi iz integrinske obitelji adhezijskih molekula (VLA1-5) III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji - 14 -
Imunologija aktivacijski biljezi na limfocitima B ukljuuju receptore za faktore rasta i diferencijacije limfocita B, od kojih su najvaniji receptori za interkleukine (IL-2 do IL-6), kao i niskoafinitetni receptor za Fculomak IgE receptori smrti limfociti, kao i m noge druge stanice, izraavaju molekulu Fas (Apo-1, CD95), kojom se u stanici prenosi signal za apoptozu za tu molekulu vee se Fas-ligand, membranski citokin iz porodice imbenika tumorske nekroze koju izraavaju aktivirani citotoksini limfociti T i stanice NK vezanjem FasL za Fas na ciljnim stanicama inducira se apoptoza sazrijevanje limfocita odvija se u dvije faze: u prvoj se stvaraju zrele imunokompetentene stanice, a u drugoj se iz zrelih stanica nakon susreta s tuim antigenom razvijaju i diferenciraju efektorske stanice imunosnog odgovora primarna diferencijacija limfocita odvija se bez tueg antigena, ali za njihov je razvoj potrebna prisutnost vlastitih antigena stanice ue razlikovati vlastito od tueg u primarnim limfnim organima razvijen je poseban mehanizam selekcije kojim se nefunkcijski, ali i potencijalno autoreaktivni limfociti uklanjaju sazrijevanje limfocita B primarna diferencijacija limfocita B u kotanoj sri glavna se zbivanja odnose na preuredbe gena za antigenski receptor, tj. molekulu protutijela razlikujemo prastanicu limfocita B, pro-B stanicu, pre-Bstanicu, nezreli limfocit B, zreli djevianski limfocit B, aktivirani limfocit B, memorijski limfocit B te plazma-stanica prastanica limfocita B u kotanoj sri izraava biljeg matinih stanica CD34, ali jo ne preureuje gene za antigenski receptor niti izraava specifine biljege B-loze pro-B stanica zapoinje preureivati gene za varijabilnu ragiju tekog lanca IgM (lanac ) za to je nuna aktivnost proteina RAG1 i RAG-2 i TdT na stanici se zapoinju izraavati molekule MHC-II, signalne (CD79 i CD79) u koreceptorske molekule (CD19), nakon ega slijedi izraaj molekula CD10 i CD20 pre-B-stanica aktivno sintetizira lanac ; stanica udruuje teki lanac sa lanim lakim lance tvorei pre-B_stanini receptor u sljedeem stadiju, stanica preureuje gene za laki lanac imunoglobulina ( ili ), pa se na povrini stanice pojavljuje pravi receptor, tj. monomerne molekule IgM (++ ili ++) udruene u signalnim molekulama (CD79 i CD79) i koreceptorskim molekulom (CD19) time nastaje nezreli limfocit B koji u toj fazi podlijee odabiru nezreli limfociti B otputaju se iz kotane sri u perifernu krv, nakon ega naseljavaju periferna limfna tkiva
- 15 -
Imunologija tada se na povrini stanice, uz molekulu IgM, pojavljuje i molekula IgD, te druga molekula korecepotorskog kompleksa CD21 takva stanica naziva se djevianskim limfocitom B, koji moe reagirati na tue antigene dijelovi receptora koji veu antigen, tzv. Fab-ulomci, istovjetni su u objema molekulama (IgM i IgD) sekundarna diferencijacija limfocita B u periferiji zbiva se u perifernim limfnim organima, a ovisna je o prisutnosti tueg antigena i suradnji s pomagakim limfocitima T sazrijevanje limfocita B nakon antigenskog podraaja zbiva s u B-zonama sekundarnih limfnih tkiva koje ine tzv. limfne folikule za uinkovit odgovor limfocita B na proteinske antigene potrebna je pomo citokina to ih izluuju limfociti T pod utjecajem pomagakih limfocita T i njihovih citokina dogaa se gensko prekapanje razreda protutijela, pa umjesto IgM dio limfocita B izraava membranske imunoglobuline drugih razreda (IgG, IgA, IgE) somatske hipermutacije genskog segmenta koji kodira var regiju receptora to je vano za stvaranje receptora jaeg afiniteta za antigen nego to ga ima izvorni receptor na kraju puta, odabrani limfociti B s jakim afinitetom za antigen diferenciraju se u efektorske stanice ili u memorijske stanice plazma-stanice ne izraavaju receptor na membrani, vei proizvode i izluuju molekule protutijela koje imaju istu specifinost za antigen kao i prethodno preureeni receptor gube i veinu povrinskih biljega limfocita B, a izraavaju adhezijske molekule, primarno CD138 memorijske stanice izraavaju receptore razreda IgM, IgG ili IgA, ali znatno vee membranske gustoe nego naivne stanice sazrijevanje limfocita T sazrijevanje limfocita T- pod utjecajem razliitih kemotaktikih signala, prastanice limfocita T iz kotane sri ulaze u supkapsularno podruje timusa te stanice izraavaju membranske adhezijske molekule (CD34 i CD44) i receptor za imbenik rasta matinih stanica (CD117) u jezgri sadre TdT (terminalna deoksinukleotidil-transferaza) koja sudjeluje u preuredbi gena za antigenski receptor limfocita u timusu te stanice postaju timocitima prvi stadij u razvoju timocita se dvostruko negativni (CD4-CD8-) timociti koji ne izraavaju ni receptor za antigen niti signalnu molekulu CD3 pretee su limfocita T- i T-
- 16 -
Imunologija poinju izraavati receptor za IL-2 (CD25) i proizvoditi proteine RAG-1 i RAG-2 (odgovorni su za aktivaciju procesa genske rekombinacije) slijedi rekombinacija i sinteza lanca receptora, zajedno sa sintezom signalnog CD3-kompleksa potom se na membrani timocita izraava lanac -receptora udruen s lanim lancem ; u toj fazi koreceptorske molekule CD4 i CD8 jo nisu izraene uspjena sinteza pre-T-receptora potie sintezu koreceptorskih molekula CD4 i CD8 nastaju dvostruko pozitivne stanice (CD4+CD8+) stanice zapoinju preuredbu pravog lanca receptora, to dovodi do stvaranja i izraaja cjelovitog receptora TCR-, zajedno sa signalnim molekulama CD3-kompleksa to je kljuno za selekciju dvostruko pozitivnih timocita izraaj receptora daje timocitu mogunost vezanja za vlastite antigenske peptide u sprezi s vlastitim molekulama MHC na predonim stanicama u toj fazi timocit izraava i biljeg CD1, koji kasnije nestaje s membrane timocita pozitivan selekcija znai da e preivjeti samo one stanice iji receptor prepoznaje i vee slabim afinitetom vlastite MHC negativna selekcija znai da e odumrijeti one stanice koje u sklopu vlastitih molekula MHC prepoznaju i veu jakom afinitetom vlastite peptide tijekom pozitivne selekcije, ovisno o skupini molekule MHC za koju se veu na predonoj stanici, timociti gube jednu od koreceptorskih molekula pa postaju jednostruko pozitivne stanice - CD4-CD8+ ili CD4+CD8 veza koreceptora CD4 i molekule MHC-II dovest e do gaenja izraaja CD8, dok e interakcija CD8 s MHC-I dovesti do gaenja izraaja CD4 na temelju izraenosti jedne ili druge koreceptorske molekule, periferni limfociti T dijele se na dvije subpopulacije: CD4+ (pomagaki) i CD8+ (citotoksini) limfociti T sazrijevanje limfocita T- ovi limfociti nikad ne izraze koreceptore CD4 i CD8 prolaze timus bez prolaenja kroz proces selekcije varijabilnost receptora T- znatno je manja od varijabilnosti receptora T- te stanice prepoznaju antigene vezane za CD1 ili ih prepoznaju izravno, bez predone molekule; radi se o bakterijskim fosfolipidima i glikolipidima ali i nekim produktima upale vie naseljuju epitel sluznica nego periferne limfne organe nakon dodira s antigenom, djevianske stanice T sekundarnom diferencijacijom prelaze u efektorske ili memorijske stanice subpopulacije limfocita B limfociti B2 nosioci su humoralne adaptivne imunosti limfociti B1 izraavaju biljeg limfocita T CD5, iako su naeni limfociti B1 koji ne izraavaju taj biljeg III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji - 17
Imunologija slino kao limfociti T- i limfociti B1 imaju vrlo ogranienu varijabilnost antigenskog receptora izraavaju znatno vie receptora razreda IgM na povrini nego limfociti B2, ali ne izraavaju molekulu IgD B1 spontano izluuju protutijela razreda IgM koja reagiraju na polisaharide mikroorganizama ali i na vlastite molekule (DNA RNA i proteini citoskeleta) nazivaju se i prirodnim protutijelima predstavljaju stanice uroene imunosti subpopulacije limfocita T stanice uroene imunosti ukljuuju limfocite T- i stanice NK stanice adaptivne imunosti dijele se na pomagake i citotoksine limfocite T pomagaki limfociti T gotovo uvijek izraavaju na membrani koreceptor CD4, a citotoksini CD8 pomagaki limfociti T sadre karakteristian fenotip TCR-+CD3+CD4+CD8pomau limfocitima B u proizvodnji protutijela, pomau sazrijevanje citotoksinih limfocita i aktivaciju makrofaga TH1 i TH2 nastaju od prekursora TH0 nemaju specifini biljeg, nego se prepoznaju prema vrsti citokina koje lue nakon dodira s antigenom ili nespecifinim aktivatorima limfocita T TH1: IFN-, IL-2 i TNF- glavna im je zadaa razvoj stanine imunosti, tj. aktivacija citotoksinih limfocita i makrogafa TH2: IL-4, IL-6, IL-5 i IL-10 - pomau sekundarnu diferencijaciju limfocita B i proizvodnju protutijela jedni inhibiraju razvoj drugih IL-12 potie razvoj TH1, a IL-4 TH2 citotoksini limfociti T sadre karakteristian fenotip TCR-+CD3+CD4-CD8+ nakon dodira s antigenom diferenciraju se u efektorske citotoksine limfocite T koji u izravnom dodiru ubijaju ciljne stanice njihovo sazrijevanje iz djevianskih u ubilake pomae IL-2 koji lue pomagaki limfociti TH1 regulacijski limfociti T T- pripadaju skupini limfocita CD4+ karakterizira ih jak izraaj receptora i+za IL-2 (CD25) i izraaj inhibicijske molekule CTLA-4 koe imunosni odgovor na vlastite i tue antigene djelujui na pomagake limfocite T ili izravno na limfocite B vani su za odravanje tolerancije te za sprjeavanje autiomunosti i neeljenih reakcija na tue antigene stanice NK te stanice svojim receptorom prepoznaju glikolipidne antigene vezane za molekulu CD1d na predonim stanicama pripadaju uroenoj imunosti
- 18 -
Imunologija ovisno o vrsti i jakosti podraaja, mogu izluivati protuupalne (TH1) citokine (IFN-gama i TNF) ili protuupalne (TH2) citokine (IL4, IL-10, IL-13) smatra se da su posebno vane u regulaciji diferencijacije pomagakih limfocita T u smjeru TH1 ili TH2, odravaju tolerancije na vlastite i tue antigene, kao i u kontroli tumorskog rasta stanice NK funkcijski pripadaju stanicama uroene imunosti no one ne izraavaju specifini receptor za antigen, pa i nemaju mogunost specifinog prepoznavanja antigena morfoloki veliki granulirani limfociti, ali ima ih i malih granula sadravaju proteolitike enzime fenotipski, sadre neuralne adhezijske molekule N-CAM (CD56) i dva receptora koji su zajedniki stanicama NK i monocita receptor za Fc-ulomak protutijela IgG (CD16a) i receptor za iC3b-ulomak komplementa (CR3/CD11b) s limfocitima T dijele adhezijsku molekulu CD2 i biljeg CD8 (oko pola) glavna funkcija stanica NK jest razaranje ciljnih stanica i izluivanje citokina kojim reguliraju upalni odgovor na zarazu izravni dodir posredovan aktivacijskim receptorima ADCC, omoguuje ju receptor za Fc-ulomak IgG vaan uinak na stanice NK ima i IL-2 koji dovodi do njihove aktivacije i proliferacije, te preobrazbe u LAK stanice raspodjela limfocita u organizmu limfociti T prevladavaju u timusu, limfnim vorovima, krvi i limfi limfociti B u kotanoj sri B2 ine veinu limfocita B u svim perifernim limfnim organima B1 prevladavaju meu limfocitima B u tjelesnim upljinama NK stanica ima najvie u krvi i slezeni, neto manje u kotanoj sri peritonealnoj upljini FAGOCITI sve fagocitne stanice nastaju u kotanoj sri od zajednike prastanice mijeloidne loze monociti-makrofagi i srodne stanice mononuklearnog fagocitnog sustava (Kupfferove stanice u jetri, mezangijske stanice u bubregu i mikroglija u mozgu), te granulociti svi fagociti zajedno s retikularnim vlaknima za koje prianjaju u perifernim tkivima ine retikuloendotelni sustav opa svojstva fagocita ameboidne kretnje gibanje fagocita znatno pospjeuju i usmjeruju kemotaktine tvari (pozitivna i negativna kemotaksija) fagociti gotovo uvijek reagiraju na C5a-ulomak komplementa koji se oslobaa tijekom upale kemokini vrlo snane kemotaktine tvari dijapedeza fagociti sadre adhezijske molekule za endotel krvnih ila i tvari u meustaninom matriksu III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji - 19 -
Imunologija receptori fagocita fagociti izraavaju receptore kojima prepoznaju ope strukture zajednike mnogim mikroorganizmima i abnormalnim stanicama lektinski receptori, receptori za lipopolisaharide, receptori za bakterijske proteine i receptori-istai najpoznatiji lektinski receptor receptor za manozu, vee ostatke manoze i fukoze na povrini mikroba CD14/TLR kompleks na monocitima i makrofagima vee lipopolisaharid iz stijenke gram-negativnih bakterija receptori istai (npr. CD68) veu razliite tvari, ukljuujui i tvari nastale raspadom stanica: oksidirane lipoproteine, poliribonukleotide i bakterijske lipopolisaharide postoje i receptori koji omoguuju olakanu fagocitozu: opsoninski receptori za (receptori za Fc-ulomak imunoglobulina FcR) i receptori za komplement (CR) opsonizacija oblaganje mikroorganizama ili drugih ciljnih stanica proizvodima imunoreakcije, kao to su protutijela ili ulomci komplementa znatno olakava i pojaava fagocitozu ostale funkcije fagocita neke fagocitne stanice oslobaaju hidrolitike enzime, reaktivne radikale kisika i duika te lue citotoksine tvari koje mogu lizirati mikroorganizme i druge ciljne stanice (izvanstanina citoliza) i pospjeiti upalu monociti-makrofazi djeluju kao predone stanice za limfocite T aferentna faza specifine imunosti eferentna faza mogu se ukljuiti nespecifino ili specifino nespecifino: pomou pomagakih limfocita T koji lue specifine TH1-citokine za aktivaciju fagocita specifino: olakana fagocitoza i citotoksina reakcija ADCC monociti i makrofagi monociti nastaju u kotanoj sri od zajednike mijelopoetike prastanice koja se usmjerava u prastanicu monocitne lize iz usmjerene prastanice monocitne loze nastaju promonociti koji sazrijevaju u monocite i prelaze u krv sazrijevanje potiu citokini, GM-CSF (imbenik poticanja granulocitno-makrofagnih kolonija) i M-CSF (imbenika poticanja monocitnih kolonija) monociti u krvi borave jedan do etiri dana i potom odlaze u tkiva tkivni makrofagi slobodnih makrofaga ima mnogo u peritonealnoj i pleuralnoj upljini, pluima, kotanoj sri i, neto manje, u slezeni i limfnom vorovima fiksni makrofagi: vezivo i miii histociti; jetra Kupfferove stanice; mozak mikroglija; bubreg mezangijalne stanice; plua alveolarni makrofagi funkcija makrofaga kemotaksija, luenje razliitih tvari, fagocitoza, liziranje mikroorganizama i predoavanje antigena limfocitima T
- 20 -
Imunologija u akutnoj fazi upale na makrofage kemotaktiki djeluju bakterijske izluevine i proizvodi razgradnje komplementa (C5a) kasnije, kad se aktiviraju i limfociti T, makrofage privlae kemokini koje lue podraeni limfociti T oni lue i tvar koja obuzdava gibanje ve nadolih stanica, tzv. faktor koji inhibira migraciju makrofaga makrofagi izluuju i razliite tvari u okoli opisano je vie od 60 razliitih tvari koje lue makrofagi - brojni protuupalni citokini (ponajprije TNF-), interleukini (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12), kemokini, lipidni metaboliti iz skupine upalnih posrednika (prostaglandini i leukotrieni), koagulacijski imbenici (npr. protrombin), komponente komplementa, enzimi (lizozim, elastaze i kolagenaze), reaktivni intermedijerni metaboliti kisika (H2O2, OH, O2-) i duika (NO, NO2-) aktivirani makrofagi razliite endogene iezgrene tvari mogu aktivirati makrofage endogene: citokini koje lue aktivirani limfociti I i stanice NK: TNF- i IL4, slino djeluje i TNF- koji lue sami makrofagi egzogene: proizvodi mikroorganizama ili sami mikroorganizmi koji specifino napadaju makrofage aktivirani makrofazi pojaano izraavaju molekule MHC-II i kostimulacijske molekule mogu lizirati i stanice nekih zloudnih tumora neutrofilni leukociti dozrijevanje neutrofila potpuno se dovrava u kotanoj sri, pa u perifernu krv ulaze kao potpuno zrele stanice sazrijevanje pomau dva citokina: GM-CSF i G-CSF u krvi borave kratko, a u tkivima oko 1 do 2 dana njihova uloga u tkivima jest traenje uljeza, a ako ga ne nau , propadnu apoptotikom smru jedan dio neutrofila u krvi ne cirkulira slobodno, nego se nalazi prilijepljen uz stijenke malih krvnih ila marginacija (priuva pri poveanoj potrebi organizma) segmentirana jezgra, dvije vrste zrnaca u citoplazmi neutralna specifina ili sekundarna; sadre elastaze, kolagenaze i lizozim azurofilna primarna; sadre mijeloperoksidazu, kisele hidrolaze i kationske proteine na kemotaksiju vrlo snano djeluju bakterijski produkti, kemokini (posebno IL-8 koji izluuju makrofagi) i ulomci komplementa (posebno C5a) zbog izraaja Fc-receptora i receptora za komplement, neutrofili su takoer opremljeni za olakanu fagocitozu izraavaju i receptor za C-reaktivni protein koja ospnizira mikroorganizme i aktivira komplement sudjeluju i u reakciji ADCC aktivirani u okolinu izluuju proteolitike enzime, posrednike i vazoaktivne tvari koje pridonose razvoju upale eozinofilni leukociti vani su u obrani od veih parazita i za nastanak alergija III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji - 21 -
Imunologija sazrijevanje eozinofila u kotanoj sri pomau citokini IL-3 i IL-5 u krvi borave oko 13 dana, odakle prelaze u tkiva gdje ostaju dulje nego neutrofili mnogo ih ima u sluznicama probavnog i dinog sustava jezgra ima dva segmenta, u citoplazmi se nalaze velika acidofilna zrnca slabija sposobnost fagocitoze i unutarstaninog ubijanja mikroorganizama nego u neutrofila izraavaju receptore za ulomke komplementa i Fc-receptore za razrede IgE i IgG njihova je glavna zadaa oslobaanje sadraja zrnaca na nametnika kako vi se on otetio i eliminirao eozinofili prianjaju na nametnike obloene protutijelima (IgG i IgE), nakon ega otpuste sadraj zrnaca koji razara membrane parazita predone stanice razlikuju se dva osnovna mehanizma predoavanja antigena: predoavanje preraenih antigena limfocitima T i predoavanje nativnih antigena aktiviranim limfocitima B u voriima sekundarnih limfnih tkiva egzogeni put specijalizirane stanice hvataju i upijaju antigene, razgrauju ih u svojim endosomima na male peptide, veu za vlastite molekule MHC-II i potom prenose na povrinu stanice u endogenom putu, u citoplazmi svih stanica s jezgrom prerauju se unutarstanini proteini, ukljuujui tumorske proteine i proteine podrijetlom od unutarstaninih mikroorganizama nakon vezanja za vlastite molekule MHC-I, ti se kompleksi izraze na povrini stanice i predoe limfocitima T egzogenim putem peptidi predouju pomagakim limfocitima T CD4+, a endogenim citotoksinim limfocitima T CD8+ stanice koje predouju antigene pomagakim limfocitima T CD4+ nazivaju se profesionalnim predonim stanicama: dendritine stanice, makrofagi i limfociti B dendritike stanice imaju duge i razgranate citoplazmatske izdanke u ovjeka, naene su u svim tkivima i organima (izuzev mozak i ronicu) gdje ine finu mreu za hvatanje uljeza nazivaju se razliitim imenima: Langerhansove, koprenaste, interdigitirajue i intersticijske stanice imaju sposobnost predoavanja i egzogenih i endogenih antigenskih peptida egzogene antigene upijaju endocitozom, odnosno pinocitozom posredovanom receptora pri tome je vaan receptor za manozu (DEC 205) kojim te stanice prepoznaju i veu razliite eerne komponente bakterijskih antigena posebno su vane u predoavanju virusnih antigena predone stanice u mirovanju izraavaju mali broj molekula MHCII i kostimulacijskih molekula B7 tek na podraaj antigena i citokin iz okoline, zapoinju izraavati velik broj tih molekula na membrani posebna vrsta dendritinih stanica jesu folikularna d.s. koje se nalaze u zametnim sreditima sekundarnih limfnih folikula III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji - 22 -
Imunologija za njihovo djelovanje odgovorni su receptori za Fc-ulomak IgG i ulomke C3-komponente komplementa s pomou tih receptora one uinkovito veu nativni antigen koji je u kompleksu s protutijelom ili s ulomcima komplementa te ga nepreraenog predouju limfocitima B makrofagi makrofagi u stanju mirovanja slabo predouju antigene limfocitima T kad su antigeni mikroorganizmi ili je unos antigena praen zarazom, fagocitoza mikroorganizama potie u makrofagima sintezu molekula MHC-II i kostimulacijskih molekula u marginalnoj zoni slezene ne izraavaju molekule MHC-II ni kostimulacijske molekule, a nemaju ni sposobnost fagocitoze te stanice, meutim, izraavaju receptore za Fc-ulomak IgG i za ulomke C3-komponente komplementa, pa su stoga vane za predoavanje nativnih antigena limfocitima B limfociti B ni dendritine stanice ni makrofagi ne mogu uinkovito predoavati topljive antigene te antigene limfocitima T predouju limfociti B, koji veu antigen specifinim imunoglobulnskim receptorom taj kompleks biva upijen u stanicu, razgraen na peptide u endosomima i predoen na povrini limfocita B u sklopu molekula MHC-II pomagaki limfociti T prepoznaju kompleks peptida i molekula MHC, aktiviraju se i lue citokine koji u povratnoj vezi potiu sazrijevanje limfocita B i proizvodnju protutijela i druge stanice u organizmu (npr. endotelne i mezangijalne stanice) mogu izraavati molekule MHC-II, ali, to se zbiva tek nakon aktivacije uzrokovane zarazom, tj. upalnim procesom pri tome najvaniju ulogu imaju citokini, posebice IFN- posrednike stanice stanice koje sudjeluju u imunoreakcijama time to izluuju kemijske tvari sa irokim spektrom biolokog djelovanja u posrednike stanice ubrajaju se u prvom redu bazofilni leukociti, mastociti, trombociti i enterokromafine stanice bazofilni leukociti i mastociti bazofili nastaju i sazrijevaju u kotanoj sri, a mastociti sazrijevaju izvan nje mastociti imaju sposobnost diobe, dok su bazofili mitotiki inaktivni jezgra bazofila je nepravilna, citoplazma sadri zrnca koja se intenzivno boje bazinim bojama zrnca sadravaju velike koliine heparina i histamina, te brojne enzima kao to su dehidrogenaze i dekarboksilaze, ali ne i peroksidazu u krvi obino ostaju 1 do 2 tjedna, dok se u tkivima normalno ne nalaze na membrani izraavaju receptor jakog afiniteta za Fc-ulomak IgE bazofili slie tkivnim mastocitima III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji - 23 -
Imunologija mastociti imaju mnogo zrnaca koja sadravaju histamin i heparin, a jezgra im nije segmentirana na membrani takoer izraavaju receptor jakog afiniteta za IgE za bazofile i mastocite karakteristian je nalaz bazofilnih zrnaca koja sadravaju vazoaktivne tvari (histamin i histaminu srodne tvari), posrednike upale (prostaglandine i leukotriene) te imbenik kemotaksije eozinofila njihova je glavna uloga u obrani od velikih parazita, u cijeljenju rana, a imaju i posebno vanu ulogu u nastanku alergija trombociti nastaju u kotanoj sri iz megakariocita ponajprije su vani u hemostazi, ali imaju ulogu i u imunoreakcijama sadravaju zrnca u kojima su vazoaktivne tvari, posebice histamin, serotonin i imbenici koji aktiviraju komplement oslobaanje tih tvari mogu uzrokovati kompleksi antigena i protutijela koji se za trombocite veu preko Fc-receptora za IgG i IgE Slike:
- 24 -
Imunologija
- 25 -
Imunologija
LIMFNI ORGANI I TKIVA prema funkciji, limfni organi i tkiva razvrstavaju se u primarne i sekundarne primarni limfni organi specijalizirani su za sazrijevanje limfocita, tj. predstavljaju mjesta u kojima limfociti stjeu specifine receptore i druge molekule koje im omoguuju funkcijsku zrelost sekundarna limfna tkiva i organi specijalizirani su za prikupljanje i koncentriranje antigena, pa su to mjesta u kojima limfociti prepoznaju specifine antigene i gdje zapoinje specifina imunoreakcija primarni: timus, kotana sr sekundarni: limfni vorovi, slezena i MALT u primarnim organima nalaze se i epitelne stanice, a ne samo limfociti dioba limfocita u primarnim organima neovisna je o prisutnosti tueg antigena dioba i proliferacija limfocita u perifernim organima zahtijeva prisutnost tuih antigena SREDINJI LIMFNI ORGANI timus sadri dva renja koja su u sredini povezani vezivom potporu mu ini vezivno tkivo koje tvori kapsulu i dijeli timus na manje renjie svaki renji sadri koru i sr koja je siromana limfocitima izmeu limfocita nalaze se epitelne stanice, dendritine stanice i makrofagi zajedno s vezivom ine stromu timusa epitelne stanice nalazimo i u kori i u sri timusa Hassallova tjeleca predstavljaju mjesta odumiranja stanica, a nalazimo ih u sri na granici kore i sri, a posebice u sri ima mnogo predonih stanica (interdigitirajuih dendritinih stanica) iji se izdanci isprepliu s timocitima i dolaze u neposredan dodir s njima makrofagi se u timusu nalaze preteito u sri timociti sazrijevaju od kore prema sri subkapsularno podruje bogato je velikim limfocitima morfologije blasta stanice koje se intenzivno dijele prema sri timusa prevladavaju sve zreliji limfociti veinom apoptotike stanice koje nisu uspjele sazriti u funkcijski imunokompetente limfocite smatra se da postoji krvno-timusna barijera kotana sr samu sr ini retikularna osnova sastavljena od stromalnih stanica meu kojima se nalaze uklopljene krvotvorne stanice
IV Limfni organi i tkiva
- 26 -
Imunologija stromalne stanice ine adipociti, mezenhimalne stromalne stanice, endotelne stanice i makrofagi, a proizvode imbenike rasta nune za razvoj i diferencijaciju svih krvotvornih loza imbenike rasta izluuju i aktivirani limfociti T i aktivirani makrofagi uz nezrele krvotvorne stanice, u kotanoj sri nalaze se i razmjerno brojne plazma-stanice koje su u to podruje pristigle iz sekundarnih limfnih tkiva PERIFERNA LIMFNA TKIVA I ORGANI limfni vor: smjeteni su uzdu limfnih ila mjesta gdje zapoinje specifini imunosni odgovor na antigene koje iz meustaninih tkivnih prostora donosi limfa graa limfnog vora kora koja je bogata stanicama i unutarnje podruje koje je siromanije stanicama (sr) u kori se razlikuje vanjsko (subkapsularno) i unutarnje (parakortikalno) podruje u parakortikalnom podruju nalaze se brojni traci koji se sastoje od nakupina limfocita, dendritinih stanica i makrofaga koji okruuju sinuse krvnih i limfnih ila izmeu tih stanica ne postoje vrste veze, a to omoguuje slobodno kretanje i cirkulaciju limfocita u sri se razlikuju dva podruja: medularni traci i medularni sinusi medularni trake ine makrofagi plazma-stanice medularni sinusi su vrlo propusne ile ija je stjenka nainjena od izduenih makrofaga u vanjskom dijelu kore nalaze se gue nakupine limfocita koje se nazivaju limfnim voriima ili folikulima primarni vorii guste nakupine malih i srednje velikih limfocita, nalaze se u nepodraenim limfni vorovima sekundarni vorii sastoje se od vijenca gusto zbijenih malih limfocita i blijedo obojenog sredita (zametno sredite ili germinativni centar) ekscentino unutar sredita nalazi se tamnija zona u kojoj se unutar sredita nalaze veliki centroblast, tj. limfociti B koji se intenzivno dijele nakon dodira s antigenom nakon velikog broja dioba nastaju male stanice centrociti potiskuju se prema svjetlijem apikalnom dijelu sredita tu centrociti dolaze u dodir s folikularnim dendritinim stanicama koje na svojim izdancima predouju vezane nativne antigene u toj se fazi odvijaju i mutacije antigenskog receptore limfocita B centrociti s jaim afinitetom za antigen diferenciraju se u efektorske stanice ili memorijske stanice koje odlaze u vijenac stanica oko voria i ine dio recirkulirajuih stanica cirkulacija u limfnom voru
- 27 -
Imunologija za krvni optok u limfnom voru karakteristine su postkapilarne venule u parakortikalnom podruju, kroz koje u limfni vor pristiu naivni limfociti limfa dolazi aferentnim ilama koje se otvaraju u podruju kore te prolazi kroz limfni vor do eferentnih ila razliitim putovima subkapsularni i trabekularni sinusi cijedi se kroz parenhim s limfom dolaze i dendritine stanice koje su vezale antigen prije dolaska u limfni vor, ali i brojni slobodni antigeni njih hvataju i prerauju predone stanice te ih potom predouju naivnim limfocitima T ako doe do susreta antigena i specifinog limfocita T, zapoinje imunosni odgovor, ukljuujui i razvoj zametnih sredita ako ne naiu na tue antigene, naivni limfociti T naputaju limfni vor limfom koja se preko medularnih sinusa slijeva u podruju hilusa i eferntnim limfnim ilama odlaze prema torakalnom duktusu, a potom u vensku krv Andreis slika 4-10 raspodjela limfocita T i B u limfnom voru limfociti T nalaze se izmeu i neposredno ispod voria u parakortikalnom podruju, dok su limfociti B primarno smjeteni u limfnim voriima oni sadravaju uglavnom zrele, ali naivne limfocite B zametna se sredita razvijaju u odgovoru na antigensku stimulaciju, a sadravaju podraene limfocite B koji se dijele i potom diferenciraju u stanice koje prolaze proces selekcije ovisne o afinitetu za antigen veina limfocita T u parakortikalnom podruju jesu naivni pomagaki limfociti T CD4+, dok su limfociti T CD8+ malobrojni promjene u grai limfnog vora nakon imunizacije antigeni koji potiu humoralnu imunost, a koji su ovisni o timusu, izazivaju najjae promjene u podruju limfnih voria najprije dolazi do proliferacije limfocita T u vanjskom rubu voria najoitija se promjena zapaa na voriima: primarni vorii prelaze u sekundarne, pri emu se poveava i ukupni broj voria nakon unosa antigena koji potiu staninu imunost, prve se promjene vide u parakortikalnom, tj. T-podruju istodobno postaju uoljive posebne predone stanice interdigitirajue dendritine stanice slezena slezena nema aferentnih krvnih ila, pa reagira iskljuivo na antigene koji u nju dolaze izravno iz krvi graa slezene slezena se sastoji od crvene i bijele pulpe, koje su meusobno odijeljene neotrom marginalnom zonom crvenu pulpu ini mrea sinusnih prostora ispunjenih eritrocitima i makrofagima, a u manjoj mjeri dendritinim stanicama i plazmastanicama
