Trình bày liệu pháp sử dụng corticoid trong điều trị

* Hen phế quản:

1. Cơ chế tác động:
Corticoid trong hen phế quản: tác dụng chống viêm thông qua biểu hiện gen ở
liều thấp (ức chế gen gây viêm)

Corticoid trong hen phế quản: tác dụng chống viêm thông qua biểu hiện gen ở
liều cao (kích thích gen chống viêm)
Corticoid trong hen phế quản: tác động ở mức độ tế bào (phản ứng viêm và
đƣờng dẫn khí)
(Cơ chế hoạt động "kỳ diệu" của Corticoid

Corticoid là nhóm thuốc chủ lực trong điều trị nhiều bệnh hô hấp do khả năng chống viêm, ức
chế miễn dịch hiệu quả. Cơ chế hoạt động của Corticoid trong điều trị bệnh hô hấp có thể tóm tắt
như sau:

 Liên kết với thụ thể glucocorticoid (GR): Corticoid sau khi được đưa vào cơ thể sẽ di
chuyển vào tế bào và liên kết với thụ thể glucocorticoid (GR) nằm trong nhân tế bào. GR có
vai trò như một công tắc, khi Corticoid liên kết với GR, nó sẽ kích hoạt một loạt các phản
ứng sinh hóa dẫn đến tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch.
 Ức chế hoạt động của NF-kB: NF-kB là một yếu tố phiên mã quan trọng trong quá trình
viêm. Khi NF-kB được kích hoạt, nó sẽ kích thích sản xuất các chất gây viêm như
prostaglandin, leukotriene, cytokine, v.v. Corticoid khi liên kết với GR sẽ ức chế hoạt động
của NF-kB, từ đó giảm sản xuất các chất gây viêm và giảm phản ứng viêm.
 Ức chế sự di chuyển của các tế bào miễn dịch: Corticoid ức chế sự di chuyển của các tế bào
miễn dịch như bạch cầu trung tính, đại thực bào, lympho bào đến các vị trí viêm. Nhờ vậy,
Corticoid giúp giảm số lượng tế bào miễn dịch tại các vị trí viêm, góp phần giảm phản ứng
viêm.
 Ức chế sự sản xuất của các chất trung gian miễn dịch: Corticoid ức chế sự sản xuất của các
chất trung gian miễn dịch như histamine, chemokine, cytokine. Các chất trung gian miễn
dịch này đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt và duy trì phản ứng viêm, do đó, việc
ức chế sản xuất các chất trung gian miễn dịch giúp Corticoid giảm hiệu quả phản ứng viêm.
 Tăng cường sản xuất lipoxin: Lipoxin là một loại chất có tác dụng chống viêm và giảm phù
nề. Corticoid kích thích sản xuất lipoxin, từ đó giúp tăng cường khả năng chống viêm và
giảm phù nề trong các bệnh hô hấp.
Nhờ những tác động này, Corticoid mang lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân:

 Giảm viêm: Corticoid giúp giảm viêm trong đường hô hấp, từ đó làm giảm các triệu chứng
như ho, khò khè, khó thở, đau tức ngực.
 Giảm tiết chất nhầy: Corticoid giúp giảm tiết chất nhầy trong đường hô hấp, giúp bệnh nhân
thở dễ dàng hơn.
 Ức chế miễn dịch: Corticoid giúp ức chế phản ứng miễn dịch quá mức, từ đó giảm nguy cơ
dị ứng và tự miễn.)

2. Liều dùng:
3. Chỉ định:
Điều trị hen suyễn mãn tính
4. Chống chỉ định:
* Bệnh tự miễn:
1. Cơ chế tác động:

2. Liều dùng - chỉ định:

 Liều thấp: Liều Glucocorticoid tương đương 7,5 mg prednisone hàng ngày
Thường được dùng trong các bệnh mạn tính như viêm khớp dạng thấp, luput
ban đỏ hệ thống giai đoạn ổn định, viêm da cơ hoặc là liệu pháp thay thế trong
điều trị suy tuyến thượng thận, mày đay, HPQ kháng thuốc, dị ứng thuốc…
 Liều trung bình: Liều Glucocorticoid tương đương > 7,5 mg – < 30 mg
prednisone hàng ngày.

Có hiệu quả khi dùng điều trị khởi đầu trong các bệnh viêm khớp mạn tính,
HPQ phụ thuộc corticoid, mày đay mạn, LBĐHT giai đoạn ổn định, dị ứng
thuốc …

 Liều cao: Liều hàng ngày của Glucocorticoid tương đương 30 – 100 mg
prednisone.

