Първични имунни дефицити

Преобладаващ дефицит на антитела

патогенеза, диагноза, лечение
Избрани нозологични единици

Проф. д-р Елисавета Наумова,дмн

Клиника по клинична имунология с банка за стволови клетки

УМБАЛ "Александровска“,София

Катедра по клинична имунология,

Медицински факултет, МУ, София

Лекционен курс, студент 5 курс, 2022г..

 Първични (вродени)имунни дефицити

Характеристика:
•Хетерогенна група заболявания
•Дължат се на дефекти в гените свързани с имунната
защита
•Идентифицирани са над 430 гена, чиито мутации
предизвикват имунодефицит
•Генетичният дефект може да засегне един или повече
компонента на имунната система
 Т-клетки, В-клетки, NK-клетки,
 фагоцитращи клетки
 протеините на комплемента.
Познати са още като вродени грешки на имунитета
 Първични (вродени)имунни дефицити

Унаследяване:
• Като единични дефекти на ген по автозомно-рецесивен път
(АR)
• X-свързани, което обяснява преобладаването им сред мъжете
• Следствие на генни делеции и пренареждане
• Единични ПИД се унаследяват автозомно доминантно (AD)

Причинени са от моногенни мутации на

зародишната линия:
 загуба на експресия,
 загуба на функция (LOF; аморфна /
хипоморфна)
 променена функция (GOF; хиперморфна) на
кодирания протеин
 Класификация на ПИД
IUIS/2019

1. Преобладаващ дефицит на антитела

2. Имунодефицити повлияващи клетъчния и хуморален имунитет
3. Комбинирани имунодефицити с асоциирани или синдромни
характеристики
4. Болести на имунната дисрегулация
5. Вродени дефекти на фагоцитния брой или функция
6. Дефекти във вродения имунитет
7. Автовъзпалителни заболявания
8. Дефицити на комплемента
9. КМ недостатъчност
10. Фенокопия на вродени грешки в имунитета
 Преобладаваш дефицит на антитела
Класификация

• Х-свързана агамаглобулинемия (Болест на Брутон)

• Преходна хипогамаглобулинемия
• ИгА дефицит
• ИгМ дефицит
• Дефицит на ИгГ субкласовете
• Липса на отговор към полизахариди
• Дефицит на транскобаламин
• Имунодефицит с тимом
Преобладаващ дефицит на антитела/IUIS,2019
Преобладаващ дефицит на антителa/IUIS,2019
Място на увреждане на
В клетъчното развитие
 Клинична изява на антителния дефицит

Рецидивиращи бактериални инфекции

• РАНО, при нелекувани пациенти- предимно са от капсулирани
пиогенни бактерии (напр. Streptococcus pneumaoniae,
Haemophilus influenza typeB);
• КЪСНО, при нелекувани пациенти- увреждане на мускулните
повърхности и предразполагането им към стафилококи, нетипични
H. Influenza и грам-негативни микроорганизми;

Рецидивиращи вирусни инфекции

• В повечето случаи вирусите се елиминират нормално, но не се
образува протективен имунитет;
• В някои случаи пациентите продължават да експресират вируса
след преминаване на клиничните симптоми
 Клинична изява на антителния дефицит

Повишено превалиране на други имунологични нарушения

• Парадоксално повишен риск от антитяло-меидирани

автоимунни болести, като идиопатична
тромбоцитопения, автоимунен тиреоидит, SLE и
цьолиакия;

Лимфоидна хипертрофия

Повишен риск от алергични болести

• Особено при пациенти с ИгА дефицит

 Х – свързана агамаглобулинемия
(болест на Bruton)

• Начало към 5 – 6 месец

• Боледуват само момчета
• Честота: 1:100 000
• След активна имунизация с
ваксини, не се образуват
специфични антитела

• Х-свързан хромозомен дефект (Xq21.3-q22), причинен от

генетична мутация в В-клетъчната специфична тирозин-
киназа (Bruton tyrosine kinase-Btk)
 Х – свързана агамаглобулинемия
Клиника

• Рецидивиращи белодробни инфекции

• Менингит, пиодермия, сепсис
• Хроничен мезотимпанит, зъбен кариес, ранно развитие на
парадонтоза
• Обикновено инфекциите са причинени от капсулирани
бактерии като стафилококи, пневмококи, стрептококи.
• Вирусните инфекции протичат нормално, но след ЕСНО
вирусна инфекция може да се наблюдават енцефалити,
артрити и дерматомиозит-подобен синдром.
• Около 1/3 от болните имат серонегативен олигоартрит
• Причинена от Giardia lamblia малабсорбция, която може
да доведе до забавяне на растежа
 Х – свързана агамаглобулинемия
Клиника

• Инфекциите не се повлияват бързо или напълно

от антибиотичната терапия.
• Липсват периоди на ремисия между отделните
екзацербации.
• Не се наблюдава увеличение на лимфни възли и
слезка
Клиничен случай
 Х – свързана агамаглобулинемия
Имунопатогенеза

