Обща фармакодинамика

Как действат лекарствата в

организма?

Доц. д-р М. Желязкова-Савова, дм

Март 2024
 Лекарствено действие и
лекарствен ефект

Лекарствено действие: първичното, Специфично

обикновено обратимо, взаимодействие на
лекарството с организма, водещо до
функционални промени. Неспецифично

Лекарствен ефект: функционалната промяна,

настъпваща в биологичната система в отговор на
лекарственото действие (стимул) на различни
нива: клетъчно, тъканно, органно.
 Неспецифично действие
на лекарствата
 Общи характеристики:
 Осъществява се чрез неспецифични физикохимични реакции
 Повлияват се най-общи функции на живата материя
(осмотично налягане, рН на средата)
 Лекарствата действат във високи дози (слабо действие)
 Ефектът трудно се антагонизира
 Примери:
 Антиацидни
 Осмотично действащи (диуретици, очистителни)
 Адсорбиращи (carbo activatus)
 Хелатиращи (deferroxamine)
 Подкиселяващи и алкализиращи урината лекарства
 Специфично действие на лекарствата
 Лекарствен таргет (прицелно място)
 Макромолекулярен комплекс с определена структура, който има
свойството да свързва точно определено лекарствено вещество
и с това да индуцира промени във функционалната система,
чиято интегрална част представлява.
• Основни видове лекартствени таргети (примери)
• Йонни канали (волтаж-зависими): Са++, Na+
• Ензими
• В човешкия организъм (АКЕ, ФДЕ)
• В микробни клетки (транспептидази)
• В злокачествени клетки (фолат-редуктаза)
• Транспортери (невронални uptake механизми)
• Структурни протеини (тубулин)
• Адхезивни молекули (интегрини)
• Нуклеинови киселини
• Рецептори (много и различни)
 Лекарствени рецептори

• Определение
• Специфични макромолекулярни комплекси, с които при
физиологични условия взаимодействат ендогенни вещества с
регулаторна роля (хормони, невротрансмитъри, растежни
фактори, ...) и които служат за прицелно място на действие на
много специфично действащи лекарства.
• Лиганди
• Всички вещества (ендогенни и екзогенни, вкл. лекарства),
взаимодействащи с рецепторите, са лиганди
• Лигандите биват:
• Агонисти – свързват се с рецептора и го активират
• Ендогенните лиганди са агонисти
• Антагонисти – свързват се с рецептора и препятстват
активирането му от (ендогенни) агонисти
 Свойства на рецепторно-
действащите лекарства
 Афинитет: Склонността за свързване на едно лекарство с
даден рецептор на база комплементарност.
 Всички лиганди (агонисти и антагонисти) притежават афинитет.
 Мярка за афинитет – дисоциационна константа КD
 Мощност (сила): Зависимостта на ефекта от концентрацията на
лиганда. Определя се от афинитета.
 Всички лиганди (агонисти и антагонисти) се характеризират с
мощност.
 Мярка за мощност – ЕС50
 Ефикасност (вътрешна активност): Способността на
лекарството да активира рецептора, т.е. да предизвиква
конформационни промени, водещи до ефект.
 Само агонистите притежават вътрешна активност!
 Мярка за вътрешна активност – максимален ефект, Emax
 Количествени аспекти на лекарство (D) /
рецепторното (R) взаимодействие

Окупационна теория
[DR] [D]
=
Rtot
Окупираност на рецепторите [%]

Уравнение на Hill-Langmuir: [D] + KD

100%

50 %

KD KD

10 20 30 [агонист] 1 10 100
Log [агонист]

KD – дисоциационна константа, е KD – инверсна мярка за афинитет:

концентрацията на агониста, при която колкто по-малка е KD, толкова по-
50% от рецепторите са окупирани. голям е афинитетът.
 Доза-ефект криви на агонисти
Агонистите притежават афинитет, мощност и
ефикасност!
афинитет α
[D] + [R] [DR] Ефект α = ефикасност

Максимален ефект (Emax) Emax [D] Когато [D] >> EC50,

се постига при окупиране
на всички рецептори (Rtot)
Е= ефектът = Emax
[D] + EC50
EC50 – концентрацията на
лекарството, необходима
за постигане на 50% от
максималния (Emax) ефект