- 28 -
Imunologija unutar crvene pulpe nalazi se ratrkana bijele pulpa ine ju nakupine limfocita T na rubovima tih nakupina nalazi se marginalna zona bogata limfocitima B u kojoj se nalaze limfni vorii krv dolazi u bijelu pulpu sredinjom arterijom, od koje ogranci odlaze dijelom u crvenu pulpu , a dijelom zavravaju u kanalu koji zaokruuje bijelu pulpu (marginalni sinus) stijenke tog sinusa veoma su propusne pa je to mjesto gdje antigen prelazi iz krvi u meustanine prostore slezene limfno tkivo pridrueno sluznicama ova tkiva nemaju ovojnicu, a nalaze se u stjenci probavnog, dinog i spolno-mokranog sustava, najee u sluznici ili neposredno ispod nje limfno tkivo pridrueno sluznicama tonzile nakupine limfnog tkiva u drijelu Peyerove ploe i limfno tkivo crvuljka Peyerove ploe su nakupine limfnih stanica u submukozi tankog crijeva, a takoer sadravaju limfne vorie oko 50% limfocita B u tim voriima sintetizira IgA izmeu i iznad voria nalazi se zona limfocita T epitelne stanice sluznice imaju vanu ulogu u prijenosu antigena iz upljih organa do limfnih struktura za to su posebno specijalizirane stanice M endocitozom upijaju antigene s povrine sluznice, nakon ega ih u mjehuriima prenose do depova u kojima se nalaze limfociti T i B i makrofagi nakon to prou kroz epitel, antigeni se predouju limfocitima T koji, nakon aktivacije, odlaze u Peyerove ploe tu proliferiraju, sazrijevaju i surauju s limfocitima B u limfnim voriima aktivirani limfociti B naputaju vori i odlaze u sluznicu gdje se diferenciraju u plazma-stanice i zapoinju izluivati IgA sazrijevanje tih stanica pod utjecajem je limfocita T
- 29 -
Imunologija
ANTIGENI imunogenina je ona molekula koja moe potaknuti specifinu imunoreakciju antigenina molekula takvu reakciju ne potie, ali moe reagirati s protutijelima ili sa senzibiliziranim limfocitima imunogenine su molekule uvijek antigenine, a antigenine ne moraju uvijek biti imunogenine neki antigeni mogu potaknuti limfocite B na proliferaciju i stvaranje protutijela i bez suradnje limfocita T antigeni neovisni o timusu postoje i antigeni ovisni o timusu ne mogu potaknuti limfocite B bez pomoi limfocita T ANTIGENSKE DETERMINANTE broj antigenskih determinanata na jednoj molekuli odreuje antigensku valenciju te molekule imunodominantni epitopi imaju izraenija antigenska svojstva s obzirom na prepoznavanje epitopa, limfociti T i B izrazito se razlikuju limfociti B prepoznaju topljive antigene pa epitopi moraju biti na povrini antigenske molekule limfociti T CD4+ prepoznaju epitope na povrini predonih stanica, a to znai da te stanice moraju najprije preraditi antigen limfociti T CD8+ prepoznaju epitope zajedno s molekulama MHC-I na povrini vlastitih, ali promijenjenih stanica superantigeni veu se izravno za molekule MHC i receptore limfocita T HAPTENI molekule koje reagiraju s protutijelima, ali same ne mogu potaknuti njihovu proizvodnju dinitrofenol moe uzrokovati stvaranje protutijela samo onda kad je kovalentno vezan za molekulu nosaa neke se makromolekule takoer mogu ponaati kao hapteni budui da su pojedine antigenske determinante same za sebe neimunogenine, i one se mogu smatrati haptenima za vezanje haptena s nosaem moe katkad biti dostatan njihov meusobni dodir, no vezanje najee valja potaknuti kemijskim tvarima koje e osigurati stabilnu kovalentnu vezu meu vanije haptene koji se mogu izravno vezani s proteinima su pikrilklorid i penicilin u prepoznavanju haptena sudjeluju limfociti B, a u prepoznavanju nosaa limfociti T
V Antigeni
- 30 -
Imunologija IMBENICI O KOJIMA OVISI IMUNOGENINOST imbenici koji se odnose na jedinku razliite ivotinjske vrste ne reagiraju jednako na antigene i unutar pojedinih vrsta postoje razlike to je posebice izraeno u mieva imbenici koji se odnose na antigen stupanj razliitosti to je filogenetska udaljenost organizama vea, molekula je imunogeninija pa je i imunoreakcija na tu molekulu snanija proteini koji imaju sline funkcije ili su u tijeku evolucije konzervirane, a pripadaju razliitim, pa i udaljenim ivotinjskim vrstama, esto su slabo imunogenina npr. inzulin, tireoglobulin ili kolagen molekularna masa da bi neka molekula djelovala imunogenino, njezina relativna molekularna masa mora biti vea od 10.000 to je molekularna masa molekule vea, obino je vea i njezina imunogeninost sloenost molekularne grae molekule sloenije grae openito su imunogeninije od jednostavnijih molekula postojanje prostorne konfiguracije molekule takoer je veoma vana za njenu imunogeninost dostupnost predonim stanicama antigeni koji ne mogu biti obraeni u predonim stanicama nisu imunogenini ostali imbenici imunogeninost antigena moe se poveati ako mu se doda neki od adjuvansa Freundov adjuvans sastoji se od mjeavine mineralnih ulja i odreene vrste bakterije KOMPETICIJA ANTIGENA imunoreakcija na neki antigen moe biti promijenjena zbog meusobnog kompetiranja dvaju ili vie antigena to je pojava prolazne i nespecifine inhibicije imunosnog odziva na neki antigen ili antigensku determinantu, a nastaje kao posljedica istodobnog ili prethodnog ubrizgavanja nekog drugog, nesrodnog antigena ili determinante navode se razliiti mehanizmi koji objanjavaju kompeticiju antigena zasienost predonih stanica prvim antigenom, to onemoguuje preradbu i predoavanje drugoga supresijski uinak koji se pojavljuje u tijeku imunoreakcije na prvi antigen
V Antigeni
- 31 -
Imunologija IMUNOGENINOST POJEDINIH VRSTA MOLEKULA prirodni antigeni meu prirodnim molekulama, proteini su najbolji antigeni bez obzira jesu li sami ili su u spoju s drugim tvarima (lipoproteini, glikoproteini) i polisaharidi mogu biti imunogenini lipidi postaju izrazito imunogenini tek u spoju s drugim tvarima (glikolipidi) zanimljivo je da glikolipidi mogu biti predoeni limfocitima T i u sklopu molekule CD1, koja je graom slina molekulama MHC nukleinske kiseline nisu same po sebi imunogenine, no nukleoproteini to mogu postati sistemni eritematozni lupus anti-DNA protutijela
V Antigeni
- 32 -
Imunologija
GRAA I SVOJSTVA PROTUTIJELA osim u plazmi, imunoglobulini se nalaze slobodni u meustaninoj tekuini, u sekretima egzokrinih lijezda, te vezani uz povrinu limfocita B kao receptori za antigen protutijela se veu s antigenima tvorei imunokomplekse na taj nain mogu precipitirati, aglutinirati ili neutralizirati toksine, viruse ili bakterije, ali ne mogu izravno razoriti ili ubiti antigen molekula protutijela sastoji se od dvaju funkcijski i topoloki razliitih dijelova jedan dio obavlja funkciju prepoznavanja (ulomak Fab), a drugi (ulomak Fc) efektorsku funkciju GRAA PROTUTIJELA elektroforezom seruma prije i nakon uklanjanja protutijela precipitacijom utvreno je da se protutijela nalaze preteito meu globulinima osnovna etverolanana jedinica (monomer) protutijela su prilino otporna na proteolitike enzime, ali se u podruju zgloba, koji se nalazi negdje oko polovine tekog lanca, lako cijepaju papainom ili pepsinom biljni enzim papain cijepa molekulu u tri podjednako velika ulomka: dva istovrsna Fab i jedan ulomak Fc model molekule osnovna jedinica sastoji se od dvaju tekih (H) i dvaju lakih (L) lanaca Andreis slika 6-2 molekula je simetrina i ima dva mjesta koja veu antigen (Fab), dok preostali dio molekule (Fc) odreuje bioloka svojstva pojedinih razreda imunoglobulina, neovisna o specifinosti disulfidne veze zahvaljujui preteito njima, imunoglobulini su neobino postojane molekule postoje meulanane disulfidne veze i unutarlanane disulfidne veze ugljikohidratni dio svi se imunoglobulini sastoje preteito od aminokiselina, a uz njih i neto oligosaharidna koji ne utjeu na specifinost vezanja antigena u molekuli se ugljikohidrati nalaze kao jednostavni ili loeni postranini lanci, kovalentno vezani za tzv. konstantnu regiju tekog lanca, lanac J ili za sekrecijsku komponentu, a izuzetno za varijabilnu regiju dodaju se protutijelima dok su u Golgijevom aparatu poluvijek imunoglobulina u plazmi ovisi o ugljikohidratnim postranini lancima
VI Graa i svojstva protutijela
- 33 -
Imunologija na zavrnu jedinicu galaktozu obino se vee sijalina kiselina ako se ona ukloni enzimima, poput neuroaminidaze, zavrna se galaktoza moe vezati za receptor na hepatocitima protutijelo se zatim upije u jetrene stanice i razgradi u lizosomima 3D graa protutijela izgled molekule molekula protutijela ima oblik slova Y gdje gornji kraci ulomci Fab koji veu antigen, dok je donji dio Fc koji ne sudjeluje u vezanju kraci Fab savitljivi su u zglobu tim savijanjem izlau neka mjesta molekule na ulomku Fc (CH2 domena na IgG odnosno CH3 domena na IgM), koja su inae steriki skrivena, a koja zatim mogu vezanjem C1q komponente komplementa aktivirati komplement imunoglobulinske domene polipeptidni lanci nisu ravni, nego su savijeni na karakteristian nain, tvorei kompaktne globularne strukture nazvane domenama laki se lanac sastoji od dviju domena koje se nazivaju varijabilna domena (VL) i konstantna domena (CL) teki lanac svih razreda imunoglobulina sadrava po jednu varijabilnu domenu (VH) i 3 (IgG, IgA, IgD) odnosno 4 (IgM, IgE) konstantne domene (CH) koje se oznauju CH1, CH2, CH3 i CH4 domene VL i VH nalaze se na N-terminalnom kraju ulomka Fab i tvore vezno mjesto za antigen vezno mjesto za antigen (paratop) antigen se vee za ulomak Fab protutijela (veu se kao enzimsupstrat) vezno mjesto za antigen oblikuju aminokrajevi obaju lanaca, dok je doprinos osnovnog kostura lanca neznatna openito je veliina veznog mjesta jednaka veliini lanca od 6 molekula glukoze paratop je povrina u kojoj se nalazi lijeb duljine 2 nm, a irine i dubine oko 1 nm, koji oblikuju 15 do 22 aminokiseline membranski imunoglobulini te su molekule vrlo nalik na slobodna protutijela i pripadaju najee u razrede IgM i IgD membranski IgM ne predstavlja cijeli receptor, ve mu se pridruuju po dva heterodimera, od kojih se svaki sastoji od disulfidno povezanih lanaca Ig-, Ig- (Andreis slika 6-6) te tri molekule udruuju se u jedan receptor koji preko dugakih repova Ig-/Ig- prenosi signal na unutarstanine posrednike viejedinina protutijela imunoglobulini koji se sastoje od nekoliko osnovnih etverolananih jedinica i dodatnih neimunoglobulinskih lanaca, nazivaju se imunoglobulinskim polimerima IgM postoji prirodno u monomernom obliku samo kao receptor na povrini limfocita, dok se slobodna u izvanstaninoj tekuini nalazi samo u obliku pentamera
- 34 -
Imunologija to je makroglobulin graen od 5 zvjezdoliko rasporeenih jedinica povezanih disulfidnim vezama i lancem J (Andreis, slika 6-3) IgA moe biti sastavljena u plazmi najee od jedno osnovne etverolanane jedinice, dvije ili rijetko tri jedinice, a u sekretima najee od dvije, tri ili etiri jedinice uz imunoglobulinski sadraj u molekuli su udrueni jo lanac J i/ili sekrecijska komponenta sekrecijska komponenta glikoprotein sastavljen od jednog polipeptidnog lanca koji se sastoji od 5 imunoglobulinskih domena koje se u sekretima veu uz ulomak Fc molekule Ig udruivanje je stabilizirano disulfidnom vezom izmeu pete domene sekrecijske komponente i jednog tekog lanca sekrecijsku komponentu proizvode lokalne nepokretne epitelne stanice i ona je dio poliimunoglobulinskih receptora koji prenose, procesom pinocitoze, IgA i IgM iz meustanine tekuine u lumen crijeva kroz epitel lanac J mali glikopeptid kovalentno vezan za ulomke Fc molekula svih imunoglobulinskih polimera-ini se da pomae polimerizaciju dodaje se molekulama Ig neposredno prije sekrecije HETEROGENOST PROTUTIJELA primarna struktura protutijela laki lanci sastoji se do 220 aminokiselina varijabilnu regiju ini oko 110 ak koje imaju razliit poredak za svaki dosad studirani lanac (Andreis slika 6-9) ona zajedno s analognom regijom tekog lanca tvori paratop prema preostaloj polovini lanca svi se istraivani lanci mogu svrstati u dvije vrste: i taj dio lanca ima gotovo stalan ak slijed i naziva se konstantnom regijom lakog lanca oba su lanca zastupljena u svim razredima i podrazredima imunoglobulina, ali uvijek tako da su u istoj molekuli oba laka lanca jednaka teki lanci svi dosad odreeni sljedovi ak tekih lanaca (, , , , ) meusobno su razliiti otprilike etvrtina lanca (oko 110 ak) raunajui od aminokraja, pokazuje izrazitu razliitost u svih dosad analiziranih H lanaca varijabilna regija tekog lanca odgovorna je za stvaranje veznog mjesta za antigen preostali dio lanca pokazuje daleko manju varijabilnost konstantna regija na temelju slijeda ak u tom dijelu, svi se Ig dijele u osnovno razrede, ali lanovi jednog razreda nisu ba posve identini ni VI Graa i svojstva protutijela - 35 -
Imunologija meu vrstama, ni unutar jedne vrste, pa ak ni izmeu pojedinih jedinki iste vrste varijabilna regija (V) ini ju oko 115 ak u velikoj varijabilnosti regije V ipak se ne pojavljuju posve sluajno permutacije aminokiselina, nego postoji odreena homolognost slijeda ak svi poloaji nisu podjednako varijabilni, ve postoje dvije kategorije varijabilnosti poloaja ak hipervarijabilne regije regije manje varijabilnosti FR regija FR odreuju opu strukturu varijabilnog dijela polipeptidnog lanca, dok hipervarijabilne regije oblikuju vezno mjesto za antigen (Andreis, slika 6-11) hipervarijabilne regije odgovorne su za formiranje paratopa nalaze se na slinim poloajima u varijabilnoj regiji lakog i tekog lanca te regije zauzimaju oko 15-20% ukupne varijabilne domene, a ima ih po 3 u regiji VL i 3 u regiji VH ak ni one nisu podjednako varijabilne, nego je daleko najvarijabilnija regija CDR3, koja se nalazi u sredinjem dijelu veznog mjesta protutijela za antigen najodgovornija je za specifinost antigenske determinante protutijela za tu je svrhu posebno prikladan metoda precipitacije u gelu na temelju analize antigeninosti imunoglobulina jasno se mogu definirati razine heterogenosti: izotipske determinante zajednike su antigenske determinante imunoglobulin, jednake u svih pripadnika iste vrste alotipske determinante redovito su prisutne, male antigenske razlike izmeu inae gotovo identinih Ig istog izotipa, ali dviju razliitih skupina jedinki unutar iste vrste (genski biljezi) idiotipske determinante individualne antigenske determinante specifine za skupinu potpuno istovrsnih protutijela protiv odreenog antigena, koju je proizveo jedan jedini klon limfocita, a smjetene su u paratopu izotipovi precipitacijom u gelu mogu se identificirati dvije antigenski razliite vrste lakih lanaca: i (Andreis, slika 6-13) slinim se tehnikama moe identificirati pet osnovnih razreda tekih lanaca : , , , , (Andreis, slika 6-14) veina tekih lanaca moe se podijeliti u podrazrede razlikujemo 4 podrazreda IgG te dva podrazreda IgA podrazredi na temelju tekih lanaca Andreis, slika 6-15 alotipovi (genski biljezi Ig) ak unutar istog podrazreda ili podvrste lanaca, antigenske determinante nisu sasvim istovjetan u svih jedinki iste vrste
- 36 -
Imunologija nalaze se u regijama CH, CL i VH alotipovi nasljeuju se kao haplotip po jednostavnom mendelovom naelu kao kodominantni aleli istog autosomalnog lokusa naeni su na konstantnim dijelu tekog lanca IgG (biljezi Gm), IgA2 (biljezi Am), te IgM (biljeg Mm), zatim na konstantnom dijelu lakog lanca (biljezi Km) i u osnovnom kosturu varijabilnog dijela tekog lanca (Hv) idiotipovi jedinstvena antigenska determinanta veznog mjesta protutijela proziv nekog odreenog antigena, proizvedenih od jednog jedinog klona stanica, a smjetena u regiji V, naziva se idiotipom razlika je u specifinoj regiji V Andreis, slika 6-16, 6-17 BIOLOKA SVOJSTVA IMUNOGLOBULINA IgG kvalitativno najvaniji serumski Ig u normalnog odraslog ovjeka ini oko ukupnih intravaskularnih Ig njegova je koncentracija izrazito ovisna o antigenskoj stimulaciji glavni Ig koji se stvara u sekundarnoj reakciji, najvanija mu je funkcija neutraliziranje virusa i bakterijskih toksina, aktiviranje komplementa i pospjeenje fagocitoze opsonizacijom ovaj razred Ig jedini moe prijei kroz posteljicu i tako osigurati prirodno steenu pasivnu imunost Ig G1 i G3 mogu se vezati za makrofage i bez prisutnosti antigena, tako da se domena CH3 vee za FC-receptor makrofaga makrofag moe zatim poprimiti svojstvo specifine citotoksinosti ili pojaane fagocitoze opsonizirajui IgG mogu se takoer vezati za povrinske antigene ciljnih stanica, koje poslije bivaju lake fagocitirane IgG vezani za ciljnu stanicu mogu uzrokovati i staninu citotoksinost ovisnu u protutijelima nakon vezanja kompleksa antigen-IgG za trombocite moe nastati agregacija trombocita i otputanje vazoaktivnih amina neki podrazredi IgG mogu aktivirati komplement klasinim putem Andreis, tablice 6-1, 6-2, 6-3 IgA po koliini je drugi Ig u plazmi i prvi u ekstravaskularnim tekuinama, posebno u vanjskim sekretima u ljudskom serumu nalazi se uglavnom kao monomer u vanjskim sekretima uglavnom se pojavljuje kao dimer koji se sastoji od dviju osnovnih etverolananih jedinica, lanca J odgovornog za polimerizaciju i sekrecijske komponente koja je proizvod lokalnih epitelnih stanica njegova je uloga lokalna zatita sluznica od virusa i bakterija agregati IgA mogu aktivirati komplement alternativnim putem lokalni sekrecijski imunosni sustav
- 37 -
Imunologija dominantan Ig u sekretu, IgA, polimerizira se nakon sinteze u istim plazma-stanicama koje sintetiziraju lanac J, a zatim se izluuje u intersticijsku tekuinu submukoze prolazak kroz sluznicu zbiva se kroz epitelne stanice u koje polimer ulaze nakon vezivanja za poliimunoglobulinski receptor na bazolateralnoj strani epitela zatim slijedi endocitoza, pri emu se enzimskom razgradnjom odvaja od receptora sekrecijska komponenta i pridruuje kovalentnom veznom dimeru IgG na strani lumena, dimer sa sekrecijskim komponentom izlazi vjerojatno egzocitozom i IgM se izluuje na isti nain spajajui se slancem J i sekrecijskim komponentom IgM ini oko desetinu mase ljudskih serumskih Ig, a zbog velike molekularne mase esto se naziva makroglobulinom molekula je graena od pet osnovnih etverolananih jedinica i lanca J povezanih u obliku zvijezde predstavlja prvi Ig koji se pojavljuje u primarnoj reakciji najuspjeniji je Ig u vezanju komplementa najvanija mu je uloga zatita intravaskularnog prostora od bakterijemije IgD u serumu se nalazi samo u tragovima ukljuen je kao receptor za antigen u aktivaciju limfocita B IgE najmanje je zastupljen u serumu ne prolazi kroz posteljicu, njegova proizvodnja zapoinje ve u rano fetalno doba reagini protutijela koja posreduju u atipinim alergijskim reakcijama imaju svojstvo homocitotropnosti, tj. svojim ulomkom Fc vrsto se veu za receptore FcR na povrini mastocita i bazofila SLIKE
- 38 -
Imunologija
- 39 -
Imunologija
- 40 -
Imunologija
KOMPLEMENT sastoji se od skupine proteina koji djeluju kao posrednici humoralne imunosti danas se zna da komplement ubija stanice, a uloga je protutijela prepoznavanje tueg antigena, vezanje komplementa i njegovo aktiviranje uz izravno ubijanje stranih stanica, komplement pridonosi i aktivaciji drugih obrambenih mehanizama u organizmu sastoji se od tridesetak membranskih i serumskih proteina, a serumske se komponente normalno nalaze u inaktivnom obliku u tijeku aktivacije komplementa oituju se razliiti bioloki uinci, meu kojima su posredovanje u razvoju upalnog procesa, anafilatoksinsko djelovanje, opsonizacija, neutralizacija virusa, liza napadnute stanice i drugi komponente komplementa sintetiziraju se na razliitim mjestima u organizmu veina ih nastaje u jetri, no neke se mogu stvarati i u epitelnim stanicama tankog crijeva i unog mjehura, te u makrofagima i monocitima AKTIVACIJA KOMPLEMENTA aktivacija komplementa odigrava se slijedom kaskadnih reakcija, a moe se zapoeti na tri naina: klasinim, lektinskim i alternativnim putem klasini put aktivacije komplementa najee poinje meusobnim prepoznavanjem i reagiranjem komplementske komponente C1 i molekule protutijela protutijelo stjee sposobnost prepoznavanja C1 tek nakon to se vezalo sa specifinim antigenom time se mijena prostorna konfiguracija protutijela pa se na ulomku Fc otkriva vezno mjesto za C1 najveu sposobnost aktiviranja komplementa imaju molekule IgM, zatim IgG1 i IgG3, te donekle IgG2 ostali imunoglobulini ne mogu aktivirati komplement klasinim putem i neke druge tvari mogu posluiti kao aktivatori komplementa klasinim putem (neki enzimi, plazmin) komponenta C1 sastoji se od jedne podjedinice C1q, dviju podjedinica C1r i dviju podjedinica C1s dre se na okupu djelovanjem kalcijevih iona za prepoznavanje veznog mjesta na molekuli protutijela odgovorna je podjedinica C1q molekula koja na jednom svojem kraju ima 6 aktivnih mjesta, a proces aktivacije pokrenut e se ako se bar dva aktivna mjesta istodobno veu s dvama razliitim ulomcima Fc (Andreis, slika 7-1)
VII Komplement
- 41 -
Imunologija poslije vezanja C1q promjeni se struktura podjedinica C1r to uzrokuje i promjene u podjedinicama C1s, zbog kojih one poprime enzimsku aktivnost tako je komponenta C1 postala enzim, iji su supstrati komponente C4 i C2 no molekula C1q moe se za povrinu mikroorganizama vezati i izravno, bez posredovanja protutijela aktivirana komponenta C1 djeluje na C4 i razlae ga na dva dijela: vei C4b i manji C4a (Andreis, 7-2) C4b vee se za staninu membranu; budui da je C1 enzim, njegovim djelovanjem mogu nastati velike koliine C4b komponenta C2 vee se uz C4b, fiksiran na stanici C1 razgradi zatim i C2 na dva dijela, vei C2b i manji C2a poslije odvajanja C2a, C2b se vrsto vee uz C4b nastali je kompleks C4b2b aktivan enzim C3 konvertaza aktivno mjesto tog enzima koje se nalazi na fragmentu C2b, razlae molekule C3 na C3a i C3b C3a mali je peptid koji odlazi u tjelesne tekuine djeluje anafilotaksiki i ima vanu bioloku ulogu Crb ulomci koji se veu za staninu povrinu uz C4b2b nastavljaju aktivaciju komplementskog sustava, a oni koji se veu za udaljenije dijelove membrane mogu potaknuti proces opsonizacije vezanjem ulomka C3b za staninu membranu u neposrednoj blizini C42b nastaje novi enzim, C3b23b (C5-konvertaza) supstrat tog enzima je komponenta C5, koja se njegovim djelovanjem raspada na manji ulomak C5a i vei C5b poput C3a, i C5a odlazi u tjelesne tekuine i ima vanu bioloku ulogu odvajanjem C5a, na C5b otkrivaju se vezna mjesta koja slue za spajanje sa staninom membranom i s ostalim komponentama komplementa lektinski put aktivacije komplementa slian je klasinom putu, no za nj nisu potrebna protutijela, pa ga moemo smatrati jednim od nespecifinih mehanizama imunosne obrane aktivacija poinje spajanjem lektina koji vee manozu s manozom i drugim eerima prisutnim na povrini mnogih mikroorganizama MBL je graom slian komponenti C1q klasinog puta: obje molekule pripadaju skupini lektina i na svom kraju imaju est aktivnih mjesta molekula MBL tvori kompleks s dvjema molekulama MAPS-1 i dvjema molekulama MASP-2 (MBL-associated serine protease) te molekule imaju proteaznu aktivnost, a strukturom su sline molekulama C1r i C1 klasinog puta poslije vezanja MBL s povrinom mikroorganizma, MASP-1 i MASP-2 stjeu sposobnost razgradnje komponenata C4 i C2, na isti nain kao to se to dogaa u klasinom putu alternativni put aktivacije komplementa nije potreban kompleks antigena i protutijela i on pripada nespecifinim mehanizmima imunosne obrane osniva se na neprekidnoj spontanoj hidrolizi C3 pri emu nastaje spoj nazvan C3(H20), uz koji se vee plazmatski protein, faktor B VII Komplement - 42 -
Imunologija proteaza faktor D razgrauje vezani faktor B na manji ulomak Ba i vei Bb, koji ostaje uz C3(H2O) nastaje kompleks C3(H2O)Bb nalazi se u tjelesnim tekuinama i djeluje kao C3-konvertaza, koja razlae velike koliine C3 na C3a i C3b nastali ulomci C3b uglavnom podlijeu hidrolizi, no neki se mogu uvrstiti za okolne stanice i vezati uza se faktor B faktor D razgrauje faktor B na ulomke Ba i Bb, pa na staninoj membrani nastaje kompleks C3bBb djeluje kao C3-konvertaza alternativnog puta pojavom novih ulomaka C3b nastaju kompleksi C3bBb3b, koji djeluju kao C5-konverzata Andreis, slika 7-4 BIOLOKA ULOGA KOMPLEMENTA Andreis, tablica 7-1 ako se na nekoj stanici odigra aktivacija cijelog slijeda, nastat e konano liza stanice meu najvanije komplementske receptore pripada receptor za C3b i C4b (CR1) nalazi se na eritrocitima, neutrofilima, eozinofilima, mastocitima, monocitima i makrofagima, veini limfocita B, na nekim limfocitima T receptori CR2, CR3 i CR4 reagiraju s razliitim razradnim produktima ulomka C3b (npr. iC3b i C3d), a i s nekim drugim molekulama CR2 reagira s Epstein-Barrovim virusom, CR3 s adhezijskom molekulom ICAM-1 ini se da je najvaniji uinak aktivacije komplementa pospjeenje fagocitoze, pri emu sudjeluju ulomci C3b i C4b vezani uz povrinu patogene stanice olakanje fagocitoze stranih estica komplementom i protutijelima zove se opsonizacija anafilatoksin C5a potie aktivaciju fagocita, pri emu se broj receptora Cr1 moe deseterostruko poveati opsonizacijski uinak imaju i razgradni produkti C3b koji ostaju na membrani strane stanice, no njih prepoznaju drugi receptori (CR2, CR3, CR4) uinci komplementa u poticanju upalnog procesa oituju se na nekoliko naina ulomci C3a, C4a i C5a nazivaju se anafilatoksinima, jer izravno mogu uzrokovati poveanu propusnost kapilara, vazodilataciju i kontrakciju glatkih miia C3a i C5a reagiraju sa specifinim receptorima na mastocitima i bazofilima djelovanjem anafilatoksina poveava se koliina fagocita, protutijela i komponenata komplementa u podruju u kojemu je dolo do reagiranja antigena, protutijela i komplementa ulomak C5a pokazuje i kemotaktinu aktivnost liza stanica posljedica je stvaranja MAC kompleks koji napada membranu, to zapoinje nastankom ulomka C5b VII Komplement - 43 -
Imunologija taj je ulomak vrlo labilan, ali nakon spajanja s C6 postaje znano stabilnijim vee li se uz njih i C7, kompleks C5b67 vrsto prione uz staninu membranu vezanjem C8 uz taj kompleks u membrani nastaju pore C5b678 omoguuje polimerizaciju C9: 10-16 molekula C9 tvore membranski kanal promjera oko 10 nm koji omoguuje nesmetan prolazak razliitih iona i molekula (Andreis, slika 7-5) za lizu stanica s jezgrom nuno je da MAC istodobno nastane na mnogo razliitih mjesta na membrani u prisutnosti specifinih antivirusnih protutijela, komplement moe neutralizirati neke viruse time to onemoguuje njihovo prianjanje za domainove stanice komplement sudjeluje i u uklanjanju topljivih imunokompleksa eritrociti svojim receptorom Cr1 prepoznaju i veu ulomak C3b, koji se esto nalazi u sklopu takvih kompleksa veui imunokomplekse, eritrociti ih odnose u jetru i u slezenu, gdje bivaju fagocitirani osim toga, djelovanjem C3 mogu se otopiti istaloeni imunokompleksi to se postie kovalentim ugraivanjem C3 u mreu to je tvore imunokompleski, ime se smanjuje mogunost vezanja protutijela za epitope REGULACIJA AKTIVACIJE KOMPLEMENTSKOG SUSTAVA pojedini ulomci i kompleksi, nastali u tijeku aktivacije komplementa, veoma su labilni pa im je vijek vrlo kratak tako se bioloka aktivnost komplementskog sustava spontano ograniuje u regulaciji aktivnost komplementskog sustava sudjeluju razliiti regulacijski proteini, neki od njih djeluju i kao inhibitori komplementa C1-inhibitor uzrokuje odvajanje podjedinica C1r i C1s od C1q, pa takao izostaje enzimska razgradnja C4 i C2 C3-konvertaze klasinog i alternativnog puta mjesto su djelovanja mnogih regulacijskih proteina koji spreavaju aktivnost C3-konvertaze na vlastitim stanicama, te tako omoguuju komplementu da te stanice razlikuje od brojnih mikroorganizama regulacijski proteini djeluju na dva naina: sprjeavaju nastajanje C3-konvertaza i potiu raspadanje C3 konvertaza koje su ve nastale regulacijski proteini mogu djelovati i na razini MAC-a protein S moe sprijeiti prianjanje C5b67 za membranu vlastitih stanica, a HRF i CD59 veu se za C8 i tako onemoguuju polimerizaciju C9 meu regulacijske molekule pripadaju i komplementski receptori nalaze se uglavnom na eritrocitima, leukocitima, mastocitima slue kao posrednici u biolokim uincima komplementa i djeluju regulacijski time to vei komplementske ulomke i potiu njihovu razgradnju
VII Komplement
- 44 -
Imunologija inaktivator anafilatoksina sprjeava bioloku aktivnost ulomaka C32a i C5a time to odvaja argininski ostatak od njihova C-kraja
SLIKE
VII Komplement
- 45 -
Imunologija
VII Komplement
- 46 -
Imunologija
