FLB24#11 - Ląstelių Signalai

FUNKCINĖ LĄSTELĖS BIOLOGIJA
dr. Raimonda Kubiliūtė

VU GMC, C207 kab., raimonda.kubiliute@gmc.vu.lt
Ląstelių signalai
Šiandien paskaitoje
1. Membranos receptoriai
2. Jonotropiniai receptoriai
3. G baltymą jungiantys receptoriai
4. Receptoriai turintys fermentinį aktyvumą
5. Alternatyvūs genų raiškos reguliacijos būdai
6. Citoplazminiai arba branduolio receptoriai
1st messenger Signalinė molekulė
Lokalizuojasi
plazminėje
membranoje
RECEPTORIUS
NO
Fermentai
sintezuojantys antrines ADENILATŲ CIKLAZĖ FOSFOLIPAZĖ C GUANILATŲ CIKLAZĖ
signalines molekules
cAMP DAG, IP3 cGMP
2nd messenger Ca2+
Fermentai fosforilinantys
citozolio baltymus PKA PKC PKG
NO dujos kaip signal tarpininkas
➢ Neuronai išskiria acetilcholiną,

kuris jungiasi prie endotelio
ląstelių. Aktyvuojama
NO sintezė iš arginino;
➢ NO difunduoja į lygiuosius
raumenis, jungiasi prie
guanililciklazės (gamina
cGMP) ir skatina lygiųjų
raumenų atsipalaidavimą –
kraujo pritekėjimą;
➢ Vaistai nukreipti į šį
mechanizmą – nitroglicerinas
(substratas NO sintezei),
viagra (slopina fosfodiesterazę)
Regulation of contractility of arterial smooth muscle by nitric oxide (NO) and cGMP. Nitric oxide is synthesized in endothelial cells in response to
acetylcholine and the subsequent elevation in cytosolic Ca2. NO diffuses locally through tissues and activates an intracellular NO receptor with
guanylyl cyclase activity in nearby smooth muscle cells. The resulting rise in cGMP leads to activation of protein kinase G (PKG), relaxation of the
muscle, and thus vasodilation. The cell-surface receptor for atrial natriuretic factor (ANF) also has intrinsic guanylyl cyclase activity (not shown);
stimulation of this receptor on smooth muscle cells also leads to increased cGMP and subsequent muscle relaxation. PPi pyrophosphate.
Membranos receptorių klasės
Three classes of cell-surface receptors. (A)
Ion-channelcoupled receptors (also called
transmitter-gated ion channels), (B) G protein-
A. Jonų kanalai coupled receptors, and (C) enzyme-coupled
receptors. Although many enzyme-coupled
receptors have intrinsic enzymatic activity, as
shown on the left in (C), many others rely on
B. G baltymą jungiantys receptoriai associated enzymes, as shown on the right in
(C). Ligands activate most enzymecoupled
receptors by promoting their dimerization,
which results in the interaction and activation
C. Receptoriai, turintys fermentinį of the cytoplasmic domains.
aktyvumą:
✓ Receptorinės tirozino kinazės
✓ Receptoriai susieti su tirozino kinazėmis
✓ Receptorinės serino/treonino kinazės
✓ Receptorinės histidino kinazės
✓ Receptorinės tirozino fosfatazės

Jonų pernaša per ląstelės membraną
Plazminę membraną gali praeiti <150 Da dydžio molekulės,

➢ Jonų transporteriai (pompos) – didesnėms molekulėms pernešti reikalingi membranos baltymai
reguliuoja jonų transportą prieš
koncentracijos gradientą.
✓ Jonų transportas aktyvus.
➢ Jonų kanalai – membraniniai

baltymai, formuojantys jonams
atrankias poras ir reguliuojantys
membanos potencialą.
✓ Jonų srautas pasyvus, bet atrankus.

✓ Jonų judėjimo greitis didelis – 106 jonų/s.
PROPERTIES OF THE THREE TYPES OF PROTEINS THAT TRANSPORT IONS AND OTHER
SOLUTES ACROSS MEMBRANES. The triangles represent the concentration gradients of Na+ (blue)
and glucose (green) across the membrane.
FLB_2023 9
Jonų kanalai
➢ Jonų kanalų funkcijos:
A. Reguliuoja ląstelės tūrį,

skysčių sekreciją – veikia
kartu su pompomis ir
nešikliais, perneša vandenį
per membraną;
B. Reguliuoja membranos
elektrinį potencialą, kuris
priklauso nuo jonų gradiento
(sukurto pompų ir nešiklių);
C. Reguliuoja sekreciją,
raumenų susitraukimą
pernešdami Ca2+ į citozolį.
FUNCTIONS OF MEMBRANE CHANNELS. A, Transport of salt and water across an epithelium by
water channels in both the apical and basolateral membranes, a Na+ channel in the apical
membrane, and a Na+ pump in the basolateral membrane. B, Regulation of membrane potential. The
triangle represents the concentration difference of K+ across the membrane. The zigzag arrow
represents the membrane potential, negative inside. C, Ca2+ signaling in secretion.
Jonų kanalai
Nobelio premija 2003 m.
➢ Jonų kanalai yra svarbūs nervinės

sistemos ir raumenų funkcionavimui.
Bakterijos
Streptomyces
lividans K jonų
kanalas
"for discoveries concerning

The ion channel permits passage of potassium ions but not sodium ions. The oxygen atoms of the ion filter form an environment very
channels in cell membranes" similar to the water environment outside the filter. The cell may also control opening and closing of the channel.
Jonų kanalai
➢ Jonų kanalai – baltymai, daugelį kartų
kertantys membraną ir atrankiai keičiantys https://doctorlib.info/physiology/medical/35.html
membranos laidumą tam tikriems jonams;
➢ Aptinkami neuronuose, griaučių ir

širdies raumenyse, smegenyse –
greitas signalo perdavimas;
➢ Žinoma >300 jonų kanalų tipų, kurie

skirstomi pagal jonus ir aktyvinimo būdą:
✓ Įtampos valdomi; Structure of ion channels. Most ion channels consist of three to six subunits that are arranged like a rosette in the
✓ Ligando valdomi;
plane of the membrane. The channel can be made up of (1) identical, distinct subunits (homo-oligomer); (2) distinct
subunits that are homologous but not identical (hetero-oligomer); or (3) repetitive subunit-like domains within a single
polypeptide (pseudo-oligomer). In any case, these subunits surround the central pore of the ion channel. Note that
each subunit is itself made up of several transmembrane segments.
✓ Intraląstelini signalinių molekulių valdomi.

FLB_2023
Įtampos valdomi jonų kanalai
Vartai
Selekty-
Įtampą vumo
jaučiantis filtras
domenas
VOLTAGE-GATED POTASSIUM CHANNEL. Crystal structure of the Kv1.2 K+ channel with β2-subunits from rat brain. A, Ribbon diagram of two of the four α-subunits and two of the four β subunits viewed from the side. Each of
the four α-subunits contributes an S5 helix, P loop, and S6 helix to form a channel similar to KcsA. Helices S1 through S4 form a separate domain connected to the channel domain by the S4–S5 linker helix. Movements of the S4
helix in response to the membrane potential pull the channel gate open and closed. The N-terminal T1 domains of each α-polypeptide are located in the cytoplasm, interacting with the tetrameric β-subunit. B, Ribbon
diagram viewed from outside the cell, illustrating the central channel domains and the peripheral voltage-sensing domains. C, Side view of a space-filling model of three of the four subunits, showing K+ ions (blue), one above the
membrane, four in the selectivity pore, and one in the vestibule. D, Spacefilling model with an artist’s conception of the N-terminal “ball-and-chain” plugging the open gate of an inactivated channel.
FLB_2023 13
Įtampos valdomi jonų kanalai
➢ Ramybės būsenoje
įtampos valdomi jonų
kanalai yra uždaryti; At the resting potential, voltage-gated Na+ channels are closed. When
the membrane is depolarized, conformational changes open the
voltage-gated channel.
S4 segment
➢ Pasikeitus membranos
potencialui, pakinta kanalo
konformacija ir jis atsidaro.
Gating of voltage-dependent potassium channels. The conventional model for channel gating. This relies on the charged S4
segments moving, in relation to the channel protein, across the membrane in a manner similar to a peg in a hole. Either this
motion, or a rotational movement, was thought to be sufficient to cause channel opening.
FLB_2023 14
Ląstelės plazminės membranos potencialas
Elektrocheminis gradientas
Na+ Na+ Na+ Na+

Na+ K+
Na+ K+
Na+
Na+ K+ Na+ K+ Na+ Na+ Na+
+ + + + + + + + +
-70 mV
– – – – – – – – –
Na+ K+
K+ Na+ K+
Na+ K+ Na+
K+ K+ K+
K+ Na+ K+ K+
K+
Ląstelės vidus -70mV mažiau teigiamas nei išorė
Ląstelės membranos potencialą reguliuoja jonų kanalai
The structure and role of Voltage Gated Sodium Chanels (vgSC)
• Closed at rest
• Opens after Neuron action potential (AP)
depolarisation
Efflux of K+
Action
potential
Threshold
VgSC open
Na+ influx
Cell is at rest
Impermiable to Na+
Hiperpolarized
membrane
FLB_2023
Three conformational status of vgSC
-70 mV -55 mV +30 mV
Cell is Appro- The membrane

at rest aching is depolarized
AP
Impermeable to Na+, but Permeable to Na+, which influx Impermeable to Na+, cannot
can be activated if RMP down gradient, membrane be activated until RMP is
depolarizes depolarizes to +30 mV restored; stops AP
Inactive (refractory period)
VgKC
Restoration of
Restoration of electric gradien
chemical gradient
FLB_2023 18
Where is VgSC and VgKC found?
Neuron action potential (AP) Heart muscle action potential (AP)

