Имунопрофилактика и имунотерапия

Ваксини, принципи на действие

Антитуморна имунотерапия
Имуностимуланти
Проф. д-р. Д. Кюркчиев. Дмн
Лаборатория по Клинична имунология, УМБАЛ “Св. Иван Рилски”
Катедра по Клинична имунология, МФ, МУ-София
 Имуномодулатори
• Имуномодулатори – терапевтични субстанции, способни да променят имунния отговор.
• Потискат, стимулират или модулират един или много коммпененти на имунната система.
Взависимост от типа имунитет който индуцират могат да се разделят на:

- Специфични – индуцират специфичен имунен отговор срещу антигени или антигенни епитопи
- Неспецифични – повлияват неспецифично множество компоненти на имунната система
Взависимост от техния механизъм на действие и произход те могат да се разделят на:
- Ваксини
- Синтетични модулатори
- Рекомбинантни модулатори
- Бактеериални екстракти
- Въглехидратни субстанции
- Витамини и микроелементи
- Растителни екстракти
- Човешки имуноглобулини
- Ендогенни физиологични продукти
 Ваксини
Имуномодулатори, които индуцират специфичен имунен отговор срещу определени бактерии или вируси
В повечето случаи се използват при здрави хора. Имат важносоциално значение.
Стимулират неспецифично вродения имунитет
Водят до образуване на специфични клонове Т клетки и/или антитела

• Активна ваксинация– чрез внасяне на специфични антигени води до индукция на специфичен имунен
отговор като резултатът е индукция на антиген-специфични антитела и/или Т клетки. Дълготраен ефект.

• Пасивна ваксинация- Внасяне на антитела от други индивиди, които са ги създали в резултат на активна
имунизация. Ефектът е краткотраен.

Параметри за изследване при ваксинация:

Имуногенност – способността на ваксината да индуцира имунен отговор
Ефикасност– способността на ваксината да осигури защита от болестта при клинични изпитвания
Клинична ефикасност- – способността на ваксината да осигури защита от болестта в популацията.
 Инактивирани (неживи)
Индуцират предимно хуморален имунен отговор с основно значние на вирус-неутрализиращи антитела

Необходим е адювант (субстанции, които индуцират неспецифична активация на ситемата на вродения

имунитет).

Могат да бъдат: пречистени ваксинални субединици– токсоиди или рекомбинанти протеини.

Тези ваксини не са инфекциозни– не могат да инфектират клетките и да се реплицират в тях.

Напр: HPV – рак на маточната шийка

1. Адювант – алуминиев хидроксифосфат сулфат
2. Капсиден L1 протеин - рекомбинантен
 Привлечени към лимфните възли

Незрели ДК съзряване
Зрели
ДК

TLRs

DAMPs

• Адюва 1. Адювант –унищожава някои миоцити

 Tm
helpers
IL-2 Tm
B7 CD 28
helpers
Tm
L1 protein helpers
ДК
T helpers Tm
helpers
HLAII CD4

IL-4
L1 protein
B Bm Bm

Bm
Bm

Антитела
PL
 Живи атенюирани
Индуцират предимно клетъчен имунитет.

Тези ваксини са инфекциозни– могат да инфектират клетки и дасе реплицират в тях

Не са необходими адюванти– ДНК , РНК или други PAMPS на вируса изпълняват трези функции

Напр.: VZV – варицела

Жив вирус култивиран в MRC-5 клетъчна линия

дв.ДНК индицира активация на

TLR9 ендозоми IFN-I

DAI/ZBP1 цитоплазма IFN-I
AIM2 цитоплазма IFN-I
IFI16/p204 цитоплазма IFN-ICXCL10, IL-6, IL-1β
 Rnase Унищожава вирусната РНК
Мx протеин Блокира процеса на транскрипция
PK-R Блокира синтезата на вирусни протеини

IFN I 1

вирусна
дв.ДНК 3 IFN I NK Цитотоксичност

2
IFN I

Зрели
DC Макрофаги
Фагоцитоза
 Tm
Tm

Tm

Tm

VZV
Tc
миоцит
HLA-I

VZV
апоптоза
Перорални вкасини: Напр.: Rotavirus – гастроентерит при бебета – жива ваксина

ГАЛТ – Мукозна имунна система асоциирана с червата

Пайерови плаки в терминалния илеум:

- FAE съдържащ М клетки
- Лимфоидни фоликули– B клетки с IgA рецептор, заобиколени от Т клетки

L. Propria
BCG – Bacillus of Calmette-Guerin - Mycobacterium bovis

Формира грануломи в мясото на въвеждане

Терапевтичен подход при третиране на карционом на пикочния мехур.