GENI I ANTIGENI TKIVNE PODUDARNOSTI SUSTAV TKIVNIH ANTIGENA opa podjela tkivnih antigena antigeni specifini za vrstu nalaze se na stanicama svih jedinki odreene ivotinjske vrste nazivamo ih ksenoantigenima antigeni specifini za jedinku razlikuju se od jedinke do jedinke iste vrste aloantigeni antigeni specifini za tkivo specifini su za odreenu funkcijsku skupinu stanica tumorsko specifini antigeni proteini koji se pojave na stanici kad se ona zloudno preobrazi slabi antigeni tkivne podudarnosti sustav jakih antigena tkivne podudarnosti u ovjeka glavni kompleks gena tkivne podudarnost MHC major histocompatibility complex u ovjeka se taj sustav naziva HLA i geni i antigeni MHC dijele se iz funkcijskih razloga u tri skupine, I, II i III I i II su mnogo vanije, jer odreuju molekule koje imaju kljunu ulogu u preradbi i predoivanju antigena, dok skupina II sadrava gene za molekule koji sudjeluju u imunoreakciji ali nemaju sredinju imunoregulacijsku ulogu kao molekule skupina I i II antigeni MHC skupine I sastoje se od dvaju polipeptidnih lanaca: -lanac (oko 45 kD odreuju ga geni MHC), -lanac (12kD gen se nalazi na 15. kromosomu, naziva se i 2-mikroglobulin) -lanac vee se nekovalentno uz -lanac, a nalazi se i slobodan u serumu -lanac sastoji se od tri glikozilirane izvanstanine domene, hidrofobnog transmembranskog dijela, te zavrnog hidrofilnog dijela u citoplazmi -lanac nalazi se izvan stanice cijela se molekula moe podijeliti u etiri dijela: dio koji vee peptide, dio koji slii imunoglobulinu, transmembranski i citoplazmatski dio (Andreis, slika 8-1) najvaniji dio molekule jest onaj koji vee peptid sastoji se od 180 aminokiselina podijeljenih u dijelove -1 i -2, koji zajedno tvore pravilno graenu pukotinu u koju se smjeta preraeni peptid tu pukotinu okruuju upravo one ak koje se razlikuju u molekulama MHC skupine I to ih odreuju alelni geni (npr. HLA-B1 I HLA-B2) taj dio zajedno s ulomkom tueg antigena, prepoznaje receptor limfocita T
VIII Geni i antigeni tkivne podudarnosti
- 47 -
Imunologija -3 je dio molekule slian imunoglobulinu po slijedu ak nalik je konstantnom dijelu imunoglobulina evolucijski je veoma konzerviran slian je u razliitim molekulama MHC-I, a sadri vezno mjesto za molekulu CD8 na citotoksinim limfocitima T -lanac jednak je u svih MHC-I antigena u ljudi antigeni MHC skupine II graeni su od dvaju meusobno slinih, nekovalentno vezanih lanaca, i oba su lanca polimorfna, relativne molekularne mase oko 30 kD, s time da je -lanac malo vei, zbog veeg stupnja glikozilacije imaju dio koji vee peptid, dio koji slii konstantnom dijelu Ig, transmembranski i citoplazmatski dio (Andreis, slika 8-3) izvanstanini dijelovi lanaca i mogu se funkcijski podijeliti u podjedinice od po 90 ak, 1 i 2, odnosno 1 i 2 1 i 1 zajedno tvore dio koji vee antigenski peptid u pukotinu antigena MHC-II veu se vei peptidi, od 10-30 ak dio molekule MHC-II koji slii konstantnom dijelu imunoglobulina ine odsjeci 2 i 2 vani su za nekovalentno povezivanje lanaca i geni MHC Andreis, slika 8-6 geni MHC u ljudi nalaze se na kratkom kraku 6. kromosoma biosinteza i regulacija izraaja molekula MHC nukleotidni slijed molekula MHC prevodi se u proteine, koji odlaze u lumen ER, pa kroz Golgijevo tijelo te zatim vezikularnim prijenosom na membranu lanci i spajaju se jo u stanici, a to spajanje ovisi o ulaganju antigenskog peptida u pukotinu na gotovoj molekuli MHC TAP-prijenosnik donosi peptidne ulomke u lumen ER, gdje se oni veu na molekulu MHC-I u spajanju lanaca molekula MHC-II sudjeluje jedan dodatni lanac, nazvan invarijantnim lancem, odreen genom na 5. kromosomu antigeni MHC-I predouju u svojoj pukotini ulomke tuih antigena limfocitima CD8+, a MHC-II limfocitima CD4+ MHC-I nalaze se na gotovo svom tjelesnim stanicama (s jezgrom), a MHC-II samo na limfocitima B, makrofagima i drugim predonim stanicama, te aktiviranim limfocitima T mnogi citokini mogu poveati prepisivanje gena i izraaj molekula MHC izraaj molekula MHC-I najvie poveavaju sve tri vrste interferona i TNF- Il-1, Il-4 i IFN- poveavaju izraaj molekula MHC-II, dok IFN- i IFN- smanjuju njihov izraaj citokini, posebice IFN- mogu djelovati na izraaj gena za TAPprijenosnik i proteazom (??? ali tak pie)
VIII Geni i antigeni tkivne podudarnosti
- 48 -
Imunologija
CITOKINI I KEMOKINI citokini su niskomolekularni glikoproteini (15-25 kD) koji posreduju pri djelovanju jedne stanice na drugu lue ih mnogobrojne stanice u organizmu, ali veinom imunosne i upalne stanice djeluju na same imunosne i upalne stanice, na hematopoetike, ali i na razliite druge stanice, kao to su fibroblasti, hepatociti i keratinociti katkad djeluju i na iste stanice koje ih lue (autokrino djelovanje) uinak im brzo nestaje, pa ih mnogi smatraju lokalnim hormonima manji broj citokina lui se u krv i djeluje na udaljena tkiva, neki u fiziolokim, a drugi u patolokim stanjima, kao to su bakterijske sepse i proireni maligni tumori citokini imaju brojne bioloke uinke: djeluju na procese aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanice, potiu u stanicama nove funkcije, posreduju ili reguliraju imunoreakcije, djeluju kemotaktiki i reguliraju upalne procese drugi pak inhibiraju rast stanica ili djeluju citotoksino kemokini citokini znatno manjih dimenzija od klasinih citokina, a glavno im je djelovanje kemotaksija biokemijski, citokini su glikoproteini, i to uglavnom N-acetilirani proteini neki su citokini potpuno (interferoni) ili veim dijelom (IL-3) specifini za vrstu, a drugi su sline grae u nekoliko vrsta (npr. ljudski i miji TNF-) veina citokina lui se tek nakon podraaja, a manji dio konstitutivno mehanizam luenja i djelovanja da bi citokin djelovao na neku stanicu, ona mora izraavati odgovarajui receptor receptor na stanici moe postojati a priori ili tek nakon podraaja antigenom, mitogenikom ili nekim drugim citokinom, a moe se i pojaviti spontano tijekom staninog ciklusa nakon interakcije citokina i receptora prenosi se unutarstanini signal preko drugih glasnika bioloki uinci citokini nadziru gotovo svaku funkciju uroene i specifine imunosti pleiotropizam pojava da jedan te isti citokin djeluje na nekoliko vrsta stanica i ima vie razliitih uinaka redundancija isto djelovanje na istu stanicu moe imati nekoliko citokina ipak, unato redundanciji, spektar je djelovanja pojedinog citokina jedinstven PODJELA CITOKINA prva podjela je klasina, a temelji se na povijesnom otkriu pojedinih citokina i prvim otkrivenim djelovanjem pojedinih citokina druga podjela temelji se na funkciji pojedinih citokina klasina podjela citokina:
IX Citokini i kemokini
- 49 -
Imunologija klasino, citokini se svrstavaju u etiri glavne skupine: interleukini, interferoni, citoksini i imbenici poticanja kolonija Andreis, tablica 9-1 interleukini dobili su ime po tome to ih lue leukociti i djeluju na leukocite no, danas se zna da interleukine mogu luiti i neke druge stanice, te da interleukini djeluju i na neleukocitne stanice poznato je vie od 25 interleukina samo tri ili etiri interleukina lue primarno monociti-makrofagi (IL-1, IL-6, IL-8), a ostale lue uglavnom limfociti T IL-1, IL-6 i IL-b imaju jako proupalno djelovanje pa se esto nazivaju i proupalni citokini (uz njih se esto svrstava i IL-12) ostali interleukini potiu razliite faze specifine imunoreakcije, a manji dio koi imunoreakcije interferoni neimuni (IFN-, IFN-) i imuni (IFN-) prva skupina infova otkrivena je na temelju njihova antivirusnog uinka, dok IFN- ima i mnoga druga djelovanja, poglavito imunopoticajna na limfocite i makrofage citoksini TNF i LT (limfotoksin) kodiraju ih geni unutar MHC kompleksa, pa imaju slinu grau i djelovanje, ali ih proizvode razliite stanice TNF proizvode monociti-makrofagi, a LT citotoksini limfociti T zajedniko obiljeje tih citokina jest ubijanje ciljnih stanica (limfocitnih i tumorskih) ubijaju ciljnu stanicu razgraivanjem DNA u stanici, tj. mehanizmom apoptoze imbenici poticanja kolonija potiu rast i diferencijaciju kolonija hematopoetikih stanica in vitro, po emu su i dobili ime jedan od etiriju imbenika koji djeluje na rast kolonija pluripotentnih stanica (ili multi-CSF) svrstava se meu interleukine (IL-3) ima itav niz drugih citokina koji se ne mogu svrstati ili iz povijesnih razloga nisu svrstani u pojedine citokine meu njima je najvaniji TGF- koji inhibira rast i aktivnost mnogih imunosnih stanica te djeluje protuupalno FUNKCIJA POJEDINIH CITOKINA proupalni citokini tu se obino svrstavaju Il-1 i IL-8, a esto i IL-6, te osobito snaan proupalni citokin TNF- te citokine gotovo iskljuivo ili najveim dijelom lue proupalne stanice, u prvom redu monociti-makrofagi to su vrlo vani inducirani medijatori nespecifine imunosti, a svojim dodatnim djelovanjima pomau i reakcije specifine imunosti
- 50 -
Imunologija sintezu i luenje proupalnih citokina lokalno potiu bakterijski toksini, imunokompleksi, fagocitoza, oksidativni radikali, leukotrieni, kemokini i drugi citokini osobito je jak stimulans lipopolisaharid iz endotoksina gramnegativnih bakterija TNF- djeluje na endotel krvnih ila, gdje aktivira endotelne stanice u upalnom podruju poveanje izraaja adhezijskih molekula to, uz pojaanje izraaja istih molekula na leukocitima i kemotaktiko djelovanje na neutrofile i monocite, poveava prianjanje upalnih stanica i njihov prolazak u upaljeno podruje neutrofilija u poetnim fazama upale posljedica je stimulacijskog djelovanja citokina na kotanu sr i mobilizacije neutrofila koji su normalno labavo privreni uz stijenke krvnih ila poveava i prokoagulacijsko djelovanje endotelnih stanica i drugih prokoagulacijskih imbenika, to uzrokuje lokalno zgruavanje krvi, te mobilizira metabolite ima i vaan protutumorski uinak ima itav niz imunomodulacijskih uinaka: poveava izraaj molekula MHC-II i receptora za IL-2 na limfocitima, inducira citotoksine limfocite, aktivira neutrofile i pojaava sekreciju drugih citokina izrazito poveava otpornost organizma na infekcije, osobito na uzronike koji ive unutar stanica interleukin 1 obuhvaa dvije razliite, ali strukturno i funkcijski sline molekule: IL-1 i IL-1 IL-1 se uglavnom nalazi na staninoj membrani, a IL-1 se izluuje u izvanstaninu tekuinu djelovanja tih dviju molekula gotovo su identina proupalna djelovanja IL-1 sinergistika su i uvelike se preklapaju s djelovanjima TNF- , samo to je IL-1 jai pirogen vjeruje se da IL-1 potie sintezu prostaglandina E2 u hipotalamusu, koji potom povisuje tjelesnu temperaturu interleukin 6 svrstava se u proupalne citokine potie proizvodnju proteina akutne faze u jetri; djeluje blago pirogeno sva ostala djelovanja su imunostimulacijska, od kojih je najvanije poticanje diferencijacije limfocita B u plazma-stanice takoer potie rast i diferencijaciju limfocita T te inducira rast i diobu jetrenih stanica interleukin 8 kemokin svi protuupalni citokini izravno ili neizravno potiu luenje ACTH/kortikosteroida, koji povratno inhibiraju njihovo luenje takoer, svi manje ili vie djeluju na hipotalamus, gdje uzrokuju porast tjelesne temperature, te potiu sintezu proteina akutne faze u jetri imunopoticajni citokini citokini specifine imunosti
- 51 -
Imunologija djeluju na razliite aspekte specifine imunoreakcije, pri emu je vrlo izraena redundancija interleukin 2 nazivao se i hormonom rasta, jer omoguuje dugotrajan rasti stimuliranih limfocita T in vitro IL-2 ne djeluje na djevianske limfocite T jer oni izraavaju receptor malog afiniteta za IL-2 tek limfociti stimulirani Ag ili mitogenikom izraavaju visokoafinitetni receptor i proliferiraju u prisutnosti IL-2 IL-2 uzrokuje proliferaciju i poveava citotoksinost stanica NK i manjeg dijela neaktiviranih limfocita T te stanice tada postaju nespecifino citotoksine za mnoge tumorske stanice i nazivaju se stanicama LAK IL-4, IL-5, IL-6 pomau sazrijevanju limfocita B nakon njihove stimulacije antigenom IL-4 potie aktivaciju, IL-5 proliferaciju, a IL-6 zavrnu diferencijaciju limfocita B zajedno s IL-13, to su citokini koje lui subpopulacija pomagakih (CD4+) limfocita TH2 IL-4 suprimira djelovanje subpopulacije pomagakih limfocita TH1, pa tako potiskuje reakcije stanine imunosti, pa se zajedno s IL-10 esto svrstava u imunosupresijske citokine IL-5 pomae sazrijevanju eozinofila IL-6 je proupalni citokin i hepatotropni imbenik IL-13 je po djelovanju slian IL-4, a IL-11 slian je IL-6 IL-12 izluuju monociti, makrofagi i dendritine stanice, a on potie sintezu IFN- u limfocitima T, stanicama NK, makrofagima i limfocitima B, usmjerava imunoreakciju u smjeru TH1 i tako potie staninu imunost IL-15 je po djelovanju slian IL-2 IL-18 djeluje kao imbenik koji direktno inducira sintezu IFN- i potie staninu imunost, pa je po djelovanju slian IL-12 interferon- lue ga aktivirani limfociti T i aktivirane stanice NK, a moda i aktivirani makrofagi ima brojna bioloka djelovanja: aktivacija makrofaga, aktivacija stanica NK, pojaanje izraaja molekula MHC-I i MHC-II IFN- i IL-12 openito inhibiraju stanice TH2 i humoralnu imunost IFN- potie sintezu i poveava afinitet nekih podrazreda IgG ima i antiproliferacijsko djelovanje te pojaava luenje drugih citokina imunosupresijski citokini najpoznatiji je TGF-, koji lue limfociti T CD4+, makrofagi i mnoge druge stanice, a potiskuje upalne reakcije posredovane stanicama TH1 i makrofagima
- 52 -
Imunologija IL-10 potiskuje funkcije makrofaga i sintezu TH1 citokina i na taj nain usmjerava imunoreakciju prema humoralnoj imunosti slian uinak na usmjeravanje imunoreakcije ima i IL-4 i IL-13, pa ti citokini djeluju u nekim okolnostima kao supresijski citokini imbenici rasta hematopoetikih stanica multi CSF (IL-3) stimulira rast kolonija najnezrelijih hematopoetikih stanica: pluripotentnih, mijelopoetikih i eritropoetikih matinih stanica te praroditeljskih stanica monocitno-makrofagnoga i granulocitnog reda, a zajedno s IL-7 i nezrelih limfopoetikih stanica tijekom njihova sazrijevanja u timusu i kotanoj sri omoguuje i rast zrelih mastocita GM-CSF, G-CSF i M-CSF GM-CSF ima odreena imunomodulacijska djelovanja pojaava fagocitozu i citotoksina svojstva zrelih granulocita i makrofaga RECEPTORI CITOKINA I PRIJENOS UNUTARSTANINOG SIGNALA citokinski receptori dijele se u nekoliko porodica 1. porodica hematopoetinskih receptora potporodica receptora za GM-CSF potporodica receptora za IL-6 potporodica receptora za IL-2 2. porodica interferonskih receptora 3. porodica receptora za TNF 4. porodica s receptorom poput Ig 5. porodica kemokinskih receptora Andreis, slika 9-3 veina citokina koji djeluju na stanice imunosnog hematopoetikog sustava imaju receptor koji pripada porodici I ti se receptori sastoje od dvaju ili triju lanaca od kojih jedan vee citokin (lanac ), a drugi (lanci i ) djeluju kao signalne podjedinice receptor za IL-2 izuzetak je od opeg pravila: ima tri lanca od kojih se i veu za citokin, a lanac je signalna jedinica u mirovanju limfociti T izraavaju receptor s dva lanca ( i ) koji ima slab afinitet za IL-2 nakon aktiviranja, iste stanice sintetiziraju lanac (CD25), to stvara receptor visokog afiniteta u porodicu II spadaju receptori za IFN-, - i TNF ima dvije vrste receptora koji spadaju u porodicu III izvanstanini dio molekule sastoji se od etiriju ponavljajuih domena bogatih Cys, a istu takvu grau imaju i receptori za neke druge vane molekule porodica IV receptori za IL-1, IL-18 i M-CSF ima samo jedan receptorski lanac, koji je po grai slian Ig porodica kemokinskih receptora pripada velikoj skupini proteina koji imaju sedam transmembranskih domena prijenos signala citokinskim receptorima tipa I i II IX Citokini i kemokini - 53 -
Imunologija vezanje citokina za receptore obino izaziva agregaciju tih receptora, to uzrokuje aktivaciju unutarstaninih signalnih puteva, a to dovodi do aktivacije transkripcijskih imbenika u citoplazmi, njihove difuzije u jezgru i vezanja za promotorska ili pojaivaka podruja gena koje inducira taj citokin Andreis, slika 9-5 signalne podjedinice ovih receptora povezuju se s tirozin-kinazama u citoplazmi stanice Janus kinaze (JAK) JAK se fosforilira i poveava svoju katalitiku aktivnost fosforilira proteine, posebno porodice STAT aktiviraju transkripciju DNA prijenos signala za apoptozu lanovi citokinske porodice TNF esto uzrokuju apoptozu Andreis, slika 9-7 citoplazmatski dijelovi receptora veu se za adaptorske molekule putem tzv. domena smrti adaptorske molekule reagiraju sa slinim domenama proteolitikih enzima kaspaza i aktiviraju ih vane inicijalne kaspaze su 8 i 19, dalje aktiviraju druge, a ove konano razaraju stanine strukture i razgrauju DNA KEMOKINI mali peptidi (8-10 kDa) djeluju u prvom redu kemotaktiki na upalne stanice i uzrokuju njihovu migraciju u upalna podruja esto uzrokuju i aktivaciju upalnih stanica, potiu sekreciju proupalnih citokina i njihovo vezanje za endotelne stanice lue ih upalne i imunosne stanice, nakon poticaja produktima mikroorganizama ili nakon bilo kojeg podraaja tkiva, ali ih mogu luiti gotovo sve stanice u organizmu razmjerno je dobro upoznato oko 50 kemokina dijele se u etiri skupine: CXC, CC, C i CXXXC CXC (najpoznatiji predstavnik je IL-8) djeluju kemotaktiki na neutrofile, i , u manjoj mjeri, na limfocite, a CC na monocite-makrofage i limfocite C (limfotaktin) privlae limfocite T i stanice NK CXXXC (fraktalkin) djeluju kemotaktiki i adhezijski na neutrofile kemokini se veu na specifine receptore, koji pripadaju kemokinskoj porodici kemokini stabiliziraju vezu leukocita za endotel krvnih ila i usmjeruju gibanje leukocita u smjeru gradijenta kemokina koji se poveava prema mjestu infekcije ili ozljede
- 54 -
Imunologija
FIZIOLOKI TIJEK IMUNOREAKCIJE u poetnoj fazi zaraze aktiviraju se razliiti mehanizmi nespecifine imunosti s napredovanjem zaraze, sastavnice nespecifine imunosti stvaraju mikrookoli za aktiviranje mehanizma specifine imunosti nespecifina imunost je nuan preduvijet razvoja specifine imunosti meudjelovanje sastavnica nespecifine imunosti i zaraznih klica pojaava izraaj kostimulacijskih, adhezijskih i drugih molekula na tim stanicama, to aktivira limfocite T kao glavne posrednike specifine imunosti SUDBINA ANTIGENA U ORGANIZMU antigen se u organizam moe unijeti prirodnim ili umjetnim putem prirodnim putem on najee ulazi kroz sluznicu dinog ili probavnog sustava, ali moe ui i kroz kou, posteljicu ili izravno u krv umjetnim putem antigen se najee unosi injiciranjem antigeni uneeni putem koe uzrokuju najjau imunoreakciju, poglavito zbog djelovanja Langerhansovih stanica te stanice odlaze u podruni limfni vor i diferenciraju se u parafolikularnim podrujima kore u interdigitirajue dendritine stanice antigeni uneseni izravno u krvni optjecaj ponekad izazivaju imunoloku nereaktivnost unoenje antigena kroz sluznicu dinog sustava moe izazvati alergijski odgovor raspodjela i metabolizam antigena u tijelu antigeni se u tijelu ire krvlju i limfom antigen unesen u venu iri se krvlju a, onaj unesen potkono najprije se iri u podrune limfne vorove, a zatim eferentnim limfnim putovima odlazi u torakalni limfni duktus pa u krv antigeni uneseni u trbunu upljinu i mii ire se istodobni o limfom i krvlju uloga perifernih limfnih organa limfa iz koe, sluznica i drugih tkiva sadrava uzorke vlastitih i tuih antigena, od kojih su neki ve preraeni u predonim stanicama, a odlazi najprije u podruni limfni vor dok limfa tee kroz stromu vora, predone stanice hvataju antigene koje ona nosi hvatanju i zadravanju antigena pridonosi i limfno tkivo smjeteno u sluznici dinog i probavnog sustava, primjerice Peyerove ploe PRERADBA ANTIGENA U STANICAMA pojava da se izvorne antigenske molekule modificiraju nakon ulaska u stanicu
- 55 -
Imunologija predoavanje antigena nakon preradbe, antigenski se ulomci izlau na povrini stanice, u kompleksu s njezinim MHC antigenima ulazak antigena u stanicu neki patogeni mogu sami ui u stanicu i u njoj se nastaviti razmnoavati proizvodi klica koje se naseljavaju izvan stanica, kao i mnogi drugi topljivi antigeni i estice, mogu ui u stanicu endocitozom (ovako ulaze najee u predone stanice) virusi i neke bakterije razmnoavaju se u citoplazmi ili pojedinim jezgrinim odjeljcima, dok u vezikularni odjeljak dospijevaju brojne patogenine bakterije (tuberkuloza, lepra) i neki paraziti (Leishmania donovani, pneumocystis carini) klice koje dospijevaju u citoplazmu ubijaju citotoksini T limfociti, tako da ubiju zaraene stanice vlastitog organizma one klice koje se nastanjuju u vezikularnom odjeljku predonih stanica otkrivaju pomagaki limfociti T koji potom aktiviraju izvrni krak imunosti preko limfocita TH1 i TH2 molekule MHC stvaraju se na ribosomima i otputaju u lumen ER-a tek se potpuna molekula MHC izraava na staninoj povrini antigeni iz citoplazme prenose se na povrinu stanice zajedno s antigenima MHC-I, a oni iz vezikularnog odjeljka zajedno s antigenima MHC-II preradba tueg antigena i njegovo vezanje za molekule MHC-I veinom su to virusni peptidi, nastali integracijom virusnog genoma s genomom stanice te proizvodnjom virusnih proteina prijenosni proteini koji omoguuju premjetanje virusnih antigena iz citoplazme u lumen DR nazivaju se TAP1 i TAP 2 (transporter associated with antigen processing) razgradnju virusnih proteina u peptide obavlja kompleks proteasom oblikovanje potpune molekule MHC-i ovisi o vezanju -lanca s 2mikroglobulinom, a zatim i s antigenskim peptidom novostvoreni -lanac spaja se s kalneksinom, proteinom vezanim uz ER zatim se na -lanac vee 2-mikroglobulin, pa se molekula MHC-I odvoji od kalneksina i vee s kompleksom proteina, meu kojima su kalretikulin i tapasin (povezuje molekulu MHC-I i TAP-prijenosnike) molekula MHC-I je sad spremna da se spoji s antigenskim peptidom izomeraza ERp57 prekraja disulfidne veze u 2-podjedinici molekule MHC-I tijekom vezanja antigenskog peptida vezanjem antigena, molekula MHC-I odvaja se od kompleksa, te kroz Golgijev aparat odlazi na staninu membranu Andreis, slika 10-2 preradba tueg antigena i njegovo vezanje za molekule MHC-II antigenski peptidi nekih zaraznih klica nalaze se u vezikularnom odjeljku, pa nisu dostupni djelovaju citoplazmatskog proteasoma njih razgrauju vezikularne proteaze, a nastali se peptidni ulomci veu za molekule MHC-II samo specijalizirane predone stanice, koje imaju sposobnost endocitoze, prerauju vezikularne antigene i izraavaju molekule MHC-II IX Citokini i kemokini - 56 -
Imunologija proteini koji ulaze u stanicu endocitozom zarobljavaju se u endosomima endosomi postaju sve kiseliji pa to aktivira kisele proteaza katepsini B, D, te posebice S i L razgrauju tui antigen na peptidne ulomke koji e se vezati na molekulu MHC-II vezanje vlastitih peptida MHC-II molekula u ER-u sprjeava invarijantni lanac, graen kao trimer, koji se nekovalentno vee s trima novosintetiziranim molekulama MHC-II invarijantni lanac umee se u veznu pukotinu za antigen isto tako, invarijantni lanac usmjerava molekule MHC-II prema kiselim endosomima koji sadre ulomke antigena nakon stapanja mjehuraia koji nose komplekse molekula MHC-II i invarijantnog lanca s endosomima, invarijantni se lanac razgrauje, a antigenski peptidi veu za molekule MHC-II kisele proteaze razgrade invarijantni lanac tako da u kompleksu s molekulom MHC-II ostane samo jedan mali dio , CLIP uklanjanje ulomka CLIP iz pukotine na molekuli MHC-II i vezanje antigenskog peptida omoguuje molekula HLA-DM Andreis, slike 10-3 i 10-4 MEUSOBNE REAKCIJE IMUNOSNIH STANICA u aferentnom dijelu reakcije sudjeluju predone stanice i pomagaki limfociti T makrofagi, dendritine stanice i druge predone stanice i limfociti B hvataju antigen, prerauju ga i predouju pomagakim T limfocitima to je prva interakcija imunosnih stanica aktivirani izvrni pomagaki limfociti T sada pronalaze i potiu limfocite B i citotoksine limfocite T specifine za dani antigen, te d+makrofage i druge nespecifine citotoksine stanice nakon toga, u eferentnom dijelu reakcije, podraene izvrne stanice uklanjaju antigen reakcija limfocita T i predone stanice pomagaki limfocit T koji se jo nije susreo s antigenom, ne moe se podraiti ako ne dobije dva signala: jedan, spajanjem s komplekosm molekula MHC-II i peptida tueg antigena, te drugi, koji mu moe dati samo stanica specijalizirana za predoivanje antigena (Andreis, slika 10-5) recirkulacija limfocita T i prvi dodir s antigenom prvi dodir limfocita T s antigenom oznauje podraivanje limfocita to se dogaa u limfnim organima koji sadravaju predone stanice oni limfociti koji u limfnom voru prepoznaju antigen na predonim stanicama, zaustavljaju se i poinju reagirati preobrazba traje nekoliko dana predone stanice makrofagi, dendritine stanice i B limfociti jedino one mogu T limfocitima predati i drugi signal za aktivaciju, budui da imaju odgovarajue kostimulacijske molekule IX Citokini i kemokini - 57 -
Imunologija adhezijske molekule glavne skupine koje su vane za gibanje i aktivaciju limfocita: selektini, vaskularni adresini, integrini i molekule imunoglobulinske superporodice selektini su posebno vani za naseljavanje stanica u odreena tkiva, a izraeni su na leukocitima (L-selektin) i stanicama krvoilnog endotela (P-selektin i E-selektin) L-selektin je izraen na nepodraenim limfocitima T i usmjeruje ih iz krvi u periferna tkiva P-selektin i E-selektin izraeni su na endotelu zaraenog tkiva i usmjeruju izvrne stanice na mjesto infekcije jednim svojim dijelom selektini slie lektinima te njime veu eere i tako se povezuju s drugim molekulama na povrini stanica, vaskularnim adresinima vaskularni adresini su molekule sline mucinu adresini CD34 i GlyCam-1 izraeni su na visokom endotelu venula limfnih vorova, dok je MAdCAM-1 izraen na endotelu sluznica i usmjeruje limfocite u sluznino limfno tkivo meusobna reakcija selektina i vaskularnih adresina odgovorna je za naseljeavnje limfocita T u limfna tkiva, no za prolaenje kroz endotelnu prepreku, potrebni su integrini i molekule inmunoglobulinske superporodice integrini su velika porodica molekula koje usmjeruju stanice u tijeku diferencijacije te povezuju stanice meusobno i s izvanstaninim matriksom graeni su od dva nekovalentno vezana polipeptidna lanca ( i ) uz odgovarajui signal kemokinima, leukocitni se integrini vrsto veu za ligande na endotelnim ili predonim stanicama, to leukocitima omoguuje prolaz kroz endotelnu prepreku i ulazak u tkiva, na mjesto diferencijacije ili infekcije svi limfociti T nose 2-integrin, LFA-1 (lymphocyte functionassociated antigen 1) koji je nuan za aktivaciju i prijelaz limfocita T iz krvi u tkiva izraaj slinog q-integrina, VLA-4 poveava se u kasnoj fazi aktivacije limfocita T i vaan je za odlazak izvrnih stanica na mjesto infekcije imunoglobulinska superporodica za aktivaciju limfocita T najvanije su meustanine adhezijske molekule ICAM-1, ICAM-2 i ICAM-3 ICAM-1 i ICAM-2 nalaze se na endotelu i predonim stanicama i veu se s LFA-1, to limfocitima T omoguuje prolazak kroz stijenke krvnih ila u dodiru limfocita T i dendritine stanice, posebno je vana molekula ICAM-3 koja se vee s lektinom, te imunoglobulinska molekula CD2 koja se vee s LFA-3 na predonoj stanici kad postoji komplementarnost limfocitnog receptora i antigenskog kompleksa na predonoj stanici, signal koji nastaje mijenja konformaciju integrina LFA-1, veoma poveavajui njegov afinitet za ICAM-1 i ICAM-2
- 58 -
Imunologija te promjene uvruju dodir limfocita T i predone stanice, koji potom moe potrajati i nekoliko dana potrebnih za proliferaciju klona i diferencijaciju izvrnih stanica drugi signal klonska proliferacija T limfocita razvit e se tek kad on dobije i drugi signal kostimulacijski signal nastaje spajanjem molekule CD28 na limfocitu T i molekule B7 na predonoj stanici molekule B7 ukljuuju strukturno srodne glikoproteine B7-1 (CD80) na limfocitu B, odnosno B7-2 (CD86) na makrofagima, dendritinim stanicama i aktiviranim limfocitima B aktivirani limfociti T izraavaju brojne molekule koje modificiraju kostimulacijski signal meu njima je jo jedan receptor za molekulu B7, CTLA-4 (CD152), koji se s molekulom B7 vee veim afinitetom nego CD28, a djeluje tako da koi daljnje provoenje aktivacijskog signala i ograniava proliferacijski odgovor limfocita T prepoznavanje sa specifinim limfocitnim receptorom, ali bez kostimulacijskog signala uzrokuje anergiju limfocita T, tako da na taj antigen organizam vie ne reagira ni prilikom punog podraaja limfocita T koreceptorske molekule CD4 i CD8 imunoreakcija e izostati kad god nedostaje bilo koja od njezinih sastavnica CD4 i CD8 nalaze se na T limfocitima i nazivaju se koreceptorima prijenos signala u stanicu konani prijenos signala u limfocitu T modificira njegova membranska molekula, CD45 to je transmembranska molekula, izraena u razliitim izoformama na svim leukocitima, a njezin unutarstanini dio djeluje kao tirozin-fosfataza molekula CD45 uklanja inhibicijske fosfatne skupine s tirozinkinaza na unutarstaninim dijelovima limfocitnog receptorskog kompleksa, pa tirozin-kinaze prenesu signal dalje u stanicu podraivanje predonih stanica tkivne (nezrele) dendritike stanice imaju, poput makrofaga, receptore potrebne za prepoznavanje bakterijskih antigena, ali nemaju izraene kostimulacijske molekule mogu hvatati antigene fagocitozom (s receptorima) ili makropinocitozom (bez receptora) kada budu aktivirane, putuju u limfne vorove gdje se diferenciraju u zrele stanice, gube sposobnost fagocitoze, te pojaano izraavaju kostimulacijske molekule i molekule MHC uz to mijenjaju izraaj adhezijskih molekula te kemokina i kemokinskih receptora nepodraeni makrofagi imaju razmjerno malo molekula MHC-II na svojoj povrini, a uope nemaju molekula B7 one se u velikom broju pojavljuju tek nakon to makrofag fagocitira mikroorganizme
