Hen

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH SINH LÝ BỆNH, 83

HỌC, 75
Sự khởi kích hen, 76
Viêm đường thở, chất trung
gian Cytokine,và tính tăng
phản ứng của phế quản, 77
Các Phenotypes của hen, 79
Các kích thích dương hay gặp,79
BỆNH HỌC, 82
CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, 84
TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN, 85
ĐIỀU TRỊ, 87
Thuốc giãn phế quản, 87
Các thuốc chống viêm, 89
Các thuốc có hoạt động theo mục
tiêu đặc trưng, 89
Bronchial Thermoplasty, 90
Chiến lược quản lý, 90

Chương 4 chúng ta đã thảo luận về cấu trúc bình thường của đường thở và xét đến
các khía cạnh chức năng của chúng. Những rối loạn thông thường phá vỡ cấu trúc và
chức năng bình thường của đường thở—hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính—sẽ
được thảo luận lần lượt ở đây và Chương 6. Một số bệnh lý hỗn hợp gây ảnh hưởng
đến đường thở cũng được nhắc đến ở Chương 7.
Hen là một tình trạng bệnh lý viêm đặc trưng bởi các đợt co hẹp đường thở có hồi
phục do sự co thắt cơ trơn bên trong thành đường thở. Đây là một tình trạng rối loạn
hay gặp,chiếm xấp xỉ 7% đến 10% dân số. Mặc dù hen có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm
tuổi nào, nhưng nó đặc biệt hay gặp ở trẻ em và người trẻ tuổi và gần như trở thành
bệnh lý mạn tính hay gặp nhất ở nhóm tuổi này.
Đặc điểm ban đầu ở những bệnh nhân hen nói chung là tăng tính phản ứng
(hyperresponsiveness) của hệ thống đường thở,đó là, sự đáp ứng quá mức của hệ cơ
trơn đường thở với rất nhiều các kích thích khác nhau.Hyperresponsiveness có khả
năng một phần do tình trạng viêm nền của đường thở với rất nhiều loại tế bào viêm khác
nhau, đặc biệt là BC ưa acid(eosinophils). Tập hợp các kích thích khởi kích nên cơn
hen thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng mạng lưới tác động (co thắt phế quản) là
tương tự nhau về mức độ. Do hen được định nghĩa là một bệnh lý có tính đảo nghịch, Hen đặc trưng bởi tính
nên những bệnh nhân trải qua các cơn đợt cấp (các cơn hen) sẽ xen kẽ các khoảng ít tăng phản ứng đường thở
triệu chứng hoặc các giai đoạn không có triệu chứng. Trong cơn hen, việc chẩn đoán là và các đợt co thắt phế
không hề khó. Nhưng trong giai đoạn không triệu chứng, việc chẩn đoán sẽ khó khăn quản có thể phục hồi.
hơn và có thể sẽ cần đến một số test kích thích hoặc test ức chế để tạo ra sự co thắt
đường thở.

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Mặc dù tỷ lệ mắc hen trong dân số nói chung còn cao và rất nhiều biện pháp điều trị tiên
tiến được đưa vào áp dụng trong điều trị,thì vẫn còn nhiều vấn đề lớn phải đối phó.
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 Hen n 79

Các chất peptid trung gian đó, được phóng thích ở cơ trơn phế quản, các tuyến dưới Các chất trung gian giải
niêm mạc, và các mạch máu, có thẻ gây nên tình trạng co thắt phế quản và phù nề phòng từ các tế bào viem
đường thở. có khả năng kết tụ và
Các Phenotypes (kiểu hình) của Hen hoạt hóa các tế bào viêm
Mối liên kết giữa hen và các chất gây dị ứng khá chặt chẽ nhưng không phải hoàn khác và xúc tiến gây tổn
toàn. Rất nhiều bệnh nhân hen không có bằng chứng của atopy và không trải qua các thương lớp nội mạc.
đợt cấp do phơi nhiễm với các kháng nguyên. ở nhóm này,các cơn hen sẽ bị kích thích
bởi các tác nhân khác,sẽ được trình bày ở phía sau. Một thuyết thường được sử dụng
Mặc dù nhiều bệnh nhân
trong quá khứa đã phân biẹt 2 “types” của hen: (1) hen “ngoại sinh” (atopic) , thường
hen bị dị ứng, không
gặp ở người trẻ và có sự hợp thành đáng kể của các chất dị ứng; và (2) hen “nội
đồng nhất trong biểu hiện
sinh” (nonatopic) , thường gặp ở người trưởng thành. Gần đây, khi thiếu những hiểu
(phenotypes) ngày càng
biết đáng kể về các thành phần dị ứng khác nhau trong sự biểu hiện của hen đã dẫn
được nhận biết nhều hơn
tới một quá trình phát triển học thuyết này và một số kiểu hình hen được đề xuất, khả
và đề xuất những con
năng là với các cơ chế bệnh học khác nhau (endotypes). Tuy nhiên,liệu những
đường cơ chế khác nhau.
phenotypes này có thật sự riêng biệt vad và có endotypes khác nhau hay chúng đang đại
diện cho các biểu hiện khác nhau của một phổ liên tục các bệnh lý chưa rõ ràng. Một
phenotype đặc biệt hay gặp là phenotype “dị ứng” , tương ứng chắc nịch với một
nhóm hen nội sinh đã được mô tả trước đó. Phenotype nội sinh có mối liên kết với
atopy và sớm tiến triển trong cuộc đời. Một phenotype khác , được mô tả là hen rất
nặng biểu hiện trong tuổi trưởng thành, thường đi kèm với tăng bạch cầu ưa acid ở mô
và ngoại vi giống trong viêm xoang, nhưng không thể nhận diện ra chất gây dị ứng
hay atopy, được gọi là kiểu hình “tăng BC acid”. Có một sự liên kết giữa béo phì và
hen, đặc biệt là ở phụ nữ và đang ở độ tuổi trường thành, được gọi là kiểu hình “liên
quan đến béo phì”. Các loại phenotypes hen này nhiều loại khác đều được mô tả chi Các kích thích hay
tiết hơn ở phần tham khảo cuối chương này. gặp gây co thắt phế
quản là:
Các chất kích thích thường gặp
Chúng ta đã được biết một chuỗi các sự kiện xảy ra từ thời điểm phơi nhiễm với các 1. Phơi nhiễm một dị nguyên
chất kích thích đến khi biểu hiện co thắt phế quản trên lâm sàng ở những cá thể mắc 2. Chất kích thích hít phải
hen. Có 4 types kích thích gây nên co thắt phế quản được nhắc tới ở đây: (1) phơi 3. Nhiễm trùng đường hô hấp
nhiễm các chất gây dị ứng(dị nguyên), (2) các chất kích thích hít phải, (3) nhiễm trùng 4. Gắng sức
hô hấp và (4) gắng sức.

Phơi nhiễm với dị nguyên

Các cơ chế bệnh sinh dẫn tới co thắt phế quản được định nghĩa rõ nhất cho hen do dị
nguyên. Những dị nguyên dễ nhạy cảm với bệnh nhân hen có thể lan tỏa khắp thiên
nhiên. Mặc dù các bác sĩ và bệnh nhân đều xét đến các dị nguyên ngoài nhà theo mùa
như phấn hoa, thì nhiều dị nguyên trong nhà lại đóng một vai trò rất khẩn cấp. Chúng
bao gồm các kháng nguyên từ các hạt bụi nhỏ trong nhà (Dermatophagoides và
những loại khác), vật nuôi trong nhà,và những con gián. Các kháng nguyên đường hô
hấp được nhận diện và xử lý bởi các tế bào hiện diện kháng nguyên (dendritic cells),
chúng sẽ trình diện khác nguyên cho các tế bào lympho T. Các chất trung gian hóa học
được phóng thích bởi các tế bào TH2, đặc biệt là IL-4 và IL-13,các tế bào lympho B tín
hiệu sẽ sản xuất ra các kháng thể IgE đặc hiệu với kháng nguyên. Khi một người mắc
hen có kháng thể IgE chống lại kháng nguyên đặc hiệu, các kháng thể sẽ gắn kết với
các receptor IgE có ái lực cao trên bề mặt các dưỡng bào(mast cell) và các BC ưa
acid trong máu (xem Hình. 5.1). Nếu các kháng nguyên đặc hiệu bị hít phải, nó sẽ
gắn kết với các kháng thể IgE (đối kháng với các kháng nguyên) trói buộc trên bề mặt
các dưỡng bào trong lòng phế quản.Tế bào mast sẽ được hoạt hóa, dẫn tới việc phóng
thích cả các chất trung gian tổng hợp sẵn có và mới hình thành. Các chất trung gian từ
các mast cell sẽ gây co thắt phế quản và làm tăng tính thấp lớp nội mô đường thở, cho
phép các kháng nguyên xâm nhập cùng số lượng lượng lớn các mast cells chứa các IgE
đặc hiệu vào sâu hơn bên trong lớp nội mạc. sự gắn kết các kháng nguyên với kháng
thể với một số lượng lớn các mast cells một lần nữa khởi động một chuỗi các sự kiện
dẫn tới giải phóng các chất trung gian có khả năng gây co mạch và tạo viêm. Một số
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
chất trung gian đã được nhận diện (Bảng 5.2), nhưng việc thảo luận ở đây được giới
80 n Nguyên lý nội khoa Hô Hấp