IFNγ

Тc

макрофаг Т h1
HLA II

NK

IL-12
 “Генетични” ваксини

ДНК иРНК протеин

Транскрипция Транслация

• Мускулните клетки трябва да реализират тази верига, което да доведе до синтез на протеин
(Spike protein) – най- важната мишена за имунния отговор срещу SARS-Cov-2.
Аденовирусни ваксини
Аденовирус носещ а
Ex: Astra-Zeneca/ Oxford “дефектна” ДНК д
е
Jansen (J&J) н
Tc о
HLA-I в
и
Унищожаване на миоцит р
Привличане на дендритни клетки у
с
Миоцит

ядро

Spike

Рибозоми
иРНК ваксини
Pfizer, Moderna Разпад

Tc
HLA-I

ядро

Миоцитe Унищожаване на миоцит

Привличане на дендритни клетки
 Th B

антитела

ендозома Tc

EM ДК
HLA-II
 Антитуморна имунотерапия
• Наличието на специфични тунорни антигени върху повечето туморни клетки, установяването на имунен отговор
срещу тях и разбирането на механизмите на туморна защита дава основание да се смята, че е възможно
манипулирането на имунната система, така, че да бъде по ефективна срещу злокачествените тумори. За тази
цел съществуват няколко подхода. :
• I. Активна антитуморна имунотерапия
• 1. Неспецифична активация на имунната система : имуностимуланти
• 2. Специфична
• – Трансфер на нативни или модифицирани туморни клетки или туморни антигени
• - рекомбинантни ваксини– T клетки или дендритни клетки в интегрирани гени които засилват тяхната
цитоксичност (Т) или способност за антигеннно представяне (ДК),
• - “gene gun”- интеграция на гени в кожните дендритни клетки, които водят до повишената им способност за
антигенно представяне
• - Терапевтични аксини - BCG
напр. Sipuleucet – t. Принцип: Изолиране на моноцити и култивирането им с протеин съдържащ:1. GM-CSF –
диференцира моноцитите в дендритни клетки. 2. prostate acid phosphates (PAP) – антиген, който се представя от
дендритните клетки. Развива се имунен отговор срещу PAP. 95% клетките на простатния рак съдържат PAP и
стават обект на имунна атака.
• II. Пасивна антитуморна имунотерапия
• 1. Неспецифична
-цитокини:
IL-2 (изолирани NK cells от пациента и култивирани с IL-2, после върнати в пациента)
IFNg – потиска туморната приолиферация, повишава фагоцитозата и цитотоксичността на NK,
TNFa – ограничава метастатичния процес, индуцира некроза в туморните клетки, повишава фагоцитозата

2. Специфична
• -Трансфер на тумор специфични Т клетки изолирани от тумора и култивирани с фактори засилващи тяхната
цитотоксичност. После върнати в пациента .
• - “Magic bullets” – Mabs свързани с цитотоксичен медикамент или радиоактивен изотоп насочени срещу
специфични туморни антигени. Моноклоналните антитела не проникват дълбоко в туморната маса и
основния туморен защитен механизъм „антигенна модулация“ са причини за недостатъчната ефективност
на този подход.
 Имуностимуланти
• Терапевтични сустанции способни да засилват имунния отговор
• Стимулират имунния отговор неспецифично
• Индикации: - имунодефицити, злокачествени заболявания (понякога
• Основни недостатъци:
– Не напълно изяснен механизъм на действие
- понякога непредсказуеми странични ефекти
- безконтролна употреба

Синтетични имуностимуланти
Levamisole:
За първи път изплзван като имуностимулант през1971. Предполагаем механизъм– повишава експресията на
B7 и HLA-II от АПК. Стимулира Th1 имуният отговор и секрецията на IFNg. Възможна апликация при алергии и
при някои тумори. Одобрен за употреба при колоректален карцином. Несигурен терапевтичен ефект, много
странични ефекти. Контраиндикации- левкопения и бременност.
Inosine acedoben dimepranol (Isoprinosine):
Предполагаеми механизми : Стимулира продукцията на Т лимфоцити, особеноTh, особено Тh1. Повишава
цитотоксичното действие на Tc и NK. Повишава продукцията и секрецията на антитела и комплемент. Стимулира
продукцията и секрецията на IL-1, IFNg, IL-12, IL-12, потиска IL-4. Стимулира хемотаксиса и фагоцитозата.
Антивирусни ефекти чрез потискане на синтеза на вирусна RNA и потискане на вирусната транскрипция.
Индикации: Ситуации на потиснат Т клетъчен имунитет:
Остри респираторни инфекции
Хронични вирусни инфекции– HSV, VZV, HPV, CMV, EBV
Контраиндикации- автоимунитет, бременност, кърмене, бъбречни заболявания

Imiquimode (Aldara, Zyclara)