- 59 -
Imunologija uz to, u okviru nespecifine imunoreakcije, makrofagi lue upalne citokine, to potie druge fagocitne stanice imaju i ulogu predonih stanica s pomou brojnih receptora prepoznaju antigene mikroorganizama te pojaano izraavaju kostimulacijske molekule i molekule MHC limfociti B odgovorni su za predoavanje topljivih antigena bogati su antigenima MHC-II normalno ne izraavaju molekule potrebne za drugi signal limfocitu T te molekule pojaano se izraavaju tek na poticaj antigenima mikroorganizama interleukin 2 proliferaciju limfocita T podraenih antigenom zapravo izaziva citokin IL-2, koji djeluje kao glavni autokrini imbenik rasta limfocita T primjereni signali prepoznavanja antigena prevode limfocit T iz G0 u G1 fazu staninog ciklusa i istodobno aktiviraju sintezu IL-2 i njegova receptora (autokrino djelovanje) usmjeravanje imunoreakcije prepoznavanje antigena i aktivacijski signal pretvara djevianski limfocit T u nezreli pomagaki limfocit TH0 koji se moe diferencirati u jednu od podvrsta, ovisno o brojnim imbenicima to usmjeravanje odreuju: znaajke antigena, mjesto predoivanja antigena i stanice koje predouju antigen gustoa molekula MHC-II, afinitet vezanja i kostimulacijske molekule citoksini,kemoksini i hormonski mikrookoli genske znaajke domaina IL-12, porijeklom iz makrofaga, snano potie proizvodnju IFN- u stanicama NKi limfocitima T diferencijacija TH1 IL-4 (proizvode ga neke podvrste limfocita T i mastociti) TH2 IL-18 obje podvrste citokini koje lue TH1 limfociti su :IFN- , TNF-, TNF- i IL-2 potiu stvaranje IgG2, aktiviraju makrofage i stanice NK, potiu ADCC i reakcije odgoene preosjetljivosti TH2 limfociti lue IL-4 i IL-5, i esto IL-6, Il-9, IL-10 i Il-13 podupiru humoralni imunosni odgovor, ukljuujui prekapanje na razrede IgG1 i IgE, potiu diferencijaicju mastocita i eozinofila, te sintezu IgA tako su TH1 limfociti povezani sa staninim imunosnim odgovorom, a limfociti TH2 s proizvodnjom protutijela i alergijskim odgovorom suradnja limfocita T i B uz signal koji dobije premotenjem Ig receptora, djevianski limfocit B za svoju aktivaciju treba i dodatni signal (Andreis, slika 10-7) taj dodatni signal limfocit B moe dobiti ili od izvrnog pomagakog limfocita T (TH2) ili izravnim vezanjem sastavnih dijelova mikroorganizama
- 60 -
Imunologija limfocit B moe reagirati na antigene samo ako mu pritom pomogne limfocit TH2 koji prepoznaje isti antigen vezno prepoznavanje meudjelovanjem receptora limfocita T i kompleksa MHC/antigen limfocita B, adhezijskih molekula i citokina, limfocit B proliferira i diferencira se u plazma-stanicu koja lui protutijela antigeni neovisni o timusu: TI-1 (npr. bakterijski lipopolisaharid) u visokoj koncentraciji izravno potiu poliklonsko (nespecifino ) bujanje i diferencijaciju veine limfocita B TI-2 (npr. polisaharidi bakterijske ovojnice) sadravaju ponavljajue strukturne elemrente mogu aktivirati samo zrele limfocite B aktivirani limfocit TH2 izraava niz adhezijskih molekula i citokina pogodnih za aktivaciju SLIKE
- 61 -
Imunologija
FIZIOLOKI TIJEK IMUNOREAKCIJE u poetnoj fazi zaraze aktiviraju se razliiti mehanizmi nespecifine imunosti s napredovanjem zaraze, sastavnice nespecifine imunosti stvaraju mikrookoli za aktiviranje mehanizama specifine imunosti nespecifina imunost je nuan preduvjet razvoja specifine imunosti meudjelovanje sastavnica nespecifine imunosti i zaraznih klica pojaava izraaj kostimulacijskih, adhezijskih i drugih molekula na tim stanicama, to aktivira limfocite T kao glavne posrednike specifine imunosti SUDBINA ANTIGENA U ORGANIZMU antigen se u organizam moe unijeti prirodnim ili umjetnim putem prirodnim putem on najee ulazi kroz sluznicu dinog ili probavnog sustava, ali moe ui i kroz kou, posteljicu ili izavno u krv umjetnim putem antigen se najee unosi injiciranjem antigeni uneeni putem koe uzrokuju najjau imunoerakciju, poglavito zbog djelovanja Langerhansovih stanica te stanice odlaze u podruni limfni vor i diferenciraju se u parafolikularnim podrujima kore u interdigitirajue dendritine stanice antigeni uneseni izravno u krvni optjecaj ponekad izazivaju imunoloku nereaktivnost unoenje antigena kroz sluznicu dinog sustava moe izazvati alergijski odgovor raspodjela i metabolizam antigena u tijelu antigeni se u tijelu ire krvlju i limfom antigen unesen u venu iri se krvlju, a onaj unesen potkono najprije se iri u podrune limfne vorove, a zatim eferentnim limfnim putovima odlazi u torakalni limfni duktus pa u krv antigeni uneseni u trbunu upljinu i mii ire se istodobno i limfom i krvlju uloga perifernih limfnih organa limfa iz koe, sluznica i drugih tkiva sadrava uzorke vlastitih i tuih antigena, od kojih su neki ve preraeni u predonim stanicama, a odlazi najprije u podruni limfni vor dok limfa tee kroz stromu vora, predone stanice hvataju antigene koje ona nosi hvatanju i zadravanju antigena pridonosi i limfno tkivo smjeteno u sluznici dinog i probavnog sustava, primjerice Peyerove ploe PRERADBA ANTIGENA U STANICAMA pojava da se izvorne antigenske molekule modificiraju nakon ulaska u stanicu
X Fizioloki tijek imunoreakcije
- 62 -
Imunologija predoavanje antigena nakon preradbe, antigenski se ulomci izlau na povrini stanice, u kompleksu s njezinim MHC antigenima ulazak antigena u stanicu neki patogeni mogu sami ui u stanicu i u njoj se nastaviti razmnoavati proizvodi klica koje se naseljavaju izvan stanica, kao i mnogi drugi topljivi antigeni i estice, mogu ui u stanicu endocitozom (ovako ulaze najee u predone stanice) virusi i neke bakterije razmnoavaju se u citoplazmi ili pojedinim jezgrinim odjeljcima, dok u vezikularni odjeljak dospijevaju brojne patogenine bakterije (tuberkuloza, lepra) i neki paraziti (Leishmania donovani, Pneumocystis carini) klice koje dospijevaju u citoplazmu ubijaju citotoksini T limfociti, tako da ubiju zaraene stanice vlastitog organizma one klice koje se nastanjuju u vezikularnom odjeljku predonih stanica otkrvaju pomagaki limfociti T koji potom aktiviraju izvrni krak imunosti preko limfocita TH1 i TH2 molekule MHC stvaraju se na ribosomima i otputaju u lumen ER-a tek se potpuna molekula MHC izraava na staninoj povrini antigeni iz citoplazme prenose se na povrinu stanice zajedno s antigenima MHC-I, a oni iz vezikularnog odjeljka zajedno s antigenima MHC-II preradba tueg antigena i njegovo vezanje za molekule MHC-I veinom su to virusni peptidi, nastali integracijom virusnog genoma s genomom stanice te proizvodnjom virusnih proteina prijenosni proteini koji omoguuju premjetanje virusnih antigena iz citoplazme u lumen ER nazivaju se TAP1 i TAP 2 (transporter associated with antigen processing) razgradnju virusnih proteina u peptide obavlja kompleks proteasom oblikovanje potpune molekule MHC-i ovisi o vezanju -lanca s 2mikroglobulinom, a zatim i s antigenskim peptidom novostvoreni -lanac spaja se s kalneksinom, proteinom vezanim uz ER zatim se na -lanac vee 2-mikroglobulin, pa se molekula MHC-I odvoji od kalneksina i vee s kompleksom proteina, meu kojima su kalretikulin i tapasin (povezuje molekulu MHC-I i TAP-prijenosnike) molekula MHC-I je sad spremna da se spoji s antigenskim peptidom izomeraza ERp57 prekraja disulfidne veze u 2-podjedinici molekule MHC-I tijekom vezanja antigenskog peptida vezanjem antigena, molekula MHC-I odvaja se od kompleksa, te kroz Golgijev aparat odlazi na staninu membranu Andreis, slika 10-2 preradba tueg antigena i njegovo vezanje za molekule MHC-II antigenski peptidi nekih zaraznih klica nalaze se u vezikularnom odjeljku, pa nisu dostupni djelovaju citoplazmatskog proteasoma njih razgrauju vezikularne proteaze, a nastali se peptidni ulomci veu za molekule MHC-II samo specijalizirane predone stanice, koje imaju sposobnost endocitoze, prerauju vezikularne antigene i izraavaju molekule MHC-II X Fizioloki tijek imunoreakcije - 63 -
Imunologija proteini koji ulaze u stanicu endocitozom zarobljavaju se u endosomima endosomi postaju sve kiseliji pa to aktivira kisele proteaza katepsini B, D, te posebice S i L razgrauju tui antigen na peptidne ulomke koji e se vezati na molekulu MHC-II vezanje vlastitih peptida MHC-II molekula u ER-u sprjeava invarijantni lanac, graen kao trimer, koji se nekovalentno vee s trima novosintetiziranim molekulama MHC-II invarijantni lanac umee se u veznu pukotinu za antigen isto tako, invarijantni lanac usmjerava molekule MHC-II prema kiselim endosomima koji sadre ulomke antigena nakon stapanja mjehuria koji nose komplekse molekula MHC-II i invarijantnog lanca s endosomima, invarijantni se lanac razgrauje, a antigenski peptidi veu za molekule MHC-II kisele proteaze razgrade invarijantni lanac tako da u kompleksu s molekulom MHC-II ostane samo jedan mali dio, CLIP uklanjanje ulomka CLIP iz pukotine na molekuli MHC-II i vezanje antigenskog peptida omoguuje molekula HLA-DM Andreis, slike 10-3 i 10-4 MEUSOBNE REAKCIJE IMUNOSNIH STANICA u aferentnom dijelu reakcije sudjeluju predone stanice i pomagaki limfociti T makrofagi, dendritine stanice i druge predone stanice i limfociti B hvataju antigen, prerauju ga i predouju pomagakim T limfocitima to je prva interakcija imunosnih stanica aktivirani izvrni pomagaki limfociti T sada pronalaze i potiu limfocite B i citotoksine limfocite T specifine za dani antigen, te d+makrofage i druge nespecifine citotoksine stanice nakon toga, u eferentnom dijelu reakcije, podraene izvrne stanice uklanjaju antigen reakcija limfocita T i predone stanice pomagaki limfocit T koji se jo nije susreo s antigenom, ne moe se podraiti ako ne dobije dva signala: jedan, spajanjem s kompleksom molekula MHC-II i peptida tueg antigena, te drugi, koji mu moe dati samo stanica specijalizirana za predoivanje antigena (Andreis, slika 10-5) recirkulacija limfocita T i prvi dodir s antigenom prvi dodir limfocita T s antigenom oznauje podraivanje limfocita to se dogaa u limfnim organima koji sadravaju predone stanice oni limfociti koji u limfnom voru prepoznaju antigen na predonim stanicama, zaustavljaju se i poinju reagirati preobrazba traje nekoliko dana predone stanice makrofagi, dendritine stanice i B limfociti jedino one mogu T limfocitima predati i drugi signal za aktivaciju, budui da imaju odgovarajue kostimulacijske molekule X Fizioloki tijek imunoreakcije - 64 -
Imunologija adhezijske molekule glavne skupine koje su vane za gibanje i aktivaciju limfocita: selektini, vaskularni adresini, integrini i molekule imunoglobulinske superporodice selektini su posebno vani za naseljavanje stanica u odreena tkiva, a izraeni su na leukocitima (L-selektin) i stanicama krvoilnog endotela (P-selektin i E-selektin) L-selektin je izraen na nepodraenim limfocitima T i usmjeruje ih iz krvi u periferna tkiva P-selektin i E-selektin izraeni su na endotelu zaraenog tkiva i usmjeruju izvrne stanice na mjesto infekcije jednim svojim dijelom selektini slie lektinima te njime veu eere i tako se povezuju s drugim molekulama na povrini stanica, vaskularnim adresinima vaskularni adresini su molekule sline mucinu adresini CD34 i GlyCam-1 izraeni su na visokom endotelu venula limfnih vorova, dok je MAdCAM-1 izraen na endotelu sluznica i usmjeruje limfocite u sluznino limfno tkivo meusobna reakcija selektina i vaskularnih adresina odgovorna je za naseljavnje limfocita T u limfna tkiva, no za prolaenje kroz endotelnu prepreku, potrebni su integrini i molekule imunoglobulinske superporodice integrini su velika porodica molekula koje usmjeruju stanice u tijeku diferencijacije te povezuju stanice meusobno i s izvanstaninim matriksom graeni su od dva nekovalentno vezana polipeptidna lanca ( i ) uz odgovarajui signal kemokinima, leukocitni se integrini vrsto veu za ligande na endotelnim ili predonim stanicama, to leukocitima omoguuje prolaz kroz endotelnu prepreku i ulazak u tkiva, na mjesto diferencijacije ili infekcije svi limfociti T nose 2-integrin, LFA-1 (lymphocyte functionassociated antigen 1) koji je nuan za aktivaciju i prijelaz limfocita T iz krvi u tkiva izraaj slinog 1-integrina, VLA-4 poveava se u kasnoj fazi aktivacije limfocita T i vaan je za odlazak izvrnih stanica na mjesto infekcije imunoglobulinska superporodica za aktivaciju limfocita T najvanije su meustanine adhezijske molekule ICAM-1, ICAM-2 i ICAM-3 ICAM-1 i ICAM-2 nalaze se na endotelu i predonim stanicama i veu se s LFA-1, to limfocitima T omoguuje prolazak kroz stijenke krvnih ila u dodiru limfocita T i dendritine stanice, posebno je vana molekula ICAM-3 koja se vee s lektinom, te imunoglobulinska molekula CD2 koja se vee s LFA-3 na predonoj stanici kad postoji komplementarnost limfocitnog receptora i antigenskog kompleksa na predonoj stanici, signal koji nastaje mijenja konformaciju integrina LFA-1, veoma poveavajui njegov afinitet za ICAM-1 i ICAM-2
- 65 -
Imunologija te promjene uvruju dodir limfocita T i predone stanice, koji potom moe potrajati i nekoliko dana potrebnih za proliferaciju klona i diferencijaciju izvrnih stanica drugi signal klonska proliferacija T limfocita razvit e se tek kad on dobije i drugi signal kostimulacijski signal nastaje spajanjem molekule CD28 na limfocitu T i molekule B7 na predonoj stanici molekule B7 ukljuuju strukturno srodne glikoproteine B7-1 (CD80) na limfocitu B, odnosno B7-2 (CD86) na makrofagima, dendritinim stanicama i aktiviranim limfocitima B aktivirani limfociti T izraavaju brojne molekule koje modificiraju kostimulacijski signal meu njima je jo jedan receptor za molekulu B7, CTLA-4 (CD152), koji se s molekulom B7 vee veim afinitetom nego CD28, a djeluje tako da koi daljnje provoenje aktivacijskog signala i ograniava proliferacijski odgovor limfocita T prepoznavanje sa specifinim limfocitnim receptorom, ali bez kostimulacijskog signala uzrokuje anergiju limfocita T, tako da na taj antigen organizam vie ne reagira ni prilikom punog podraaja limfocita T koreceptorske molekule CD4 i CD8 imunoreakcija e izostati kad god nedostaje bilo koja od njezinih sastavnica CD4 i CD8 nalaze se na T limfocitima i nazivaju se koreceptorima prijenos signala u stanicu konani prijenos signala u limfocitu T modificira njegova membranska molekula, CD45 to je transmembranska molekula, izraena u razliitim izoformama na svim leukocitima, a njezin unutarstanini dio djeluje kao tirozin-fosfataza molekula CD45 uklanja inhibicijske fosfatne skupine s tirozinkinaza na unutarstaninim dijelovima limfocitnog receptorskog kompleksa, pa tirozin-kinaze prenesu signal dalje u stanicu podraivanje predonih stanica tkivne (nezrele) dendritike stanice imaju, poput makrofaga, receptore potrebne za prepoznavanje bakterijskih antigena, ali nemaju izraane kostimulacijske molekule mogu hvatati antigene fagocitozom (s receptorima) ili makropinocitozom (bez receptora) kada budu aktivirane, putuju u limfne vorove gdje se diferenciraju u zrele stanice, gube sposobnost fagocitoze, te pojaano izraavaju kostimulacijske molekule i molekule MHC uz to mijenjaju izraaj adhezijskih molekula te kemokina i kemokinskih receptora nepodraeni makrofagi imaju razmjerno malo molekula MHC-II na svojoj povrini, a uope nemaju molekula B7 one se u velikom broju pojavljuju tek nakon to makrofag fagocitira mikroorganizme
- 66 -
Imunologija uz to, u okviru nespecifine imunoreakcije, makrofagi lue upalne citokine, to potie druge fagocitne stanice imaju i ulogu predonih stanica s pomou brojnih receptora prepoznaju antigene mikroorganizama te pojaano izraavaju kostimulacijske molekule i molekule MHC limfociti B odgovorni su za predoavanje topljivih antigena bogati su antigenima MHC-II normalno ne izraavaju molekule potrebne za drugi signal limfocitu T te molekule pojaano se izraavaju tek na poticaj antigenima mikroorganizama interleukin 2 proliferaciju limfocita T podraenih antigenom zapravao izaziva citokin IL-2, koji djeluje kao glavni autokrini imbenik rasta limfocita T primjereni signali prepoznavanja antigena prevode limfocit T iz G0 u G1 fazu staninog ciklusa i istodobno aktiviraju sintezu IL-2 i njegova receptora (autokrino djelovanje) usmjeravanje imunoreakcije prepoznavanje antigena i aktivacijski signal pretvara djevianski limfocit T u nezreli pomagaki limfocit TH0 koji se moe diferencirati u jednu od podvrsta, ovisno o brojnim imbenicima to usmjeravanje odreuju: znaajke antigena, mjesto predoivanja antigena i stanice koje predouju antigen gustoa molekula MHC-II, afinitet vezanja i kostimulacijske molekule citoksini,kemoksini i hormonski mikrookoli genske znaajke domaina IL-12, porijeklom iz makrofaga, snano potie proizvodnju IFN- u stanicama NK i limfocitima T diferencijacija TH1 IL-4 (proizvode ga neke podvrste limfocita T i mastociti) TH2 IL-18 obje podvrste citokini koje lue TH1 limfociti su: IFN- , TNF-, TNF- i IL-2 potiu stvaranje IgG2, aktiviraju makrofage i stanice NK, potiu ADCC i reakcije odgoene preosjetljivosti TH2 limfociti lue IL-4 i IL-5, i esto IL-6, IL-9, IL-10 i IL-13 podupiru humoralni imunosni odgovor, ukljuujui prekapanje na razrede IgG1 i IgE, potiu diferencijaciju mastocita i eozinofila, te sintezu IgA tako su TH1 limfociti povezani sa staninim imunosnim odgovorom, a limfociti TH2 s proizvodnjom protutijela i alergijskim odgovorom suradnja limfocita T i B uz signal koji dobije premotenjem Ig receptora, djevianski limfocit B za svoju aktivaciju treba i dodatni signal (Andreis, slika 10-7) taj dodatni signal limfocit B moe dobiti ili od izvrnog pomagakog limfocita T (TH2) ili izravnim vezanjem sastavnih dijelova mikroorganizama limfocit B moe reagirati na antigene samo ako mu pritom pomogne limfocit TH2 koji prepoznaje isti antigen vezno prepoznavanje X Fizioloki tijek imunoreakcije - 67 -
Imunologija meudjelovanjem receptora limfocita T i kompleksa MHC/antigen limfocita B, adhezijskih molekula i citokina, limfocit B proliferira i direrencira se u plazma-stanicu koja lui protutijela antigeni neovisni o timusu: TI-1 (npr. bakterijski lipopolisaharid) u visokoj koncentraciji izravno potiu poliklonsko (nespecifino ) bujanje i diferencijaciju veine limfocita B TI-2 (npr. polisaharidi bakterijske ovojnice) sadravaju ponavljajue strukturne elemtente mogu aktivirati samo zrele limfocite B aktivirani limfocit TH2 izraava niz adhezijskih molekula i citokina pogodnih za aktivaciju limfocita B najvanija molekula rane faze aktiviranja limfocitima B je T-molekula CD40L koja se vee s molekulom CD40 na limfocitu B to vezanje aktivira limfocit B tako da on poinje proliferirati sinergistiki s CDL40 djeuju parakrini citokinski signali, posebice IL-4 koji lue limfociti TH2, nakon to na limfocitu B prepoznaje odgovarajui antigen poetak reakcije limfocita TH2 i limfocita B izaziva klonski bujanje limfocita B diferencijaciju u plazma-stanice koje lue protutijela tu diferenciajciju potiu IL-4, IL-5 i IL-6, koje takoer lue limfociti TH2 suradnja pomagakih i citotoksinih limfocita T djevianski citotoksini limfociti T trebaju za svoju aktivaciju jai kostimulacijski podraaj nego pomagaki limfociti u nekim prilikama to im prua predona dentdritina stanica koja je izrazito bogata kostimulacijskim molekulama u nekim sluajevima, a posebice u reakciji na neke viruse i tkivne presatke, za razvitak izvrnog citotoksinog limfocita T treba pomo pomagakog limfocita T tada obje vrste limfocita T moraju istodobno i na istoj predonoj stanici prepoznati tui antigen (u kontekstu molekula MHC) limfocit CD4+ ima ulogu pojaanja kostimuacijskog signala potie predone stanice da na svojoj membrani izrazi vie molekula B7, koje nakon spajanja s molekulama CD28 na limfocitu CD8+ prenose pojaani drugi signal to potie na luenje IL-2 limfocit CD8+, koji autokrinim djelovanjem izaziva dalje poveanje luenja IL-2, izraaja receptora za IL-2 i klonsku proliferaciju limfocit CD4+ potie limfocit CD8+ izravno, svojim luenjem IL-2 koji parakrino djeluje na receptore za IL-2 na limfocitima CD8+ Andreis, slika 10-8 Slike
- 68 -
Imunologija
- 69 -
Imunologija
- 70 -
Imunologija
DODATAK PROLOM POGLAVLJU: REAKCIJA LIMFNIH ORGANA mjesto ulaska antigena, odnosno njegova lokalizacija u perifernim limfnim organima odreuju oblik imunosnog odgovora funkcijsko-histoloke promjene nakon unosa antigena, najranija proliferacija stanica opaa se u podruju medularnih sinusa limfnog vora odnosno u marginalnoj zoni slezene poslije, ovisno o tomu potie li antigen razvitak stanine ili humoralne imunosti, u limfnom voru i slezeni bujaju podruja ovisna o timusu ili podruja neovisna o timusu nakon dodira s antigenom, limfni se organi poveavaju (to se ne odnosi na timus), a to je posljedica poveanja broja stanica te poveavanja protoka krvi i limfe kroz podraeni organ hipertrofija je osobito izraena u podrunom limfnom voru nakon potkonog unosa antigena i u slezeni nakon intravenskog unosa izraena je i nakon unosa antigena koji podrauju velik broj limfocita, a slaba je nakon unosa jednostavnih, topljivih antigena mjesto predoavanja veine antigena i interakcije limfocita T i B jest parakortikalno podruje u limfnom voru (gdje limfociti kroz postkapilarne venule prelaze iz krvi u limfni vor) te periarteriolarni limfocitni omota (gdje limfociti T ulaze kroz centralne arteriole) i vanjski dijelovi limfnih folikula u slezeni, gdje se uz mnogo limfocita B nalazi i malo limfocita T podraeni limfociti B dozrijevaju u plazma-stanice u zametnim sreditima limfnih folikula, odakle zrele plazma-stanice odlaze u medularne trake limfnog vora odnosno u trake crvene pulpe u slezeni u sekundarnoj reakciji glavnina plazma-stanica odlazi u kotanu sr uinak antigena na promet limfocita ulazak antigena mijenja protok limfocita u limfnom voru i drugim limfnim organima stanice klona zapravo sluajno ulaze u limfni vor, ali ih potom tamo zadri reakcija na antigen tek poslije nekoliko dana specifini limfociti izlaze iz limfnog vora, preteito u obliku limfoblasta, i rasprostiru se po tijelu tako se imunoreakcija generalizira promjene su mnogo vee u organizmu koji je ve bio u dodiru s danim antigenom, zbog postojanja specifinih memorijskih stanica HUMORALNA IMUNOST humoralna imunoreakcija usmjerena je protiv izvanstannih patogena
XI Humoralna imunost
- 71 -
Imunologija STVARANJE PROTUTIJELA NA MOLEKULARNOJ RAZINI odreivanje slijeda ak u Ig pokazala su da svaka molekula protutijela sadrava po dva jedinstvena i neponovljiva slijeda u varijabilnim dijelovima (V) tekog i lakog lanca preostali dijelovi molekule jesu dva niza konstantnih dijelova lanaca (C), koji imaju razmjerno mali ukupni broj inaica genska pozadina stvaranja imunoglobulina teorija zametne loze pretpostavljala je da genom sadrava sve gene potrebne za pronaenu enormnu razliitost protutijela teorija somatske mutacije pretpostavljala je da genom sadrava razmjerno skroman broj Ig gena koji su u somatskim stanicama podloni mutacijama, pa tako, uz rekombinacije, nastaje razliitost model somatske rekombinacije ideja o vie gena za jedan lanac pomirbena teorija vie gena jedan polipeptid Ig kre dosadanje zlatno pravilo genetike: jedan gen jedan polipeptid za njih vrijedi modifikacija: najmanje dva gena jedan polipeptid multigenska organizacija imunoglobulinskih gena Ig geni vrlo su sloeno organizirani u tri odvojene multigenske porodice, tj. porodice lanaca , i H (Andreis, slika 11-2) oni su lanovi supergenske imunoglobulinske porodice to je niz multigenskih porodica i jednostrukih kopija gena slinih po nukleotidnim sljedovima, to upuuje na zajedniko podrijetlo, ali ne nuno i na sline funkcije osnovnu homolognu gensku i molekularnu jedinicu u toj supergenskoj Ig porodici ini neovisni egzon, odnosno polipeptidni lanac od oko 110 ak Ig geni smjeteni su na trima kromosomima organizirani su diskontinuirano, tj. egzoni su isprekidani intronima svaka se od dviju osnovnih regija bilo kojeg Ig lanca sastavlja na temelju kodova vie gena koji su poredani u tandemu na istom kromosomu tako za varijabilnu regiju lakog lanca kod daje po jedan varijabilni (VL) i jedan vezni (JL) gen, a za teki lanac se izmeu gena VH i JH ubacuje jo i kod jednog gena za razliitost (DH) ispred svakog varijabilnog gena nalazi se vodei niz (L) koji je vaan za unutarstanino sastavljanje lanaca i koji se prije otputanja protutijela odcjepljuje, pa ga nema u konanoj molekuli konstanta je regija obaju lanaca kodirana s po jednim genom za svaku domenu, a za teke lance pridruuje se jo jedan gen za zglob Ig molekule multigenska porodica lanaca geni za lake lance smjeteni su na kratkom kraku 2. kromosoma u ovjeka i sastoje se od triju skupina gena (Andreis, slika 11-2)
- 72 -
Imunologija vjeruje se da u ljudi postoji oko 40 V gena i da ispred svakog na maloj udaljenosti postoji segment L zatim nizvodno nakon kraeg razmaka slijedi 5 veznih J gena i konano, opet razmaknuto samo jedan jedini strukturni gen za konstantni dio lanca vei poetni dio varijabilne regije konanog lanca kodiran je nekim od gena V, a preostalu osminu kodira jedan od gena J multigenska porodica lanaca geni za lake lance smjeteni su na dugom kraku 22. kromosoma u ovjeka i takoer se sastoje od triju skupina gena (Andreis, slika 11-2) nakon 4 gena J du DNA nastavlja se tandem gena C multigenska porodica lanaca H geni za teke lance nanizani su u ovjeka na dugom kraku 14. kromosoma i pokazuju naelno istu openitu organizaciju kao i geni za lake lance, no ona je sloenija (Andreis, slika 11-2) postoje tri skupine gena: geni VH, DH i JH izmeu 50 gena VH i est gena JH nalazi se tridesetak gena DH, tzv. gena za razliitost stvaranje funkcionirajueg gena za cijelu varijabilnu regiju odvija se sluajnim stvaranjem neke kombinacije VH-DH-JH ona je podloga za sintezu svih razliitih razreda i podrazreda tekih lanaca, tako da se prekapa uz razliite konstantne regije konstantni su geni nanizani u tandemu niz DNA, a svaki se sastoji od odvojenih podjedinica strukturnih gena za zglob i pojedine domene konstantnih regija tekih lanaca (Andreis, slika 11-3) prva u tandemu (nakon niza gena JH) jest skupina od 4 gena za konstante domene lanca i 2 dodatna gena za membranski IgM zatim slijede skupine gena redom: C, C3, C1, C (nefunkcionirajui), C1, C2, C4, C i C2 ispred svake skupine koja se sastoji od strukturnih gena za pojedine domene i zglob protutijela nalazi se gen S za prekapanje (osim ispred gena ) sklapanje funkcionirajuih gena za varijabilnu regiju nastanku bilo kojeg Ig lanca na temelju vie razmaknutih strukturnih gena prethodi spajanje kodova taj se proces zbiva na razini gena (preslagivanjem), a ne na razini mRNA ili gotovih polipeptida Ig geni ostaju u konfiguraciji zametne loze u svim stanicama osim u lozi limfocita B tijekom diferencijacije limfocitnih stanica u kotanoj sri zbiva se najprije, za teki lanac, povezivanje jednog odabranog gena iz niza DH i jednog gena JH, pa se zatim nastala kombinacija povezuje s nekim genom VH za laki lanac, povezuje se jedan odabrani gen VL s nekim od gena JL
- 73 -
Imunologija zatim se stvorena kombinacija VH-DH_JH odnosno VL-JL prekapa uz neki od gena C za teki, odnosno laki lanac preslagivanje gena VL-JL za lake i VH-DH-JH za teke lance prepisivanje obaju lakih lanaca zahtijeva prethodno preslagivanje gena VL, JL i CL da bi, idui od kraja 5' molekule DNA nastao slijed: vodei niz (L), nekodirajui intron, odabrani varijabilni gen (VL), odabrani vezni gen (JL), drugi intron i odabrani gen CL (Andreis, slika 11-4) RNA polimeraza prepisuje taj slijed poevi od egzona L sve do signala za stop iza gena CL nastali primarni transkript RNA prerauje se isijecanjem introna, a nastala mRNA naputa jezgru translacijom nastaju laki lanci koji pomou niza L odlaze u ER, gdje se prije luenja izree dio L stvaranje funkcionirajueg gena za teki lanac Ig zahtijeva dva preslagivanja za varijabilnu regiju (Andreis, slika 11-3) najprije se obavi spajanje nekog gena DH i JH, a nastali se spoj zatim prebacuje uz neki gen VH, pa tako nastane slijed: L-intron-VH-DH-JH-intron-cijeli niz gena CH transkripcija tee od niza L do ukljuujui gene C i C preradom primarnog transkripta nastaju dvije mRNA, s C ili C one daju kod za dva teka lanca i koji se nakon odsijecanja niza L udruuju s lakim lancima i pojavljuju na povrini limfocita B kao antigenski receptori koji imaju istu antigensku specifinost mehanizam preslagivanja gena za varijabilnu regiju spajanje vrlo udaljenih gena odvija se tako da nastane petlja DNA koja se dotie na dva odvojena mjesta (sl. 11-5) tu se nalaze nekodirajui signalni sljedovi nukleotida, koji se nakon pribliavanja zatvaraju poput patentnog zatvaraa, jer se odnose kao palindromi (Andreis, slika 116) nizovi se nazivaju rekombinacijske signalne sekvence (RSS) i smjetene su uz gene V, D i J preslagivanje gena za varijabilnu regiju je proces koji se odvija u nekoliko stupnjeva najprije enzimi iz skupine V(D)J rekombinaza prepoznaju odreene signalne sljedove na DNA i dovode ih blizu nizovi se priljubljuju kao patentni zatvarai (signalni spoj), a u susjedstvu se dotiu kodirajui nizovi (egzoni) tako se izmeu stvara dugaka petlja DNA petlja se izrezuje, a krajevi se spajaju nepreciznost u mjestu rezanja i spajanja, pa i pogreke izvor su dodatne varijabilnosti protutijela u regijama CD3 Andreis, slika 11-7 genski mehanizam za prekapanje razreda tekih lanaca