Колкото по-малка е EC50

(дозата), толкова по-
мощно (силно действащо)
е лекарството

При идеални условия KD и

EC50 са равни
Доза-ефект криви на агонисти
Ефикасност и мощност
Мярка за ефикасност: Emax
Мярка за мощност: EC50

Видове агонисти:
• Пълни (L, N)
 Максимална ефикасност
• Парциални (M) (частични,
агонист-антагонисти)
 Ниска (субмаксимална)
ефикасност

Лекарства L и M – по-мощни от N
Лекарства L и N – пълни агонисти, по-ефикасни от M
Лекарство M – частичен (парциален) агонист
 Доза-ефект криви на антагонисти
Антагонистите имат афинитет, но са лишени от
вътрешна активност!
• Рецепторният антагонизъм бива:
• Компетитивен (конкурентен, преодолим)
• В присъствие на антагонист афинитетът на агониста намалява – доза/ефект
кривата на агониста се измества надясно
• Необратим (некомпетитивен, непреодолим)
• В присъствие на антагонист максималният ефект на агониста намалява –
доза/ефект кривата на агониста се измества надолу
 Модел за двете състояния на рецептора

Ra – активно състояние на
рецептора
Ri – неактивно състояние на
рецептора
В отсъствие на лиганд:
Ra < Ri (по-често)
Ra > Ri
(конститутивна=спонтанна
активност)
 Пристрастен агонизъм
(функционална селективност)
 Рецепторите обикновено са свързани с повече
от един сигнален вътреклетъчен път
 Според каноните на класическата
фармакология, агонистът активира всички
птътища при свързването му с рецептора –
конвенционален (балансиран) агонизъм
 Нови данни показват, че е възможно
селективно да се активират отделни сигнални
пътища от агонисти свързании към един и
същи рецептор – пристрастен агонизъм
(функционална селективност)
 Тази концепция предоставя хипотетични
предимства при създаването на нови
лекарства с потенциално подобрен
профил на ефективност/безопасност
 Алостерична рецепторна
модулация
 Алостеричните модулатори се свързват
към алтернативни места на рецептора,
различни от ортостеричните места
свързващи агониста, променяйки
рецепторната конформация.
 Позитивният рецепторен модулатор
улеснява свързването на агониста
към рецептора
 Негативният рецепторен модулатор
намалява/предотвратява свързването
на агониста
 Нов подход към създаване на
лекарства: алостеричните модулатори
могат да имат предимстава пред
конвенционалните лиганди:
 По-добра селективност на ефектите
(по-малко нежелани ефекти)
 Финна настройка на рецепторната
функция с възможност за непълна
промяна (таван на ефекта) отколкото
включване/изключване на функцията
при високи дози
 Видове доза-ефект
зависимости
 Градирана
 Размерът на ефекта расте с
увеличаване на дозата.
 Ефектът (отговорът на
субекта) се измерва на
линейна скала.
 Отразява промяната на
ефекта от дозата
(концентрацията) при
индивидуален субект (орган,
система, организъм).
 Доза-ефект кривата дава
информация за механизма на
действие на рецепторно-
действащото лекарство
 Алтернативна (квантова)
 Отразява зависимостта на
ефекта от дозата в популация
(група от индивиди).
 Отразява индивидуалната
вариабилност в
чувствителността към
лекарствата в група
(популация).
 Ефектът се измерва като “всичко
или нищо”, т.е. като наличие
или липса на проявление.
 Ефектът се определя от броя на
индивидите (хора, животни)
реагиращи с качествено или
количествено фиксиран отговор.
 Доза-ефект крива при
алтернативен тип зависимост (1)
 Може да се създава за различни ефекти на лекарството,
например за терапевтичен, токсичен или летален.
 Базира се на експериментален, а не клиничен материал.
 Позволява да се определят (вкл. графично) стойностите на
средни (медиални) дози ED50, TD50 или LD50
 ED50 – средна ефективна доза: дозата при която 50% от
популацията показва фиксирания терапевтичен ефект
(например настъпване на сън).
 TD50 – средна токсична доза: дозата при която 50% от
популацията показва фиксирания токсичен ефект (например
гърч)
 LD50 – средна летална доза: дозата при която 50% от
популацията загива
 Използват се за изчисляване на терапевтичен индекс (TИ) или
протективен индекс (ПИ)
Доза-ефект крива при
алтернативен тип зависимост (2)
 Количествен израз на лекарствената безопасност
Терапевтичен индекс и терапевтична ширина
ТИ = LD50 / ED50

