2008 대한임상노인의학회 춘계학술대회

미토콘드리아, 노화 노화 관련질환

이 덕 철
연세의대 가정의학교실

서 론

노화의 이론 중 1956년 하만 (Harman)에 의해 주장된 자유라디칼 가설은1) 노화의 원인이 활성산소에 의해

세포가 손상되기 때문이며 활성산소는 우리 몸에서 필요한 에너지(ATP)를 얻기 위한 대사 과정에서 생성된
다고 하였다. 노화의 자유라디칼 가설은 최근까지도 지속적인 학문적 관심의 대상으로 많은 연구가 이루어
2)
졌으며 일부 보고에서 항산화 능력을 증가시킬 때 세포 손상이 줄어드는 긍정적인 결과를 보였다. 즉 체내
에서 생성된 산화제(proxidant)와 항산화제가 불균형을 이루었을 때 산화 스트레스에 의한 세포 손상이 초래
되고 이것들이 지속적으로 축적될 때 기관의 기능이 저하되고 노화와 관련된 질환들, 즉 심혈관계 질환,
암, 당뇨병, 치매 등의 원인이 된다.
노화의 미토콘드리아 이론 (Mitochondria theory of aging)은 자유라디칼 가설에 근간을 두고 산화 스트레스
에 의해 초래되는 미토콘드리아의 손상과 기능부전이 노화 및 노화 관련질환의 근본 원인이 된다고 주장한
다. 즉 미토콘드리아에서 생성되는 활성 산소에 의해 DNA의 체세포 돌연변이가 나타나고 이로 말미암아
미토콘드리아 DNA의 전사 장애가 나타나 단백질 합성이 저하되고 이에 따라 더욱 많은 양의 활성 산소가
발생되는 악 순환 (vicious cycle)이 반복되어 신체의 노화와 노화 관련 질환들이 나타난다는 것이다. 최근
3) 4) 5) 6) 7) 8)
들어 미토콘드리아의 기능이 당뇨병, 동맥경화 및 혈관기능, 심부전, 암, 노화 와 관련이 있음을 시사
하는 구체적인 증거들이 밝혀지면서 건강증진과 질병예방을 위해 미토콘드리아의 기능 유지 및 회복이
매우 중요한 과제로 인식 되고 있다.

미토콘드리아의 구조와 기능

미토콘드리아는 특징적으로 자체 DNA를 갖고 있는 세포내의 소 기관이다. 미토콘드리아 DNA는 16,569

bp의 원형 모양으로 이루어져 있고 미토콘드리아 전자전달계를 구성하고 있는 단백 약 100개 중 13개와
2개의 리보솜 RNA, 그리고 22개의 전달 RNA의 합성을 위한 유전 암호를 갖고 있다. 미토콘드리아 DNA는
미토콘드리아 내막에 존재하는 전자전달계에 인접해 있기 때문에 활성산소의 공격에 쉽게 노출되고 DNA
를 보호해주는 히스톤이 부족하고 또한 손상을 수선하는 효소들이 적기 때문에 돌연변이가 핵 DNA에 비해

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10배 이상 나타나는 것으로 알려져 있다. 따라서 세포 내에서 차지하는 양은 핵 DNA에 비해 매우 적으나
미토콘드리아의 건강이 노화나 노화 관련 질환에 지대한 영향을 미칠 수 있다.
미토콘드리아는 외벽과 내벽의 2중막으로 둘러싸여 있으며 내벽에 전자전달환 (Electron transport chain)이
존재하여 복합체 I (complex I) 에서 복합체 V (complex V) 까지 전자가 전달되는 과정에서 수소이온을 배출하
여 생성된 막 전위(membrane potential)차을 이용하여 ADP을 ATP로 만들어 주는 산화 인산화(Oxidative
phosphorylation; OXPHOS)를 이룬다. 미토콘드리아 기질 (matrix) 에서는 매우 중요한 에너지 대사과정이 이루
어 지는데 바로 TCA cycle과 β-oxidation 이다. 당과 지질의 대사는 신체의 발육과 성장, 노화와 관련하여
에너지를 얻거나 저장하는 과정에서 필수적인 부분으로 미토콘드리아의 기능 부전이 바로 이들과 관련된
질환들과 밀접한 관련이 될 수 있음을 시사한다. 또한 미토콘드리아는 세포내 대사와 생존에 매우 중요한
조효소로 작용하는 칼슘 농도의 균형유지에 관여하고 세포 고사에 관계한다. 미토콘드리아의 생성
(biogenesis)과 세포 호흡은 세포핵으로부터 조절을 받는데 핵호흡인자1과 2 (nuclear respiratory factor 1 and
2; NRF), 미토콘드리아 전사 인자(mitochondrial transcription factor; mtTFA), 그리고 발열생성인자인 PPAR
gamma coactivator-1 (PGC1-α) 등이다.