NHỮNG CHẤT TRUNG GIAN HÓA HỌC BỔ TRỢ TRONG HEN

Histamine
Leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4)
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu
Prostaglandins (PGD2)
Các yếu tố hóa học quá mẫn với BC ưa acid
Các yếu tố hóa học quá mẫn với BC đa nhân
trung tính Bradykinin
Serotonin
Kallikrein

hạn trong một số chất có liên quan tới quá trinh sinh bệnh học của hen do dị ứng mà
chủ yếu là histamine và leukotrienes.

Histamine
Những hợp chất tương đối nhỏ này (trọng lượng phân tử 111) được tìm thấy bên
trong các mast cell và được phóng thích khi tiếp xúc với các kháng nguyên thích hợp.
Histamine có một vài tác dụng trong hen, bao gồm co thắt cơ trơn phế quản, tăng tính
thấm mạch máu kèm phù nề đường hô hấp, và kích thích các receptor nhận cảm đáp
ứng (chúng có thể khởi kích một vòng phản xạ thần kinh thông qua dây thần kinh
phế vị, gây co thắt phế quản thứ phát). Mặc dù có những hiệu quả khác nhau, nhưng
trên thực tế lâm sàng, bệnh nhân hen không đáp ứng với điều trị kháng histamine
điều đó gợi ý rằng histamine không phải là hợp chất trung gian quan trọng nhất có
liên quan.
Leukotrienes
Các leukotrienes gồm một chuỗi các chất (LTC4 , LTD4, và LTE4 ) trước đây
được gọi là các chất quá mẫn phản ứng chậm (SRS-A). Khác với histamine,
leukotrienes không được hình thành trong mast cell nhưng lại được tổng hợp
sau khi tiếp xúc kháng nguyên và rồi được giải phóng ra. Trong một vài phạm
vi, hoạt động của chúng tương tự histamine; chúng cũng gây co thắt trực tiếp
cơ trơn phế quản, tăng tính thấm thành mạch và kích thích sản xuất quá mức
chất nhầy đưởng thở. Leukotrienes được tổng hợp từ arachidonic acid (cũng là
chất dự báo cho prostaglandins) nhưng cyclooxygenase enzyme được sử dụng
để tổng hợp prostaglandin(Hình.5.2). LTC4 và LTD4 là những chất gây co thắt
phế quản một cách lạ thường và có thể giữ vai trò quan trọng trong sinh bệnh
học của hen phế quản. Một kiến thức đáng để lưu ý là một số bệnh nhân hen đã
trải qua các đợt cấp sau khi sử dụng aspirin hoặc các thuốc chống viêm không
steroid (NSAIDs). Những thuốc này được biết là ức chế cyclooxygenase
enzyme và có thể dẫn đến sự thay đổi thứ tự ưu tiên các con đường Hình. 5.2
hướng tới việc sản xuất các leukotrienes gây co thắt phế quản.
Vai trò của các chất trung gian được liẹt kê trong Bảng 5.2 trong khi sinh bệnh
học của hen còn chưa rõ ràng. Các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu được cho là đóng một vài
trò trong quá trình tập trung các eosinophils tại phổi, hoạt hóa và kích thích chúng
giải phóng các proteins độc tố vào các tế bào nội mạc đường thở.

Đáp ứng trong phase-muộn của HEN

Đáp ứng của đường thở với các kháng nguyên thách thức, được đo bằng sự thay đổi
thể tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1), có lẽ sẽ phức tạp hơn và liên quan
nhiều hơn so với chỉ những chất trung gian gây co thắt phế quản nhanh thấy trong
nửa giờ đầu sau khi phơi nhiễm. Ở nhiều bệnh nhân, việc khôi phục FEV1 về bình
thường sẽ được tiếp nối bằng sự sụt giảm chậm lần thứ 2 của FEV1 xảy ra trong vài
giờ sau khi phơi nhiễm (Hình. 5.3). Giai đoạn sụt giảm chậm của FEV1 này đi kèm
với những thay đổi về mô học của viêm ở thành đường thở.
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 Asthma n 81

Phospholipid màng

Arachidonic acid

Lipoxygenase Cyclooxygenase

Hydroxyeicosatetraenoic Prostaglandins
acids Prostacyclin
Thromboxanes

Leukotrienes C4, D4, E4

(SRS-A)

Hình 5.2. Sơ đồ các con đường hình thành nên leukotrienes (chất quá mẫn phản ứng chậm
[SRS-A]) và prostaglandins. Aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác là những chất
ức chế enzyme cyclooxygenase.

100
FEV1 (% so với bình thường)

75

A
50
B

25

2 4 6 8
Thời gian (Giờ)

Hình 5.3. Đáp ứng của thế tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) sau khi tiếp xúc với
kháng nguyên cho thấy một quá trình đáp ứng có 2 phase. Đáp ứng co thắt phế quản sớm ở
điểm A. Đáp ứng hen ở phase muộn khởi phát chậm hơn tại điểm B.

Tại cùng thời điểm,gia tăng tính phản ứng với các kích thích không đặc hiệu,như
histamine hay methacholine, có thể xuất hiện và kéo dài đến vài ngày. Dường như đó
được gọi là “đáp ứng phase-muộn,” , phụ thuộc vào sự xuất hiện các IgE đặc hiệu với
kháng nguyên.Có lẽ, việc giải phóng các chất trung gian sau khi kháng nguyên gắn vào
các dưỡng bảo phủ IgE dẫn đến phản xạ tại các tế bào viêm, đặc biệt là eosinophils, vào
trong thành của đường thở. Các dữ liệu trên thực nghiệm thấy rằng quá trình viêm dày
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 82 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

lên của đường thở này là nguyên nhân của sự tăng tính phản ứng không đặc hiệu
thấy trong đáp ứng phase-muộn.

Các chất kích thích hít phải

Các chất kích thích hít phải như khói thuốc lá,các hạt bụi vô cơ,và không khí ô nhiễm
ngoài môi trường là những chất gây nên co thắt phế quản ở những bệnh nhân hen .
Những vạt chất lan tỏa trong không khí sẽ kích thích các receptors nhận cảm kích
thích(irritant receptors) nằm chủ yếu ở thành của thanh quản, khí quản và các phế
quản lớn. Kích thích vào các receptor sẽ khởi động cung phản xạ di chuyển tới hệ
thống thần kinh trung ương và quay trở lại các phế quản thông qua dây thần kinh phế
vị. Việc kích thích hướng tâm dây phế vị về các phế quản sẽ giúp hoàn thiện cùng
phản xạ và sinh ra sự co thắt phế quản. Như đã nhắc tới trong phần thảo luận trên về các
chất trung gian hóa học, histamine có thể kích thích irritant receptors, và ít nhất về khía
cạnh co thắt phế quản,có thể điều hòa thông qua việc kích thích các irritant receptors.
Nhiễm trùng đường hô hấp
Nhiễm trùng đường hô hấp là một yếu tố góp mặt ở những bệnh nhân hen do dị ứng
hoặc không do dị ứng . Nhiễm virut là nguyên nhân hay gặp nhất trong nhóm này,
tuy nhiên nhiễm khuẩn cây khí phế quản cũng có sự liên quan. Cơ chế về việc nhiễm
trùng hô hấp gây co thắt phế quản ở những bệnh nhân hen không hoàn toàn rõ ràng
nhưng có lẽ liên quan đến sự tổn thương lớp nội mô và viêm đường thở. Hệ quả từ
tổn thương nội mạc bao gồm giải phóng các hoạt chất trung gian từ các tế bào viêm,
kích thích các irritant receptors, và tăng tính phản ứng phế quản không đặc hiệu.