- 74 -
Imunologija nezreli limfocit B, koji u poetku na povrini izlae samo IgM, razvija se u stanicu koja istodobno proizvodi IgM i IgD, a na kraju se moe i prekopati na stvaranje bilo IgG, IgA ili IgE pritom varijabilna regija ostaje ista, a mijenja se samo konstantna regija tekih lanaca koja odreuje razred konstantni geni za razrede IgG, IgA i IgE razmjerno su udaljeni i potrebno je premjetanje niza VH-DH-JH do nekog odabranog gena CH, pri emu se ireverzibilno gube svi geni koji se nau izmeu njih (Andreis, slika 11-3) aktivirani pomagaki limfociti TH lue razliite citokine koji mogu u stanicama B izazvati prekapanje proizvedenih protutijela na odreeni izotip specijalizacija klona limfocita B za odreenu specifinost Andreis slika 11-8 u pre-B-stanicama zamjeuje se najprije proizvodnja lanaca u citoplazmi, ali ne i lakih lanaca ni povrinskog membranskog Ig najprije se obavi premjetanje nekog gena DH uz neki gen JH za teki lanac, a zatim se nastaloj kombinaciji DH-VH prikljui odabrani VH ako se u stanici s prethodno uspjenom rekombincijom VHDH-JH provede takoer uspjena rekombinacija VL-JL, pojavit e se na povrini nezreloga limfocita cjelovita molekula IgM njoj se na povrini pridruuje heterodimerna molekula Ig/Ig i tako nastaje receptor pre-B-stanica nastali potomci imaju sada priliku da preurede gene za razliite lake lance, ili , te da postanu nezreli limfociti B izvor razliitost protutijela geni V zametne loze rekombinacija VL-JL, odnosno VH-DH-JH vezna fleksibilnost dodavanje nukleotida P ili N pojavljuje se za vrijeme preslagivanja gena P - palindromski slijed N - nasumian slijed odsijecanje dijelova za spajanje gena V i J ponekad ostavlja kratak niz nukleotida na kraju kodirajueg niza enzimi za popravak DNA dodaju komplementarne nukleotide pa nastaju P nizovi pri preslagivanju gena tekog lanca terminalna deoksinukleotidil-transferaza moe dodati do 15 nukleotida N na kraj niza DH-JH ili VH-DH-JH somatska hipermutabilnost uestalost mutacija u ovim genima milijun puta je vea nego uestalost mutacija drugih gena tijekom trajanja imunoreakcije, zbog prisutnosti antigena probiru se za daljnje dijeljenje preteito oni - 75 -
Imunologija limfociti B koji su mutacijama stekli protutijelo s visokim afinitetom afinitetno sazrijevanje kombiniranje tekih i lakih lanaca STVARANJE PROTUTIJELA NA RAZINI STANICA razvojni put limfocita B sazrijevanje odvija se u kotanoj sri stvaraju se zreli imunokompetentni limfociti B aktivacija odvija se u perifernim organima ukljuuje sloene interakcije razliitih stanica, ponajprije makrofaga u preradi i predoavanju antigena, te limfocita T u suradnji s B limfocitima diferencijacija nastaju plazma-stanice i stanice s pamenjem aferentna faza imunoreakcije ukljuuje prepoznavanje antigena vrlo vanu ulogu u toj fazi imaju makrofagi centralna faza imunoreakcije zbiva se vrlo sloena suradnja izmeu antigena, limfocita T i B, predonih stanica, specifinih topljivih faktora i drugih komponenata limfociti B, potaknuti antigenom prolaze kroz desetak mitotikih dioba, a to dovodi do njihove diferencijacije i time do ekspanzije tog klona imunoloko pamenje T limfociti pamte antigenske determinante nosaa, a B limfociti pamte haptenske determinante moe doi i do supresijskih mehanizama koji mogu potisnuti funkciju i diferencijaciju limfocita B prijenos aktivacijskog signala u limfocit B manjina antigena moe aktivirati limfocit B izravno, premotenjem njihovih povrinskih receptora veina antigena treba za taj proces fiziki dodir limfocita TH antigenski receptor na limfocitima B je membranski Ig s dvije Ig/Ig- molekule koje prenose signal u unutranjost stanice usko s njim surauje i B-stanini koreceptorski kompleks vjeruje se da za diobu i diferencijaciju limfocita B trebaju, kao i za veinu ostalih stanica, dva signala: signal kompetencije i signal progresije signal kompetencije prevodi stanicu iz mirovanja u ranu G1 fazu, a signal progresije pokree je u sljedeu kritinu fazu S iz koja stanica sama, kroz G2, ulazi u mitozu (M) vezanje receptora s antigenom neovisnim o timusu pribavlja oba signala antigeni ovisni o timusu daju prvi signal vezanjem s receptorom, a interakcija s TH (preko CD40/CD40L) dodaje drugi signal signal progresije najee potjee od citokina morfologija diferencijacije limfocita B
- 76 -
Imunologija poetna se aktivacija limfocita B i T odvija se u parakortikalnom podruju limfnog vora, odnosno u periarteriolarnoj zoni bijele pulpe slezene jednom kad su limfociti B aktivirani, oni stvaraju mala arita proliferacije na rubnim podrujima limfocita T aktivirani se limfociti B u zametnim sreditima najprije intenzivno dijele, ispunjavajui mreu koju ine folikularne dendritine stanice te stanice, centroblasti, velike su stanice bez membranskih Ig, koje odlaze uz rub folikula stvarajui tamnu zonu one imaju male potomke s membranskim Ig (centrociti), koji se pomiu prema bazalnoj svijetloj zoni manjina centrocita, to na svojoj povrini nose IgM koji vee antigen predoen na dendritinim stanicama, direfencira se dalje u apikalnoj svijetloj zoni u male limfocite B s memorijom i velike plazmablaste plazmablasti naputaju zametno sredite i odlaze u sr gdje se preobraze u plazma-stanice to lue protutijela limfociti B s pamenjem djelomice ostaju u folikularnom omotau, a djelomice odlaze limfom, recirkulirajui po tijelu tijekom diferencijacije stanice prolaze kroz tri vana procesa: afinitetno sazrijevanje, prekapanje razreda i stvaranje zrelih plazma-stanica i memorijskih stanica afinitetno sazrijevanje posljedica somatske hipermutabilnosti Ig gena i naknadnog odabira klonova visokih afiniteta, koje obavlja antigen somatske hipermutacije gena za teki i laki lanac zbivaju se tijekom proliferacije centroblasta u tamnoj zoni zametnih sredita te se tokaste mutacije dogaaju najee u podrujima CDR odabir klonova visokih afiniteta obavlja se daljnjim dijeljenjem odabranih klonova i propadanjem preostale veine oni centrociti u apikalnoj svijetloj zoni koji se spoje s antigenom, to im ga predouju dendritine stanice, spase se od propadanja radi se o pozitivnoj selekciji i vjeruje se da potomci odabranih stanica mogu nekoliko puta cikliki prolaziti kroz odabir, sve dok ne nakupe desetak do dvadesetak povoljnih mutacija prekapanje IgM IgA u primarnim imunoreakcijama na antigene ovisne o timusu, pojavljuje se rano i prolazno stvaranje IgM, koje zatim zamjenjuje stvaranje IgG i IgA istog idiotipa meutim, u reakcijama neovisnim o timusu, dominantni razred ostaje IgM eferentna faza imunoreakcije nastale zrele plazma-stanice proizvode, neovisno o prisutnosti antigena, protutijela koja zatim stupaju u itav niz razliitih reakcija s antigenom pravilo: jedna plazma-stanica stvara jednu vrstu Ig svi teki lanci proizvedeni u jednoj plazma-stanici meusobno su jednaki, kao i svi laki lanci
- 77 -
Imunologija plazma-stanica heterozigotna za odreeni genski biljeg proizvodi protutijelo sa samo jednim biljegom alelsko iskljuivanje plazma-stanice nemaju u membrani Ig receptore za antigen umjesto membranskih Ig, one sintetiziraju visoke koncentracije slobodnih protutijela uklanjanje antigena Fc dio Ig obavlja bioloku efektorsku funkciju uklanjanja antigena na nekoliko naina aktivacijom komplementa liziraju se mikroorganizmi veui se na viruse i bakterije, protutijela spreavaju naseljavanje sluznica neutraliziraju toksine i viruse, taloe topljive antigene te aglutiniraju estice, npr. bakterije, i tako pridonose njihovu uklanjanju olakavaju fagocitozu oblaui antigen kao opsonini veui se za Fc receptore makrofaga i stanica NK, daju im specifinost djelovanja, koju oni sami inae nemaju STVARANJE PROTUTIJELA NA RAZINI ORGANIZMA proizvodnja protutijela i raspodjela u organizmu antigen izaziva histoloke promjene u limfnim organima, koje se oituju proliferacijom i konanom diferencijacijom stanica u zametnim sreditima folikula limfnih vorova i periarteriolarnoj zoni bijele pulpe slezene ue li antigen u krvni optjecaj, preteno mjesto sinteze protutijela jesu limfocitne stanice u slezeni, kotanoj sri, pluima i limfnim vorovima pri lokalnom unosu antigena, npr. u kou, regionalni limfni vorovi glavna su mjesta sinteze protutijela postoji takoer lokalna produkcija protutijela u sluznicama, koja daje osnovu za lokalnu imunost stanice timusa i Fabricijeve burze ne izluuju protutijela protutijela izluena u meustaninu tekuinu ulaze i u krvoilni sustav, bilo izravno, bilo preko limfnog sustava, te u sekrete egzokrinih lijezda Ig u plazmi i ekstravaskularnom prostoru nalaze se u dinamikoj ravnotei
- 78 -
Imunologija
STANINA IMUNOST GLAVNA OBILJEJA STANINE IMUNOSTI reakcija kasne preosjetljivosti dio je staninog obrambenog mehanizma, koji je u biti usmjeren na uklanjanje antigena jednom uspostavljena stanina imunost traje mnogo dulje nego humoralna imunost pasivni prijenos stanine imunosti imunost se prenosi na taj nain, da se limfocitne stanice senzibilizirane jedinke utrcaju normalnom ili ozraenom primaocu ako je primalac singenian, prenesene stanice dugo ive u novom domainu, pa je i prenesena imunost dugotrajna u nekim sluajevima, imunost se moe prenijeti samo jednom od subpopulacija limfocita T tako prenesena imunost, koja dugo traje, naziva se adaptivnom imunou prijenos imunosti limfocitnim stanicama u alogenina primaoca obino ne uspijeva dugotrajno, jer prenesene stanice uzrokuju transplantacijsku reakciju u primaocu MEHANIZMI STANINE IMUNOSTI ciljna stanica moe biti ubijena na dva naina: izvanstaninim ili unutarstaninim mehanizmom pri izvanstaninom mehanizmu (liza ciljne stranice) efektorske stanice u izravnom membranskom dodiru lue lokalno citoksine koji razaraju ciljnu stanicu, dok pri unutarstaninom mehanizmu aktivirani makrofagi ubijaju prethodno fagocitirane mikroorganizme ili stanice s jezgrom drugi, manje uinkovit nain inaktivacije antigena jest inhibicija rasta ciljnih stanica stanina je imunost upravo skup procesa u kojima imunosne stanice zadobivaju sposobnost lize, pojaane fagocitoze ili inhibicije rasta ciljnih stanica u razliitim mehanizmima ubijanja ciljnih stanica in vitro sudjeluje vie vrsta stanica: limfociti T, makrofagi, stanice NK i druge stanice koje obavljaju citotoksinost ovisnu o protutijelima mehanizmi koji ukljuuju limfocite T zahtijevaju pokretanje specifine imunoreakcije, pri emu se stvaraju stanice sa sposobnou lize specifinih ciljnih stanica (citotoksini T limfociti) ili senzibilizirane proupalne stanice (TH1) NK limfociti razaraju ciljne stanice bez prethodnog izlaganja antigenu, dakle nesenzibilizirani
XII Stanina imunost
- 79 -
Imunologija aktivacija i efektorski mehanizam limfocita T uz pomo predonih stanica antigen podrauje limfocite TH0 (CD4+), te, bar u nekim reakcijama, i citotoksine limfocite T (CD8+) (Andreis, slika 12-1) limfociti TH0 prelaze u limfoblaste i diferenciraju se u stanice TH1, koje lue niz citokina citokini aktiviraju makrofage i druge imunosne stanice, a neki djeluju izravno na ciljnu stanicu limfociti TH1 pomau umnaanje i sazrijevanje podraenih citotoksinih limfocita T (CTL) u reakciji katkad nastaju i limfociti TH2 koji izravno i putem luenja citokina surauju s B limfocitima u proizvodnji protutijela ova protutijela omoguuju upletanje NK stanica u efektorske mehanizme stanine imunosti (ADCC) obje vrste efektorskih limfocita T (CTL u TH1) djeluju putem izluenih tvari (citoksini mogu ubiti bilo koju stanicu; citokini djeluju samo na stanice koje izraavaju odgovarajui citokinski receptor) i tvari vezanih na membranu stanice osim efektorskih stanica, u reakciji na antigen nastaju i memorijski limfociti T specifini receptori i prepoznavanje antigena specifini dio receptora T limfocita sastoji se od dvaju lanaca ( i , odnosno i ) specifini je dio receptora povezan s nespecifinim dijelom (kompleksom lanaca CD3 i ), koji je vaan za prijenos signala u stanicu specifini dio receptora naziva se i klonotipskim receptorom sinteza lanaca i slina je sintezi lakih lanaca imunoglobulina, dok je sinteza i slina onoj tekih lanaca Ig Andreis, slika 12-2 ustrojstvo gena za sintezu lanaca i : u sintezi varijabilnog dijela lanca sudjeluju geni V i geni J, koji imaju 70-80, odnosno oko 60 razliitih alela, a u sintezi konstantnog dijela samo jedan gen C u procesu preslagivanja i prekrajanja gena, jedan gen V vee se najprije s jednim genom J, a nakon toga se geni V-J veu s genom C u sintezi varijabilnog dijela lanca , uz gene V i J, sudjeluju i geni D geni V su rasporeeni u jednom skupu (52 gena), dok su geni J (13 gena), D (2 gena) i C (2 gena) rasporeeni u dva skupa broj gena V u zametnoj lozi za lance i znatno je manji (510) nego za lance i (50-100) heterogenost receptora limfocita T nastaje zbog: postojanja mnogih gena V u zametnoj lozi nasuminog spajanja lanaca (lanaca i odnosno lanaca i ) varijabilnog povezivanja razliitih gena V, J i D varijabilnog umetanja nukleotida N i P
XII Stanina imunost
- 80 -
Imunologija u preslagivanju gena vjerojatno sudjeluju i isti enzimi (rekombinaze) u objema vrstama stanica vanu ulogu imaju geni koji aktiviraju te rekombinaze (RAG-1 i RAG-2) razlika izmeu receptora limfocita T i B je to je varijabilnost limfocita T izraena praktiki samo u hipervarijabilnom podruju CDR3, dok je u limfocita B izraena i u ostala dva hipervarijabilna podruja varijablinost T i B limfocita vrlo je slina to se tumai time to limfociti T imaju znatno vei broj gena V i J i to je insercijska varijabilnost neto vea superantigeni ne bivaju preraeni i predoeni limfocitima T u brazdi MHC-II molekula, nego se veu izvana na molekulu MHC-II i varijabilnu regiju lanca aktivacija limfocita T nakon to receptor i koreceptor limfocita T veu antigenski peptid u sklopu molekule MHC, signal se u stanicu prenosi s pomou molekule CD3 i citoplazmatskog dijela homodimera lanaca molekula CD3 je kompleks sastavljen od konstantnih polipeptidnih lanaca CD3 CD3 i CD3 koji su vrlo slini lancima Ig-/Ig- u B limfocitu citoplazmatski dijelovi tih proteina sadre sekvence ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) poslije prepoznavanja tueg antigena u sklopu molekula MHC, koreceptorske molekule (CD4 i CD8) priljube se uz receptor limfocita T priljubljivanjem tih molekula aktiviraju se citoplazmatske tirozinkinaze iz porodica Src, to uzrokuje fosforilaciju ITAM-sekvenci Andreis, slika 12-3 na slici su prikazana tri glavna signalna puta koji se aktiviraju s pomou tirozin-kinaza i fosforilacija citoplazmatskih dijelova receptora limfocita T u dvama putovima sudjeluje fosfolipaza C- (PLC-), a u jednome mali G-protein Ras sva tri puta na posljetku aktiviraju transkiripcijske faktore (NFB, NFAT i AP-1) aktivirana PLC- potie hidrolizu fosfatidil-inozitol-4,5-bisfosfata (PIP2) i nastanak diacil-glicerola i inozitol-1,4,5-trifosfata (IP3) DAG aktivira protein-kinazu C, a IP3 poveava koncentraciju unutarstaninog kalcija kalcij se vee za kalmodulin, a nastali kompleks aktivira serin/treonin fosfatazu kalcineurin kalcineurin je fosfataza, a defosforilacija faktora NFAT (nuclear factor of activated T cells) omoguuje njegovo premjetanje iz citoplazme u jezgru i uinak na transkripciju MAP-kinazni put (kinaze Raf, MEK i ERK) poveava transkripciju gena fos kinaza JNK fosforilizira protein Jun, a nastali dimer Fos/jun aktivni je transkripcijski faktor AP-1 XII Stanina imunost - 81 -
Imunologija za aktivaciju T limfocita nije dovoljno samo vezanje antigena i molekule MHC, nego je potreban i kostimulacijski signal najsnaniji kostimulacijski signal potiu molekule B7 na predonim stanicama veui se za molkulu CD28 na limfocitima T vezanje liganda za molekulu CD28 potie aktivnost PI-3 kinaze, aktivira Ras i signalni put MAP kinaze, a ti putevi djeluju antiapoptotiki i pospjeuju sekreciju IL-2 luenje citokina: mehanizam amplifikacije stanine imunosti sinteza citokina i njihovih receptora zapoinje odmah nakon aktivacije limfocita T i dovrava se tijekom sljedeih nekoliko sati veinu imunocitokina lue aktivirane stanice CD4+ (TH1), ali neke, poput IL-2 i IFN-, vjerojatno lue i aktivirane citotoksine stanice (CD8+) interferon djeluje kao nespecifian faktor aktivacije makrofaga takoer pojaava aktivnost stanica NK i izraenost molekula MHC na predonim i na ciljnim stanicama izravno inhibira umnaanje virusa u zaraenim stanicama i djeluje sinergistiki s TNF- u ubijanju ciljnih stanica IL-2 omoguuje proliferaciju i sazrijevanje citotoksinih limfocita T, te pojaava aktivnost stanica NK i drugih citotoksinih stanica slino, ali slabije djelovanje na limfocite T imaju IL-4 i IL-6 IL-1 je faktor aktivacije limfocita T, a IL-12 aktivira stanice NK i potie diferencijaciju stanica TH0 u TH1 CSF aktiviraju zrele granulocite i makrofage te pojaavaju njihova fagocitna i citotoksina svojstva citokini (TNF- i TNF-) djeluju proupalno, kemotaktiki, pojaavaju izraavanje molekula MHC-II i pospjeuju luenje drugih limfokina, to dovodi do pojaanja stanine imunoreakcije citotoksini T limfociti gotovo su uvijek fenotipa CD8+ i prepoznaju peptide iz citoplazme u sklopu molekula MHC-I, a vrlo rijetko izraavaju molekulu CD4 i prepoznaju antigen u skopu MHC-II da bi pre-CTL (djevianski limfociti T CD8+) preli u CTL potrebna su dva signala predone stanice mogu preraditi virusne ili tumorske antigene koji su dospjeli u citoplazmu i predoiti ih u sklopu MHC-I (prvi signal), a molekule B7 podraiti CD28 na limfocitu T (drugi signal) u veini sluajeva, za nastanak efektorskih CTL potrebne su i pomagake stanice TH1 (CD4+) koje moraju prepoznati antigen u sklopu MHC-II na istoj predonoj stanici kao i CTL TH1 potom izravno potiu proliferaciju CTL s pomou IL-2, a jo dodatno poveavaju funkciju predone stanice jer na njoj potiu ekspresiju kostimulacijskih molekula bitna razlika u djelovanju zrelih, efektorskih CTL prema mirujuim stanicama jest u tome to pri ubijanju stanica nije potreban kostimulacijski signal: dovoljno je prepoznavanje specifinog antigena u sklopu vlastitih molekula MHC proces razaranja (lize) zapoinje adherencijom efektorske i ciljne stanice
XII Stanina imunost
- 82 -
Imunologija aktivacija receptora za antigen CTL potie promjene citoskeleta, pa se mikrotubuli i mikrofilamenti reorganiziraju tako da izbacuju zrnca samo na mjestu dodira, u uski meuprostor izmeu stanica perforin je u zrncima pohranjen kao monomer kad se izbaci egzocitozom, polimerizira se u prisutnosti visokih koncentracija izvanstaninog kalcija i oblikuje pravi vodeni kanal u lipidnom dvosloju ciljne stanice granzimi, serinske proteaze sline tripsinu ili kimotripsinu (a koje se nalaze u granulama CTL) prolaze kroz perforinske kanale, ime poinje cijepanje unutarstaninih proteina glavni supstrati granzima B su kaspaze, i to kaspaza CPP-32, kljuna kaspaza koja pokree apoptozu kaspaza potom kida inhibicijski protein ICAD koji koi aktivnost nukleaze CAD (caspase-acitvated deoxyrivonuclease), a susljedna aktivacija nukleaze CAD uzrokuje cijepanje i domainove i virusne DNA drugi, manje vaan, mehanizam kojim CTL moe ubijati ciljne stanice i ako nema kalija ili citoksina, posredovan je membranskim proteinima koji se izraavaju na povrini CTL nakon aktivacije, a najvanija takva molekula je FasL ta se molekula vee za molekulu Fas (APO-1) na ciljnim stanicama i uzrokuje apoptozu aktivacija makrofaga senzibiliziranim stanicama TH1 limfociti TH1 prepoznaju tui antigen na povrini makrofaga (u sklopu molekula MHC-II) i potiu mehanizme koji dovode do aktivacije zaraenih makrofaga kad se limfociti TH1 podrae antigenom na povrini makrofaga, poveavaju sintezu i luenje citokina, poglavito IFN-, i izraavaju na svojoj povrini CD40L prvi je signal za aktivaciju makrofaga izlueni IFN- koji se vee za receptor na povrini makrofaga i potie signalni put JAK/STAT drugi signal nastaje vezanjem CD40L za CD40 aktivirani makrofag pojaava svoje efektorske funkcije prvo, makrofag postaje uinkovitija predona stanica jer se poveava izraenost kostimulacijskih molekula i MHC-II, te se lui vie IL-12 koji pospjeuje usmjerenje stanica TH0 u TH1 drugo, poveava se koliina preotelitikih enzima, duikova oksida i reaktivnih radikala kisika, to poveava uinkovitost unutarstaninog ubijanja tree, lue se proupalni citokini (TNF- i IL-1), kemokini, prostaglandini i leukotrieni, pa se stvara upala i privlae neutrofili i konano, jednom kad se zarazni uzronik upale ukloni, makrofag izluuje imbenike kao to su FGF, PAF i drugi, koji pomau u cijeljenju upalnih oteenja stanina citotoksinost ovisna o proututijelima sposobnost imunosnih stanica da, u suradnji s protutijelima, razore ciljne stanice (alogenine i tumorske stanice, mikroorganizme)
XII Stanina imunost
- 83 -
Imunologija za razliku od citotoksinosti posredovane limfocitima T, u ADCC sudjeluju efektorske stanice koje prethodno nisu senzibilizirane na antigen i nemaju receptor specifian za antigen u ADCC su uinkovite mnogo manje koncentracije protutijela nego pri lizi stanica aktivacijom komplementa u ADCC su uinkovita samo protutijela razreda IgG, dok komplement aktiviraju i protutijela razreda IgM proces lize ciljne stanice traje mnogo dulje u ADCC nego pri djelovanju CTL u ADCC mogu djelovati samo one stanice koje imaju receptor za ulomak Fc protutijela najvei dio reaktivnosti ADCC posreduju limfociti NK stanica NK prepoznaje ulomak Fc protutijela s pomou receptora FCRIII (CD16), koji niskim afinitetom vee protutijela razreda IgG1 i IgG3 CD16 sadrava lanac koji vee Fc i jedan pridrueni homodimer lanca , koji je vrlo slian -dimeru u limfocitu T kao i lanac , tako i lanac sadrava ITAM sekvencu ITAM-sekvence se fosforiliraju djelovanjem malih tiroznin-kinaza iz citoplazme, a aktivacijski se signal prenosi u stanicu, pa se potiu efektorske funkcije, kao to su liza i stvaranje citokina mehanizam lize ciljne stanice posredovane stanicama NK dalje se ne razlikuje bitno od lize putem CTL, a ukljuuje uinak perforina i granzima prirodnoubilaka ili NK aktivnost ADCC je jedna od aktivnosti stanica NK, zbog koje su se te stanice nazivale ubilake stanice ili stanice K stanice NK, za razliku od CTL, nemaju specifine receptore za antigen i ne prepoznaju antigene u sklopu razliitih molekula MHC-I mnoge tumorske stanice ili stanice zaraene virusom gube na povrini molekule MHC-I, ime postaju neosjetljive na lizu s CTL, ali postaju osjetljivije na lizu stanicama NK postoje receptori koji mogu imati i aktivacijski i inhibicijski uinak na stanice NK takvim receptorima pripada molekula CD94, koja je slina lektinu ona se kovalentno vee s jednom od molekula iz porodice NKG2, s kojom tvori dimere molekule NKG2 odreuje hoe li receptor CD94 imati inhibicijski ili aktivacijski uinak dimer CD94/NKG2C je receptor bez inhibicijske aktivnosti, a dimer CD94/MKG2A djeluje inhibicijski NKG2A sadri ITAM sekvence koje nakon fosforilacije privlae inhibicijske fosfataze, pa se defosforilacijom tirozinskih ostataka koe signalni putevi koji potiu aktivaciju NK molekule NKG2C nemaju ITAM-sekvencu (Andreis, slika 12-6) ligand za dimere CD94/NKG2A i CD94/NKG2C jest molekula HLA-E, koja predouje peptide koji potjeu iz drugih molekula MHC-I molekula HLA-E prenosi se na staninu povrinu samo onda kad je u sklopu s peptidima MHC-I njezina izraenost na stanici dobar je pokazatelj stanine sinteze molekula MHC-I XII Stanina imunost - 84 -
Imunologija reagiranjem molekula HLA-E na ciljnoj stanici s inhibicijskim receptorom stanice NK, u stanicu NK odlazi snaan inhibicijski signal, koji spreava ubijanje ciljne stanice obratno, ako stanica nema molekula MHC-I, ne izraava na povrini ni molekule HLA-E, pa inhibicijski signal izostaje receptori skupine KIR (killer immunoglobulin-like-receptor) mogu takoer prenositi inhibicijske ili aktivacijske signale nedavno je otkrivena i trea skupina receptora, ILT (immunoglobulinlike transcripts) veu se s molekulama HLA-G na trofoblastima placente, to stvara signal koji koi aktivaciju NK stanica aktivnost NK pojaavaju citokini IL-12 i IL-15 koji se lue uglavnom iz makrofaga, te IL-2 podrijetlom iz limfocita T, a aktivnost koe TGF- i IL-10 stanice LAK: ubilaka aktivnost aktivirana limfokinima kratkotrajna kultura normalnih limfocita in vitro uz dodatak IL-2, veoma pojaava njihovu citotoksinost tako inducirane citotoksine stanice, koje se razlikuju i od CTL i od NK stanica, nazvane su LAK stanice (lymphokine activated killers) od CTl se razlikuju po tome to ubijaju imunoloki nespecifino, to ne pokazuju gensku spregnutost u prepoznavanju i ubijanju stanica i to ne stvaraju imunoloku memoriju od NK stanica razlikuju se po tome to ubijaju i NK-rezistentne stanice, to nemaju izgled velikih granuliranih limfocita i to gube receptor CR3 (CD11b) SLIKE
XII Stanina imunost
- 85 -
Imunologija
XII Stanina imunost
- 86 -
Imunologija
XII Stanina imunost
- 87 -
Imunologija
NESPECIFINA IMUNOST otpornost organizma na tetni utjecaj neke tvari ili mikroorganizma, koja mu je svojstvena i bez prethodnog dodira s tim antigenom najue surauje sa specifinom u odravanju homeostaze predstavlja prvu i glavnu crtu obrane od brojnih bakterija, gljivica, virusa i drugih parazitskih ili potencijalno parazitskih oblika ivota lokalna se obrana obavlja preteito strateki na mjestu ulaska antigena, tj. na povrini organizma sistemna se nespecifina imunost ponajprije odvija fagocitozom i razliitim nespecifini tvarima u izvanstaninoj tekuini MEHANIZMI NESPECIFINE IMUNOSTI anatomske zapreke fizike zapreke koa i sluznice koa se sastoji od dvaju slojeva: tankog povrinskog epidermisa i debljeg unutranjeg dermisa epidermis sadrava nekoliko slojeva gusto zbijenih stanica, koje prema povrini umiru i ljute se mrtve stanice ispunjene su vodonepropusnim proteinom, keratinom unutranji se sloj sastoji od vezivnog tkiva, krvnih ila, folikula dlaka, te lijezda znojnica i lojnica ozljede koe otvaraju vrata infekciji prvi korak u zapoinjanju infekcije sluznica jest privrenje uljeza za epitelni sloj stanica, koji je prekriven mukoznim gelom sastavljenim od razliitih glikoproteina kroz tu se sluz uljez moe probiti zahvaljujui svojoj jakoj pokretnosti, moe proi kroz oteenu sluznicu ili moe biti privuen kemotaksijom mehanika zapreka poboljana je mehanizmima koji neprestano fiziki uklanjaju tvari i mikroorganizme koji se nau na povrinama dodatnu uspjenost zatite osiguravaju kemijske antiinfekcijske tvari koje oplakuju povrine lokalna kemijska zatita sluznice su presvuene tvarima koje stvaraju vrlo agresivan kemijski i antibakterijski okoli eludac sadri kiseli eluani sok i probavne enzime u slini, suzama, sekretima nosa, dinog i probavnog sustava nalazi se lizozim u slini se nalaze glikolipidi koji kompeticijom spreavaju privrenje bakterija za epitel slina i mlijeko sadre laktoperoksidazu
XIII Nespecifina imunost
- 88 -
Imunologija laktoferin, veui eljezo, uskrauje nekim bakterijama tvar prijeko potrebnu za rast defenzini su porodica malih kationskih peptida koji se izluuju iz epitelnih stanica razlaganjem veih prethodnikih molekula ljudski -defenzin proizvodi se u bubrezima, enskom reproduktivnom sustavu, u ustima i u dinim putovima sukobljavanje normalne i patogenine flore dokle god postoji, normalna flora ometa razvoj nekih patogena mehanizmi su takve inhibicije raznovrsni: promjena lokalnog pH, proizvodnja nekih toksinih tvari, kompeticija za hranjive tvari, kompeticija za receptorska mjesta na stanicama fizioloke zapreke konstitucijske znaajke tkiva koje ne pogoduju razvoju mikroorganizama temperatura, pH, koncentracija kisika, brojne otopljene tvari komplementski sustav aktivira se klasinim putem vezanjem s protutijelima no taj sustav mogu izravno pokrenuti i alternativnim putem neki polisaharidi s povrine mnogih mikroorganizma -lizin je visokoreaktivan termostabilni kationski protein, koji ubija veinu gram-pozitivnih bakterija otputa se iz trombocita tijekom zgruavanja krvni lizozim se nalazi i u izvanstaninoj tekuini proizvode ga i izluuju fagociti interferon izluuju limfociti, makrofagi i druge stanice, i to ne samo pri dodiru s virusom nego i pri drugim podraajima IFN- i djeluju primarno antivirusno i antiproliferacijski, a IFN preteito imunoregulacijski mehanizam antivirusnog djelovanja je preteito razgradnja RNA i obuzdavanje proizvodnje proteina faktori zgruavanja krvi, koji se nakon ulaska nekih mikroorganizama lokalno aktiviraju raspadnutim tkivom, mogu znaajno sprijeiti daljnje irenje infekcije proteini akutne faze upale pojavljuju se vrlo brzo u serumu u koncentracijama koje su i tisuu puta vee od normalnih C-reaktivni protein, protein koji vee manozu (MBP) i serumsku amiloidnu P-komponentu (SAP) prirodna protutijela nalaze se u plazmi veine pripadnika odreene vrste proizvode ih preteno limfociti B1 bez vidljiva dodira organizma s odreeni antigenima stanine zapreke glavni nosioci nespecifine stanine obrane su dvije vrste profesionalnih fagocita: mononuklearni fagociti i polimorfonuklearni leukociti, koji se ukljuuju bude li probijena lokalna obrana obje vrste stanica izlau na membrani receptore za ulomak Fc protutijela i za ulomak C3b komplementa polimorfonuklearni leukociti uspjeno se obraunavaju s izvanstaninim patogenima koji nakon fagocitoze sami propadaju u stanici, jer jednostavno ne mogu ivjeti u unutarstaninom okoliu XIII Nespecifina imunost - 89 -