Vietinė nejautra
➢ Lokalūs anastetikai
prailgina neaktyvią Na+
kanalų būseną, blokuoja
naujų signalų sklidimą,
nejaučiamas skausmas.
Inactive VgSC
New action potential cannot be generated
Axon
Lokalūs anastetikai
NEUROMUSCULAR JUNCTION. A, A scanning electron micrograph of a motor nerve and the skeletal muscle cells that 21
it innervates. B, An electron micrograph of a thin section of a frog neuromuscular junction.
NEUROMUSCULAR JUNCTION. C, Excitatory synaptic transmission. The nerve action potential opens voltage-gated calcium channels. Entry of Ca2+ triggers
fusion of a synaptic vesicle containing acetylcholine (ACh) with the plasma membrane. ACh binds and opens postsynaptic channels on the muscle cell, which
trigger an action potential. D, Recovery includes ACh hydrolysis, recycling of synaptic vesicle membranes, and loading of synaptic vesicles with new ACh.
Ligando valdomi jonų kanalai
➢ Dalyvauja signalo perdavime
tarp nervinių ląstelių arba tarp
neuronų ir raumens ląstelių;
➢ Ekstraląstelinių ligandų
valdomi jonų kanalai:
✓ Nikotininiai acetilcholino, GABA,

glicino, glutamato receptoriai;
➢ Intraląstelinių ligandų
valdomi jonų kanalai:
✓ Antrinių signalinių molekulių,

Gβγ valdomi jonų kanalai
✓ ATP valdomus kanalus

FLB_2023 23
Tabacco
Nicotine
Curare
Nikotininiai acetilcholino receptoriai
➢ Acetilcholino receptorius sudarytas

iš 5 subvienetų, išsidėsčiusių
aplink centrinę porą;
➢ ACh jungimasis prie receptoriaus

atidaro jonų kanalo vartus;
➢ Kanalo viduje esančios neigiamai

įkrautos aminorūgštys nepraleidžia
neigiamą krūvį turinčių jonų.
FLB_2023 25
Gaba, glicino, glutamato
➢ GABA ir glicino receptoriai

yra Cl- kanalai – slopina ląstelės
jaudrumą. Prie GABA receptorių
jungiasi benzodiazepinai, alkoholis;
➢ Glutamato receptoriai –
gausu smegenyse, lemia
Na+ ir K+ kanalų atidarymą,
skatina ląstelės jaudrumą. Jų
sutrikimas lemia psichines ligas.
GLUTAMATE-GATED ION CHANNEL. A, Domain organization of the α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate (AMPA)–type glutamate
receptor with the glutamate-binding domain between a and b and four predicted transmembrane segments, M1 to M4. M2 is a P loop oriented toward
the cytoplasm. B, Ribbon diagrams of the atomic structure of the inactive AMPA-A channel with each of the four identical subunit polypeptides a different
color. Space-filling models show a competitive antagonist bound to the glutamate binding site. The side view shows the three domains. Note that the
cytoplasmic domains of the blue and green subunits are oriented vertically, but that the yellow and red subunits swap their amino terminal domains. Top
views show that the cytoplasmic domains have twofold symmetry, a dimer of dimers, while the transmembrane domains have fourfold symmetry.
FLB_2023
GABA ir glutamato receptoriai
GABA – slopina nervų sistemą Glutamatas – stimuliuoja nervų sistemą
GABA GABA Glu Glu
Cl- Cl- Na+

Na+ Na+
Cl- Cl- Cl- K+
Cl- Cl- K+ K+
Hiperpoliarizuoja membraną; Depoliarizuoja membraną;

GABA trūkumas siejamas su nerimu Perteklius lemia psichines ligas
Kanalų blokatoriai
FLB_2023 28
Kanalų blokatoriai
➢ Fugu – nuodingiausia
žuvis pasaulyje;
➢ Akyse, odoje ir kepenyse

sukaupia daugTetrodotoksino;
➢ Manoma, kad šis toksinas yra

bakterijų, gyvenančių žuvies
žarnyne, kilmės;
➢ Tetrodotoxinas paralyžuoja
skeleto raumenis blokuodamas
natrio kanalus.
FLB_2023 29
Antrinių signalinių molekulių valdomi jonų kanalai
➢ Jonų kanalai valdomi

intraląstelinių ciklinių nukleotidų
yra svarbūs sensorinėje
sistemoje (uoslė, regėjimas);
✓ Prie jų prisijungus cAMP, arba

cGMP, atidaromi Na+ arba Ca2+
kanalai → depoliarizuojama
membrana;
➢ Kalcį išleidžiantys kanalai skirstomi

į dvi grupes – IP3 receptorius ir CYCLIC NUCLEOTIDE–GATED CATION CHANNELS. A, Domain architecture with an N-terminal calmodulin
binding site, six predicted transmembrane helices (S1 to S6), a P loop, and a C-terminal cyclic nucleotide–binding
Rianodino receptorius. domain. B, Ribbon diagram of a model of the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) gated channel based on the
homologous transmembrane elements of the TRPV1 channel and a structure on the cytoplasmic cyclic nucleotide
binding domain that crystalized as a tetramer.
FLB_2023 30
cAMP valdomi jonų kanalus
➢ Žmonės gali atskirti

>10,000 skirtingų kvapų,
dėka specializuotų uoslės
receptorių, esančius
nosies gleivinėje;
➢ Uoslės epitelį sudaro iki 6

mln. uoslės receptorinių
neuronų – tai vienintelė
vieta, kur neuronai
kontaktuoja su aplinka;
➢ Uoslės receptoriaus Olfactory receptor neurons. (A) A section of olfactory epithelium in the nose. Olfactory receptor neurons possess modified cilia, which project from
ligandas yra kvapų the surface of the epithelium and contain the olfactory receptors, as well as the signal transduction machinery. The axon, which extends from the
opposite end of the receptor neuron, conveys electrical signals to the brain when an odorant activates the cell to produce an action potential. In
molekulės – iki 300 Da. rodents, at least, the basal cells act as stem cells, producing new receptor neurons throughout life, to replace the neurons that die. (B) A scanning
electron micrograph of the cilia on the surface of an olfactory neuron.
FLB_2023 31
cAMP valdomi jonų kanalus
➢ Aktyvinti uoslės GPCR receptoriai

sąveikauja su Golf baltymu;
➢ Golf α aktyvina Ca2+/CaM valdomą

adenilatų ciklazę, kuri gamina cAMP;
➢ cAMP atveria Na+/Ca2+ kanalus, savo

ruožtu Ca2+ atveria Cl- kanalus kas dar
labiau depoliarizuoja membraną;
➢ Aksonu signalas pasiekia centrinę nervų ORK – odorant

sistemą; Signalas aktyvinamas per 25 receptor kinase
ms, kvapų molekulių pakanka 10 nmol/L.

Uoslės GPCR receptoriai
Kiekviena uoslės receptorinė

ląstelė turi tik vieno tipo
uoslės receptorius, kurie
jungiasi tik su ribotu kiekiu
kvapo molekulių.
"for their discoveries of odorant receptors

Odorant receptors and the organization of the olfactory system
and the organization of the olfactory system" FLB_2023 33
cGMP valdomi jonų kanalus
➢ Šviesos aktyvinamas GPCR vadinamas

rodopsinu, G baltymas – transducinu
(Gt), ligandas yra šviesos fotonas;
➢ Aktyvintas Gtα sąveikauja su cGMP

fosfodiesteraze ir mažina cGMP kiekį,
dėl ko užsidaro Na+/Ca2+ kanalai –
membrana hiperpoliarizuojama –
slopinama glutamate sekrecija.
➢ Per 1s hidrolizuojama 105 cGMP,

užsidaro 500 katijonų kanalų.
ATP valdomi jonų kanalai
➢ Gliukozė į kasos β ląsteles patenka

per GLUT2 transporterius;
➢ Ląstelės viduje gliukozė

konvertuojama į piruvatą –
susidaro ATP, kuris jungiasi
prie ATP valdomų K+ kanalų ir juos
uždaro → K+ nebeišeina iš ląstelės;
➢ Membranos depoliarizacija lemia

įtampos valdomų Ca2+ kanalų
atsidarymą ir insulin sekreciją.
FLB_2023 35
Signaliniai keliai keičiantys genų raišką
(e) Cytoplasmic
(nuclear) receptors
➢ Genų raišką reguliuoja
įvairūs signaliniai keliai
veikiantys per receptorius:
a) Receptoriai turintys
fermentinį aktyvumą; Hidrofobic
hormones
b) Su G baltymu binds to
sąveikaujantys cytoplasmic or
nuclear
receptoriai;
receptors
c) Baltymų subvienetų
disociacja nuo baltymų
kompleksų;
Transcription
d) Baltymo-receptoriaus activation or
dalies nuskėlimas; repression
e) Branduolio receptoriai RTKs (Ras/MAP kinase) GPCRs Wnt Notch/Delta Nuclear