Được sử dụng thành công trong điều trị các bệnh bán cấp, các đợt cấp không đe
dọa tính mạng hoặc các biến chứng nội tạng của VKDT, đợt cấp LBĐHT,
MCTD, viêm da và đa cơ, viêm mạch hệ thống, mày đay cấp, phù Quincke do dị
ứng thuốc, hội chứng Stevens – Johnson do dị ứng thuốc, Sốc phản vệ, không
được dùng kéo dài do những tác dụng phụ nghiêm trọng.

 Liều rất cao: Liều hàng ngày tương đương >100 mg prednisone

Được sử dụng thành công trong điều trị khởi đầu các đợt cấp nặng hoặc đe doạ
tính mạng của các bệnh tự miễn như đợt cấp LBĐHT, viêm mạch hệ thống, xuất
huyết giảm tiểu cầu…

 Liều pulse: Liều pulse là một liệu pháp điều trị tấn công với liều rất cao của
GC, thường liều tương đương ≥ 250 mg prednisone truyền tĩnh mạch nhanh một
lần mỗi ngày trong thời gian ngắn từ 1- 5 ngày, sau đó có thể giảm ngay về liều
thông thường, các tác dụng có lợi thường kéo dài trong vòng 6 tuần. Hai loại
 Glucocorticoid thường được sử dụng trong liệu pháp pulse là methylprednisolon
500-1000 mg/ ngày hoặc dexamethasone 200mg/ ngày. Thường được sử dụng
trên lâm sàng trong điều trị các đợt cấp nặng hoặc các biểu hiện nguy hiểm đe
dọa tính mạng của các bệnh lý miễn dịch như đợt cấp LBĐHT, VKDT, viêm
mạch hệ thống, viêm da cơ, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch …. Nói chung
đây là một liệu pháp điều trị tương đối an toàn, ít tác dụng phụ nguy hiểm,
thường gặp nhất là biểu hiện tăng đường huyết và rối loạn tâm thần.

4. Chống chỉ định:

* Bão cytokine:
1. Cơ chế tác động:
Cơ chế là do phản ứng miễn dịch quá mạnh có thể dẫn đến tổn thương phổi và rối loạn chức
năng đa cơ quan mà corticosteroid làm giảm tình trạng này dựa vào các giả thuyết sau:

 ACE-2 là thụ thể mà virus SARS-CoV-2 sử dụng để xâm nhập vào cơ thể mà Corticosteroid
giúp điều chỉnh làm giảm biểu hiện của thụ thể ACE-2 trong biểu mô đường hô hấp.
 Corticosteroid có thể làm giảm phản ứng miễn dịch ở đường hô hấp do làm giảm các yếu tố
gây viêm và tác dụng có hại của nó, từ đó làm giảm tổn thương do đợt viêm mạnh mà virus
gây ra.
 Corticosteroid được nghiên cứu có tác dụng làm giảm sự sao chép của virus SARS-CoV-2
trong ống nghiệm.
Tác dụng điều hòa miễn dịch của glucocorticoid trên BN Covid-19