Imunologija makrofagi preteito napadaju i aktivno ubijaju prave unutarstanine parazite koji se mnoe u stanici, a protiv kojih su polimorfonuklearni leukociti nemoni endocitoza i fagocitoza kemotaksija je sposobnost pokretnih stanica da prepoznaju odgovarajui kemijski gradijent i da na njega odgovore usmjerenim kretanjem mnoge tvari djeluju kemotaktiki: ulomci nastali aktivacijom komplementa, bakterijski produkti, kalikreinski i fibronolizinski sustav, neki limfokini, leukotrieni, prostaglandini, te sekreti samih fagocita, medijatorskih i tumorskih stanica, raspadni produkti stanica itd. veina se kemotaktikih tvari stvara nakon aktivacije sustava komplementa bilo klasinim, bilo alternativnim putem ulomci C5a i C3a djeluju anafilatoksiki uzrokujui degranulaciju mastocita i bazofila, oslobaanje histamina te kontrakciju glatkih miia i poveanu propusnost kapilara prepoznavanje cilja od strane fagocita obavlja se nespecifinim mehanizmom prepoznaju se mikrobni proizvodi, npr. dvolanana virusna RNA ili LPS posebni receptori PRR (pattern recognition receptors) prepoznaju odreene molekularne uzorke na povrini patogenih bakterija (PAMP) aktivacija fagocita LPS-om gram-negativnih bakterija cirkulirajui LPS vee se za LBP, a zatim za molekulu CD14 na povrini fagocita taj kompleks aktivira receptore TLR-4 koji zatim aktiviraju niz razliitih kinaza nastaje transkripcijski faktor NFB on regulira izraaj vie gena, pa nastaju obrambeni proupalni faktori ingestija je proces unoenja tvari ili mikroorganizma u citoplazmu fagocita invaginacijom membrane i stvaranjem fagocitnog mjehuria stanice NK samu lizu ovim stanicama posreduje topljiv faktor koji se lui iz zrnaca u prostor izmeu stanica radi se o perforinu, koji se nakon oslobaanja usadi u membranu napadnute stanice i u njoj otvara transmembranske pore kanali omoguuju ubacivanje sadraja lizosoma u ciljnu stanicu to uzrokuje apoptozu apoptozu moe izazvat i drugi, paralelni mehanizam neovisan o perforinima, koji ukljuuje receptore Fas na ciljnim stanicama i ligand za Fas na stanicama NK upalne zapreke
XIII Nespecifina imunost
- 90 -
Imunologija
REGULACIJA IMUNOREAKCIJE pojam regulacija imunoreakcije odnosi se na potrebu da imunoreakcija na tui antigen pravodobno pone, pravodobno zavri i da do zavretka odrava primjerenu jakost NEGATIVNA POVRATNA SPREGA jasna petlja negativne povratne sprege vidi se u regulaciji imunoreakcije koncentracijom antigena ili titrom protutijela antigen koji je uao u tijelo izaziva imunoreakciju, u tijeku koje se koncentracija antigena smanjuje jer ga imunosni sustav uklanja koncentracija protutijela djeluje na imunoreakciju mehanizmom negativne povratne sprege ponajprije tako da via koncentracija protutijela snizuje koncentraciju antigena, a time i podraivanje imunosnog sustava regulacija antigenom koncentracija u kojoj se antigen predouje imunosnom sustavu utjee na stupanj specifinost reakcije na nj kad antigena ima manje, vee se za klonove koji su za nj vie specifini, a kad ga je vie, onda podrauje i manje specifine klonove imunogeninost antigena ovisi i o njihovoj kemijskoj grai put ulaza antigena u tijelo takoer je vaan, jer antigeni koji uu u kou obino jako podrauju imunosni sustav, a oni koji u tijelo dospiju probavnim sustavom ili izravno u krv esto izazivaju nereaktivnost regulacija protutijelima protutijela IgG potiskuju reakciju za antigen tako da se natjeu s limfocitima B za isti antigen, pa brzo uklone antigene iz krvnog optjecaja i u fiziolokoj imunoreakciji sekundarnog tipa protutijela razreda IgG djeluju imunoregulacijski povisuju afinitet novostvorenih protutijela za antigen, jer se podrae samo oni klonovi limfocita B koji su antigen vezali bre i jae od ve postojeih protutijela razreda IgG regulacija imunokompleksima imunokompleksi mogu i pojaati i oslabiti imunosni odgovor na antigen koji se nalazi u kompleksu, i to putem nekoliko mehanizama antigen koji s protutijelima tvori kompleks bolje se vee za predone stanice, jer one tada ne prepoznaju samo antigen, nego svojim receptorom za Fc-ulomak protutijela istodobno veu i protutijelo imunokompleksi pojaavaju imunosni odgovor kad aktivacija komplementa protutijelima IgM, pri primarnom imunosnom odgovoru, uzrokuje meudjelovanje C3d-ulomka komplementa i molekule CD21 na djevianskim limfocitu B potiskivanje imunosnog odgovora imunokompleksima osniva se na istodobnom vezanju Fc-ulomaka protutijela razreda IgG
XIV Regulacija imunoreakcije
- 91 -
Imunologija imunokompleksa s Fc receptorima na djevianskim limfocitima B, i antigena iz imunokompleksa s limfocitnim membranskim imunoglobulinima istog limfocita B REGULACIJA IMUNOREAKCIJE STANICAMA regulacija limfocitima regulacija pomagakim limfocitima T T limfociti odreuju finu specifinost imunosnog odgovora, oblik izvrnih mehanizama to e se aktivirati radi uklanjanja antigena, potiu djelovanje makrofaga, limfocita B, citotoksinih limfocita T i drugih izvrnih stanica citokini koje lue T limfociti djeluju i na prekapanje razreda protutijela limfociti TH1 lue citokine koji potiu prekapanje na razred IgG2a, a TH2 na razrede IgG1 i IgE, pri emu je posebno vaan IL-4 regulacija stanicama NK posebno su vane tijekom zaraze unutarstaninim patogenima, jer lue IFN- koji aktivira makrofage, potie preradbu antigena i izraaj molekula MHC, te (uz IL-2) potie diferencijaciju limfocita TH1 stanice NK potiu brojni citokini (IFN-, IFN-, IL-12, IL-15, IL-18), a njihove funkcije koe IL-10 i TGF- regulacija predonim stanicama predone stanice djeluju na oblik i jakost imunoreakcije i svojim razlikama u preradi tuih antigena za aktivaciju CTL posebice su vane dendritine stanice, zbog jake kostimulacijske sposobnosti NEUROHORMONALNA REGULACIJA u regulaciji imunoreakcije sudjeluju brojni topljivi faktori, prije svega hormoni koji djeluju endokrino, ivani posrednici koje lui autoimuni ivani sustav, te citokini i kemokini koji djeluju lokalno neuroendokrina regulacija limfociti na svojoj povrini nose receptore za brojne prijenosnike i neuropeptide tu pripadaju oni za kortikosteroide, katekolamine, encefaline, endorfine, tvar P i vazoaktivni intestinalni peptid djeluju razliito na razliite podvrste limfocita, a i ovisno o stupnju diferencijacije limfocita posebno su vani uinci kortikosteroida, endorfina i encefalina, faktora koji se lue prilikom stresa, i koji djeluju imunosupresivno regulacije citokinima i kemokinima u konanoj regulaciji imunoreagiranja najee nije vana funkcija pojedinog citokina, nego njihovo usklaeno djelovanje
- 92 -
Imunologija GENSKA REGULACIJA geni za limfocitne receptore ovi se geni donekle razlikuju od jedinke do jedinke geni za imunoregulacijske faktore razliiti alelni oblici u pojedinoj jedinki te razliita razina njihova izraaja, odreuje znaajke njezina imunosnog odgovora npr. intenzitet stvaranja citokina i jakost imunosnog odgovora organizma regulirani su i na genskoj razini geni MHC geni MHC glavni su imbenik genske imunoregulacije nadzor reagiranja na pojedine antigene zamijeeno je da neki organizmi ne mogu reagirati na neki tui antigen kad se on predouje na odreenom antigenu MHC to nereagiranje moe nastati zbog dva razloga mogue je da ne moe doi do stvaranja kompleksa izmeu molekule MHC i antigena teorija odabira antigenske determinante drugi razlog nereagiranja moe biti i u tome to kompleks koji tvore tui antigen i vlastita molekula MHC jednostavno previe slii nekom posve drugom vlastitom tkivnom antigenskom kompleksu teorija slijepe pjege znaajke autoimunosti pojava odreene autoimune bolesti vee se za posjedovanje odreenog alela MHC jer taj alel omoguuje pojavu takvih limfocita T koji e lake prepoznati vlastiti antigen protiv kojeg se reagira u autoimunoj bolesti visoka aloreaktivnost to je pojava da na aloantigene (druge antigene MHC vlastite vrste) reagira oko tisuu puta vie limfocita nego to ih reagira na uobiajene tue antigene
- 93 -
Imunologija
IMUNOTOLERANCIJA specifina imunoreaktivnost na odreeni antigen to stanje nastalo je aktivnim procesom nakon dodira imunosnog sustava s antigenom USPOSTAVLJANJE IMUNOTOLERANCIJE tolerancija pri roenju postoji pretpostavka, da kad imunosni sustavu doe u dodir s antigenom u svojoj nezreloj fazi, ne nastane stimulacija specifinog klona, nego njegovo zakoenje odnosno odumiranje tolerancija u odrasloj dobi toleranciju je znatno tee uspostaviti u odrasloj dobi istodobno se pokazalo kako je toleranciju lake uspostaviti ako je istodobno suprimiran imunoloki sustav IMBENICI KOJI UTJEU NA IMUNOTOLERANCIJU zrelost imunolokog sustava mogunost izazivanja tolerancije na neki antigen obrnuto je proporcionalna stupnju zrelosti primaoeva imunolokog sustava svojstva antigena to je vea imunogeninost nekog antigena, to je slabija njegova tolerogeninost veliina antigena obino je obrnuto proporcionalna tolerogeninosti antigena doza antigena dozno-ovisna tolerancija moe se izazvati samo ako se antigen unosi putem krvi put unosa antigena intravenski put unosa antigena pogoduje nastanku tolerancije, a koni ili potkoni put pospjeuje imunoreaktivnost unoenje antigena ili niskomolekularnih konih alergena oralnim putem esto izaziva toleranciju, dok unoenje niskomolekularnih antigena dinim putem izaziva reakcije preosjetljivosti STANINA OSNOVA IMUNOTOLERANCIJE znatno je lake postii toleranciju limfocita T nego B pri malodoznoj toleranciji tolerantni su samo T limfociti (tolerancija na nosa), a pri velikodoznoj, tolerantni su i limfociti T i B (tolerancija na nosa i hapten)
XV Imunotolerancija
- 94 -
Imunologija tolerancija limfocita T nastupa znatno ranije nakon unosa antigena i traje znatno dulje nego tolerancija limfocita B PRESTANAK IMUNOTOLERANCIJE tolerancija se moe ukinuti prijenosom zrelih limfocitnih stanica normalnog davaoca u tolerantnog primaoca eksperimentalno izazvana tolerantnost samih T limfocita moe se ukinuti utrcavanjem antigena s krinom reaktivnou, B-mitogenika ili alogeninih stanica MEHANIZMI IMUNOTOLERANCIJE perinatalna tolerancija zbiva se u primarnim limfnim organima (kotana sr i timus) ne stvara se tolerancija na sve vlastite antigene, nego samo na one koji su u perinatalnom razdoblju prisutni u timusu u dovoljnoj koncentraciji tolerancija se moe uspostaviti i u perifernim limfnim organima, u reakciji sa zrelim, imunokompetentnim stanicama tolerancija moe nastati razliitim mehanizmima openito, u centralnoj toleranciji prevladavaju mehanizmi ieznua klona, dok u perifernoj toleranciji sudjeluju i razliiti drugi mehanizmi delecija klonova dodir antigena sa specifinim klonom limfocita u prenatalnom ili perinatalnom razdoblju dovodi do delecije tog klona klonska anergija ova teorija pretpostavlja da u stanju imunotolerancije specifini klonovi ne odumiru nego postaju neaktivni anergini stupanj te nereaktivnosti moe biti razliit: od potpune i trajne nereaktivnosti do djelomine ili prolazne nereaktivnosti u nekim sluajevima periferne tolerancije nalazi se potpuna i ireverzibilna anergija u tim sluajevima klonovi limfocita mogu prepoznati antigen, ali pritom ne dolazi do njihove aktivacije u drugim sluajevima tolerancija nastaje zbog toga to klonovi ne mogu proizvoditi IL-2 jedan od vanih mehanizama kojim nastaje anergija klonova na periferiji jest nedostatak kostimulacijskog signala imunoloko zanemarivanje potencijalni autoreaktivni klonovi mogu postojati u organizmu, a da ne nastane autoimunosna reakcija ta vrsta tolerancije naziva se imunoloko zanemarivanje osobito je izraeno u sluaju odijeljenih antigena, koji bi zbog razliitih fizikalnih i imunolokih prepreka mogli biti trajno nedostupni limfocitima T odnosno nikad izloeni na predonim stanicama
XV Imunotolerancija
- 95 -
Imunologija poseban je sluaj tolerancija potencijalnih autoreaktivnih pomagakih limfocita, koji prepoznaju antigen u sklopu vlastitih molekula MHC-II imunoprivilegirana mjesta u nekim odjeljcima u tijelu imunoreakcija se aktivno priguuje to su prednja ona komorica, mozak, testisi i maternica u trudnoi odumiranje autoreaktivnog klona na periferiji autoreaktivni klon moe odumrijeti na periferiji dva su naina ieznua tih klonova: odumiranje uzrokovano aktivacijom (AICD) i pasivno odumiranje (PCD) prvi nain nastaje nakon aktivacije antigenom, a posljedica je apoptoze autoreaktivnog klona, potaknute interakcijom molekula FasL i Fas na reaktivnom klonu odnosno na ciljnim stanicama drugi nain odumiranja nastaje zbog inaktivacije klona uslijed nedostatka stimulacije antigenom i posljedinog nedostatka faktora rasta preusmjeravanje imunoreakcije tolerancija moe biti i djelomina, tj. organizam na neki antigen reagira humoralnom imunoreakcijom, a ne staninom ili obratno to nije prava tolerancija, nego tolerancija samo na odreene vrste imunoreakcije facilitacijska protutijela i blokadni faktori ranije je spomenuto da se serumom jedinke facilitiranim presatkom moe pasivno prenijeti stanje facilitacije u normalnog primaoca neki istraivai tvrde da taj uinak posreduje posebna vrsta protutijela tzv. facilitacijska protutijela koja nisu citotoksina za ciljnu stanicu ona djeluju tako da se vezanjem za ciljne stanice prekrivaju antigeni i tako se prijei djelovanje efektorskih limfocita T blokadni faktori naeni su u serumu jedinki s malignim tumorom supresijski mehanizmi i supresijske stanice nastaju u specifinoj imunoreakciji na iste antigene na koje se stvara efektorska imunost pokazalo se da je djelovanje supresijskih stanica imunoloki specifino te da supresijski uinak posreduju supresijski limfociti T, fenotipa CD8+ temeljni dokaz postojanja supresijskog mehanizma ili supresijskih stanica jest mogunost prijenosa nereaktivnosti u normalnu jedinku limfocitnim stanicama tolerantne jedinke danas prevladava miljenje da postoji supresijski mehanizam, ali da ne postoje posebne specifine supresijske stanice mnoge pojave supresije stanine imunosti mogu objasniti preusmjerivanjem reakcije od aktivacije limfocita TH1 na aktivaciju limfocita TH2 koji se uzajamno suprimiraju jednom uspostavljeni klonovi limfocita TH2 vrlo su stabilni i tim se stanicama moe pasivno prenijeti supresiju u novog primaoca u supresiji su posebno vani tzv. supresogeni citokini IL-4, IL-10 i TGF koje lue stanica TH2, ali i neke druge stanice (npr. stanice NK) u nekim sluajevima supresije djeluju limfociti CD8+, a to su najvjerojatnije stanice s receptorom XV Imunotolerancija - 96 -
Imunologija
IMUNOLOKI ODNOSI MAJKE I DJETETA imunogeninost fetalnih tkiva i senzibilizacija majke fetus je u maternici okruen anatomskom preprekom i s majinim tkivom dolazi u dodir jedino na mjestu trofoblasta kroz posteljicu mogu, osim hranjivih tvari, prolaziti iz majke u dijete majina protutijela i neke druge makromolekule od protutijela prolaze samo IgG i to IgG1 i IgG3 fetalna tkiva imaju i iskazuju sve antigene kao i odrasli organizam stanice fetalnog trofoblasta ne izraavaju klasine antigene MHC-I i MHC-II, to je vjerojatno glavni imbenik koji titi fetus od specifine antialogenine reakcije ekstravilozni trofoblast sadrava neklasini antigen MHC molekulu HLA-G, koja se vee za dva inhibicijska NK receptora i tako titi trofoblast od ubijanja velikim granuliranim limfocitima koji se nalaze u endometriju meutim, gotovo sve stanice trofoblasta imaju dvije vrste antigena: antigene specifine za trofoblast i trofoblasne antigene koji krino reagiraju s limfocitima mehanizmi koji spreavaju odbacivanje fetusa imunoloko odbacivanje fetusa moe teorijski nastupiti na dva naina: prodorom majinih limfocita u fetalnu cirkulaciju te njihovim izravnim djelovanjem na fetus neizravno, djelovanjem majinih efektora na fetalni trofoblast, to bi dovelo do njegove disfunkcije i smrti fetusa ini se da u spreavanju prvog mehanizma glavnu ulogu ima fetoplacentarna prepreka, koja ne proputa majine limfocite u cirkulaciju fetusa u spreavanju drugog mehanizma najvanija je ve opisana odsutnost klasinih antigena MHC na trofoblastu te prisutnost na povrini trofoblasta imbenika koji onemoguuje normalnu aktivnost komplementa, a time i djelovanje protutijela lokalni mehanizmi na mjestu trofoblasta igraju glavnu ulogu u potiskivanju majine reakcije na fetus, a time i u odravaju trudnoe takoer, dokazano je da se na majinsko-fetalnoj granici lue supresijski citokini (TGF-, IL-10, IL-4), a stvaraju ih lokalne supresijske stanice inhibiraju razliite reakcije posredovane limfocitima T i NK i nisu imunoloki specifine
XV Imunotolerancija
- 97 -
Imunologija
IMUNOST NA INFEKCIJE NESPECIFINA IMUNOST makrofagi koji se nakupljaju na mjestu prodora mikroorganizama aktiviraju se razgradnim produktima fagocitiranih napadaa, te oslobaaju razliite citokine i kemokine koji utjeu na daljnji tijek lokalnih i sistemskih zbivanja meu njima su najvaniji IL-1 (aktivacija vaskularnog endotela, aktivacija limfocita), IL-6 (aktivacija limfocita, poticanje stvaranja protutijela), IL-8 (privlaenje leukocita, poticanje adhezije leukocita za vaskularni endotel), IL-12 (aktivacija stanica NK, diferencijacija limfocita CD4+ u stanice TH1), TNF- (aktivacija vaskularnog endotela i poveana propusnost krvnih ila) nakon prepoznavanja patogeninih organizama makrofagi lue i razliite druge molekule (prostaglandini, NO, leukotrieni, imbenik aktivacije trombocita) komplementski ulomci C3a, C4a i C5a takoer poveavaju propusnost kapilara te djeluju kemotaktiki u ranoj, nespecifinoj reakciji na mikroorganizme posebice je vano izlaenje neutrofilnih leukocita iz krvnih ila (ekstravazacija) u procesu ekstravazacije moe se razlikovati nekoliko faza prvi je korak pojavljivanje molekula selektina na povrini ilnog endotela, to je potaknuto leukotrienom B4, ulomcima C5a ili histaminom (P-selektin), odnosno citokinom TNF- (E-selektin) molekule selektina reagiraju s ugljikohidratnim dijelom leukocitnih glikoproteina, pa leukociti prianjaju uz endotel povezanost leukocita i endotela jo nije vrsta, pa se leukociti kotrljaju po endotelu, no ona postaje vrstom nakon to leukocitni integrini (LFA1, CR3) reagiraju s endotelnom adhezijskom molekulom ICAM-1 - TNF- potie njezino pojavljivanje adheziju leukocita znatno poveava IL-8 koji, mijenjajui prostornu konformaciju integrina LFA-1 i CR3, poveava njihovu adhezivnost, pa kotrljanje prestaje nakon toga nastaje dijapedeza protiskivanje leukocita izmeu endotelnih stanica, pri emu takoer sudjeluju leukocitni integrini (LFA1, CR3), te molekule CD31 koje su izraene na povrini leukocita i na stanicama ilnog endotela leukociti to su se tako nali izvan krvnih ila odlaze na mjesto infekcije, pri emu vanu kemotaktinu ulogu ima IL-8 upalom promijenjene endotelne stanice pogoduju zgruavanju krvi to vodi zaepljenju okolnih malih krvnih ila, to smanjuje mogunost irenja uzronika infekcije u udaljenija podruja proiri li se ipak infekcija i zahvati vea podruja organizma, nastaje sepsa, esto praena septinim okom ok je posljedica oslobaanja TNF- iz makrofaga posvuda po tijelu, posebice u jetri i u slezeni, a to uzrokuje vazodilataciju, hipovolemiju zbog izlaenja tekuine iz propusnih kapilara, te stvaranje tromba u mnogim krvnim ilama XVI Imunost na infekcije - 98 -
Imunologija
SPECIFINA IMUNOST prvi je korak u uspostavljanju specifine imunosti na infekcije aktivacija djevianskih limfocita T mnogi uzronici bolesti, posebice virusi i neke unutarstanine bakterije, aktiviraju dendritine stanice, makrofage i stanice NK dendritine stanice i makrofagi pritom oslobaaju IL-12, a iz stanica NK otputa se IFN- oba citokina potiu diferencijaciju stanica TH1, a IFN- usto i koi diferencijaciju stanica TH2 neki crvi potiu luenje IL-4 potie diferencijaciju stanica TH2, a koi diferencijaciju TH1 dio aktiviranih stanica (stanice TH1, citotoksini limfociti) odlaze u specifina podruja organizma za njihovo usmjerivanje vana je ekspresija adhezijskih molekula L-selektin, adhezijska molekula koja omoguuje naseljavanje djevianskih limfocita u limfnome voru, nestaje s povrine aktiviranih limfocita, a pojavljuju se nove molekule (integrini, posebice VLA-4) koje se veu s vaskularnim adhezijskim molekulama (VCAM-1) specifina aktivna imunosti specifina aktivna imunost steena prirodnim putem postoji u ljudi koji su preboljeli neku zaraznu bolest, ali se moe razviti i u osoba koje nakon dodira s uzronicima nisu oboljele ili su bolest preboljele u latentnom obliku razlike u trajanju imunosti ovise o mnogim imbenicima (antigenske promjene uzronika, vrsta napadnutog tkiva, trajanje dodira organizma s uzronicima) umjetno potaknuta specifina aktivna imunost aktivno steena specifina imunost moe se umjetno potaknuti cijepljenjem nekoliko je osnovnih naina cijepljenja imunost na bakterijske toksine moe se postii dodavanjem toksoida to su toksini koji su poslije obrade formaldehidom prestali biti toksini, ali su zadrali svoje antigenske determinante zatita od difterije i tetanusa davanje ubijenih uzronika takoer stvara imunost uzronici se mogu ubiti kemijskim ili fizikalnih sredstvima imunost se moe potaknuti i davanjem ivih, atenuiranih sojeva patogena (BCG, djeja paraliza, ospice) specifina pasivna imunost specifina pasivna imunost steena prirodnim putem prirodnu pasivnu imunost omoguuju protutijela koja iz majina krvotoka preko posteljice ulaze u plod protutijela mogu ulaziti i neko vrijeme poslije roenja, kolostrumom i mlijekom, u kojima ima mnogo Ig umjetno potaknuta specifina pasivna imunost
XVI Imunost na infekcije
- 99 -
Imunologija postie se davanjem ve gotovih protutijela koje je proizvela neka druga jedinka izvor gotovih protutijela moe biti serum imunizirane ivotinje (ksenogenian serum) ili ljudski (alogenian) IMUNOST NA RAZLIITE VRSTE PARAZITA I MIKROORGANIZAMA virusi virusna estica sastoji se od jedne ili vie molekula nukleinskih kiselina okruenih proteinskim omotaem virusi se mogu razvijati samo u stanicama prije nego uu u stanicu i nasele se u njezinoj citoplazmi, virusi reagiraju s receptorima na staninoj membrani npr. receptor za HIV je molekula CD4, pa taj virus napad T-limfocite CD4+ Epstein-Barr virus napada uglavnom B limfocite, jer je njegov receptor molekula CR2 rinovirusi ulaze u stanice koje na svojoj membrani imaju adhezijsku molekulu ICAM-1, jer je ta molekula receptor za rinoviruse imunost na viruse moe biti humoralna i stanina humoralna imunost od humoralnih imbenika, u obrani protiv virusa sudjeluju interferoni i protutijela u spreavanju irenja virusne infekcije iz zaraenih na nezaraene stanice vanu ulogu imaju IFN- i IFN-, koji se sintetiziraju u mnogim stanicama zaraenim virusima nakon to izau iz zaraene stanice, interferoni se veu na stanine receptore okolnih nezaraenih stanica to potie slijed unutarstaninih reakcija kojima se inducira sinteza proteina koji spreavaju razmnaanje virusa osim toga, IFN- i IFN- pojaavaju ekspresiju molekula MHC-I, to pridonosi citotoksinoj aktivnosti limfocita CD8+, te aktiviraju stanice NK IFN-, to ga lue limfociti T, izravno inhibira replikaciju virusa, ali ima i posredni antivirusni uinak, jer snano aktivira makrofage i stanice NK protutijela djeluju izvan stanica virusi su dostupni protutijelima u poetnim fazama infekcije, prije nego to uu u stanice, ili poslije njihova izlaenja iz zaraene stanice u izvanstaninu tekuinu u neutralizaciji virusa sudjeluju protutijela razreda IgG, IgM i IgA stanina imunost stanice koje sudjeluju u protuvirusnoj obrani su makrofagi, stanice NK i limfociti T makrofagi su stanice s kojima virusi najprije dolaze u dodir stanice NK aktiviraju se vrlo brzo poslije virusne infekcije (posebno su uinkovite protiv virusa herpesa i citomegalovirusa) aktivnost stanica NK jae je izraena protiv zaraenih stanica u kojih je ekspresija molekula MHC-I smanjena
- 100 -
Imunologija ADCC je jo jedan vaan mehanizam kojim stanice NK pridonose uklanjanju zaraenih stanica citotoksini T limfociti djeluju protiv virusa tako da na povrini zaraene stanice prepoznaju virusne antigene zajedno s molekulama MHC-I, nakon ega takvu stanicu unite i limfociti CD4+ mogu prepoznati i unititi stanice zaraene virusima njihov je citotoksini uinak spregnut uz prepoznavanje molekula MHC-II antivirusno djelovanje limfocita CD4+ oituje se i na virusima koji inficiraju koni epitel i uzrokuju herpes simpleks senzibilizirani limfociti CD4+ privlae makrofage, koji uinkovito pridonose uklanjanju virusa pritom vanu ulogu imaju citokini IFN- i TNF bakterije imunoreakcija na bakterije moe biti nespecifina i specifina te humoralna i celularna oblik te reakcije uglavnom ovisi o biolokom ponaanju i svojstvima samih bakterija uinkovitost pojedinih efektora imunoreakcije ovisi i o grai bakterijske ovojnice u vanjski dio lipidnog dvosloja ovojnice gram-negativnih bakterija uronjeni su lipopolisaharidi, pa takve bakterije mogu aktivirati komplement alternativnim putem i potaknuti njegove uinke gram-pozitivne bakterije se fagocitiraju imunoreakcija ovisi i o nainu na koji bakterije uzrokuju oteenja namnoe li se bakterije u stanicama nekog organa, to e ometati njegovu funkciju no, bakterije mogu nanijeti tetu i na drugi nain poticanjem lokaliziranje upalne reakcije te oslobaanjem toksina toksine moemo podijeliti na endo- i egzotoksine endotoksini su sastavni dio bakterijske stijenke i oslobaaju se nakon smrti bakterija uinci: otputanje pirogenih tvari iz neutrofila, unitavanje neutrofila, zgruavanje krvi unutar krvnih ila, vazodilatacija praena krvarenjem, aktivacija komplementa alternativnim putem egzotoksine oslobaaju ive bakterije uinci: gubljenje tekuine iz crijeva, oteenje miokarda i neurona, grevi humoralna imunost potaknuti e je ponajprije one bakterije koje se razvijaju izvan stanica tu sudjeluju protutijela IgA (pri lokalnim infekcijama dinog i probavnog puta), IgM i IgG (pri parenteralnim infekcijama) IgA spreavaju prianjanje bakterija za epitelne stanice te tako onemoguuju ulazak bakterija u stanice, a mogu uzrokovati i lizu nekih bakterija aktiviranjem komplementa alternativnim putem jedna od glavnih uloga protutijela jest neutralizacija bakterijskih toksina pri neutralizaciji toksina posebice su vana protutijela razreda IgG XVI Imunost na infekcije - 101 -
Imunologija za neutralizaciju toksina nije nuan komplement, jer se ona zbiva blokiranjem onih mjesta na molekuli toksina koja se veu za stanine receptore kompleksi toksina i protutijela uklanjaju se zatim fagocitozom no, ako se stvara vea koliina tih kompleksa, mogu se pojaviti znakovi preosjetljivosti III oblika pri uklanjanju cijelih bakterija vana su protutijela IgG i IgM uzrokuju opsonizaciju anafilatoksini uzrokuju degranulaciju mastocita medijatori koji nastaju poveavaju propusnost kapilara, to omoguuje dotok novih koliina protutijela i komplementa, te potiu ekstravazaciju limfocita i neutrofila, to pojaava upalnu reakciju protutijela mogu i aglutinirati bakterije protutijela djeluju i kao posrednici stanine citotoksinosti (ADCC) pri aglutinaciji i aktivaciji komplementa protutijela razreda IgM uinkovitija su od protutijela razreda IgG neke bakterije imaju na svojoj povrini ovojnicu koja spreava aktivaciju komplementa konfiguracija bakterijske povrine moe biti i takva da onemoguuje vezanje ulomaka C3b s njihovim receptorima na fagocitima, ili spreava stvaranje litikog kompleksa na bakterijskoj membrani stanina imunost neinkapsulirane bakterije fagocitiraju znatno lake od inkapsuliranih za fagocitiranje inkapsuliranih bakterija esto su nuna protutijela i komplement makrofagni citokini takoer sudjeluju u uklanjanju bakterija: TNF i IL-1 aktiviraju ilni endotel te poveavaju ilnu propusnost, a TNF- i IL-12 potiu stanice NK na luenje IFN- koji aktivira makrofage specifinu staninu imunost potiu uglavnom bakterije koje se razvijaju unutar stanica limfociti T osobito su uinkoviti protiv bakterija koje se nakon fagocitiranja nastavljaju razmnoavati u makrofagima (Mycobacterium tuberculosis i Listeria monocyytogenes) takve bakterije potiu makrofage na luenje IL-12 koji pogoduje diferencijaciji TH1 limfocita citokini to ih lue TH1 limfociti potiu kemotaksiju makrofaga i poveavaju njihovu aktivnost jednostanini i viestanini paraziti humoralna imunost paraziti esto mogu biti ubijeni in vitro kad se inkubiraju sa svjeim serumom zdravih ivotinja smatra se da su razlog tome prirodna protutijela koja mogu reagirati s nekim komponentama stanine membrane parazita specifina protutijela razreda IgG, IgM i IgA djeluju na razliite naine, ali uglavnom bez veeg uspjeha mehanizmi njihova djelovanja su:
- 102 -