Cytokine receptors (JAK/STAT) (cAMP/PKA/CREB) Hedgehog hormone
TGF-β receptors (SMAD) NF-κB receptors
Su trimeriniu G baltymu sąveikaujantys receptoriai
➢ Tai didžiausia receptorių grupė, kurią

aktyvina hormonai, augimo ir išgyvenimo
veiksniai, neurotransmiteriai, chemokinai,
vaistai, šviesa, kvapai;
➢ Žmogaus genome šiuos receptorius koduoja

apie 2000 genų, dauguma jų neturi ligando
arba neekspresuojami (pseudogenai);
Žmogaus organizme žinoma >800 GPCR iš
kurių 400 skirti kvapo pojučiui;
➢ Visi GPCR turi panašią struktūrą. Jie

susideda iš vienos polipeptidinės grandinės,
kertančios membraną septynis kartus ir
formuoja cilindrinę struktūrą, o signalą į STRUCTURE OF SEVEN-HELIX RECEPTORS. Ribbon diagrams from crystal structures of resting and active
ląstelę perduoda per G baltymus. human β2-adrenergic receptors illustrating the differences in the conformation brought about by binding the
ligand, adrenaline. The structure of active receptor bound to a trimeric G-protein is nearly identical. The N-
terminal segment outside and the C-terminal segment inside the cell are modeled.
FLB_2023 38
➢ GPCR yra seniausia (bent 1 milijardas metų)

ir gausiausia receptorių šeima. Aptinkama
augaluose, mielėse, pirmuonyse;
✓ Žmogaus genome apie 800 veiklių

GPCR ir 23 Gα, 5-6 Gβ ir 12 Gγ baltymai;
✓ Arabidopsis thaliana turi 24 GPCR,

1 Gα, 1 Gβ ir 2 Gγ baltymus;
✓ C. elegans nustatyta 790 GPCR

genų, 20 Gα, 2 Gβ ir 2 Gγ baltymai;
✓ Drozofila turi 1000 GPCR ir

6 Gα, 3 Gβ ir 2 Gγ baltymai.
➢ Žmogaus genome GPCR genai

išsidėstę klasteriais – duplikacija. Phylogenetic tree representation of the human
GPCR superfamily. There are more than 800
human G protein coupled receptors (GPCRs),
which can be classified into five major families:
Rhodopsin (class A); Secretin and Adhesion
(class B); Glutamate (class C); and Frizzled/taste
receptor 2 (TAS2). doi:10.1038/nrd3859
FLB_2023 39
➢ Viduryje esanti 3 spiralė formuoja

ligando prijungimo kišenę;
➢ Ligando prijungime dalyvauja ir N-galas,

kurio ilgis varijuoja nuo 7 iki 6000 a.r.;
➢ Citoplazminės receptoriaus kilpos tarp

1–2, 3–4, ir 5–6 spiralių sąveikauja su
trimerinius G baltymu;
➢ C-galo domenas išsidėstęs citoplazmoje The general architecture of class A G protein-coupled receptors (GPCRs). Shown are the three extracellular loops (ECL1-3) and the N-
terminus in the EC region and the three intracellular loops (ICL1-3) and the C-terminus in the IC region. The seven transmembrane (TM) helices
ir yra susijungęs su lipidų dvisluoksniu.

are arranged in a counter-clockwise manner and contain a number of proline-dependent kinks that divide the GPCR into the ligand binding
module and the module that binds downstream effectors such as G proteins. The C-terminus of many GPCRs is folded into an eighth helix that
runs parallel to the plasma membrane and is often anchored to the membrane via a palmitoylation site. DOI: 10.3389/fphar.2015.00040
FLB_2023 40
Su trimeriniu G baltymu
sąveikaujantys receptoriai
➢ GPCR receptoriai jungia įvairaus dydžio
ligandus nuo 40 Da (Ca2+) iki 100 kDa:
✓ Mažos tirpios molekulės (acetilcholinas,

adrenalinas) – įsiterpia į receptorių;
✓ Dideli ligandai (hipofizės glikoproteinų

hormonai – LH, FSH, TSH), maži ligandai
(glutamatas, GABA, Ca2+) jungiasi su N-galu;
✓ Trombinas aktyvina receptorių ne

jungimosi, o proteolizės būdu.
➢ Daug GPCR funkcionuoja kaip dimerai

ar dideli oligomerinia kompleksai.
FLB_2023 41
GPCR aktyvinami efektoriai
➢ Aktyvinamos adenilato ciklazės → PKA ➢ Aktyvinamos fosfolipazės (PLC) → PKC

ir nuo cAMP priklausomi jonų kanalai ir Ca2+/kalmodulino aktyvinami jonų kanalai
How a rise in intracellular cyclic AMP concentration can alter gene transcription. The binding of an How GPCRs increase cytosolic Ca2+ and activate protein kinase C. The activated GPCR stimulates the plasma-membrane-bound phospholipase
extracellular signal molecule to its GPCR activates adenylyl cyclase via Gs and thereby increases cAMP C-β (PLCβ) via a G protein called Gq. The α subunit and βγ complex of Gq are both involved in this activation. Two second messengers are produced
when PI(4,5)P2 is hydrolyzed by activated PLCβ. Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) diffuses through the cytosol and releases Ca2+ from the ER by
concentration in the cytosol. This rise activates PKA, and the released catalytic subunits of PKA can then enter
binding to and opening IP3-gated Ca2+-release channels (IP3 receptors) in the ER membrane. The large electrochemical gradient for Ca2+ across
the nucleus, where they phosphorylate the transcription regulatory protein CREB. Once phosphorylated, CREB this membrane causes Ca2+ to escape into the cytosol when the release channels are opened. Diacylglycerol remains in the plasma membrane and,
recruits the coactivator CBP, which stimulates gene transcription. In some cases, at least, the inactive CREB together with phosphatidylserine (not shown) and Ca2+, helps to activate protein kinase C (PKC), which is recruited from the cytosol to the cytosolic
protein is bound to the cyclic AMP response element (CRE) in DNA before it is phosphorylated (not shown). face of the plasma membrane. Of the 10 or more distinct isoforms of PKC in humans, at least 4 are activated by diacylglycerol.
GPCR aktyvinami efektoriai
➢ Adenilato ciklazės: ➢ Fosfolipazės:
✓ Žinduoliuose 9 izoformos – AC1-9; ✓ Žinoma 11 izoformų;
✓ Skiriamos 3 klasės: ✓ Skiriamos 4 klasės: β, γ, δ, ε
o Gα ir Gβγ reguliuojamos;
o Gα ir Ca2+ reguliuojamos;
o Ca2+/CaM reguliuojamos.
PRODUCTION OF LIPID SECOND MESSENGERS BY ENZYMATIC

ADENYLYL CYCLASE. A, Topology of the polypeptide. The C1a and C2a regions fold
ATTACKS ON THREE PARENT LIPIDS. A, PIP2 (phosphatidylinositol
together to form the active enzyme.
4,5-bisphosphate). IP3, inositol triphosphate. B, PC (phosphatidylcholine).
FLB_2023
GPCR signalo perdavimas
Per baltymų kinazę A
➢ Gsα aktyvinta adenilato ciklazė padidina cAMP

kiekį ir aktyvina baltymų kinazę A (PKA);
➢ Genų raišką PKA valdo fosforilindama ir taip

aktyvindama transkripcijos veiksnius CREB
(cAMP Response Element Binding protein);
➢ Aktyvūs CREB jungiasi prie CRE sekų

(cAMP Response Element) daugelio genų
promotoriuose;
➢ CREB aktyvinami genai: c-fos, daugelis

neuropeptidų (somatostatinas, enkefalinas ir kt.) How a rise in intracellular cyclic AMP concentration can alter gene transcription. The binding of an
extracellular signal molecule to its GPCR activates adenylyl cyclase via Gs and thereby increases cAMP
concentration in the cytosol. This rise activates PKA, and the released catalytic subunits of PKA can then enter
FLB_2023 the nucleus, where they phosphorylate the transcription regulatory protein CREB. Once phosphorylated, CREB
recruits the coactivator CBP, which stimulates gene transcription. In some cases, at least, the inactive CREB
protein is bound to the cyclic AMP response element (CRE) in DNA before it is phosphorylated (not shown).
GPCR signalo perdavimas
Per fosfolipazę Cβ ir baltymų kinazę C
➢ GPCRs sąveikaujantys su Gq
gali aktyvinti PLCβ ir PKC;
➢ PKC gali aktyvinti PKD

ir ląstelės augimą;
➢ PKC per transkripcijos veiksnį

NF-κB gali veikti ląstelės ciklą;
➢ NF-κB aktyvina ciklino D1 ar p21 bei

p27 promotorius, taip skatindamas ar
slopindamas ląstelės ciklą. DOI: 10.1186/1750-2187-2-2
Further PKC-dependent cell cycle regulation. Gi/o-, Gs- and Gq-family coupled GPCRs can activate PLCβ and PKC activity via Gα or Gβγ
subunits. Activated PKC can phosphorylate and activate PKD, leading to the activity of ERK-dependent proliferative pathways. PKC is also able to
initiate a series of events that promotes the transcriptional activity of NF-κB. NF-κB activates the promoter regions of cyclin D1 as well as those of
p21Cip1 and p27Kip1, causing S phase entry or delay. Dashed indicators identify the probable involvement of multiple, unidentified intermediates.
FLB_2023 45
Fermentinį aktyvumą turintys receptoriai
➢ Receptorinės tirozino kinazės;
➢ Receptoriai susieti su tirozino kinazėmis;
➢ Receptorinės tirozino fosfatazės;
➢ Receptorinės serino/treonino kinazės;
➢ Receptorinės histidino kinazės.
FLB_2023 47
Receptorinė Receptoriai Receptorinės
tirozino kinazė susieti su TK S/T kinazės
Ligandas Ligandas Ligandas
P P
PI3K RAS
PIP2 MAP Raf JAK