Gắng sức
Gắng sức thường xuyên gây co thắt phế quản ở những bệnh nhân có tình trạng tăng
phản ứng đường thở. Yếu tố cốt yếu trong sinh bệnh học có lẽ là sự dịch chuyển
nhiệt độ thành đường thở, dẫn tới việc làm khô và lạnh đường thở. Trong quá trình
gắng sức,bệnh nhân thường có thông khí phút cao, và một số lượng lớn không khí
thương đối lạnh và khô hít vào phải được làm ấm và làm ẩm bằng các chất nhầy của
khí phế quản. Khi không khí được làm ấm và ẩm, hơi nước bốc ra khỏi bề mặt nội
mô, do đó làm lạnh và khô lớp nội mạc đường thở. Hiện tượng gắng sức gây co thắt
phế quản có thể lại lại ở những bệnh nhân hen tình nguyện hít thở không khí lạnh với
thông khí phút cao. Hít không khí đã bão hòa độ ẩm ở mức thông khí phút giống trên
không gây nên tác dụng tương tự. Cơ chế của mối liên kết giữa đường thở bị lạnh và
Đường thở bị lạnh và khô khô với co thắt phế quản vẫn còn chưa rõ. Sự thay đổi các ions của môi trường sau
là yếu tố quan trọng gây khi làm khô niêm mạc, giải phóng các chất trung gian,xung huyết niêm mạc sau khi
nên co thắt phế quản do tái làm ấm đường thở, và kích thích các irritant receptors tất cả đều được đề xuất là cơ
gắng sức. chế của nó, nhưng không một cái nào được chấp nhận 100%.
Có lẽ như mong đợt về mô tả sự co thắt về quản do gắng sức, việc hít không khí
lạnh trong một số tháng mùa đông có thể là nguyên nhân của tình trạng đợt cấp nặng
tăng nặng các triệu chứng ở những bệnh nhân đặc biệt. Cơ chế của sự thu hẹp đường
thở sau khi hít không khí lạnh được tin là do lạnh và khô đường thở và do đó giống
với cơ chế co thắt phế quản do gắng sức.

BỆNH HỌC
Các dấu hiệu bệnh lý của hen thường được mô tả từ các nghiên cứu phẫu tích tử thi
và do vậy tương ứng với bệnh lý đặc biệt nặng. Ở những trươngd hợp này, thường
thấy giãn phế nang phổi quá mức, và hệ thống đường thở bị tắc do các cục nhầy lớn
bám rất chắc. Tuy nhiên,thông tin về mô bệnh học của đường thở những bệnh nhân
nhẹ ổn định chưa có giá trị. Khảo sát đường thở bằng kính hiển vi cho thấy các dấu
hiệu dưới đây về sự thay đổi mức độ tổn thương rõ ràng giữa bệnh lý nhẹ và nặng:
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 HEN n 83

1. Phù nề và thâm nhiễm tế bào nằm trong thành phế quản, đặc biệt là eosinophils và
lymphocytes
2. Tổn thương lớp nội mạc,kèm xuất hiện tính “dễ vỡ” của biểu mô và sự tách rời của
tế bào nội mô bề mặt khỏi các tế bào cơ sở
3. Phỳ đại và tăng sản lớp cơ trơn
4. Tăng sự lắng đọng collagen ở lớp dưới biểu mô (trước đây gọi là sự dày màng cơ
sở)
Giãn rộng bộ phận bài tiết nhầy, kèm theo phỳ đại các tuyến bài tiết nhày và gia tăng
số lượng các tế bào hình đài (goblet cells)
Như đã mô tả ở phần đầu chương này, những bất thường về mô bệnh học có thế góp
phần làm tăng tính phản ứng phế quản ở nhiều bệnh nhân, thậm chí khi họ không có
nhưng cơn cấp tính. Ngoài việc tăng tính phản ứng phế quản do viêm và tái cấu trúc
đường thở, thì những biến đổi lâu dài về cấu trúc mô tả đặc điểm tái cấu trúc đường
thở góp phần gây nên tắc nghẽn luồng khí dai dẳng cũng gặp trong một số ít bệnh
nhân hen.

SINH LÝ BỆNH
Đặc điểm sinh lý bệnh của hen luôn theo sát những bất thường sinh bệnh học của nó. Sự
co thắt cơ trơn các thành phế quản, viêm và phù nề niêm mạch và dưới niên mạc, và
những chất tiết trong phế quản tất cả đều góp phần làm giảm đường kính đường thở,
cái mà làm gia tăng trở kháng hô hấp. Những thay đổi bệnh lý tương ứng với từng
mức độ co thắt của cây phế quản, từ những đường thở lớn đến các nhanh đường thở
nhỏ có đường kính dưới 2mm.
Với hệ quả là bị hẹp đường thở kèm tăng trở kháng, bệnh nhân hen thở sẽ khó
khăn cả 2 thì hít vào và thở ra . Tuy nhiên,đường thở trong lồng ngực lệ thuộc tương
đối vào áp lực âm bên ngoài ( qua áp lực âm khoang màng phổi) trong khi hít vào,
nên kích thước lòng đường thở sẽ lớn hơn trong thì hít vào của một chu kỳ hô hấp.
Trong khi thở ra,áp lực khoang màng phổi tương đối dương, được truyền tiếp vào hệ
thống đường thở, do đó đường kính của chúng sẽ giảm đi. Vậy nên, thở khó khăn hơn
trong thì thở ra so với thì hít vào chính là đặc điểm nổi bật của bệnh nhân hen, vì nó Trong hen và những bệnh lý
là một trong những bệnh lý gây co thắt hoặc làm hẹp đường thở trong lồng ngực. Sự khác gây tắc nghẽn đường
khó khăn khi thở ra xảy ra nhiều nhất khi bệnh nhân được yêu cầu thực hiện động tác thở dưới, lưu lượng khí hầu
thở gắng sức (i.e., thở ra nhanh và mạnh hết sức có thể). Khi thở ra gắng sức, áp lực như bị sụt giảm trong khi
khoang màng phổi trở nên dương tính hơn, bằng cách đó sẽ thúc đẩy sự co hẹp,đóng thở ra.
kín đường thở, và tạo nên các bẫy khí.
Hậu quả của tăng kháng trở đường thở ở những bệnh nhân hen sớm thấy được bằng đo
chức năng hô hấp. Đo chức năng phổi thực hiện trong cơn hen thấy giảm tốc độ dòng khí Các test chức năng phổi ở
thở ra gắng sức và có bằng chứng của các bẫy khí. Trong đo chức năng hô hấp thở ra gắng những bệnh nhân hen
sức, Bệnh nhân thường thường biểu hiện giảm cả dúng tích sống gắng sức (FVC) và thường thường thể hiện sự
FEV1, với việc giảm FEV1 rõ rệt hơn so với giảm FVC. Do đó,tỷ lệ FEV1/FVC, cái mà giảm FEV1, FVC, và tỷ lệ
phản ánh tỷ lệ FVC có thể thở ra trong giây đầu tiên, là giảm. Ngoài ra,tốc độ dòng khí FEV1/FVC. Các bẫy khí đã
giữa thì thở ra tối đa (còn được gọi là lưu lượng thở ra gắng sức giữa 25% và 75% của được minh chứng thông qua
dung tích sống [FEF25–75]) cũng bị sụt giảm. tăng RV và đo FRC.

Đo thể tích phổi trong một cơn cấp cho thấy bằng chứng của bẫy khí, kèm tăng thể
tích khí cặn (RV) và dung tích cặn chức năng (FRC) được xác định bằng máy đo biến
đổi thê tích. Sự gia tăng rõ ràng nhất được thấy ở RV, thể tích khí còn lại trong phổi
cuối thì thở ra tối đa, có thể lớn hơn 200% gia trị dự đoán. Sự tăng RV được cho là do
đóng kín sớm của các đường thở nhỏ là hệ quả của sự co thắt cơ trơn phế quản, các nút
nhầy và sự viêm của lớp niêm mạc.