Крем. Предполагаеми механизми: Активира ТLR-7, повишава продукцията и секрецията на IL-2, IL-12, IL-8, TNFa,
IFN-I, GM-CSF. Стимулира съзряването на ДК. Стимулира Th1. Индикации: базоцелуларен карцином, кондиломи

Antistenocardin
Предполагаеми механизми : Индицира секреция на IFN-I. Индикаци: вирусни инфекции

Thalidomide

Предполагаеми механизми: ко-стимулация наT клетките, засилватТh1 цитокиновата секреция(IFNg, IL-12),

засилватs NK действието. Контраиндикации: бременност – тератогенен.
Revimid, Activid – Аналози на талидомид. Засилват Тh1 цитокиновата секреция(IFNg, IL-2 IL-12), засилват NK
 Рекомбинантни имуностимуланти

IL-1 (Betaleukin)
Стимулира продукцията и функциите на левкоцитите.
Индикации: левкопения след химиотерапия. Вторични имунидефицити
IL-2 (Proleukin)
Активация на клетъчния имунитет, стимулира секреция на TNFa, IL-1, IFNg. Одобрен за тераопия при меланом
и бъбречен карцином. Множество странични ефекти
Interferons
Анти-вирусни ефекти- следващ слайд. Стимулира NK функциите и фагоцитозата
IFNa (Roferon-A, Intron-A, Wellferon, Pegasys, Pegintron)- I
Индикации: Остри респираторни инфекции, вирусни инфекции (хепатити, HPV). Левкемии, лимфоцми,
меланом
IFNb (Avonex, Betaferon) HIV, MS, невродегенеративни заболявания

IFNg (Immukin, Gammaferon)

Стимулира Th1 , фагоцитозата и антигенното представяне. Засилва съзряването на B клетките. Употреба при
вирусни конюктивити, увеити, кератити, хронична грануломатозана болест.
IFN I
1

IFN I 3
имфектирана
NK
Цитотксичност
2

IFN I
IFNγ IL-12
IL-18

Зряла
ДК Макрофаг
Фагоцитоза
 Бактериални екстракти

Respivax, Biostim, Urostim, Bronchovaxon, Immunocor, Ribomunil

Екстракти от бактерии или техни имуногенни части (гликопротеини, рибозоми). Стимулитат предимно
вродения, неспецифичен имунитет– системата на интерфероните, комплемента и фагоцитозата. Неясен
механизъм на действие.Индикации– чести респираторни инфекции и уро-генитални инфекции.

Въглехидрати
Алфа и бета глюкани
Полизахариди , изолирани от клетъчната стена на бактерии, гъби и водорасли. Могат да се свързват с
множество рецептори върху имунните клеткиTLR-4, TLR-2/6. dectin-1, CR3, scavenger рецептори и др. В
резултат се активират моноцити, макрофаги, неутрофили и NK клетки. Стимулира се NK клетъчната
цитотоксичност, фагоцитозата и системата на комплемента

Arabinoxylans (MGN-3)
Полизахариди , изолирани от клетъчната стена на някопи растения. Предполагаем механизъм: подобен на
LPS- стимулира се TLR-4. Активират NK клетки и Th1. Индикации- при вирусни инфекции.
Контраиндикации – автоимунитет, бременност, кърмене, диабет.
 Витамини
Витамин Ефекти При дефицит
C Стимулира фагоцитозата и Т клетъчната функция
B5 Стимулира продукцията и секрецията на Потиснат хуморален имунитет
антитела
B6 Увредена Т клетъчна функция.
Намлен левкоцитен брой в кръвта
B1, B2 Намалена продукция и секреция на антитела
B12 Потисната фагоцитоза и т клетъчна функция
Фолиева Намален брой брой Т клетки
киселина Потиснат хуморален имунитет
A Намалена продукция и секреция на антитела
Потисната активация на Т клетки
E Потиснат Т и В клетъчен имунен отговор
D Съзряване на дендритните клетки.
НамаляватTh1 иTh17, увеличава се действието
на Tregs
 Микроелементи

Дефицит Резултат

Желязо Дефекти при хуморалния имунен отговор. Увредена функция на фагоцитите.

Мед Увредено съзряване и диференциация на Т клетки и фагоцити

Магнезий Увредено възстанояване след възпаление

Селен
Важен за Т клетъчното съзряване и диференциация. Предпазва от апоптоза Т клетъчните
прекурсори и т хелперните клетки.
Дефицитите водят до:
Цинк -Атрофия на тимуса и лимфоидните структури
-Потиснат синтез на Th1 цитокини (IFNg, IL-2, TNFa) което води до дефектна функция на which
NK клетките и Т цитотоксичните лимфоцити
-Нарушена функция на Т клетките на имунната памет
-Нарушена способност за активация на Т клетките