PI3K-Akt JAK-STAT TGF-β-SMAD
kinazių
kelias kelias kelias
PIP3 kelias Mek
PDK1 Erk
Transkripcijos
Akt Latentiniai TF STAT SMAD veiksniai
↑IŠGYVENIMAS ↑PROLIFERACIJA Citokinų receptoriai ↓PROLIFERACIJA
P P
PI3K RAS
PIP2 MAP Raf JAK

kinazių
PIP3 kelias Mek
PDK1 Erk
Akt Latentiniai TF STAT SMAD

Receptorinės tirozino kinazės
➢ Prie receptorinių tirozino kinazių (RTK) jungiasi hormonai, augimo veiksniai, citokinai;
➢ Ligandas sukelia receptoriaus dimerizaciją, autofosforilinimą, citozolio baltymų aktyvinimą;
➢ Žmogaus genome 90 tirozino kinazių genų, iš jų 58 RTK. Membraną kerta vieną kartą!
RECEPTOR TYROSINE KINASES. Domain architecture of nine of the 20 families of receptor (R) tyrosine kinases, with ribbon models of several domains. The globular domain of the EphB2 receptor is a β sandwich with a ligand-binding site that includes the exposed loop on the front of this model (see PDB file
1IGY). The extracellular part of the insulin-like growth factor consists of two similar β-helical domains connected by cysteine-rich domains (see PDB file 1IGR). The cytoplasmic kinase domain from the insulin receptor is similar to most typical kinases (see PDB file 1IRK). Kinase inserts and C-terminal extensions
contain tyrosine phosphorylation sites. Receptor names: Axl, receptor for the growth factor Gas6; EGFR, epidermal growth factor receptor; EphR, receptor for ephrin membrane-bound ligands in the nervous system, the largest class of receptor tyrosine kinases; FGFR, fibroblast growth factor receptor; Met, receptor
for hepatocyte growth factor; PDGFR, platelet-derived growth factor receptor; RET, a cadherin adhesion receptor; TrkA, receptor for nerve growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor. Domain names: CAD, cadherin; F3, fibronectin-III; Ig, immunoglobulin.
Receptorinių tirozino kinazių ligandai
➢ Identifikuoti pirmieji augimo veiksniai:

nerve growth factor (NGF) ir epidermal
growth factor (EGF);
Scientific
American 1979
Gyvačių nuoduose
didelis kiekis NGF
The classical biological assay for the measurement of NGF which was developed by Rita Levi-
Montalcini. Sensory ganglion dissected from chick embryo is cultured in the presence of extract to be
measured. Nerve fibre outgrowth from the chick ganglion is determined after 24 hours. The lowest
"for their discoveries of concentration of the extract which causes a halo of nerve fibre outgrowth (right hand side figure)
contains 1 biological unit of NGF. This is equivalent to a concentration of approximately 10 nanograms
growth factors" FLB_2023

NGF/ml culture medium (10 ng=1/100,000 of 1 milligram). The left hand side ganglion has been
incubated without NGF being present in the medium and is in the process of dying.
Receptorinių tirozino kinazių aktyvinimas
➢ Nesant ekstraląstelinių signalų, dauguma RTK egzistuoja kaip monomerai – citoplazminis kinazinis domenas neaktyvus;
➢ Ligando jungimasis prie receptoriaus formuoja dimerą – citoplazminiai domenai fosforilina vienas kitą,
kas lemia pilną receptoriaus aktyvaciją ir sukuria jungimosi vietas intraląsteliniams signaliniams baltymams;
Activation of RTKs by dimerization. In the absence of extracellular signals, most RTKs exist as monomers in which the internal kinase domain is inactive. Binding of ligand brings two monomers together to form a dimer. In most cases, the close proximity in the dimer leads the two kinase domains to phosphorylate each other,
which has two effects. First, phosphorylation at some tyrosines in the kinase domains promotes the complete activation of the domains. Second, phosphorylation at tyrosines in other parts of the receptors generates docking sites for intracellular signaling proteins, resulting in the formation of large signaling complexes that can
then broadcast signals along multiple signaling pathways. Mechanisms of dimerization vary widely among different RTK family members. In some cases, as shown here, the ligand itself is a dimer and brings two receptors together by binding them simultaneously. In other cases, a monomeric ligand can interact with two receptors
simultaneously to bring them together, or two ligands can bind independently on two receptors to promote dimerization. In some RTKs—notably those in the insulin receptor family—the receptor is always a dimer, and ligand binding causes a conformational change that brings the two internal kinase domains closer together.
Receptorinių tirozino kinazių aktyvinimas
➢ Dimerizacijos mechanizmai:
✓ Dimerinis ligandas suartina dvi RTK;
✓ Monomerinis ligandas sąveikauja su dviem RTK;
✓ Du ligandai nepriklausomai jungiasi su dviem receptoriais;
✓ RTK pats yra dimeras – ligando jungimasis lemia konformacinius pokyčius ir suartina kinazinius domenus.
SUBUNIT DIMERIZATION MECHANISMS FOR ACTIVATING RECEPTOR TYROSINE KINASES. A, KIT receptor for stem cell factor (SCF). (Note that this is not the SCF Skp1-Cullin-F box ubiquitin E3 ligase that is important for cell cycle regulation.) In the absence of SCF, receptor
monomers diffuse in the plasma membrane. Binding of an SCF dimer brings together two receptor molecules, bringing into proximity their cytoplasmic kinase domains. This allows for transphosphorylation of their activation loops and creation of phosphotyrosine binding sites for the
Src homology 2 (SH2) and phosphotyrosine-binding (PTB) domains of downstream signal transduction proteins. B, Epidermal growth factor (EGF) receptor. In the absence of EGF, intramolecular interactions preclude dimerization. EGF binding changes the conformation of the
extracellular domains allowing dimerization of two receptors, bringing together two cytoplasmic kinase domains. One kinase domain binds and activates the other, which creates phosphotyrosine binding sites for SH2 and PTB domains of downstream signal transduction proteins.
Citozolio baltymų jungimasis prie fosfotirozino
➢ Viduląsteliniai signaliniai baltymai jungiasi per

fosfotiroziną prie specifinių a.r. sekų, kas
lemia jų aktyvaciją dėl konformacijos pokyčių
arba fosforilinimo;
➢ Prie aktyvintų RTK susirinkęs signalinis

kompleksas toliau perduoda signalą į ląstelę
keliomis kryptimis (priklausomai nuo prijungtų
signalinių molekulių kombinacijos):
✓ MAP kinazių kelias;

✓ PI3K-Akt kelias;
✓ PLCγ;
✓ SRC. The binding of SH2- containing intracellular signaling proteins to an activated RTK. (A) This drawing of a receptor for plateletderived
growth factor (PDGF) shows five phosphotyrosine docking sites, three in the kinase insert region and two on the C-terminal tail, to which the
three signaling proteins shown bind as indicated. The numbers on the right indicate the positions of the tyrosines in the polypeptide chain.
These binding sites have been identified by using recombinant DNA technology to mutate specific tyrosines in the receptor. Mutation of
➢ Kai kurios RTK naudoja papildomus baltymus tyrosines 1009 and 1021, for example, prevents the binding and activation of PLCγ, so that receptor activation no longer stimulates the
inositol phospholipid signaling pathway. The locations of the SH2 (red) and SH3 (blue) domains in the three signaling proteins are indicated.
(Additional phosphotyrosine docking sites on this receptor are not shown, including those that bind the cytoplasmic tyrosine kinase Src and
(adapterius), leidžiančius pritraukti dar didesnį two adaptor proteins.) It is unclear how many signaling proteins can bind simultaneously to a single RTK.
kiekį viduląstelinių signalinių molekulių.

FLB_2023 54
P P
PI3K RAS
PIP2 MAP Raf JAK

kinazių
PIP3 kelias Mek
PDK1 Erk

Citozolio baltymų jungimasis prie fosfotirozino
Adaptoriniai baltymai
ras saveiikauja netiesiogiai
How an RTK activates Ras. Grb2 recognizes a specific

phosphorylated tyrosine on the activated receptor by means of an
SH2 domain and recruits Sos by means of two SH3 domains. Sos
stimulates the inactive Ras protein to replace its bound GDP by
GTP, which activates Ras to relay the signal downstream.
FLB_2023 56
MAP kinazių kaskada
MAPK – mitogen-activated protein kinase
➢ Mitogenų aktyvinamas ląstelės atsako kelias

lemiantis genų raiškos pokyčius, skatinančius
ląstelių proliferaciją (pvz. G1 ciklinai)
➢ Kaskadoje dalyvauja trys kinazės:
✓ MAPKKK (Raf)
✓ MAPKK (Mek) reik
✓ MAPK (Erk)
➢ MAP kinazės fosforilina ir aktyvina