FRC, thời điểm nghỉ của phổi cuối thì thở ra, tăng trong trường hợp bùng phát
hen do bẫy khí. Bên cạnh đó, những bệnh nhân hen có thể sẽ trải qua tình trạng
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 84 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

tăng thông khí động học bởi phải cần nhiều thời gian để thở ra hơn do đường thở bị
tắc nghẽn, và bệnh nhân có thể không đủ thời gian để thở ra hết không khí trước khi
đến với nhịp thở tiếp theo. Tăng thông khí động học là một vấn đề cực kỳ đặc biệt khi
những bệnh nhân hen đang thở với tần số nhanh. Trong cơn hen cấp, có một giả
thuyết cho rằng bệnh nhân có sự hoạt động bền bỉ các cơ hít vào trong thì thở ra, duy
trì thể tích phổi cao hơn mong đợi xuyên suốt thì thở ra. Một lơị ích sinh lý của nhịp
thở khiến FRC cao-hơn-bình thường chính là đường thở được mở rộng với đường
kính lớn hơn. Bất lợi là phải tăng công để thở do giảm tính đàn hồi của hệ hô hấp khi
ở một thể tích lớn hơn (xem Hình.1.3C) và một bất lợi về mặt cơ học đối với cơ
hoành khi cơ hoành hạ thấp hơn và dẹt hơn (xem Những cơ chế bất thường của sự
trao đổi khí ở Chương 6).

Cho đến nay,nổi bật lên ở những cơn hen cấp vẫn là trên chức năng phổi và những
bất thường về sinh lý. Giữa các cơn cấp, chức năng phổi, được đo bởi FEV1 và FVC,
thường thở về bình thường. Tuy nhiê,dù một người không có một cơn hen cấp, những
bất thường khó thấy được trên chức năng phổi cũng có thể xuất hiện, như giảm tốc
độ dòng khí giữa thì thở ra tối đa và giảm nhẹ RV. Những bất thường này có thể phản
ánh một số bệnh lý tạo nên khí cặn ở các đường thở nhỏ trong phổi, thương xuyên trở về
bình thường sau một cơn cấp.
Một nhóm bệnh nhân hen, thường kèm các bệnh mạn tính, thì chức năng phổi
không thể trở về bình thường. Thay vào đó,họ có những bất thường sớm về mặt sinh lý
(e.g., FEV1 và FVC) kéo dài dai dẳng giữa những cơn cấp. Thậm chí dù hen có đặc
điểm là các đợt tắc nghẽn phế quản có hồi phục, thì những bệnh nhân ấy dường như
mang một phần bệnh lý không thể hồi phục, đặc biệt sau khi sống chung với hen
khoảng 10 năm. Tuy nhiên,họ vẫn trải qua các đợt tắc nghẽn có hồi phục và sự suy
giảm tốc độ dòng thở chồng lấp lên dù các bệnh lý không hồi phục có hiện diện.

Hình thái khí máu thường
gặp nhất trong hen là PO2
thấp (chủ yếu dó bất tương
xứng V̇ /Q̇ ) và PCO2 thấp.
Sự gia tăng kháng trở đường thở trong hen làm tăng chi phí năng lượng cần cho
trao đổi khí, cái thường gây rối loạn trong cơn cấp. Hình thái khí máu động mạch hay
gặp nhất bao gồm Po2 thấp đi kèm với Pco2 thấp(kiềm hô hấp). Cơ chế của tình trạng
giảm oxi máu là bất tương xứng thông khí-tưới máu. Sự tăng kháng trở đường thở
trong hen phân bổ không đều nhau,mà một số đường thở lại chịu ảnh hường nhiều
hơn. Do đó,không khí hít vào không được phân bố đều nhưng có xi hướng đi về các
khu vực bị bệnh. Tuy nhiên,lưu lượng máu vẫn duy trì tương đối ở những khu vực
được tưới máu kém. Những khu vực có tỷ lệ thông khí-tưới máu ( ̇ V/Q̇ ) thấp sẽ
cung cấp máu với một Po2 thấp có thể khồng bù lại được bằng việc tăng tỷ lệ V/Q
từ̇ nhữnġ khu vực khác của phổi (xem Chương1)
Bệnh nhân thông thường có thể tăng thông khí nếu một cơn hen cấp không quá
nặng ,và Pco2 thường sẽ thấp. sự kích thích hoặc cơ chế tăng thông khí vẫn còn chưa
rõ. Trong cơn hen cấp, hoạt hóa các irritant receptors có thể kích thích thông khí, hoặc
các phản xạ khác bắt nguồn từ hệ thống đường thở, phổi, hoặc thành ngực có thể kích
thích thông khí. Pco2 thường lên ở mức bình thường hoặc ở mức độ cao hơn thường
phản ánh một tình trạng tắc nghẽn nặng lên hoặc mệt cơ hô hấp ở những bệnh nhân
mệt nhọc mà không thể kéo dài thông khí phút bình thường hoặc cao hơn lâu hơn nữa
trước một tình trạng tắc nghẽn đường thở đáng kể. Do đó,các bác sĩ nên nhìn vào
mức Pco2 bình thường hoặc cao như là một dấu hiệu cảnh báo mức độ nặng của bệnh.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

Khởi phát hen thường xảy ra ở trẻ em hoặc người trẻ tuổi, mặc dù hen có thể bộc lộ
lần đầu ở những người lớn tuổi hơn. Rất nhiều bệnh nhân, đặc biệt ở những người bị
hen bắt đầu trước năm 16 tuổi, thì bệnh sẽ dần thoái triển, và bệnh nhân sẽ không còn
phải chịu cảnh lặp lại các đợt tắc nghẽn đường thở có hồi phục nữa.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 HEN n 85

Những triẹu chứng mà bệnh nhân hay để ý nhất trong các đợt cấp là ho,khó
thở,khò khè và tức nặng ngực. Bệnh nhân không nhất thiết phải có biểu hiện một
phần hoặc toàn bộ các triệu chứng trên mà đơn thuần chỉ là có một tình trạng ho hoặc
khó thở khi gắng sức không giải thích được. Trong một số trường hợp,bệnh nhân biết
rõ các yếu tố khởi kích cơn hen, như phơi nhiễm với dị nguyên,nhiễm trùng đường hô
hấp,gắng sức,nhiễm khí lạnh,stress, hoặc phơi nhiễm với bụi,khói và mùi hương. Một
số case khác lại không rõ yếu tố khởi kích. Phơi nhiễm với nơi làm việc, liên quan
tới các protein và mọt số chất hóa học khác mà bệnh nhân có thể nhạy cảm, là những
yếu tố kích thích quan trọng ở nhóm bệnh nhân nói rằng có mắc hen nghề nghiệp.
Một số bệnh nhân hen đặc biêt nhạy cảm với uống aspirin, cái mà được cho là một
yếu tố sản sinh leukotrienes từ arachidonic acid. Một số bệnh nhân nhạy cảm với Những triệu chứng chính
aspirin cũng có tình trạng polyp mũi, dẫn tới một bộ ba nhận diện rất tốt về hen, nhạy trong cơn hen cấp là:
cảm aspirin , và polyp mũi (một vài nơi thì gọi là triad asthma, Samter syndrome, or 1. Ho
aspirin-exacerbated respiratory disease). Các NSAIDs khác (cái mà ức chế 2. Khó thở
cyclooxygenase enzyme) có thể gây ra tình trạng co thắt phế quản ở những bệnh 3. Khò khè
nhân nhạy cảm với aspirin. 4. Nặng tức ngực
Trên lâm sàng, bệnh nhân đang trải qua cơn hen cấp thường có biểu hiện khó thở
nhanh, khi nghe phổi,thấy thì thở ra kéo dài và có bằng chứng của tiếng khò khè.
Khò khè thường rõ hơn trong khi thở ra hơn là hít vào và có thể được tạo ra bằng các
khiến bệnh nhân thở mạnh. Mặc dù có xu hướng ngang bằng giữa hen và tiếng khò
khè, nhưng sự có mặt của tiếng khò khè không nhất thiết chỉ dấu cho một chẩn đoán
hen. Khò khè chỉ phản ảnh một dòng khí đi qua một đường thở hẹp và nó không Mặc dù chiếm ưu thế, sự
đồng nghĩa với mắc hen; nó cũng có thể gặp trong một số bệnh lý rối loạn khác như xuất hiện của khò khè
suy tim sung huyết và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hoặc trong trường hợp có dị vật không đồng nghĩa với hen
vào trong đường thở. Nói cách khác, không phải tất cả người khó khè đều là hen. và chỉ đơn thuần phản ánh
Một quan sát thông thường thấy rằng hen nặng có thể không kèm với khò khè nếu tình trạng dòng khí đi qua
dòng khí đi qua quá yếu để tạo ra và có thể nghe được tiếng khò khè. đường thở bị hẹp.
Trong một số cơn hen đặc biệt không đáp ứng với điều trị ban đầu bằng các thuốc
giãn phế quản, thì được gọi là Hen ác tính(status asthmaticus). Những bệnh nhân này
đòi hỏi thách thức điều trị khó hơn, có thể cần đến thông khí hỗ trợ, và thậm chí có
thể tử vong do một một cơn hen cấp.
Mức độ nặng toàn thể của một bệnh nhân hen có thể đặc trưng cơ bản dựa trên tần
suất đợt cấp, các triệu chứng về đêm,mức độ bất thường và thay đổi chức năng hô
hấp. Những đặc điểm để xác định bốn mức độ của bệnh hen (hen từng lúc, hen dai
dẳng nhẹ, hen dai dẳng trung bình, và hen dai dẳng nặng) đã được liệt trong Bảng 5.3.

TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Một bệnh sử về các cơn co thắt phế quản có phục hồi do các chất kích thích riêng
biệt là yếu tố then chốt để chẩn đoán hen. Những đặc điểm hữu ích khác về bệnh sử
bao gồm atopy (e.g., sốt hoặc eczema) tiền sử gia đình bị bệnh dị ứng hoặc hen.
Thăm khám thấy tiếng khò khè trong cơn hen cấp thường cung cấp những bằng
chúng xác thực về sự tắc nghẽn đường thở.
Phim XQuang ngực, dù đôi khi hữu ích để loại trừ các nguyên nhân khác gây khò khè
hoặc các biến chứng của hen, nói chung không quá hữu dụng trong chẩn đoán. Nó
thường cho thấy những dấu hiệu bình thường nhưng có thể minh họa một tình trạng
cơ hoành dẹt gợi ý có bẫy khí.
Nếu bệnh nhân có đờm, soi dờm dưới kinh hiển vi thông thường sẽ thấy nhiều
bạch cầu ưa acid. Một sự gia tăng eosinophils trong máu ngoại vi cũng tương đối hay
gặp, thậm chí khi hen không có mối quan hệ rõ ràng nào với các chất gây dị ứng.

Những lợi ích trên lâm sàng của test da và test hít các dị nguyên để cố gắng
nhận diện các kháng nguyên nhạy cảm với bệnh nhân vẫn còn đang tranh cãi.
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 86 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

PHÂN LOẠI HEN THEO MỨC ĐỘ NẶNG: CÁC KHÍA CẠNH LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ
Mức độ nặng Đặc điểm lâm sàng trước Triệu chứng
của hen khi điều trị vào ban đêm Chức năng phổi Điều trị
Từng lúc • Triệu chứng không quá • Không nhiều • FEV1 > 80% • Thuốc kích thích β2 tác
2 lần/tuần hơn 2lần/ dự đoán dụng ngắn đường hít khi
• Không cản trở hoạt động tháng • FEV1/FVC bình cần
thường ngày thường
• Đợt cấp ngắn
Nhẹ,dai dẳng • Triệu chứng > 2 lần/tuần • 3 hoặc 4 • FEV1 hoặc PEFR • Điều trị chống viêm
nhưng < 1 lần/ngày lần/tháng >80% dự đoán (corticosteroid dạng hít)
• Hạn chế mức độ nhẹ các • FEV1/FVC • Lựa chọn khác: theophylline
hoạt động thường ngày bình thường dạng phóng thích kéo dài,
kháng leukotriene,hoặc
cromoglycate
• Thuốc kích thích β2 tác dụng
ngắn đường hít khi cần
Trung bình, • Triệu chứng hằng ngày • Nhiều hơn • FEV1 >60% nhưng • Liều thấp dạng hít
dai dẳng • Thường dùng thuốc cường β2 1 lần/tuần <80% dự đoán corticosteroid cộng cường
tác dụng ngắn nhưng không • FEV1/FVC β2 tác dụng kéo dài
• Một số hạn chế hoạt động có triệu chứng giảm 5% Hoặc
thường ngày về đêm • Liều trung bình dạng hít
• Đợt cấp ít nhất 2 lần/tuần,có corticosteroid
thể kéo dài vài ngày
Nặng,dai dẳng • Triệu chứng liên tục • Thường về • FEV1 <60% • Liều trung bình hoặc cao dang
• Hạn chế nặng nề các hoạt động đêm dự đoán hít corticosteroid cộng cường
thường ngày • FEV1/FVC β2 tác dụng kéo dài
• Các đợt cấp thường xuyên giảm >5% • Cân nhắc liệu trình ngắn ngày
corticosteroid đường uống

FEV1, Thể tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây; FVC, dung tích sống gắng sức PEFR, tỷ lệ lưu lượng đỉnh thở ra.
Adapted from National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma: Expert panel report 3,
NIH publication 08-4051. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 2007.

Test dị ứng da với kháng nguyên và test máu với kháng thể IgE đặc hiệu có giá trị
giúp xác thực hoặc bác bỏ tính nhạy cảm dị ứng với các aeroallergens thông thường.
Không may, nó không hữa ích để chẩn đoán hen, vì mỗi người có tính nhạy cảm với
dị ứng khác nhau, và những bệnh nhân dễ nhạy cảm dị ứng có thể không bị hen
những phần nào đó lại biểu hiện triệu chứng tác động tới mũi và kết mạc.
Một phương pháp đánh giá tình trạng viêm trên lâm sàng đôi khi được sử dụng là
tỷ lệ nitric oxide trong hơi thở (FENO). Nitric oxide, được sản xuất và giải phóng bởi
tế bào nội mạc đường thở, tăng trong hơi thở khi có mặt của tình trạng viêm đường
thở, đặc biệt với eosinophils. Điều này xảy ra là do sự gia tăng nồng độ nitric oxide
synthase (iNOS) enzyme trong biểu mô đường thở. Phương pháp này được sử dụng
với mục đích là làm marker của sự hoạt hóa quá trình viêm, và là hướng dẫn đáp ứng
điều trị với corticosteroids.
Mặc dù chẩn đoán hen được đưa ra dựa trên các đặc điểm lâm sàng cơ bản, đo
chức năng phổi, và đáp ứng điều trị,các tests kích thích đôi khi được sử dụng để thiết
hoặc xác thực chẩn đoán hen. Các test này dựa trên nguyên lý đó là bệnh nhân hen có
hệ thống đường thở tăng tính phản ứng. Do đó, khi được test bằng việc hít
methacholine (một thuốc nhóm cholinergic ) hay histamine, những bệnh nhân hen
đáp ứng kèm co thắt phế quản để so sánh với liều tương đối nhỏ các thuốc khác. Hít
phải không khí lạnh kèm thông khí phút cao với một Pco2 hằng định (gọi là isocapnic
hyperpnea)có thể được sử dụng là một test kích thích gây co thắt phế quản thoáng
qua ở những người được chẩn đoán hen không chắc chắn.
Đo chức năng hô hấp, đặc biệt là FEV1 và FVC, đặc biệt hữu ích ở những bệnh
nhân nghi ngờ hoặc đã mắc hen.Tài liệu về tắc nghẽn đường thở có hồi phục, trong
cơn hen hoặc trong khi test kích thích, thường là đủ để đưa ra chẩn đoán. Trong thực
hành lâm sàng,việc đưa ra chẩn đoán hen thông thường được đưa ra dựa vào bệnh sử
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 HEN n 87

các đợt khó thở, khò khè,hoặc ho kèm các chứng cứ chứng minh có sự tắc nghẽn Một chẩn đoán hen bao gồm
đường thở có hồi phục thông qua các test chức năng phổi. bệnh sử các đợt khó thở, khò
Bệnh nhân có thể dễ dàng kiểm tra chức năng phổi của họ nhờ đo tỷ lệ lưu lượng khè,hoặc ho, cùng với chứng
đỉnh thở ra. Những test đó đặc biệt hữu dụng để theo dõi tiến biến quá trình bệnh lý cứ chứng minh tắc nghẽn
và báo cho bệnh nhân biết để thay đổi chế độ dùng thuốc, tìm đến gặp bác sĩ,hoặc cả đường thở có hồi phục nhờ
hai. Ngoài ra,hiệu quả điều trị hoặc thay đổi chế độ điều trị có thể nhanh chóng đánh các test chức năng phổi.
giá được thông qua đo tỷ lệ lưu lượng đỉnh thở ra.