미토콘드리아 기능 부전과 노화 및 노화관련질환

최근 쥐 모델을 이용하여 미토콘드리아의 기능 부전이 노화의 원인이 됨을 증명한 연구들이 발표되었

9-10)
다. 이들은 mtDNA 합성시 proof-reading에 관여하는 DNA polymerase-γ (POLG)에 point mutation 를 만들어
나이가 듦에 따라 정상 쥐보다 돌연변이가 많이 나타도록 한 결과 체중감소, 탈모, 골다공증, 피하지방감소,
척추 후만증, 빈혈, 수정률감소 등 노화와 관련된 신체 증상과 더불어 평균수명이 현저히 감소 하였다. 그러
나 이들 쥐에서 세포 고사와 관련된 증거들이 나타났으나 산화 손상(oxidative damage)과 관련된 지표들은
변화가 없는 것으로 확인되었는데 이는 산화 스트레스가 세포 노화의 근본적인 원인이라 생각했던 그 동안
의 가설과 상반된 결과로 이와 관련된 연구들이 필요하다.
사람을 대상으로 한 연구로는 18세에서 89세까지 146명을 대상으로 근육세포에서 미토콘드리아의 기능
과 기타 신체 지표와의 관련성을 알아본 결과 나이가 들어감에 따라 mtDNA의 돌연변이와 ATP 생성이
유의하게 저하되었고, 그 정도가 운동력과 내당능(glucose tolerance)과 관련이 있는 것으로 나타났다.11) 이
결과는 노화에 따른 미토콘드리아 기능 부전이 노인에서 근육의 기능 저하와 관련이 있음을 시사한다.
제 2형 당뇨병은 간과 근육의 인슐린 저항과 췌장에서 인슐린 분비 능의 저하가 근본적인 병인이다. 이
두 가지 병인에서 미토콘드리아의 기능은 매우 중요한 역할을 한다. 즉 말초 조직에서 미토콘드리아 매질에
서 이루어 지는 β 산화가 저하되면 세포 내 지질대사물의 농도가 증가하여 이로 말미암아 정상적인 인슐린
신호체계가 방해를 받아 인슐린 저항이 발생하게 된다. 또한 췌장의 베타 세포에서 인슐린의 분비과정은
혈당이 증가하면 이로 말미암아 ATP 생성이 증가하고 이것이 ATP dependent K 채널 과 칼슘 채널에 순차적
으로 작용하여 인슐린을 분비시키는 소위 glucose stimulated insulin secretion (GSIS) 과정을 거치게 된다. 따라
서 인슐린의 분비과정에도 미토콘드리아의 기능은 매우 중요한 역할을 한다. 또한 미토콘드리아의 기능이
저하됨에 따라 증가하는 활성산소는 베타 세포를 파괴하고 말초에서 인슐린 저항에 다시 관여하게 된다.3)
따라서 노인에서 당뇨병과 인슐린 저항이 증가하는 것이 미토콘드리아의 기능이 나이가 들어감에 따라
12)
저하 되는 것이 한 원인일 것이라는 가설을 생각할 수 있다.
동맥경화의 발생은 고콜레스테롤증, 고혈당, 중성지방의 상승, 혈관기능의 저하 등과 관련이 있는데 이들

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요인이 활성산소에 의한 산화 스트레스와 밀접한 관계가 있다. 산화스트레스는 저밀도 지단백의 산화를
촉진시키고 혈관내피세포와 췌장 베타세포의 기능부전을 일으켜 동맥경화의 위험을 증가시킨다. 또한 미토
콘드리아는 혈관세포의 발육과 기능 유지에 필수적이므로 미토콘드리아의 기능이 저하되면 세포 고사가
4)
촉진되어 동맥경화가 발생한다.
비만인은 정상인에 비해 미토콘드리아 기능 부전으로 인해 ATP 생성이 저하된다. 체내에 에너지 공급이
저하되면 이의 보충을 위해 식욕이 상승된다. 아직 정확한 기전을 밝혀져야 하지만 이러한 가설을 뒷받침
할 만한 몇몇 연구가 있다. 쥐에서 ATP 생성을 저하시키는 대사억제제를 투여하면 식욕이 증가한다. 또한
13)
운동력이 저하된 쥐는 미토콘드리아 유전자 발현과 기능이 저하되어 산화적 인산화의 결함이 관찰된다.
사람을 대상으로 한 연구에서는 비만한 사람들은 간내 ATP 생성이 저하되어 있으며, 운동력 저하와 피곤함
14)
은 근육내 ATP 저하와 관련이 있다. 뿐만 아니라 최근 3 종류의 비만 쥐 모델 (ob/ob mice, fa/fa rat, DIO
mice)를 사용한 연구에서 비만쥐는 eNOS (endothelial nitric oxide synthase)가 감소하고, mtDNA, 호흡단백(COX
IV, cytochrome C 등) 농도가 감소하고, 미토콘드리아 생성과 관련이 있는 PGC1-α, NRF-1, mtDNA
15)
transcription factor A (Tfam) 이 정상쥐에 비해 감소한 결과를 보인다. 이는 비만이 미토콘드리아 기능 및
생성과 관련이 있음을 시사하는 결과 들이다. 또한 비만에서 증가하는 TNF-α 도 eNOS 와 PGC1-α 을
16)
저하 시킴으로써 미토콘드리아의 생성 및 기능저하에 관여한다. 이와 같은 연구 결과들은 비만과 대사증
후군에서도 미토콘드리아의 기능 부전이 중요한 병인이 됨을 시사한다.

결 론

결론적으로 현대인의 건강증진과 수명연장에 매우 중요한 노화 및 노화관련질환에서 미토콘드리아의

중요성이 최근의 연구들에서 밝혀지고 있으며 이를 바탕으로 향후 미토콘드리아 기능 유지 및 향상을 위한
방법들에 대한 연구가 필요한 것으로 생각된다.

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