100 Сън Смърт Сън Смърт

% на реагиралите индивиди

А В
ТШ

50
Терапевтична
ширина (ТШ)

0
ED50 LD50 ED50 LD50
Доза
ТИА < ТИВ
 Относително значение на TИ:
Индекс на Сигурната Безопасност (ИСБ)
ИСБ = LD1/ED99
100%
A B
% на реагиралите индивиди

A
B

50 %
ТШ А

ТШ
В

ED50 LD50
Основни фамилии лекарствени
рецепторни

Лиганд-опериращи
йонни канали

G-протеин свързани
рецептори

Ензим-свързани
рецептори

Вътреклетъчни
рецептори
 Лиганд–опериращи йонни
канали (йонотропни рецептори)
 Локализация:
 Мембранна (нервни, мускулни
клетки)
 Структура:
 Олигомерни протеини, формирани
от 4-5 субединици, затварящи
централна пора
 Функция:
 Осъществяват бърза синаптична
невротрансмисия.
 Времеви характеристики:
 Милисекунди
 Примери:
 Холин-ергичен (N)
 Серотонин-ергичен 5-HT3
 ГАМК-ергичен GABA-A
Функциониране на йонотропните
рецептори
Сигналната молекула се свързва
на специфично място в рецептора

Конформационни промени
отварят канала и йонен поток
протича през мембраната

Промените в йонната
концентрация интрацелуларно
предизвикват клетъчни отговори

Лигандът се отделя и каналът

се затваря (връща се в
изходно състояние)
 G протеин-свързани рецептори
(метаботропни)
 Локализация: Място за свързване
 Мембранна (нервни, ефекторни клетки)
на лиганда
 Структура:
 Седем трансмембранни сегмента
 Лиганд-свързващ домейн
 G-протеин-свързващ домейн
 Функция:
 Оперират в система с G-протеини и
ефекторни протеини
 Функционират чрез вторични
вътреклетъчни посредници – сАМР, cGMP,
DAG, IP3 и др.
 Амплифициращ механизъм Цитозол
 Времеви характеристики:
 Секунди до минути G-протеин-свързващо
 Примери: място
 Адренергични, M-холинергични,
хистаминергични и много други (40% от
лекарствата)
 Протеаза-активирани рецептори (тромбин
и др.)
 G протеини
 Свързват гуанозинови нуклеотиди (GDP или GTР)
 Природа на G-протеините
 Хетеротримери от α, β и γ субединици
 α-субединицата свързва GDP и има водеща активност
 βγ-димерът също има функционално значение (йонни канали,
кинази)
 Разнообразие от G-протеини
 α > 20
 β – 6 > 1500 варианта на тримера αβγ
 γ – 12
 Основни видове G-протеини според природата на α-субединицата
 Gs ( AC): лиганди – adrenaline (β), dopamine (D1), histamine (Н2)
 Gi ( AC): лиганди – achetylcholine (М), adrenaline (α2)
 Gq ( PL-C): лиганди – histamine (Н1), adrenaline (α1)
 Основни ефекторни протеини и вторични посредници:
 Системата АС / сАМР
 Системата PL-C / IP3+DAG
 Йонни канали директно
Функциониране на G-протеин
свързаните рецептори
Лигандът окупира
рецептора
Рецепторът се активира
и взаимодейства с α-
субединицата на G-
α-субединицата протеина
свързва GTP и
освобождава GDP
G-протеинът се отделя
от рецептора и активира
ефектора (ензим, канал)
α-субединицата
хидролизира обратно
GTP до GDP
Ефекторният
протеин се
Рецепторът се инактивира
възстановява в
изходната си форма
 Обща схема за функционирането на
G-протеин свързани и подобни рецептори