ĐIỀU TRỊ
Những loại thuốc chính được lựa chọn trong điều trị hen có tác dụng làm giãn cơ
trơn thành phế quản và chống viêm. Những thuốc làm giảm sản xuất hoặc hoạt động
của các chất trung gian đặc biệt cũng được sử dụng, và các kháng thể đơn dòng đối
kháng IgE ,đối kháng IL-5 cũng có hiệu quả trên một số nhóm bệnh nhân. Những
loại thuốc này đã được liệt kê trong Bảng 5.4. Một vài thuốc cũng được sử dụng cho
điều trị một số types khác của bệnh lý phổi, đặc biệt là bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính, đã được đề cập ở những chương khác

Các thuốc giãn phế quản

Những thuốc giãn phế quản thường được sử dụng nhất trong điều trị hen là nhóm
thuốc kích thích hệ thần kinh giao cảm(sympathomimetic agents), hoạt động trên β2
receptors để hoạt hóa adenylate cyclase và làm tăng cyclic adenosine monophosphate
(cAMP) nội bào. Việc tăng nồng độ cAMP trong cơ trơn phế quản, do kích thích đặc
trưng lên β2 receptors, hoạt hóa protein kinase A, chất sẽ phospho hóa một số protein
điều hòa làm trung giãn gây giãn phế quản. Ngoài ra,kích thích β làm tăng cAMP nội
bào trong các mast cells, ức chế giải phóng các chất trung gian hóa học là nguyên Sympathomimetic
nhân thứ phát gây co thắt phế quản. Một số ví dụ tiêu biểu về các sympathomimetic agents làm tăng cAMP
agents có hiệu quả được liệt trong Bảng 5.4. Để tránh một số tác dụng phụ lên tim cho nội bào thông qua hoạt
tác động vào β1 receptors, các thuốc được lựa chọn sẽ hoạt động giới hạn trên các β2
hóa adenylate cyclase.
receptors. Các thuốc tác dụng đặc hiệu lên β2 được sử dụng nhất là albuterol (cường
Các thuốc lựa chọn ưu
β2 tác dụng ngắn) và salmeterol hoặc formoterol (cường β2 tác dụng kéo dài), và đường
tiên tác dụng lên β2
dùng thông thường là dạng phun,hít (inhalation). Mặc dù một số sympathomimetic
agents có thể uống hoặc dùng ngoài đường ruột, thì đường phun,hít vẫn được ưu tiên receptors và giảm tác
hơn vì ít tác dụng phụ và phóng thích trực tiếp vào các vị trí trên đường hô hấp . dụng phụ lên tim gây
Thuốc cường β2 tác dụng ngắn, như albuterol, thường được sử dụng khi cần thiết ra bởi kích thích β1
để phục hồi tình trạng co thắt phế quản cấp tính. Chúng là những thuốc có lẽ chỉ cần receptors.
để kiểm soát cho bệnh nhân hen khi các cơn cấp tính ít xảy ra. Các thuốc cường β2
tác dụng ngắn cũng có thể dùng để đề phòng trước khi tiếp xúc với các kích thích
hoặc hoạt động đã biết gây nên co thắt phế quản, như vận động. Hiệu quả của các
thuốc cường β2 tác dụng kéo dài salmeterol, formoterol, và arformoterol kéo dài
khoảng 12 tiếng, trong khi các thuốc thế hệ mới hơn như vilanterol có thể kéo dài tác
dụng lên đến 24 tiếng; không một thuốc nào trong số chúng phù hợp để điều trị cơn
hen cấp. Nếu mức độ hen nhất phải phải dùng thường xuyên thuốc cường β2 tác
dụng ngắn hoặc dùng đều các thuốc cường β2 tác dụng kéo dài, thì một thuốc chống
viêm (xem phần dưới) nên được thêm vào trong chế độ điều trị.
Các thuốc giãn phế quản thế hệ 2, ít được sử dụng trong điều trị hen, thường kết
hợp điều trị với các thuốc cường β2, bao gồm các thuốc có hoạt tính chống viêm. Các
thuốc kháng cholinergic(Anticholinergic agents) làm giãn cơ trơn phế quản thông
qua việc giảm trương lực cholinergic gây co thắt phế quản lên đường thở. Ipratropium,
có thể sử dụng dang phun,hít, là ví dụ chính về các thuốc tác dụng ngắn trong nhóm
này. Sử dụng chủ yếu ipratropium thường kết hợp với các thuốc cường β2 dạng
phun,hí để điều trị bệnh nhân trong cơn hen cấp tính. Tiotropium, một thuốc kháng
cholinergic tác dụng kéo dài thường được sử dụng ở những bệnh nhân mắc bệnh
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 88 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

THUỐC ĐIỀU TRỊ TRONG HEN

Đường dùng có thể
Ví dụ sử dụng được Cơ chế tác động
GIÃN PHẾ QUẢN
Kích thích hệ thần kinh Epinephrine Hít, uống, hoặc ngoài ruột ↑cAMP thông qua kích thích adenylate cyclase
giao cảm Albuterol dựa vào đặc trưng
Salmeterol của từng thuốc
Formoterol
Arformoterol
Vilanterol
Xanthines Theophylline Uống ? ↑cAMP thông qua ức chế phosphodiesterase
Aminophylline Uống, ngoài ruột ? chống viêm
Kháng cholinergic Ipratropium Hít Block tác dụng của cholinergic (co thắt phế quản)
Tiotropium lên đường thở

THUỐC CHỐNG VIÊM

Corticosteroids Prednisone Toàn thân (uống hoặc ngoài Giảm đáp ứng viêm của đường thở;
Methylprednisolone ruột dựa vào đặc tính của ? một số cơ chế khác
từng thuốc
Beclomethasone Hít
Triamcinolone
Flunisolide
Fluticasone
Budesonide
Cromolyn Hít Ức chế giải phóng các chất trung gian từ TB mast
? Một số cơ chế khác

TÁC ĐỘNG VÀO MỤC TIÊU

5-Lipoxygenase inhibitors Zileuton Uống Giảm sản xuất leukotrienes
Leukotriene antagonists Zafirlukast Uống Đối kháng Leukotriene D4 receptor
Montelukast
Anti-IgE antibody Omalizumab Ngoài ruột Bắt lấy các kháng thể lưu hành IgE
Anti-IL-5 antibody Mepolizumab Ngài ruột Blocks IL-5; giảm eosinophils trong đờm và
Reslizumab trong máu

cAMP, Cyclic adenosine monophosphate; IgE, immunoglobulin E; IL-5, interleukin-5.

Methylxanthines
(aminophylline,
theophylline) làm tăng
cAMP nhờ ức chế
enzyme PDE, chất mà
thoái giáng cAMP. Cơ
chế này được cho là
nguyên nhân giúp giãn
phế quản.
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), cũng được phế duyệt dành cho những bệnh nhân
hen và ngày càng được sử dụng nhiều hơn dưới dạng điều trị kết hợp ở những bệnh
nhân hen nặng đã sử dụng glucocorticoid dạng hít và một cường β2 tác dụng kéo dài.
Nhóm thuốc giãn phế quản thứ 3, methylxanthines, ít được sử dụng nhiều như
nhóm cường β2 hay nhóm kháng cholinergic. Theophylline, loại đầu tiên của nhóm
này, thường được tin rằng hoạt đồng nhờ ức chế enzyme phosphodiesterase (PDE),
chất được cho là giáng hóa cAMP.Khi quá trình giáng hóa bị ức chế, nồng độ cAMP
trong cơ trơn và các Tb mast tăng lên, một lần nữa làm giãn phế quản và ức chế giải
phóng các chất trung gian từ các TB mast. Tuy nhiên, nồng độ huyết thanh của
methylxanthines cần để ức chế PDE cao hơn mục tiêu thực tế ở bệnh nhân, vì vậy ức
chế PDE là cơ chế chủ đạo hay cơ chế riêng của theophylline làm giãn phế quản vẫn
còn chưa chắc chắn. Bên cạnh đó, theophylline có thể có một phần hoạt động chống
viêm, qua trung gian ức chế PDE-4 isozyme trong các tế bào viêm. Theophylline chỉ
có thể hữu dụng khi dùng đường uống, ngược lại aminophylline (dạng hòa tan trong
dung dịch muối của theophylline) có thể dùng được cả đường uống và đường tĩnh
mạch. Do methylxanthines chỉ có thể dùng bằng đường toàn thân (trái với đường tại
chỗ là đường thở), nên các tác dụng phụ toàn thân (tiêu hóa,tim mạch,thần kinh) gặp
nhiều vấn đề hơn so với các thuốc cường giao cảm hay kháng cholinerdic đường hít .
Bên cạnh đó, methylxanthines có sửa sổ điều trị hẹp và cần phải theo dõi nồng độ
thuốc trong huyết thanh. Vì những lí do trên, methylxanthines hiện nay tương đối ít
được sử dụng so với các thuốc khác.
 HEN n 89