įvairius baltymus ląstelėje – transkripcijos
veiksnius, kitas baltymų kinazes;
➢ Erk branduolyje fosforilina TF, skatinančius

immediate early genų transkripciją;
➢ Tarp transkribuojamų genų yra ir fosfatazės –

neigiama grįžtamojo ryšio kilpa. The MAP kinase module activated by Ras. The three-component module begins with a MAP kinase kinase kinase called Raf. Ras
recruits Raf to the plasma membrane and helps activate it. Raf then activates the MAP kinase kinase Mek, which then activates the
MAP kinase Erk. Erk in turn phosphorylates a variety of downstream proteins, including other protein kinases, as well as transcription
regulators in the nucleus. The resulting changes in protein activities and gene expression cause complex changes in cell behavior.
Prie aktyvintų RTK jungiasi
adaptorinis baltymas Grb2,
pritraukiantis Sos (Ras-GEF),
kuris aktyvina Ras
Aktyvintas Ras pritraukia prie

plazminės membranos RTK gali
serino/treonino kinazę Raf aktyvinti ir PLC
Raf fosforilina ir aktyvina MEK –

dvigubo specifiškumo kinazė
MEK fosforilina ERK –

serino/treonino kinazę, kuri
patekusi į branduolį aktyvina
latentinius transkripcijos
EPIDERMAL GROWTH FACTOR (EGF) RECEPTOR TYROSINE KINASE SIGNALING PATHWAY THROUGH MITOGENACTIVATED PROTEIN (MAP) KINASE. A, Ligand binding changes the conformation of the extracellular domains of the
veiksnius receptor. B, Extracellular domains dimerize, bringing together the tyrosine kinase domains of two receptor subunits in the cytoplasm. Direct interactions and transphosphorylation activate the kinases and create specific docking sites for effector
proteins with SH2 (Src homology 2) domains. C, Phospholipase Cγ (PLCγ) binds one phosphotyrosine and is activated by phosphorylation to break down PIP2 into diacylglycerol and inositol triphosphate (IP3). D, A complex of the adapter protein
Grb2 and the nucleotide exchange factor SOS binds another phosphotyrosine. (The gene for SOS protein got its name—“son of sevenless”—as a downstream component of the sevenless growth factor receptor gene required for the development of
photoreceptor cell number seven in the fly eye.) E, SOS catalyzes the exchange of GDP for GTP on the membrane-associated small GTPase Ras. Ras-GTP attracts the cytoplasmic serine/threonine kinase Raf to the plasma membrane. F, Raf
phosphorylates and activates the dual-function kinase mitogen activated protein/extracellular signal-related kinase (MEK). MEK phosphorylates and activates MAP kinase. G, MAP kinase enters the nucleus and activates latent transcription factors.
➢ MAP kinazės evoliuciškai seni ir konservatyvūs baltymai,

beveik visos MAP kinazės yra serino/treonino kinazės;
✓ Žinduoliai turi 14 MAPKKK, 7 MAPKK ir 12 MAPK genų;

✓ Arabidopsis – 20 MAPK
✓ Ryžiai – 5 MAPK
➢ Raf yra S/T kinazė, kuri yra aktyvinama ją modifikuojant:
✓ PP2A defosforilina ir skatina inhibitoriaus 14-3-3 pašalinimą;

✓ Izoprenilinama ir pritraukiama prie plazmnės memranos;
✓ Vyksta ir aktyvinantis fosforilinimas (kinazė nežinoma).
➢ MEK1 yra dvigubo specifiškumo kinazė aktyvinama Raf;
➢ ERK2 fosforilindama aktyvina tiesioginio ankstyvojo atsako veiksnius

c-jun, c-fos, c-myc; šie aktyvina daugelio genų raišką, tarp jų ir E2F.
FLB_2023 59
Ląstelės ciklas
Mitogen stimulation of cellcycle entry. Mitogens bind to cell-surface receptors to initiate intracellular signaling pathways. One of the major pathways involves activation of the small GTPase Ras, which activates a MAP kinase cascade, leading to increased expression of numerous immediate early genes, including the gene
encoding the transcription regulatory protein Myc. Myc increases the expression of many delayedresponse genes, including some that lead to increased G1-Cdk activity (cyclin D– Cdk4), which triggers the phosphorylation of members of the Rb family of proteins. This inactivates the Rb proteins, freeing the gene regulatory
protein E2F to activate the transcription of G1/S genes, including the genes for a G1/S-cyclin (cyclin E) and S-cyclin (cyclin A). The resulting G1/S-Cdk and S-Cdk activities further enhance Rb protein phosphorylation, forming a positive feedback loop. E2F proteins also stimulate the transcription of their own genes, forming
another positive feedback loop.
MAP kinazių kaskados įvairovė
Four mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways. The pathways are arranged vertically. The levels of the pathways are arranged horizontally with the nuclear compartment at the bottom.
Dual-specificity protein kinases phosphorylate S/T and Y residues. B, Positive and negative feedback loops along a generic MAP kinase pathway. K, kinase; TF, transcription factor.
FLB_2023 61
MAP kinazių kaskados pabaiga
P P
PI3K RAS
PIP2 MAP Raf JAK

kinazių
PIP3 kelias Mek
PDK1 Erk

RTK signalo perdavimas per PI3K
➢ Prie aktyvintų RTK gali jungtis

fosfoinozitido 3-kinazė (PI3K), kuri
skatina ląstelės išgyvenimą ir augimą;
➢ Aktyvinta PI3K fosforilina inozitolio

PIP2 skeliamas
fosfolipidus ties trečia žiedo pozicija –
susidaro įvairūs fosfoinozitidai;
➢ Svarbiausias fosfoinozitidas – PIP3 –

formuoja jungimosi vietą daugeliui
intraląstelinių signalinių baltymų; PIP3 neskeliamas
✓ Fosfoinozitido fosfatazė (pvz. PTEN)
defosforilina PIP3 ties 3 žiedo pozicija –
neigiama signalinio kelio reguliacija.
The generation of phosphoinositide docking sites by PI 3-kinase. PI 3-kinase phosphorylates the inositol ring on carbon atom 3 to generate the
phosphoinositides shown at the bottom of the figure (diverting them away from the pathway leading to IP3 and diacylglycerol). The most important
phosphorylation (indicated in red) is of PI(4,5)P2 to PI(3,4,5)P3, which can serve as a docking site for signaling proteins with PI(3,4,5)P3-binding PH
domains. Other inositol phospholipid kinases (not shown) catalyze the phosphorylations indicated by the green arrows.
➢ Intraląsteliniai signaliniai baltymai

jungiasi su PIP3 (per plekstrino
homologijos (PH) domenus);
➢ Vienas ypač svarbus PH

domeną turintis baltymas yra
serino/treonino baltymų
kinazė Akt;
➢ PI3K-Akt signalinis kelias yra

pagrindinis kelias aktyvinamas
hormono insulino; jis taip pat
atlieka svarbų vaidmenį
skatindamas daugelio ląstelių Three types of intracellular signaling complexes. (C) Activation of a receptor leads to the increased phosphorylation of specific
phospholipids (phosphoinositides) in the adjacent plasma membrane; these then serve as docking sites for specific intracellular
signaling proteins, which can now interact with each other.
tipų išgyvenimą ir augimą.
FLB_2023 65
Prie aktyvintų RTK jungiasi PDK1 (phosphoinositide Akt dar vadinamas PKB
dependent protein kinase 1) (protein kinase B)
PI3K ir fosforilina PIP2 –
susidaro PIP3
Prie PIP3 per PH domeną

jungiasi baltymų kinazė PDK1
ir Akt kas lemia Akt aktyvaciją
(dalyvauja ir mTOR)
akt fosforilina baltymus lasteles viduj ir juos inaktyvina
Aktyvinta Akt fosforilina

įvairius taikinius ir dažniausiai
juos inaktyvina, pvz.
fosforilintas Bad nebegali
jungtis su antiapoptotiniais akt fosforilina Bad
baltymais ir jų slopinti –
skatinamas ląstelės One way in which signaling through PI 3-kinase promotes cell survival. An extracellular survival signal activates an RTK, which recruits and activates PI 3-kinase. The PI 3-kinase
produces PI(3,4,5)P3, which serves as a docking site for two serine/threonine kinases with PH domains—Akt and the phosphoinositide-dependent kinase PDK1—and brings them into
išgyvenimas proximity at the plasma membrane. The Akt is phosphorylated on a serine by a third kinase (usually mTOR in complex 2), which alters the conformation of the Akt so that it can be
phosphorylated on a threonine by PDK1, which activates the Akt. The activated Akt now dissociates from the plasma membrane and phosphorylates various target proteins, including
the Bad protein. When unphosphorylated, Bad holds one or more apoptosis inhibitory proteins in an inactive state. Once phosphorylated, Bad releases the inhibitory proteins, which
now can block apoptosis and thereby promote cell survival. As shown, the phosphorylated Bad binds to a ubiquitous cytosolic protein called 14-3-3, which keeps Bad out of action.
P P
PI3K RAS
PIP2 MAP Raf JAK

kinazių
PIP3 kelias Mek
PDK1 Erk

Su tirozino kinazėmis asocijuoti receptoriai
➢ Daugelis ląstelės paviršiaus receptorių
priklauso nuo tirozino fosforilinimo,
tačiau neturi tirozino kinazinio domeno;
➢ Šie receptoriai veikia per citoplazmines

tirozino kinazes, kurios yra asocijuotos
su receptoriumi ir prisijungus ligandui
fosforilina daugybę baltymų taikinių, net
ir patį receptorių;
➢ Šiai grupei priklauso antigenų ir

interleukinų receptoriai, integrinų ir
įvairių citokinų receptoriai bei kai kurių
hormonų receptoriai.
➢ Kaip ir RTK atveju, daug šių receptorių,

yra arba iš anksto suformuoti dimerai,
STRUCTURE AND ACTIVATION OF THE GROWTH HORMONE RECEPTOR. Resting dimeric receptors have a JAK2 kinase bound to
arba dimerizuojasi ligandui prisijungus. each of the intrinsically disordered cytoplasmic tails near the inside of the plasma membrane. The pseudokinase domains interact with
and inhibit the kinase domain of the partner JAK2. Growth hormone binding rearranges the two receptor molecules relative to each other
and separates the JAK2 kinases so the kinase domains transactivate each other to initiate the intracellular signaling cascade.
FLB_2023 68
Su tirozino kinazėmis asocijuoti receptoriai
➢ Citokinų receptorių šeima

perduoda citokinų, augimo
hormonų, prolaktino signalą;
➢ Citoplazminė receptoriaus dalis

sąveikauja su tirozino kinaze JAK Šie receptoriai gali stimuliuoti ir Ras-MAP kinazių kaskadą
(Janus – dviveidis romėnų dievas);
➢ JAK fosforilina viena kitą,

receptorių ir latentinius
transkripcijos reguliatorius
STAT turinčius SH2 domenus;
➢ Fosforilinti STAT dimerizuojasi,

branduolyje jungiasi su
transkripcijos reguliatoriais
ir reguliuoja genų raišką.
JAK – just another kinase