Рецептори G-протеини

Ефекторни GC AC PL-C PL-A2

протеини

Вторични
посредници cGMP cAMP IP3 + DAG → AA
Ca++ Ейкозаноиди
Протеин- PKG PKA PKC
кинази

Клетъчни Ензими, Контрактилни Йонни

функции транспортери протеини канали
 Ензим-свързани рецептори

 Тирозин киназни (TK) рецептори

 Трансмембранен мономер
 Екстрацелуларен лиганд-свързващ
домейн
 Каталитичен (ТК) вътреклетъчен
домейн
 Лиганди – insulin
 TK-асоциирани рецептори
 Подобна структура
 Липсва вътрешна киназна
активност
 Активира цитозолни кинази
 Лиганди – цитокини
 Серин/треонин киназни рецептори
 Лиганди – TGF-β
 Гуанилат-циклазни рецептори
 Мембранно свързани
 Лиганди – ANP
Функциониране на тирозин киназа-
свързаните рецептори
Два съседни рецептора
димеризират, когато с
тях се свърже лиганд

Тирозиновите остатъци
се автофосфорилират,
използвайки ATP Активираният
рецептор свързва
клетъчни протеини
и ги фосфорилира

Инициират се
киназни каскади

Ензими, йонни Активиране на

канали транскрипционни
фактори

Бързи ефекти Бавни ефекти

 Фосфорилирането в
сигналната трансдукция
 Много рецептор-медиирани събития включват фосфорилиране
на вътреклетъчни протеини, чрез което се контролират
техните функционални свойства.
 Различни кинази – рецептор-свързани тирозин кинази (ТК),
активирани от циклични нуклеотиди ТК, серин/треонин кинази
действат чрез механизмa на “киназни каскади” водещ до
амплифициране на рецептор-медиираните събития.
 Различните кинази имат субстратна специфичност, което
позволява активирането на разнообразни сигнални пътища от
различни лиганди.
 Десенситизацията на G-протеин-свързаните рецептори се
осъществява чрез фосфорилиране от специфични рецепторни
кинази
 Много фосфатази дефосфорилират протеините и така
противодействат на киназите.
 Вътреклетъчни рецептори
 Локализация
 Цитозол (тип 1) или ядро (тип 2)
 Структура
 Лиганд-свързващ домейн (С терминал)
 Централен ДНК-свързващ домейн (“Zn пръсти”)
 Транскрипция-контролиращ домейн (N
терминал)
 Функция
 Разпознава специфична последователност от
бази (хормон-чувствителен сегмент) →
индуцира/репресира гени
 Геномните отговори зависят от клетъчния тип и
природата на лиганда → разнообразие от
ефекти
 Ефектът се модулира от различни ко-репресори
и ко-активатори
 Времеви характеристики
 Бавни ефекти: часове до дни (протеинова
синтеза)
 Лиганди – липофилност!
 Стероидни хормони (тип 1)
 Агонисти на PPARs, тиреоидни хормони (тип 2)
 Регулация на рецепторите от
рецепторни лиганди
Продължителното действие на рецепторни лиганди води до
промени в чувствителността/плътността на рецептора:
 При експозиция на агонисти –  При експозиция на
десенситизация и секвестрация антагонисти –
 Механизъм: очувствяване на
GPCR – фосфорилиране на рецептора от

специфични GPR кинази
рецепторите
 Декуплиране от G-протеина (β-arrestin)  Механизъм – Up
 Бързо рециклиране на рецептора чрез regulation
дефосфорилиране (увеличена
Дългосрочнa секвестрация чрез лизозомно
плътност)


разграждане водеща до намалена

плътност (down regulation)  Клиничен резултат:
 ЛОК бързо се десенситизират чрез ребаунд ефект
конформационни промени
 Клинична изява: тахифилаксия/толеранс (напр. БАБ)
Бета арестини – роля в рецепторната
десенситизация и пристрастния агонизъм

Smith, Rajagopal. J Biol Chem 2016;

Nature Reviews Drug Discovery 2012; 11:69-86 291(17):8969-77