Imunologija aktivacija komplementskog sustava to moe uzrokovati smrt nekih parazita spreavanje ulaska parazita u stanicu blokiranjem mjesta na parazitu koja se veu sa staninim receptorima opsonizacijski uinak kojim se olakava djelovanje fagocita posredovanje u ADCC antigeni koje parazit otputa sa svoje povrine potiu stvaranje protutijela razreda IgG, IgM i IgE prva dva razreda stvaraju se u regionalnim limfnim vorovima, a trei najee lokalno, u tkivu oko samog parazita IgE veu se za okolne mastocite i bazofile nastaje degranulacija mastocita i bazofila te oslobaanje medijatora sadranih u tim stanicama poveavajui ilnu propusnost, medijatori omoguuju da se oko parazita nagomilavaju IgG i IgM, specifini za njegove antigene medijatori djeluju i kemotaktiki stanina imunost makrofagi, neutrofili i eozinofili ine prvu crtu stanine obrane od parazita eozinofili nemaju veliku sposobnost fagocitiranja, pa je glavnina njihova antiparazitskog uinka posljedica degranulacije tih stanica i oslobaanja tih zrnaca prianjanje eozinofila uz parazite olakano je reagiranjem Fculomka protutijela IgE i IgG vezanih za parazitske antigene s receptorima za Fc-ulomke IgE na eozinofilima, a aktivnost eozinofila poveavaju TNF- i GM-CSF uinak eozinofila upotpunjuju mastociti i bazofili IgE senzibiliziraju okolne mastocite i bazofile poslije dodira sa parazitskim antigenima nastaje degranulacija tih stanica, a ECF iz mastocita kemotaksijom privlai i aktivira eozinofile stvaranje IgE i eozinofila potaknuti su citokinima to ih izluuju limfociti TH2 vanost citotoksinih T limfocita pri uklanjanju parazita nije velika limfociti CD4+ luenjem citokina pridonose odvijanju imunoreakcije protiv parazita, ali konani ishod te reakcije ovisi i tome prevladavaju li stanice TH1 ili TH2 npr., neki paraziti (leishmanije) nakon to budu fagocitirani, i dalje ive u makrofagima no IFN- aktivira takve makrofage, pa oni stjeu sposobnost ubijanja parazita koji su u njima stanice TH2 vrlo su vane pri izbacivanju nametnika iz crijeva poseban je nain obrane od parazita njihovo obzidavanje oko parazita se moe poeti stvarati granulomatozno i vezivno tkivo u tom procesu vanu ulogu imaju makrofagi i TH1 stanice
- 103 -
Imunologija
IMUNOLOKE PREOSJETLJIVOSTI zbivanja tijekom imunoreakcije mogu uzrokovati i oteenja organizma to se najee dogaa prilikom autoimunizacije ili u reakcijama preosjetljivosti antigene koji mogu potaknuti neku od alergijskih reakcija esto zovemo i alergenima reakcije preosjetljivosti mogu biti posredovane protutijelima ili stanicama reakcije posredovane protutijelima obino se nazivaju reakcijama rane preosjetljivosti, a one posredovane stanicama reakcijama odgoene preosjetljivosti ANAFILAKTIKA PREOSJETLJIVOST (I. OBLIK) oblici anafilaktike preosjetljivosti opu anafilaksiju moemo postii tako da ivotinju senzibiliziramo i da joj nakon odreenog vremena intravenski utrcamo antigen koji smo upotrijebili za senzibilizaciju anafilaktika reakcija moe se odigravati i lokalno ubrizgamo li u kou senzibilizirane jedinke alergen, nakon nekoliko e se minuta na mjestu uboda pojaviti crvenilo i oteklina male doze antigena i unoenje preko sluznice pogoduju nastanku anafilaksije protutijela razreda IgE i njihovi receptori protutijela koja su odgovorna za anafilaktiku preosjetljivost pripadaju razredu IgE (u nekih ivotinja i IgG, osobito IgG4) protutijela IgE imaju citotropno svojstvo, to znai da se ulomcima Fc veu za receptore na ciljnim stanicama (mastociti i bazofili, mogu se vezati i za eozinofile i trombocite) mastociti i bazofili imaju na svojoj povrini receptore za ulomak Fc na IgE, FcRI to su receptori velikog afiniteta graeni su od 4 polipeptidna lanca -lanac pripada imunoglobulinskoj superporodici i svojim izvanstaninim dijelom reagira s ulomkom Fc na protutijelima IgE, -lanac povezuje -lanac s parom -lanaca, a -lanci preko protein-tirozin-kinaza prenose aktivacijski signal u stanicu receptori malog afiniteta (FRIIa i FcRIIb), koji se sastoje samo od jednog lanca, nalaze se na limfocitima B, nekim limfocitima T, makrofagima i eozinofilima, a sudjeluju u regulaciji stvaranja IgE za stvaranje citotropnih protutijela poslije prvog dodira s alergenom i za njihovo vezanje za ciljne stanice treba oko 14 dana unesemo li tada ponovo alergen u organizam, nastat e reakcija alergena s protutijelima vezanim za ciljne stanica
XVII Imunoloke preosjetljivosti
- 104 -
Imunologija konani uinak te reakcije biti e degranulacija ciljnih stanica i oslobaanje razliitih medijatora, to e se oitovati anafilaktikim okom degranulacija ciljnih stanica da bi se oslobodili medijatori iz ciljnih stanica, jedna molekula antigena mora reagirati s dvjema molekulama protutijela i tako ih premostiti reagiranjem alergena s protutijelima IgE nastaje agregacija receptora i aktivacija protein-tirozin-kinaza unutar stanica time poinje slijed sloenih zbivanja koja konano rezultiraju degranulacijom ciljnih stanica i oslobaanjem medijatora ini se da ulaenje kalcijevih iona u ciljne stanice ima pritom kljunu ulogu medijatorske tvari medijatori koji se stvaraju i pohranjuju u zrncima nazivaju se primarnim medijatorima sekundarni medijatori tek se poinju stvarati nakon premoivanja IgE kalcijevi ioni nuni su i za sintezu sekundarnih medijatora ti ioni aktiviraju fosfolipazu A2, enzim koji iz membranskih fosfolipida oslobaa arahidonsku kiselinu ijim metaboliziranjem nastaju spojevi koji imaju funkciju sekundarnih medijatora: djelovanjem lipoksigenaze stvaraju se leukotrieni, a djelovanjem ciklooksigenaze prostaglandini histamin nastaje dekarboksilacijom histidina, a nakon oslobaanja oituje razliite farmakoloke uinke: kontrakciju crijevnih i bronhalnih glatkih miia, poveanje propusnosti kapilara, poveanje sekrecije egzokrinih lijezda stanice perifernih organa imaju tri vrste receptora za histamin prva dva uinka nastaju nakon reakcije histamina s H1 receptorima, a reakcija s receptorima H2 uzrokuje trei uinak funkcija H3 receptora jo nije poznata vaan je uinak histamina i njegovo kemotaktiko djelovanje na eozinofile serotonina nema u ljudskim mastocitima pa taj medijator nema znaenja za anafilaktike reakcije u ovjeka, ali u nekih ivotinja uzrokuje poveanu propusnost kapilara i kontrakciju glatkog miija leukotrieni glavni im je uinak dugotrajna kontrakcija glatkog miija ECF-A je imbenik kemotaksije eozinofila ostali su medijatori imbenik agregiranja trombocita, zatim kinini koji uzrokuju dugotrajnu kontrakciju glatkih miia i poveanje propusnosti kapilara, te prostaglandini mastociti lue i razliite citokine IL-4 i IL-13 osloboeni iz mastocita potiu reakciju stanica TH2, TNF- pospjeuje upalnu reakciju, a IL-3, IL-5 i GM-CSF potiu stvaranje i aktivaciju eozinofila etiri do est sati nakon poetka anafilaktike reakcije esto se pojavljuje reakcija kasne faze, koje je najvanija znaajka izrazita infiltracija i aktivacija eozinofila uz njih se gomilaju i neutrofili, bazofili, makrofagi te limfociti XVII Imunoloke preosjetljivosti - 105 -
Imunologija eozinofili imaju receptore za Fc-ulomak protutijela IgE; nakon to eozinofili reagiraju s IgE, nastaje njihova degranulacija, uz oslobaanje tvari koje pridonose upalnoj reakciji i nanose dodatno oteenje okolnim tkivima CITOTOKSINA PREOSJETLJIVOST OVISNA O PROTUTIJELIMA (II. OBLIK) doe li do reagiranja protutijela s antigenima na povrini stanice, moe konano nastupiti smrt stanica za to postoji nekoliko mogunosti protutijela koja se veu za stanicu olakavaju fagocitiranje takve stanice jer fagociti imaju receptore za ulomak Fc protutijela opsonizacija protutijela koja se veu za stanine antigene mogu aktivirati komplementski sustav posljedice takve aktivacije su stvaranje ulomka C3b, koji opsonizacijom olakava fagocitozu, te izravna liza stanice koja nastaje aktiviranjem kompleksa koji napada membranu (C5b-9) konano, protutijela koja se nalaze na stanici omoguuju ADCC u citotoksinom obliku preosjetljivosti ciljne stanice mogu biti stanice razliitih tkiva liza eritrocita najee je posljedice transfuzije krvi nepodudarne krvne grupe nakon mijeanja nepodudarne krvi nastaje reakcija protutijela s antigenima to uzrokuje aglutinaciju eritrocita i njihovo fagocitiranje protutijela u krvi mogu uzrokovati i lizu vlastitih eritrocita (hemolitika anemija), trombocita (idopatska trombocitopenija), granulocita i limfocita takva su protutijela najee posljedica autoimunizacije krvne se stanice mogu lizirati i onda kad se na njih adsorbiraju razliite tvari (npr. lijekovi) koje mogu potaknuti stvaranje protutijela PREOSJETLJIVOST UZROKOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA (III. OBLIK) reakcijom topljivih antigena i protutijela gotovo uvijek nastaju imunokompleksi koji se zatim uklanjaju djelatnou fagocita doprinos eritrocita pritom je vrlo velik: nakon to imunokompleksi aktiviraju komplementski sustav, eritrociti svojim receptorima CR1 prepoznaju na imunokompleksima razgradne produkte komponente C3, veu takve imunokomplekse te ih odnose u slezenu fagociti fagocitiraju imunokomplekse no, ako nastaje vea koliina imunokompleksa i ako se oni dulje zadravaju mogu se poeti taloiti u tkiva i ile, a to oteuje okolno tkivo lokalna preosjetljivost uzrokovana imunokompleksima Arthusova reakcija nastaje ubrizgavanjem lokalno u kou antigena hiperimuniziranoj ivotinji
- 106 -
Imunologija ubrizgavanjem antigena stvaraju se lokalno u tkivu kompleksi antigena i IgG ti imunokompleksi reagiraju s receptorima za ulomke Fc na mastocitima i drugim leukocitima, to uzrokuje poveanje kapilarne propusnosti i lokalnu upalnu reakciju osim toga, imunokompleksi veu i aktiviraju komplement anafilatoksini C3a, C4a i C5a poveavaju propusnost kapilara anafilatoksini djeluju kemotaktiki, to potie ekstravazaciju neutrofila kroz propusne kanale polimorfonuklearni leukociti prianjaju za ulomke Fc protutijela i ulomke C3b komplementa na imunokompleksu te ga fagocitiraju, ali pritom se iz njih oslobaaju lizosomski enzimi koji oteuju tkivo makrofagi, stimulirani u tijeku tih zbivanja, lue TNF- i IL-1 koji pridonose razvoju upalnog procesa generalizirana preosjetljivost uzrokovana imunokompleksima nastaje kad u krv senzibilizirane osobe ue velika koliina antigena tada se stvaraju imunokompleksi koji cirkuliraju krvlju oni aktiviraju komplement, a stvoreni anafilatoksini potiu oslobaanje vazoaktivnih tvari iz mastocita i bazofila vazoaktivne tvari omoguuju taloenje imunokompleksa u stjenku krvne ile mali su imunokompleksi skloniji taloenju od velikih jer slabije podlijeu fagocitozi istaloeni imunokompleksi nastavljaju aktivirati komplement, a privueni polimorfonukleari ih nastoje fagocitirati; enzimi koji se pritom oslobaaju, oteuju okolna tkiva promijenjeni ilni endotel pogoduje agregiranju trombocita koji takoer lue vazoaktivne tvari, a mogu uzrokovati i nastanak mikrotromba primjer generaliziranog oblika preosjetljivosti ovisne o imunokompleksima jest serumska bolest bolesti imunokompleksa sistemni eritematozni lupus PREOSJETLJIVOST OVISNA O STANICAMA (IV. OBLIK) teko je povui crtu izmeu stanine imunosti i reakcija odgoene preosjetljivosti, no smatra se da je rije o preosjetljivosti ako doe do oteenja vlastitog tkiva moe se javiti samo u one jedinke koja je prethodno bila u dodiru s odreenim antigenom i tako se senzibilizirala ubrizga li se senzibiliziranoj jedinki taj isti antigen u kou, pojavit e se uobiajeni znakovi odgoene preosjetljivosti ubrizgani antigen potie s pomou predonih stanica senzibilizirane limfocite TH1 na luenje razliitih citokina i kemokina upalni citokini (IFN-, TNF-,TNF-) induciraju na endotelnim stanicama lokalnih krvnih ila ekspresiju adhezijskih molekula (E-selektin, ICAM-1,
- 107 -
Imunologija VCAM-1), to omoguuje ekstravazaciju plazme i razliitih stanica koje infiltriraju okolno tkivo u poetku su to uglavnom neutrofili, no poslije 12 sati pojavljuje se sve vie monocita i makrofaga citokini IL-3 i GM-CSF potiu kotanu sr na proizvodnju monocita i tako pridonose lokalnom nakupljanju makrofaga, a aktivaciju makrofaga potie IFN- limfocitni citokini uzrokuju i poveanje propusnosti kapilara to uzrokuje oteklinu, a makrofagni enzimi pridonose oteenju i nekrozi tkiva oteenja mogu nastati i djelovanjem limfotoksina TNF- izluenog iz senzibiliziranih limfocita TH1 u reakcijama odgoene preosjetljivosti mogu sudjelovati i citotoksini limfociti to se dogaa onda kad se strani antigeni adsorbiraju na staninu povrinu ili kad uzrokuju promjenu strukture staninih proteina prepoznajui antigene zajedno s MHC-I molekulama, CTL liziraju takve stanice klasian je primjer kasne preosjetljivosti tuberkulinska reakcija odgoenu preosjetljivost mogu potaknuti mnogi antigeni te reakcije mogu biti posljedica razliitih infekcija, no najee se pojavljuju pri kroninim zaraznim bolestima, kad se moe stvarati granulomatozno tkivo (tuberkuloza, lepra) vaan oblik odgoene preosjetljivosti je dodirna (kontaktna) preosjetljivost tvari male molekularne mase djeluju kao hapteni, a tek nakon apsorpcije u epidermis veu se s nosaima
- 108 -
Imunologija
AUTOIMUNOST nepoeljna pojava imunoreagiranja na vlastite antigene, odnosno prekid prirodne imunotolerancije nekih vlastitih antigena NASTANAK AUTOIMUNOSTI mehanizme nastanka autoimunosti moemo podijeliti u one koji poinju zbog promijenjenih znaajki reagiranja na vlastite antigene i one koji nastaju zbog pojave zabranjenih klonova uloga vlastitih antigena potencijalno autoreaktivni limfociti B normalno postoje u organizmu, a u autoimunosti njihovu reakciju, s pomou limfocita T izazivaju autoantigeni u autoimunosti se na neki tjelesni autoantigen stvaraju protutijela na nekoliko njegovih epitopa uloga nosaa autoantigen najee pone podraivati autoreaktivne limfocite nakon unoenja tuih antigena tui antigen moe promijeniti autoantigen, tako da poslui kao imunogenini nosa imunotolerancija prema autoantigenima koji se u krvi nalaze u visokim koncentracijama (npr. albumin) odrava se tolerancijom limfocita T i B (velikodozna tolerancija), a prema onima koji se u krvi nalaze u niskim koncentracijama (npr. tireoglobulin) odrava se na razini limfocita T (malodozna tolerancija) autoimunost prema nekim autoantigenima mogla bi poeti gubitkom tolerancije limfocita T dovoljno je da se izmijeni onaj dio autoantigena koji moe posluiti kao nosa tako da na taj novi nosa limfociti T ne budu tolerantni krina reakcija mikroorganizmi iz okolia ponekad, sasvim sluajno, imaju neke epitope istovjetne epitopima domaina, a neke razliite tada oni razliiti mogu posluiti kao nosa i podraiti odgovarajue limfocite T koji u organizmu postoje jer su takvi epitopi tui pritom oni nametniki epitopi koji su istovjetni domainovim djeluju kao hapteni, pa organizam tijekom infekcije stvara protutijela protiv unesenog antigena, ali i autoantitijela protiv vlastitog haptena zbog krine reakcije krina reakcija jest mehanizam nastanka reumatske vruice, autoimunosnog encefalitisa, tireoksiloze, ankilozirajueg spondilitisa... idiotipski podraaj ukoliko u organizmu u niskim koncentracijama postoje autoantitijela, ona mogu vezati antigen, a te komplekse hvata predona stanica
XVIII Autoimunost
- 109 -
Imunologija ona predouje razliite epitope preraenog antigena, izmeu ostalog i dijelova paratopa (idiotipa autoantitijela koji je vezao autoantigen) te ulomke prepoznaju odgovarajui klonovi T limfocita, jer idiotipski epitopi nisu ni mogli biti predoeni tijekom sazrijevanja limfocita T u timusu) i susljedno se aktiviraju te iste epitope predouje i limfocit B, pa se vee za aktivirani pomagaki limfocit T i tako ostvaruje kostimulacijski signal potreban za proliferaciju i diferencijaciju klona umnoeni klon lui brojna autoantitijela i uzrokuje autoimunost pojava zabranjenih klonova organizam ipak ima razmjerno mnogo potencijalno autoreaktivnih limfocita neki od autolognih epitopa koje bi trebale predoavati stanice timusnog epitela nalaze se ili u premalim koncentracijama, pa niti ne dospijevaju u timus, ili su vezani premalim afinitetom da bi izazvali negativnu selekciju kostimulacijski podraaj nepodraeni T limfociti esto prepoznaju brojne autoantigene, ali to ne uzrokuje njihovu aktivaciju, to uzrokuje perifernu toleranciju (vezanje T limfocita bez kostimulacijskog signala uzrokuje njegovu specifinu anergiju) meutim, kada predone stanice koje predouju autoantigene budu potaknute na izraaj kostimulacijskih molekula, doi e do podraivanja T limfocita uvjete za oitovanje kostimulacijskog signala stvorit e lokalna infekcija i upala ili davanje adjuvansa, posebice uz IL-2 reagiranje na odijeljene autoantigene za neke od perifernih autoantigena, u fiziolokim uvjetima, ne postoji tolerancija to se poglavito odnosi na odijeljene antigene (pojedini sastojci u mozgu, oku, testisu, pa i fetusu) zbog svojih znaajki ne uzrokuju aktivaciju autospecifinih klonova: anatomski odijeljena mjesta ne dreniraju se na uobiajeni nain limfnim putem citokini koji se lue u privilegiranim mjestima, posebice TGF-, potiu reakciju limfocita T koja ne oteuje tkiva tkiva u privilegiranim mjestima pojaano izraavaju molekule apoptotikog puta, to uzrokuje apoptozu limfocita koji prodru na ta mjesta (Fas/FasL) nakon ozljede tih organa i prodora u limfu, a zatim i u podrune limfne vorove, ti su antigeni esto cilj autoreaktivnih specifinih klonova poremeaji imunoregulacije fizioloki imunosupresivno djeluju kortikosteroidi, supresijski citokini IL-10 i TGF- te prostaglandini, pa oteenja njihove funkcije mogu stvoriti osnovu za razvitak autoimunosti poliklonska aktivacija limfocita
XVIII Autoimunost
- 110 -
Imunologija poliklonski aktivatori nespecifino podrauju potencijalno autoreaktivne limfocite T i B, esto djelujui na druge membranske receptore, a ne na receptore za antigen npr. LPS E.coli pomou molekule CD14 i TLR poliklonski aktivira B limfocite osim LPS, najpoznatiji poliklonski aktivatori limfocita B jesu PPD, protein A iz Staphylococcus aureus, imunokompleksi, neki antibiotici, mikoplazme, neki virusi, tripanosoma, uzronik malarije poliklonsku aktivaciju limfocita T izaziva i reakcija presatka protiv primaoca PATOGENETSKI MEHANIZMI AUTOIMUNOSTI nakon neeljenog podraaja, aktivirani autoreaktivni klonovi stvaraju izvrne imbenike imunoreakcije reagiranje izvrnog kraka autoimunosne reakcije s ciljnim antigenima uzrokuje bolest opa naela oteenja tkiva i organa protutijela autoantitijela djeluju na neizmijenjeni ili izmijenjeni autoantigen na staninoj povrini, u citoplazmi ili jezgri pritom se mogu dogoditi tri stvari stanica koja nosi ciljni autoantigen biva razorena pa se bolest oituje kao posljedica tog oteenje ciljni antigen je neki stanini receptor pa autoantitijelo spreava djelovanje fiziolokog liganda na receptor ciljni je antigen neki stanini receptor pa autoantitijelo djeluje kao ligand za taj receptor i oponaa uinak fiziolokog liganda razaranje ciljne molekule, odnosno stanice i organa koji je nosi, najei je od navedenih mehanizama radi se zapravo o preosjetljivosti II. oblika kompleksi antigen-protutijelo nastaju kad se u reakciji na antigen stvaraju specifina protutijela, ali te imunokomplekse uklanjaju eritrociti i fagociti s pomou svojih receptora za Fc-ulomak protutijela i komponente komplementa no u nekim sluajevima dolazi do preosjetljivosti III. oblika stvaranje imunokompleksa oteuje tkiva na nekoliko naina: aktivacijom komplementa i lizom ciljnih stanica poticanjem lokalne upalne reakcije oslobaanjem kemotaktikih molekula koje privlae upalne leukocite aktivacijom upalnih stanica putem Fc-receptora i receptora za ulomke komplementa poticanjem citotoksinosti ovisne o protutijela limfociti T XVIII Autoimunost - 111 -
Imunologija katkad izvrni krak autoimunosti posreduju limfociti T izvrni autoimunosni limfociti T mogu djelovati izravno ili aktivacijom makrofaga i izazivanjem lokalne upale aktivacija makrofaga citokinima znai razvoj reakcije preosjetljivosti IV. oblika POSREDNI IMBENICI AUTOIMUNOSTI autoreaktivne limfocite T koji su preivjeli negativnu selekciju u timusu, ali normalno ne djeluju autoreaktivno, mogu aktivirati i drugi imbenici, a ne samo uinkovitije predoavanje antigena to je ponajprije genska podloga genski imbenici autoimunosti razmjerno su este pojave vie autoimunosnih bolesti u jedne osobe, meusobna genska povezanost bolesnika te povezanost tih bolesti i sustava HLA povezanost autoimunosnih bolesti autoimunosne bolesti pojavljuju se u istog bolesnika mnogo ee nego to bi se to moglo dogoditi sluajno organospecifine bolesti su malokad povezane sa sistemnim genska povezanost bolesnika povezanost autoimunosnih bolesti sa sustavom HLA geni izvan sustava HLA u nastanku autoimunosnih bolesti mogu sudjelovati i brojni drugi geni ukljueni u regulaciju upalnog odgovora, izraaja citokina i kemokina te njihovi receptora, rasporeda i izraaja tkivnih antigena, membranskih molekula, transkripcijskih faktora i sl. opa teorija autoimunosti ostali imbenici autoimunosti tu ponajprije spadaju spol i dob, jer autoimunost ee pogaa starija osobe i ene LIJEENJE AUTOIMUNOSNIH BOLESTI najee se lijee jednostavnom nespecifinom imunosupresijom kortikosteroidima ili citostaticima jedan od pristupa autoimunosnih bolesti jest usmjeravanje imunosnog odgovora od tetnog prema razmjerno manje tetnom
XVIII Autoimunost
- 112 -
Imunologija
IMUNODEFICIJENCIJE patoloka stanja koja nastaju kao posljedica slabljenja ili potpunog izostanka imunoreakcije mogu biti primarne ili sekundarne primarne su uzrokovane genskim poremeajima ili poremeajima nastalima u tijeku embrionalnog razvoja, pa su stoga priroene sekundarne su popratna pojava drugih, imunolokih ili neimunolokih poremeaja pa se mogu smatrati steenima PRIMARNE IMUNODEFICIJENCIJE tu pripadaju priroeni poremeaju funkcije jednog ili vie sustava imunosnih efektora uzroci takvih poremeaja mogu biti razliiti: potpun nedostatak neke vrste stanica zbog genskih razloga ili zbog nepravilnosti embrionalnog razvoja, poremeeno sazrijevanje pojedinih vrsta stanica, poremeena funkcija povrinskih molekula, promijenjeno djelovanje staninih enzima itd. nedostatnosti limfocita B agamaglobulinemija vezana za X kromosom u serumu bolesnika izrazito je smanjena koncentracija IgG, a ostalih razreda imunoglobulina najee uope nema sustav T limfocita potpuno je ouvan, morfoloki i funkcijski osim tog oblika agamaglobulinemije postoje i oni u kojima je poremeena sinteza molekula samo jednog razreda imunoglobulina najea selektivna nedostatnost odnosi se na IgA uz priroenu nedostatnost IgA postoje i selektivne nedostatnosti IgM i IgG, ali one su znatno rjee nedostatnosti limfocita T zbog nunosti suradnje limfocita T i B, nedostatnosti limfocita T redovito se oituju i poremeajima humoralne imunosti DiGeorgeov sindrom uzrok joj je poremeaj embrionalnog razvoja udruene nedostatnosti limfocita T i B najozbiljnija je bolest u toj skupini teka udruena imunodeficijencijska bolest dolazi do uspostave tekih poremeaja funkcije limfocita B i T nedostatnosti fagocita toj skupini imunodeficijencija pripada kronina granumatulozna bolest poremeen je metabolizam fagocita, pa tako i njihova sposobnost ubijanja fagocitiranih mikroorganizama zbog trajnog preivljavanja mikroorganizama unutar fagocita potiu se citotoksini T limfociti, a to uzrokuje nastanak granumatuloznog tkiva (slino se dogaa i u preosjetljivostima IV. oblika) nedostatnosti komplementskog sustava
XIX Imunodeficijencije
- 113 -
Imunologija opisane su nasljedne nedostatnosti gotovo svih komplementskih komponenata te nekih regulacijskih molekula komplementskog sustava najea je nedostatnost C2 SEKUNDARNE IMUNODEFICIJENCIJE stjeu se u tijeku ivota, a mogu imati razliite uzroke AIDS uzronik je HIV (postoje dva oblika virusa, HIV-1 i HIV-2) infekcija s HIV-1 ea je i tea HIV selektivno napada limfocite T CD4+ i metaboliki razlozi mogu biti uzrokom imunodeficijencija
XIX Imunodeficijencije
- 114 -
Imunologija
DJELOVANJE NA IMUNOREAKCIJU slabljenje imunoreakcije potrebno je u stanjima kad je ona neprimjereno jaka i tetna, npr. u autoimunim bolestima ili pri presaivanju nesrodnih tkiva pojaanje imunoreakcije poeljno je onda kad je imunosni sustav oteen ili je normalni odziv preslab za eljeni uinak POTISKIVANJE IMUNOREAKCIJE IMUNOSUPRESIJA imunoreakcija se moe potisnuti na nekoliko naina: davanjem antigena, davanjem specifinih protutijela, biolokim tvarima, citokinskim agonistima i antagonistima, topljivim citokinskim receptorima, citostaticima, imunosupresijskim tvarima, zraenjem i kirurkim uklanjanjem limfnih tkiva neki od tih postupaka slabe imunoreakciju specifino specifina imunosupresija ope smanjenje imunoreaktivnosti, kad je potisnut odgovor na sve ili gotovo sve antigene, nazivano nespecifinom imunosupresijom specifina imunosupresija potiskuje se ili suzbija imunoreakcija na jedan ili nekoliko antigena koji su unaprijed poznati i odabrani kao cilj imunosupresije potiskivanje imunoreakcije antigenom umjesto imunizacije, antigen kadto moe izazvati slabljenje imunosnog odgovora na epitope koji se na njemu nalaze izazvana je imunosupresija specifina za dani antigen u mehanizmu nastanka taj tip imunosupresije zacijelo je istovjetan malodoznoj ili velikodoznoj toleranciji u klinici se taj pristup najee rabi za desenzibilizaciju na alergene to se temelji na pokuaju da se odgovarajuim dozama alergena imunosni odgovor u kojem prevladavaju protutijela razreda IgE promijeni u odgovor posredovan protutijelima razreda IgG i IgA potiskivanje imunoreakcije protutijelima davanje ve gotovih proienih protutijela razreda IgG izaziva specifinu imunosupresiju jer potiskuje odgovor na antigen za koji su dana protutijela specifina npr. protutijela anti-Rh-D mogu se upotrijebiti za spreavanje senzibilizacije Rh- majke na antigene Rh-D, koje je dijete naslijedilo od oca antilimfocitni antiserumi poliklonski antilimfocitni pripravci za kliniku uporabu nazivaju se antilimfocitni i antitimocitni globulini to su protutijela razreda IgG proizvedena u konju ili kuniu nakon imunizacije ljudskim limfocitima antiserum djeluje imunosupresivno kad se daje jedinki one vrste iz koje su uzeti limfociti to su posluili kao izvor antigena pri imunizaciji
XX Djelovanje na imunoreakciju
- 115 -
Imunologija monoklonska protutijela skup imunoglobulina, proizvedenih in vitro ili in vivo, a svi imaju jednaka fiziko-kemijska svojstva i samo jednu specifinost za antigen to znai da su mnogostruko uinkovitije (vei afinitet) i specifinija (za antigen) od standardnih antiseruma te se mogu davati u manjim koliinama pa to smanjuje opasnost od serumske bolesti i drugih oblika alergijskih reakcija antiidiotipska protutijela prikladnom imunizacijom mogue je proizvesti antiidiotipska protutijela protiv specifinog veznog mjesta za antigen (paratopa) na molekuli protutijela odnosno na limfocitom receptoru nespecifina imunosupresija esto se rabi u klinikoj praksi imunosupresivni lijekovi esto se rabe u kombinaciji, pa se najprije daju steroidni i nesteroidni protuupalni lijekovi da se ublai oteenje tkiva zbog upalnog autoimunosnog procesa, zatim se daju imunosupresivni lijekovi i citostatici koji djeluju na imunosne stanice, a uz to se pokuava nadomjestiti funkcija oteenog organa kortikosteroidi najee se rabe za izazivanje nespecifine imunosupresije pri autoimunosnih i alergijskim reakcijama, te nakon presaivanja tkiva i organa krajnji rezultat uinka kortikosteroida jest imunosupresivno i protuupalno djelovanje, i to suzbijanjem uinka luenja upalnih citokina, duikova oksida, leukotriena i prostaglandina, uz smanjenu ekstravazaciju limfocita zbog promjene izraaja adhezijskih molekula te pojaanu apoptozu limfocita i eozinofila zbog aktivacije endonukleaza djeluju i antialergijski citostatici prije svega se rabe u lijeenju raka no kako ubijaju stanice koje se dijele, ubijaju i limfocite, pa tako izazivaju nespecifinu imunosupresiju imunosupresijski lijekovi ciklosporin A je jako imunosupresivan, ali njegova djelovanja nisu ograniena na imunosne stanice FK506 rapamicin zraenje kirurko uklanjanje limfnih tkiva POJAAVANJE IMUNOREAKCIJE IMUNOSTIMULACIJA svaki postupak koji prevodi organizam iz neimunog u imuno stanje
- 116 -
Imunologija pojaanje reakcije ukljuuje ubrzanje njezine pojave, njezino produljenje i pojaanje te izazivanje reakcija na inae neimunogeninu tvar imunostimulacija je poeljna u bolesnika s oslabljenim imunoreagiranjem i bolesnika sa zloudnim tumorima specifina imunostimulacija adjuvansi adjuvansi pojaavaju imunogeninost tvari koje su im primijeane adjuvansi se daju uz prvi pokuaj imunizacije imunosni odgovor pojaavaju tako to od topljivog antigena stvaraju estice, a njih predone stanice bolje fagocitiraju pa to pojaava imunoreakciju bakterije ili njihovi produkti u adjuvansu pojaavaju reakciju podraivanjem makrofaga i izazivanjem lokalne upale adjuvansi pojaavaju imunoreakciju jer: olakavaju fagocitozu antigena fagocitnim stanicama produljuju vrijeme otputanja antigena iz mjesta gdje je uao u organizam u predonim stanicama pojaavaju kostimulacijske signale i reakciju s pomagakim limfocitima
- 117 -