Thuốc chống viêm

Trái ngược với các thuốc giãn phế quản,hoạt động thông qua thư giãn cơ trơn phế
quản, các thuốc chống viêm nhắm tới sự kiểm soát quá trình nền tảng của viêm
đường thở, và do đó được phân thành nhóm thuốc kiểm soát . Nhóm thuốc kiểm soát
chống viêm đầu tiên là corticosteroids, sử dụng lý tưởng bằng đường hít. Chúng cắt
đứt các đáp ứng viêm trông qua giảm eosinophils và lymphocytes xâm nhập vào
đường thở và giảm giải phóng một số chất trung gian gây viêm. Dù biết lý do căn
bản để sử dụng corticosteroid ,nhưng nhiều khía cạnh về hoạt động chống viêm của
chúng vẫn còn chưa rõ ràng. Glucocorticoids được cho là kết dính với cytoplasmic
receptor hiện diện ở gần như tất cả cá loại tế bào. Sau đó các receptor sẽ trói buộc với
các glucocorticoid ligand của nó, di chuyển vào trung tâm tế bào, nới nó sẽ tương tác
với các yếu tố phiên mã như các protein hoạt (AP)-1 và yếu tố nhân (NF)-κB, những
chất sẽ điều hòa sự phiên mã ra các genes đích. Quá trình phiên mã những genes đích
quan trọng sẽ bị chặn lại bởi hoạt động của glucocorticoids bao gồm rất nhiều các
cytokine chống viêm (e.g., IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, và yếu tố hoại tử u [TNF]-α),
yếu tố tổng hợp nitric oxide(iNOS),và một yếu tố có thể sản sinh ra cyclooxygenase.

Do viêm đường thở được tin rằng đóng một vài trò quan trọng trong sinh bệnh
học của hen, đặc biệt ở những bệnh nhân thường xuyên có những cơn cấp hoặc tắc
nghẽn đường thở dai dẳng, corticosteroids được cho rằng đóng vai trò trung tâm
trong vấn đề quản lý những bệnh nhân hen. Thông qua tác dụng giảm tình trạng
viêm đường thở, corticosteroids được cho làm cải thiện quá trình bệnh nền trong hen,
không chỉ là co thắt phế quản do viêm đường đường thở.
Corticosteroids có một vị trí quan trọng cả trong xử trí những cơn hen cấp tính và cả
trong điều trị dự phòng về mức độ cần thiết nhiều hơn so với sử dụng thuốc giãn phế
quản cường β2.Thông thường, các thuốc corticoids hay sử dụng như là prednisone
hoặc methylprednisolone được bắt đầu dùng ở liều cao trong cơn hen cấp và sau đó được
giảm liều dần tương đối nhanh. Do nguy cơ các tác dụng phụ tiềm ẩn khi dùng lâu dài
corticosteroids (uống) đường toàn thân, nên việc chỉ định dùng corticosteroids kéo dài
nên được tránh nếu như bệnh nhân hen được quản lý tốt bằng các biện pháp điều trị
khác. Đường dùng đầu tiên đầu tiên được ưu tiên sử dụng là đường phun,hít Corticosteroid đường toàn
corticosteroids, phương pháp mà đưa thuốc đến tại chỗ trên đường thở nhưng lại được thân và đường phun hít đều
hấp thu vào hệ thống cơ thể một cách tối thiểu và do đó hạn chế được các tác dụng không có một vai trò quan trọng
mong muốn. Corticosteroids dạng hít hiện là đường dùng được ưu tiên trong điều trị trong điều trị và quản lý dự
hoặc phòng ngừa ở những bệnh nhân hen không được quản lý một cách tối ưu bởi một phòng cơn hen cấp.
thuốc cường β dạng hit.
Một thuốc có tác dụng chống viêm khác hiếm khi được sử dụng là disodium
cromoglycate (cromolyn). Phương thức hoạt động của nó được cho là ức chế giảip
hóng các chất trung gian từ các mast cells, nhưng cơ chế này đến nay vẫn còn đang Điều trị chống viêm có vai
tranh cãi. Một cơ chế khác được đề xuất bao gồm sự ức chế các loại tế bào chống trò quan trọng khi điều trị
viêm khác hoặc trên sự hoạt động của tachykinins. Cromolyn có sẵn ở hầu hết những hen cần nhiều hơn ngoài việc
nước mà chỉ có dung dịch hòa tan dùng cho nebulizer; nó không phải một thuốc sử dụng thường xuyên một
giãn phế quản nên không có hiệu quả trong điều trị các cơn hen cấp. Đúng hơn, nó thuốc cường β2.
được dùng điều trị liên tục, với mục tiêu ngăn ngừa các đợt cấp trong tương lai.
THUỐC HOẠT ĐỘNG THEO MỤC TIÊU RIÊNG
Những thuốc ức chế quá trình tổng hay hoạt động của các chất trung gian đang ngày
càng phát triển. Nhận diện các phenotypes đặc trưng trong hen là một tiêu điều trị
các chất trung gian trên từng bệnh nhân có một vài trò trung tâm của các endotypes
nền tảng . Vai trò này được ủng hộ bằng các quan sát và thấy rằng những thuốc này
thường chỉ có hiệu quả trên những phân nhóm bên nhân hen riêng. Chúng tôi sẽ xem
xét đến nhóm thứ 3 trong các chất trung gian hóa học hiện là mục tiêu điều trị của các
thuốc hiện nay—leukotrienes, IgE, và IL-5.
Những thuốc có xu hướng hướng trực tiếp làm giảm leukotrienes hoặc tác động
lên các con đường leukotriene bao gồm zafirlukast và montelukast, sẽ đối kháng với
hoạt động của leukotrienes trên các receptor của chúng , và zileuton, sẽ ức chế
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
90 n Nguyên lý nội khoa HÔ HẤP