STAT – signal transducers and activators of transcription
Citokinų receptoriai ir JAK-STAT signalinis kelias
Ligando jungimasis prie
receptoriaus suartina JAK
kinazes ir jos fosforilina
viena kitą ir receptorių
Prie receptoriaus
fosfotirozinų jungiasi STAT,
kuriuos fosforilina ir
aktyvina JAK
Fosforilintas STAT
disocijuoja ir formuoja
homo- ar heterodimerus
keliaujančius į branduolį ir
aktyvinančius genų
taikinių raišką
CYTOKINE JAK KINASE/SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION (STAT) SIGNALING PATHWAY. A, Cytokine binds a preformed receptor dimer, changing
arrangement of the JAK tyrosine kinases bound to the cytoplasmic domains of the receptor. B, Active JAKs phosphorylate each other and tyrosines on the receptor. C, The SH2 (Src
homology 2) domain of the latent transcription factor STAT binds a receptor phosphotyrosine. D, JAK phosphorylates the STATs, which then dissociate from the receptor. E, Growth factor
receptor tyrosine kinases can also activate STATs. F, STATs form active dimers by reciprocal SH2-phosphotyrosine interactions. G, The STAT dimer enters the nucleus. H, The STAT
dimer activates the expression of various genes. One of these genes encodes SOCS1, which creates negative feedback by inhibiting further STAT activation. JAK, just another kinase.
Citokinų receptoriai ir JAK-STAT signalinis kelias
➢ Žinomos keturios JAK kinazės – JAK1, JAK2, JAK3 ir Tyk2;
➢ Žinduoliuose yra bent šeši STAT, kiekvienas turi SH2 domenus,

per kuriuos sąveikauja su fosfotirozinu ir vienas su kitu.
Baltymai tirozino fosfatazės
➢ Fosfato grupė nuo tirozino pašalinama
baltymų fosfotirozino fosfatazių;
➢ Žmogaus genomas koduoja apie 100

tirozino fosfatazių (įskaitant fosfatazes,
pasižyminčias dvigubu specifiškumu);
➢ Tirozino fosfatazės gali būti tiek

membraninės, tiek citoplazminės;
➢ Pasižymi dideliu specifiškumu

substratams – pašalina fosfato grupes
tik nuo tam tikrų baltymų fosfotirozinų;
➢ Palaiko žemą fosfotirozino lygį ląstelėje.

PROTEIN PHOSPHATASE DOMAIN ARCHITECTURE: SCALE LINEAR MODELS. A, Serine-threonine
phosphatases. B, Protein tyrosine phosphatases. The five different catalytic domain folds are coded with
different colors. CB, calcium binding; CM, calmodulin-binding; FNIII, fibronectin III; MAPK, mitogen activated
FLB_2023 protein kinase; TM, transmembrane segment.
P P
PI3K RAS receptorius iskart

aktyvina
transkripcijos
veiksni
PIP2 MAP Raf JAK
kinazių
PIP3 kelias Mek
PDK1 Erk

Receptorinės serino/treonino kinazės
➢ Yra dvi receptorinių serino/treonino

kinazių klasės – I ir II tipo kinazės,
formuojančios homodimerus prie
kurių jungiasi TGFβ superšeimos
augimo veiksniai.
✓ TGFβ superšeima (žmogaus genome

33) susideda iš struktūriškai susijusių
sekretuojamų dimerinių baltymų
(TGFβ/activin ir BMP šeimos);
➢ TGFβ atlieka svarbų vaidmenį

organizmo vystymesi, ląstelių
proliferacijoje, diferenciacijoje,
audinių reparacijoje, imuninės
sistemos reguliacijoje. Šie receptoriai gali
stimuliuoti ir MAP bei PI3K
RECEPTOR SERINE/THREONINE KINASES. B, Mechanism of activation of receptor serine/threonine kinases. Ligand
binds two type II receptors (RII) and two type I receptors (RI). Within this hexameric complex, the type II receptor
TGFβ – Transforming growth factor beta phosphorylates and activates the type I receptors, which, in turn, phosphorylate cytoplasmic transcription factors called
SMADs (Sma- and Mad-related proteins). Phosphorylated SMADs move to the nucleus to activate particular genes.
BMP – bone morphogenetic protein
TGF-β/SMAD signalinis kelias
REIKIA
➢ Aktyvintas I tipo receptorius

tiesiogiai jungiasi ir fosforilina
latentinį Smad šeimos
transkripcijos reguliatorių;
➢ Receptoriaus aktyvinti
(fosforilinti) Smad (R-Smads)
disocijuoja nuo receptoriaus ir
jungiasi su Smad4 (co-Smad);
The Smad-dependent signaling
pathway activated by TGFβ. The
TGFβ dimer promotes the assembly of
➢ Smad kompleksai persikelia į

a tetrameric receptor complex
containing two copies each of the type-I
and type-II receptors. The type-II
branduolį, kur jie sąveikauja su

receptors phosphorylate specific sites
on the type-I receptors, thereby
activating their kinase domains and
leading to phosphorylation of R-Smads
kitais transkripcijos reguliatoriais such as Smad2 and Smad3. Smads

open up to expose a dimerization
surface when they are phosphorylated,
ir kontroliuoja specifinių genų leading to the formation of a trimeric

Smad complex containing two R-
Smads and the co-Smad, Smad4. The
taikinių transkripciją. phosphorylated Smad complex enters

the nucleus and collaborates with other
transcription regulators to control the
transcription of specific target genes.
TGF-β/SMAD signalinis kelias
Aktyvintas I tipo
receptoriaus
fosforilina SMAD2/3
– susidaro R-SMAD
R-SMAD disocijuija
nuo receptoriaus ir
jungiasi su
Co-SMAD
Trimerinis SMAD
kompleksas keliauja
į branduolį ir
aktyvina arba
slopina specifinių
genų-taikinių
raišką
TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF)-β/SMAD SIGNALING PATHWAY. A, Binding of a TGF-β dimer assembles a complex consisting of two RII receptors and two RI receptors. B, RII phosphorylates
and activates RI. C, An autoinhibited R-SMAD binds RI in a complex with the adapter SARA. D, RI kinase phosphorylates R-SMAD, which promotes its dissociation from RI. E, A co-SMAD binds an R-SMAD
dimer to form an active trimer. F, The SMAD trimer enters the nucleus. G, The SMAD trimer associates with other DNA-binding proteins to activate or inhibit transcription of specific genes.
Receptorinės histidino kinazės
Seniausios receptorinės kinazės
➢ Bakterijos žiuželio sukimąsi pagal laikrodžio rodyklę aktyvina su chemoreceptoriais sąveikaujanti
histidino kinazė, kuri fosforilina baltymą CheY, o šis sąveikauja su žiuželiu – lemia bakterijos
judėjimą link mitybinių medžiagų; nesąveikaujant – sukasi prieš laikrodžio rodyklę.
SIGNALING DURING BACTERIAL CHEMOTAXIS. Drawing of the signaling system under three conditions. A, Absence of aspartate. Ligand-free Tar (1) allows CheA to phosphorylate CheY and CheB (3). Constant dephosphorylation of CheYp drives a cycle of phosphorylation (2). The steady-state concentration
of CheYp keeps the motor partially saturated (4). The partially saturated motor turns counterclockwise 90% of the time (runs [thick arrow]) and clockwise 10% of the time (tumbles [thin arrow]) (5). B, Rapid response to the presence of aspartate. Aspartate binding turns off Tar (1). Constant dephosphorylation
depletes CheYp on a time scale of tens of milliseconds (2). CheY dissociates from the motor (4). The motor, without CheYp, rotates counterclockwise, so the bacterium runs continuously (5). C, Slower, adaptive response to the presence of aspartate. Inactive CheA stops phosphorylating CheB, allowing
dephosphorylation of CheBp on a time scale of seconds; this inactivation of CheB and the higher affinity of CheR for inactive Tar result in higher methylation of Tar (1). Even with bound aspartate, methylated Tar is partially active, allowing phosphorylation of CheA (2). CheY is phosphorylated (3). CheYp rebinds
the motor (4). The flagella turn clockwise part of the time, returning to the steady-state frequency of runs and tumbles (5).
Delta-Notch signalinis kelias
➢ Signalo perdavimas per Notch