Imunologija Skripta

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Imunologija Skripta

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Imunologija

II Imunoloko prepoznavanje temelj imunoreakcije

II Imunoloko prepoznavanje temelj imunoreakcije

II Imunoloko prepoznavanje temelj imunoreakcije

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

III Stanice koje sudjeluju u imunoreakciji

IV Limfni organi i tkiva

IV Limfni organi i tkiva

IV Limfni organi i tkiva

IV Limfni organi i tkiva

VI Graa i svojstva protutijela

VI Graa i svojstva protutijela

VI Graa i svojstva protutijela

VI Graa i svojstva protutijela

VI Graa i svojstva protutijela

VI Graa i svojstva protutijela

VI Graa i svojstva protutijela

VIII Geni i antigeni tkivne podudarnosti

VIII Geni i antigeni tkivne podudarnosti

X Fizioloki tijek imunoreakcije

X Fizioloki tijek imunoreakcije

X Fizioloki tijek imunoreakcije

X Fizioloki tijek imunoreakcije

X Fizioloki tijek imunoreakcije

X Fizioloki tijek imunoreakcije

XII Stanina imunost

XII Stanina imunost

XII Stanina imunost

XII Stanina imunost

XII Stanina imunost

XII Stanina imunost

XII Stanina imunost

XIII Nespecifina imunost

XIII Nespecifina imunost

XIV Regulacija imunoreakcije

XIV Regulacija imunoreakcije

XIV Regulacija imunoreakcije

XVI Imunost na infekcije

XVI Imunost na infekcije

XVI Imunost na infekcije

XVI Imunost na infekcije

XVII Imunoloke preosjetljivosti

XVII Imunoloke preosjetljivosti

XVII Imunoloke preosjetljivosti

XVII Imunoloke preosjetljivosti

You might also like