enzyme 5-lipoxygenase, do đó sẽ hạn chế sản xuất leukotriene. Dựa trên phương thức
hoạt động cơ bản của chúng, các thuốc block quá trính tổng hợp leukotriene hoặc
đối kháng lại hoạt động của chúng sẽ có một vai trò cực kỳ quan trọng trên những
bệnh nhân hen nhạy cảm với aspirin hoặc các thuốc NSAIDs.
Kháng thể đơn dòng với IgE, omalizumab, đã được phát triển để ngắn ngừa sự
gắn kết của IgE với các receptors trên các TB mast, và dựa trên nguyên tắc cơ bản IgE
là một thành phần quan trọng trong sinh bệnh học của hen do dị ứng. Omalizumab
được dùng mỗi 2 đến 4 tuần bằng tiếp dưới da ở những đơn vị chăm sóc sức khỏe
(e.g.,cơ quan y tế ngoại trú) và vô cùng đắt đỏ. Nó được sử dụng hạn chế ở những bệnh
nhân hen đặc biệt nặng,những người có nồng độ IgE tăng và tiếp tục có các triệu chứng
hướng đến các cơn hen cấp tính dù đã nhận được các phương pháp điều trị khác.
Gần đây nhất,hai thuốc—mepolizumab và reslizumab—là các kháng thể đơn
dòng đối kháng với IL-5, có mục đích làm giảm viêm do BC ưa acid thông qua việc
block tác dụng của IL-5 trên quá trình kết tụ và hoạt hóa các eosinophils. Giống nhứ
omalizumab, những thuốc này vô cùng đắt. Chúng được dùng tiêm dưới da
(mepolizumab) hoặc tiêm tĩnh mạch (reslizumab) và được sử dụng rất hạn chế,
nhưng có thểdđặc biệt hiệu quả trên phân nhóm bệnh nhân hen nặng kèm tăng BC
ưa acid, đặc biệt khi kháng trị với corticosteroids. Chú ý, mepolizumab và reslizumab có
hiệu lực rất hạn chế trên phân nhóm bệnh nhân hen có phenotype không tăng BC ưa
acid.
Tạo hình phế quản bằng nhiệt(Bronchial Thermoplasty)
Trong bronchial thermoplasty, một thủ thuật tương đối mới được thực hiện thông
qua một ống nội soi mềm, năng lượng nhiệt tác động vào đường thở để cố gắng làm
giảm khối lượng cơ trơn ở đây. Các nghiên cứu thấy rằng,phương pháp này mang lại
những lợi ích lâu dài trên những bệnh nhân hen trung bình đến nặng, nhưng kinh
nghiệm thực hiện vẫn còn hạn chế. Những thử nghiệm trong tương lai nên xác định
vai trò tối ưu của phương pháp này trong quản lý bệnh hen.
Chiến lược quản lý
Hiện tại,toàn bộ chiến lược quản lý hen thường cẫn tiếp tục theo phương pháp dưới
đây. Một bệnh nhân tương đối hiếm gặp các cơn hen cấp,kèm theo không có triệu
chứng trước đó cùng với chức năng phổi bình thường giữa các cơn được quản lý bằng
chấtkích thích thần kinh giao cảm tác dụng ngắn đường phun hít(cường β2 ). Những
thuốc này được sử dụng chỉ khi cần thiết,cả để xử trí co thắt phế quản một khi nó xảy
ra và trước đó phơi nhiễm với các chất kích thích đã biết gây nên cơn hen(e.g.,gắng
sức hoặc phơi nhiễm với dị nguyên). Những hướng dẫn chung đã được tóm tắt trong
Bảng 5.3 theo phân tầng mức độ nặng của bệnh hen trên lâm sàng.
Một khi cơn hen của bệnh nhân không được quản lý thành công với việc sử dụng
không thường xuyên một thuốc cường β2 dạng hít,thì một thuốc chông viêm sẽ được
thêm vào để điều trị duy trì (liên tục) nhằm chấm dứt tình trạng viêm đường thở nền
tảng. Các corticosteroids đường hít ngày càng được sử dụng thường xuyên và dường
như là thuốc hiệu quả nhất,dù thuốc kháng leukotriene là những lựa chọn thay thế.
Nếu điều trị phải kéo dài do kiểm soát không đầy đủ,thì việc sử dụng thêm thường
xuyên một thuốc cường β2 tác dụng kéo dài đường hít (e.g.,salmeterol hay formoterol) là
lựa chọn ưu tiên. Những chọn lựa khác gồm thêm thuốc antileukotriene, tăng liều
corticosteroids dạng hít, hoặc thêm methylxanthine theophylline. Những thuốc
nhắm tới mục tiêu đối kháng các IgE hay IL-5 được để dành cho những nhóm bệnh
nhân đặc biệt, thường ở những người mà IgE hay IL-5 được cho là một chất trung
gian quan trọng và bị bệnh nặng kháng với các phép trị liệu truyền thống.
Khi bệnh nhân có một cơn hen nặng hoặc cơn hay xảy ra dù được điều trị đầy đủ
như kể trên,thì điều trị giãn phế quản chuyên sâu cộng một liệu trình ngắn
corticosteroids toàn thân thường sẽ hiệu quả. Đặc biệt những đợt cấp hen năng (i.e.,
status asthmaticus) thường cần liều cao corticosteroids toàn thân cùng với điều trị
giãn phế quản thường xuyên. Trong tình trạng nguy kịch, bệnh nhân có thể cần phải
đặt ống nội khí quản và thở máy.
Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D
 HEN n 91

Với những bệnh nhân mà phơi nhiễm dị nguyên là một yếu tố làm nặng bệnh, thì
việc tránh xa các dị nguyên là một yếu tố nền tảng trong quản lý bệnh. Các phương
pháp hạn chế phơi nhiễm dị nguyên ngoài môi trường bao gồm:thay các tấm thảm,
bọc đệm và gối để dị nguyên không ''xuyên'' qua được (hạn chế phơi nhiễm các hạt
bụi nhỏ), và đưa vật nuôi ra khỏi nhà (hạn chế phơi nhiễm với dị nguyên động vật).
Điều trị miễn dịch bằng cách tiêm lặp lại các kháng thể được chiết tách thi thoảng
được sử dụng để giảm tính nhạy cảm của bệnh nhân với các dị nguyên. Mặc dù
phương pháp miễn dịch chỉ hiệu quả ở những bệnh nhân viêm mũi dị ứng,nhưng
hiệu quả của nó trên bệnh nhân hen hiện còn đang tranh cãi và vai trò của nó cũng
chưa chắc chắn.
Nhờ vào hiệu quả của các biện pháp điều trị, những bệnh nhân hen đến với các
đơn vị chăm sóc y tế tốt thường mang lại cuộc sống bình thường với tương đối ít hoặc
không thay đổi các hoạt động hằng ngày. Tuy nhiên, không phải tất cả những bệnh
nhân hen đều may mắn như vậy. Thậm chí khi đã được điều trị, một vài bệnh nhân
vẫn trải qua tình trạng bệnh lý kháng trị, tắc nghẽn đường thở dai dẳng, và tiến triển
nhanh đến các cơn hen cấp đe dọa tính mạng đưa ra những thách thức liên tục cho
các bác sĩ lâm sàng đối với bệnh nhân của họ.
THAM KHẢO
TẠP CHÍ
Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation
and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43:343–373.
Martinez FD, Vercelli D. Asthma. Lancet. 2013;382:1360–1372.
McCracken JL, Veeranki SP, Ameredes BT, et al. Diagnosis and management of asthma in adults. A review.
JAMA. 2017;318:279–290.
National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the Diagnosis and Management of
Asthma. Expert Panel Report 3, NIH publication 08-4051 Bethesda, MD: National Institutes of Health;
2007.

NGUYÊN NHÂN VÀ SINH BỆNH HỌC

Barnes PJ. Neurogenic inflammation in the airways. Respir Physiol. 2001;125:145–154.
Busse WW, Lemanske RF Jr, Gern JE. Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations.
Lancet. 2010;376:826–834.
Feldman AS, He Y, Moore ML, et al. Toward primary prevention of asthma. Reviewing the evidence for
early-life respiratory viral infections as modifiable risk factors to prevent childhood asthma. Am J Respir
Crit Care Med. 2015;191:34–44.
Fixman ED, Stewart A, Martin JG. Basic mechanisms of development of airway structural changes in
asthma. Eur Respir J. 2007;29:379–389.
Gauthier M, Ray A, Wenzel SE. Evolving concepts of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:660–
668.
Gauvreau GM, El-Gammal AI, O’Byrne PM. Allergen-induced airway responses. Eur Respir J. 2015;46:819–831.
Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18:673–683.
Holt PG, Sly PD. Viral infections and atopy in asthma pathogenesis: new rationales for asthma prevention
and treatment. Nat Med. 2012;18:726–735.
Holtzman MJ. Asthma as a chronic disease of the innate and adaptive immune systems responding to viruses
and allergens. J Clin Invest. 2012;122:2741–2748.
Martinez FD. New insights into the natural history of asthma: primary prevention on the horizon. J Allergy
Clin Immunol. 2011;128:939–945.
Meyers DA, Bleecker ER, Holloway JW, et al. Asthma genetics and personalised medicine. Lancet Respir Med.
2014;2:405–415.
Mitchell PD, O’Byrne PM. Epithelial-derived cytokines in asthma. Chest. 2017;151:1338–1344.
Moldaver DM, Larché M, Rudulier CD. An update on lymphocyte subtypes in asthma and airway disease.
Chest. 2017;151:1122–1130.
Paul G, Brehm JM, Alcorn JF, et al. Vitamin D and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:124–132.
Saglani S, Lloyd CM. Novel concepts in airway inflammation and remodelling in asthma. Eur Respir J.
2015;46:1796–1804.
Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J. 2004;24:822–833.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TIẾP CẬN CHẨN ĐOÁN

Anderson SD. Indirect challenge tests: airway hyperresponsiveness in asthma: its measurement and clinical
significance. Chest. 2010;138:25S–30S.

Dịch: Dr.Hope-HPUMP-K35D