Trong nhân Tb, Glucocorticoid kích hoạt các yếu tố đáp ứng với glucocorticoid (GREs) → tăng
sx các phân tử chống viêm (annexin-1); → Yếu tố ức ché nhân kappa B [IκBα] sản xuất
cytokine; → Tăng sx chất ức chế bạch cầu tiết protease [SLPI], → Tăng sx IL-10 → Giảm yếu tố
nhân kappa B (NF-κB) → Giảm sản xuất các cytokine tiền viêm (IL-2, IL-6, và yếu tố hoại tử
khối u α [TNFα]). → Giảm protein C phản ứng (CRP)
Không có dexamethasone
Trên những bệnh nhân COVID-19 phụ thuộc oxy, nồng độ huyết tương của các protein phản ứng
cấp tính, CRP và amyloid A được ghi nhận tăng lên, trong khi prealbumin có xu hướng giảm
[11]. Tương tự, nồng độ của các cytokine viêm như IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-7 và IL-17
cũng gia tăng [12]. Bên cạnh đó, đáp ứng tiết IFN-I không đầy đủ cũng có thể góp phần vào các
tổn thương phổi và đa cơ quan trong bệnh COVID-19 nặng [13].
Khi nhiễm virus, các phế bào, đại thực bào và bạch cầu đơn nhân được kích hoạt tạo ra một
lượng lớn các cytokine và chemokine, dẫn đến hóa ứng động thêm nhiều bạch cầu đơn nhân và
lympho T. Bệnh nhân COVID-19 nặng có nồng độ cao của nhiều cytokine như IL-6, IL-2, IL-7,
IL-10, G-CSF, TNF, CXCL10, MCP1 và MIP1α trong huyết thanh [4], có thể được gọi là hội
chứng giải phóng cytokine CRS (cytokine release syndrome) hay bão cytokine [16]. Trong đó,
nồng độ IL-6 trong máu cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân tử vong [1, 13] và có thể dùng làm
chỉ số dự đoán nhu cầu cần thở máy [17].
Có dexamethasone
Hoạt động kháng viêm của glucocorticoid thể hiện qua 2 cơ chế cơ bản: (1) kích thích tổng hợp
và giải phóng các protein kháng viêm, và (2) ức chế các protein gây viêm. Glucocorticoid tan
trong lipid và có thụ thể là phân tử GR (glucocorticoid receptor) nằm bên trong khu vực nội bào
tại hầu hết các tế bào trong cơ thể. Khi gắn với glucocorticoid, thụ thể GR sẽ tách khỏi các
protein Hsp70 (heat-shock proteins 70), Hsp90 và immunophilin [27]. Sau đó, phức hợp hormon
và thụ thể GR này sẽ đi vào nhân tế bào và tương tác với các trình tự DNA đặc hiệu GRE
(glucocorticoid responsive elements) trên vùng điều hòa của các gen đích [28]. Cuối cùng,
 glucocorticoid ngăn chặn sự biểu hiện của các gen gây viêm bằng cách ức chế enzyme histone
acetyltransferase, đồng thời kích hoạt enzyme histone deacetylase.
Glucocorticoid có thể tác động lên nhiều nhóm tế bào không thuộc hệ miễn dịch đặc hiệu của cơ
thể. Ví dụ như glucocorticoid sẽ ức chế lên sự biểu hiện của yếu tố phiên mã IRF3 (interferon
regulatory factor 3), làm giảm sản xuất interferon [29]. Phức hợp GR-glucocorticoid cũng ức chế
quá trình tạo ra các protein viêm bằng cách khóa yếu tố NF-κB thông qua việc làm tăng biểu
hiện của protein ức chế IκBα [30]. Hoặc glucocorticoid kích thích sản xuất annexin 1, thông qua
đó ức chế sự biểu hiện của enzyme phospholipase A2 [31]. Đây là những bằng chứng về cơ chế
của các lộ trình tín hiệu nội bào liên quan đến vấn đề ức chế đáp ứng viêm bởi corticosteroid.
Glucocorticoid đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế hoạt động của các bạch cầu.
Glucocorticoid ngăn chặn sự sản xuất các chất đáp ứng viêm cấp tính và các chemokine [31], do
đó làm giảm bớt phản ứng huy động bạch cầu. Glucocorticoid cũng làm giảm sự biểu hiện của
các phân tử kết dính bạch cầu trên các tế bào chủ như ELAM-1 (endothelial-leukocyte adhesion
molecule 1), ICAM-1 (intracellular adhesion molecule) và VCAM-1 (vascular adhesion
molecule 1) [32]. Glucocorticoid có khả năng ức chế sự trưởng thành, biệt hóa và tăng sinh của
tất cả các loại bạch cầu bao gồm 2 nhóm chính: (1) tế bào dòng tủy (như đại thực bào, bạch cầu
đơn nhân, thực bào tại mô, tế bào đuôi gai, bạch cầu hạt) và (2) tế bào dòng lympho (như CD8,
Th1, Th2 và B) [33].

2. Liều dùng - chỉ định:

Tổng hợp từ NIH, IDSA và WHO đưa ra khuyến cáo sử dụng corticosteroid
cho bệnh nhân nhiễm COVID-19 như sau:
 Đối tượng: bệnh nhân nhiễm COVID-19 mức độ nặng và nguy kịch theo phân
loại ở trên.
 Liều lượng:
+ Dexamethasone 6mg/ngày. Cân nhắc tăng liều đến 12mg/ngày cho bệnh nhân có
lâm sàng diễn biến nặng nhanh trong vòng 24-48 giờ.

+ Hoặc Corticosteroid liều tương đương như Prednisolone 40mg,

Methylprednisolone 32mg, Hydrocortisone 160mg

 Đường dùng: uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

 Thời gian: 10 ngày hoặc sử dụng tới khi xuất viện nếu thời gian nằm viện điều trị
<10 ngày.

4. Chống chỉ định:

 Không nên sử dụng Dexamethasone hoặc corticosteroid đường toàn thân khác để
điều trị bệnh nhân nhiễm COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình, những người
không cần nhập viện hoặc thở oxy. Hiện còn thiếu cơ sở dữ liệu về tính an toàn,
hiệu quả và tác dụng phụ có thể xảy ra ở nhóm bệnh nhân này.
 Bệnh nhân xuất viện mà vẫn cần tiếp tục thở oxy, cân nhắc tiếp tục sử dụng
Dexamethasone không quá 10 ngày kể cả ngày nằm viện và chỉ sử dụng ở những
bệnh nhân có khả năng dung nạp tốt với liệu pháp này đồng thời cần theo dõi cẩn
thận về các tác dụng phụ có thể xảy ra.