receptorius yra svarbus organizmo
(gyvūnų) vystymosi eigoje;
➢ Kontroliuoja audinių organizaciją,

ląstelių specializaciją, nuolatinį
audinių atsinaujinimą (pvz. žarnos
epitelyje);
➢ Dalyvauja Drozofilos nervinių

ląstelių vystymesi – ląstelė pirmtakė
„nusprendusi“ diferencijuotis į
nervinę ląstelę ekspresuoja Delta
ligandą, kuris jungiasi su Notch
receptoriumi (ant šalia esančių
ląstelių) ir slopina jų diferenciaciją
ta pačia kryptimi. Lateral inhibition mediated by Notch and Delta during neural cell development in Drosophila. When individual cells in the epithelium begin to develop as neural cells, they
signal to their neighbors not to do the same. This inhibitory, contact-dependent signaling is mediated by the ligand Delta, which appears on the surface of the future neural cell
and binds to Notch receptor proteins on the neighboring cells. In many tissues, all the cells in a cluster initially express both Delta and Notch, and a competition occurs, with one
cell emerging as winner, expressing Delta strongly and inhibiting its neighbors from doing likewise. In other cases, additional factors interact with Delta or Notch to make some
cells susceptible to the lateral inhibition signal and others unresponsive to it.
FLB_2023 79
Delta-Notch signalinis kelias
➢ Notch yra vieną kartą membraną

kertantis baltymas – latentinis
transkripcijos reguliatorius,
kuriam aktyvinti reikalingas
proteolitinis skėlimas;
➢ Prisijungus Delta, Notch yra aktyvinamas

→ proteazės kompleksas (γ-sekretazė)
skelia citoplazminę receptoriaus dalį,
kuri patekusi į branduolį jungiasi su
transkripcijos represoriais ir juos aktyvina;
➢ Notch aktyvinimas yra negrįžtamas.
The processing and activation of Notch by proteolytic cleavage. The numbered red arrowheads indicate the sites of proteolytic cleavage. The first proteolytic processing
step occurs within the trans Golgi network to generate the mature heterodimeric Notch receptor that is then displayed on the cell surface. The binding to Delta on a neighboring
cell triggers the next two proteolytic steps: the complex of Delta and the Notch fragment to which it is bound is endocytosed by the Deltaexpressing cell, exposing the
extracellular cleavage site in the transmembrane Notch subunit. Note that Notch and Delta interact through their repeated EGF-like domains. The released Notch tail migrates
into the nucleus, where it binds to the Rbpsuh protein, which it converts from a transcriptional repressor to a transcriptional activator.
Wnt/β-katenino signalinis kelias
➢ Wnt baltymai – sekretuojamos signalinės

molekulės, kontroliuojančios organogenezę.
Jungiasi prie GPCR receptorių Frizzled;
➢ Nesant Wnt, latentinis transkripcijos veiksnys

β-kateninas yra fosforilinamas kinazių CK1 ir
GSK3 ir taip pažymimas ubikvitilinimui bei
degradavimui proteosomose;
➢ Wnt susijungus su Frizzled → β-kateninas

išlaisvinams nuo jį fosforilinančių baltymų
komplekso, taigi nėra nedegraduojamas,
patenka į branduolį, kur jungiasi su
LEF1/TCF ir aktyvina genų raišką.
The Wnt/β-catenin signaling pathway. (A) In the absence of a Wnt signal, β-catenin that is not bound to cell–cell adherens junctions (not shown) interacts with a degradation
complex containing APC, axin, GSK3, and CK1. In this complex, β-catenin is phosphorylated by CK1 and then by GSK3, triggering its ubiquitylation and degradation in
CK1 – Casein Kinase 1 proteasomes. Wnt-responsive genes are kept inactive by the Groucho co-repressor protein bound to the transcription regulator LEF1/TCF. (B) Wnt binding to Frizzled and
LRP clusters the two co-receptors together, and the cytosolic tail of LRP is phosphorylated by GSK3 and then by CK1. Axin binds to the phosphorylated LRP and is inactivated
GSK3 – Glycogen Synthetase Kinase 3 and/or degraded, resulting in disassembly of the degradation complex. The phosphorylation of β-catenin is thereby prevented, and unphosphorylated β-catenin accumulates
and translocates to the nucleus, where it binds to LEF1/ TCF, displaces the co-repressor Groucho, and acts as a coactivator to stimulate the transcription of Wnt target genes.
APC – Adenomatous Polyposis Coli The scaffold protein Dishevelled is required for the signaling pathway to operate; it binds to Frizzled and becomes phosphorylated (not shown), but its precise role is unknown.
Hedgehog signalinis kelias
➢ Hedgehog baltymai – sekretuojamos

signalinės molekulės, kontroliuojančios
organogenezę per latentinių
transkripcijos veiksnių Ci aktyvinimą;
ci nereik
➢ Nesant Hedgehog signalo, Ci yra

ubikvitilinamas ir ardomas
proteosomose → susidaro maži Ci
fragmentai slopinantys Hedgehog
atsako genus;
➢ Hedgehog susijungus su iHog,

užkertamas kelias Ci degradavimui →
Ci patenka į branduolį ir aktyvina
Hedgehog atsako genų raišką. Hedgehog signaling in Drosophila. (A) In the absence of Hedgehog, most Patched is
in intracellular vesicles (not shown), where it keeps Smoothened inactive and
sequestered. The Ci protein is bound in a cytosolic protein degradation complex, which
includes the protein kinase Fused and the scaffold protein Costal2. Costal2 recruits
three other protein kinases (PKA, GSK3, and CK1; not shown), which phosphorylate Ci.
Phosphorylated Ci is ubiquitylated and then cleaved in proteasomes (not shown) to form
a transcriptional repressor, which accumulates in the nucleus to help keep Hedgehog
target genes inactive. (B) Hedgehog binding to iHog and Patched removes the inhibition
of Smoothened by Patched. Smoothened is phosphorylated by PKA and CK1 and
translocates to the plasma membrane, where it recruits the complex containing Fused,
Costal2, and Ci. Costal2 releases unprocessed Ci, which accumulates in the nucleus
Ci – Cubitus interruptus
and activates the transcription of Hedgehog target genes. Many details in the pathway
are poorly understood, including the role of Fused.
TNF/NFκB signalinis kelias
nereikia transkripcijos veiksnys islaisvinamas is inhibuojancio kompleskso ir patenka i branduoli
➢ NFκB – latentinis transkripcijos reguliatorius

aptinkamas beveik visose gyvūnų ląstelėse ir yra
labai svarbus daugelyje stresinių, uždegiminių ir
įgimto imunino atsako reakcijų;
➢ Šį signalinį kelią aktyvina TNFα

(tumor necrosis factor α), IL1
(interleukin-1) Toll ir Toll tipo receptoriai;
➢ Aktyvinus TNFα receptorių iš slopinančio

baltymų komplekso išlaisvinamas
transkripcijos veiksnys NFκB → patenka į
branduolį ir sąveikaudamas su papildomais
baltymais aktyvina genų-taikinių raišką.
The activation of the NFκB pathway by TNFα. Both TNFα and its receptors are trimers. The binding of TNFα causes a rearrangement of the clustered cytosolic tails of the
IKK – IκB kinase kinase receptors, which now recruit various signaling proteins, resulting in the activation of a protein kinase that phosphorylates and activates IκB kinase kinase (IKK). IKK is a heterotrimer
composed of two kinase subunits (IKKα and IKKβ) and a regulatory subunit called NEMO. IKKβ then phosphorylates IκB on two serines, which marks the protein for ubiquitylation
IκB – inhibitor of NFκB and degradation in proteasomes. The released NFκB translocates into the nucleus, where, in collaboration with coactivator proteins, it stimulates the transcription of its target genes.
Transkripcijos veiksnių aktyvinimas
notch receptoroius ir ranskipcijos veiksnys
A. Tiesioginis
signalinės molekulės
jungimasis su
transkripcijos
veiksniu
B. Per ilgą tarpininkų

grandinę aktyvinant
branduolio latentinius
transkripcijos
veiksnius
C. Išlaisvinant
latentinius
transkripcijos
veiksnius iš
slopinančių baltymų
kompleksų
TRANSCRIPTION FACTORS AS TARGETS OF SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAYS. External signals are transmitted by a variety of pathways that eventually impinge on transcription factors. A, Steroid hormones diffuse through the cell membrane and
bind to the hormone receptor in the cytoplasm (estrogen) or, more commonly, the nucleus. Hormone binding induces a conformational change that renders the receptor competent to activate transcription. B, Ligands bound to the extracellular surface of seven-
helix receptors initiate a pathway that leads to the activation of protein kinase A, which then moves to the nucleus, where it phosphorylates transcription factor CREB (cyclic adenosine monophosphate [cAMP] response element–binding). (C, catalytic subunit of
protein kinase A [PKA]; R, regulatory subunit of PKA that is dissociated from C by binding cAMP [R is shown smaller than actual size].) C, In a third strategy, constitutively active transcription factors are kept sequestered in the cytoplasm until a signaling
pathway is activated. In this example, the transcription factor nuclear factor κB (NF-κB) is bound to an inhibitor called IκB (inhibitor of nuclear factor κB). Activation of the pathway leads to phosphorylation of IκB, which targets the inhibitory subunit for destruction
by the proteasome. The free NF-κB is transported to the nucleus, where it activates the transcription of target genes.
Signalo perdavimas per branduolio receptorius
➢ Mažos hidrofobinės signalinės molekulės

ląstelės plazminę membraną kerta tiesiogiai
ir jungiasi su intraląsteliniais branduolio
receptoriais, kurie yra ligando valdomi
transkripcijos reguliatoriai;
➢ Visi šie receptoriai priklauso labia didelei

branduolio receptorių superšeimai ir yra
struktūriškai panašūs:
✓ DNR jungiantis domenas;

✓ Ligandą jungiantis domenas;
✓ Transkripciją aktyvinantis domenas.
➢ Branduolio receptorius turi medūzos, hidros,

koralai. C. elegans genome – 270 genų,
žmogaus – 48 genai. Konservatyviausias
yra DNR surišimo domenas. The activation of nuclear receptors. All nuclear receptors bind to DNA as either homodimers or heterodimers, but for simplicity we show them as monomers. (A) The
receptors all have a related structure, which includes three major domains, as shown. An inactive receptor is bound to inhibitory proteins. (B) Typically, the binding of
ligand to the receptor causes the ligand-binding domain of the receptor to clamp shut around the ligand, the inhibitory proteins to dissociate, and coactivator proteins
to bind to the receptor’s transcription-activating domain, thereby increasing gene transcription. In other cases, ligand binding has the opposite effect, causing co-
repressor proteins to bind to the receptor, thereby decreasing transcription (not shown). (C) The structure of the ligand-binding domain of the retinoic acid receptor is
shown in the absence (left) and presence (middle) of ligand (shown in red). When ligand binds, the blue α helix acts as a lid that snaps shut, trapping the ligand in
place. The shift in the conformation of the receptor upon ligand binding also creates a binding site for a small α helix (orange) on the surface of coactivator proteins.
nereikia
➢ Steroidiniai hormonai ir vitaminas D.

Sintezuojami iš cholesterolio. Receptoriai
citozolyje arba branduolyje. Hormonų
stabilumas nuo valandos iki paros.
➢ Tiroidiniai hormonai. Sintezuojami iš

tirozino, prijungiant jodą. Dalyvauja riebalų,
gliukozės metabolizme. Receptoriai citozolyje
arba branduolyje. Stabilumas iki kelių parų.
➢ Retinoidai. Vitamino A dariniai, svarbūs

ląstelės proliferacijai, diferenciacijai ir
išgyvenimui;
➢ Jungiasi su skirtingais branduolio

Some signal molecules that
receptoriais reguliuojančiais bind to intracellular receptors.
Note that all of them are small
specifinių genų raišką.

and hydrophobic. The active,
hydroxylated form of vitamin D3
is shown. Estradiol and
testosterone are steroid sex
hormones.
FLB_2023 87
➢ Prisijungę ligandą branduolio

receptoriai keliauja į branduolį;
➢ Prie DNR sekų – hormonų

atsako elementų jungiasi kaip
dimerai (homo- ar hetero-);
➢ Hormonų atsako elementai yra

pasikartojančios DNR sekos –
AGAACA arba AGGTCA; atsako
specifiškumas priklauso nuo
MOLECULAR STRUCTURES OF TRANSCRIPTION FACTOR DNA-BINDING
tarpo tarp šių sekų. DOMAINS. The glucocorticoid receptor forms a dimer that recognizes the same 6-bp
sequence (a hormone response element) in opposite orientations spaced 3 bp apart.
88
➢ Pagal jungimąsi su DNR BR skirstomi į 2 grupes:
✓ Homodimerai jungiasi su palindrominiu pasikartojimu;

✓ Heterodimerai jungiasi su tiesioginiu pasikartojimu.
➢ GR, PR, MR, AR jungiasi kaip homodimerai,

atpažįstama seka – 5’-AGAACA-3’
➢ ER konsensus seka – 5’-AGGTCA-3’.

Tęsinyje po 3 b.p. – palindrominė jos versija
➢ Nesteroidinių hormonų receptoriai dažniausiai

jungiasi prie DNR kaip heterodimerai. Jų konsensus
seka – 5’-AGGTCA-3’ ir tiesioginis pasikartojimas;
➢ Sekos specifiškumą lemia speiserinė seka.

Mutacija gali pakeisti ER ir TR jungimosi specifiškumą
FLB_2023 89
Steroidiniai hormonai – estrogenų atsakas
nereik
➢ Estrogenas (17β estradiolis) – steroidinis moters

lytinis hormonas sintezuojamas iš androgenų
fermento aromatazės; Jungiasi prie dviejų tipų
receptorių:
✓ Estrogenų receptorių (ER);

o ER koduoja 2 genai (ESR1, ESR2)
o Žinomos 3 ERα ir 5 ERβ izoformos;
✓ Su G baltymu sąveikaujančiu ER (GPER);
➢ ESR1 raiška vyksta krūties, kiaušidžių,

endometriumo audiniuose; ESR2 – prostatos,
širdies, smegenų, kaulų, žarnų epitelio ląstelėse.
Estrogen signaling. a Estrogen diffuses through the plasma membrane and binds to ERα or ERβ that dimerize and translocate to the nucleus. ERs bind ERE sequences,
recruit coactivators (coA) and transactivate their target genes (classical genomic action). b Estrogen-bound ERs may also interact with other transcription factors (TF) such as
AP1, SP1 and NF-κB, and regulate their transactivation potential (ERE-independent genomic action). c The activation of tyrosine kinase receptors (i.e. EGFR) and G protein-
coupled receptors (GPCRs) lead to the activation of MAPK and PKA, which phosphorylate ER and allow it to regulate ERE-containing genes in the absence of estrogen
(ligand-independent genomic action). d Membrane-initiated signaling (MISS) occurs through estrogen binding to a membrane-anchored ERα, ERβ or GPER and leads to a
rapid activation of various kinase cascades modulating the activity of enzymes and ion channels (non-genomic action). Amongst the phosphorylated targets, transcription
factors such as CREB (c-AMP response element-binding protein) will, in a longer time frame, result in gene expression changes DOI: 10.1007/s00018-019-03295-y
FLB_2023 90
KLAUSIMAI?

FLB24#11 - Ląstelių Signalai

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

FLB24#11 - Ląstelių Signalai

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

FUNKCINĖ LĄSTELĖS BIOLOGIJA

dr. Raimonda Kubiliūtė

➢ Neuronai išskiria acetilcholiną,

✓ Receptorinės tirozino kinazės

✓ Receptoriai susieti su tirozino kinazėmis

✓ Receptorinės serino/treonino kinazės

✓ Receptorinės histidino kinazės

✓ Receptorinės tirozino fosfatazės

Plazminę membraną gali praeiti <150 Da dydžio molekulės,

✓ Jonų transportas aktyvus.

➢ Jonų kanalai – membraniniai

✓ Jonų srautas pasyvus, bet atrankus.

A. Reguliuoja ląstelės tūrį,

➢ Jonų kanalai yra svarbūs nervinės

"for discoveries concerning

membranos laidumą tam tikriems jonams;

➢ Aptinkami neuronuose, griaučių ir

➢ Žinoma >300 jonų kanalų tipų, kurie

✓ Intraląstelini signalinių molekulių valdomi.

Na+ Na+ Na+ Na+

-70 mV -55 mV +30 mV

Cell is Appro- The membrane

Neuron action potential (AP) Heart muscle action potential (AP)

New action potential cannot be generated

✓ Nikotininiai acetilcholino, GABA,

✓ Antrinių signalinių molekulių,

✓ ATP valdomus kanalus

➢ Acetilcholino receptorius sudarytas

➢ ACh jungimasis prie receptoriaus

➢ Kanalo viduje esančios neigiamai

➢ GABA ir glicino receptoriai

GABA – slopina nervų sistemą Glutamatas – stimuliuoja nervų sistemą

GABA GABA Glu Glu

Cl- Cl- Na+

Hiperpoliarizuoja membraną; Depoliarizuoja membraną;

➢ Akyse, odoje ir kepenyse

➢ Manoma, kad šis toksinas yra

➢ Jonų kanalai valdomi

✓ Prie jų prisijungus cAMP, arba

➢ Kalcį išleidžiantys kanalai skirstomi

➢ Žmonės gali atskirti

➢ Uoslės epitelį sudaro iki 6

➢ Aktyvinti uoslės GPCR receptoriai

➢ Golf α aktyvina Ca2+/CaM valdomą

➢ cAMP atveria Na+/Ca2+ kanalus, savo

➢ Aksonu signalas pasiekia centrinę nervų ORK – odorant

ms, kvapų molekulių pakanka 10 nmol/L.

Kiekviena uoslės receptorinė

"for their discoveries of odorant receptors

➢ Šviesos aktyvinamas GPCR vadinamas

➢ Aktyvintas Gtα sąveikauja su cGMP

➢ Per 1s hidrolizuojama 105 cGMP,

➢ Gliukozė į kasos β ląsteles patenka

➢ Ląstelės viduje gliukozė

➢ Membranos depoliarizacija lemia

e) Branduolio receptoriai RTKs (Ras/MAP kinase) GPCRs Wnt Notch/Delta Nuclear

➢ Tai didžiausia receptorių grupė, kurią

➢ Žmogaus genome šiuos receptorius koduoja

➢ Visi GPCR turi panašią struktūrą. Jie

➢ GPCR yra seniausia (bent 1 milijardas metų)

✓ Žmogaus genome apie 800 veiklių

✓ Arabidopsis thaliana turi 24 GPCR,

✓ C. elegans nustatyta 790 GPCR

✓ Drozofila turi 1000 GPCR ir