• Този дефект води до спиране на развитието на В

лимфоцитите на стадий пре-В клетки.
 Х – свързана агамаглобулинемия
имунопатогенеза
ИМУНОЛОГИЯ

• Липсват зрели положителни за повърхностни

имуноглобулини (sIg+) В лимфоцити в костен мозък,
периферна кръв, лимфни възли и слезка.
• В костния мозък се установяват пре-В клетки, които
съдържат μ вериги, но не и sIgМ.
• Липсват всички 5 имуноглобулинови класа.
• Т лимфоцитите са нормални или увеличени в периферна
кръв, като Т-клетъчният имунитет обикновено е в норма;
Съотношението CD4/CD8 е нормално.
• Тимусът е непроменен.
 Х – свързана агамаглобулинемия
Диагнозата
Поставя се при наличие на следните критерии:

• Момче с по-малко от 2% CD19+ В клетки и поне един от

следните критерии:
 Мутация в Btk
 Липса на Btk mRNA при Northern blot анализа на
неутрофили или моноцити
 Липса на Btk в неутрофили или тромбоцити
 Фамилност – чичо, братовчед, племенници по майчина
линия с по-малко от 2% CD19+ В клетки
 X-Свързана Агамаглобулинемия

Дефинитивни диагностични критерии

• Пациент мъж с по-малко от 2% CD19+ B

клетки

• Наличие поне на един от следващите:

- мутация в Btk.
- липсваща Btk mRNA на Northern blot

CD19 PE
анализ от неутрофили или моноцити.
- липсващ Btk белтък в моноцити или
тромбоцити
- родственици по майчина линия
(братовчед, чичо, племенник) с по-малко
от 2% CD19+ B клетки.
Diagnistic criteria PAGID and ESID/Clinical Immunology 1999
 Х – свързана агамаглобулинемия
Лечение

• Заместителна терапия с интравенозни имуноглобулини в

средна доза 400 mg/kg i.v. първоначално на всеки 4
седмици. При липса на ефект – дозата се удвоява и се
поставя веднъж на 2 седмици.
• Поддържане на оптимално ниво на серумен ИгГ-10г/л
• Преминаване на субкутанен имуноглобулин доживотно
• Широкоспектърни антибиотици за лечение на
усложненията (пневмония)
• Лечение на усложненията
 Транзиторна (преходна) хипогамаглобулинемия

• Шест месеца след раждането нормално се наблюдава спадане

на серумните имуноглобулини, поради катаболизиране и
разреждане на майчините имуноглобулини.
• В този период броят на левкоцитите, на Т и В клетките е
нормален.
• Засяга около 2,5% от децата ( 16 от 18000 деца)
• Имунопатогенеза:
 забавяне на образуването на IgG след 6-ти месец
 понижени изохемаглутинини
 продължава обикновено до втората година от живота
 дължи се най-вероятно на забавено узряване на Т-хелперите
Кинетиката в синтеза на антитела в детска възраст

Пасивно преминали майчини IgG

Новосинтезирани IgG
Новосинтезирани IgМ

Новосинтезирани IgА
Клиничен случай
Транзиторна (преходна) хипогамаглобулинемия

• Диференциална диагноза:
IgA и IgM са с нормални стойности.
Наличие на ИгА- изключва диагнозата при ниско ИгМ и ИгГ
• Манифестира се с чести инфекции на горните дихателни
пътища.
• При нормализиране на стойностите на IgG към 3-4-та
годишна възраст се счита, че е настъпило оздравяване.
• Може да се наложи отлагане на имунизационните
процедури- понижен отговор към Pneumovax- полизахаридни антигени
• Лечение – заместителна терапия с имуноглобулини само
при наличие на чести, рецидивиращи инфекции налагащи
антибиотична терапия
 Селективен дефицит на IgG подкласове

• Етиология/имунопатогенеза
 делеция в гените на хромозома 14q32, кодиращи
константната част на тежките вериги на ИгГ
 нарушено изотипно превключване при синтеза на
имуноглобулини в антиген-сенсибилизираните В
клетки
• Общите ИгГ са в норма или намалени, в
зависимост кой подклас е намален
• Серумната концентрация на ИгГ субкласовете са
възрастово зависими
 Селективен дефицит на ИгГ субкласове

• ИгГ1- заема най-голям дял от Иг

• ИгГ2 – най-късно се развива у децата. Има най-голяма
антителна активност към бактериални полизахариди

• ИгГ3 дефицита е най-чест при възрастни

• IgG4- експресира се главно в секретите-мукозен имунитет
10% от мъжете и 1% от жените имат дефицит на IgG4
 Селективен дефицит на IgG подкласове

• Най-добре е проучен ИгГ2 дефицитът –Този подклас е

с най-голяма антителна активност към бактериални
полизахариди. В някои случаи той се асоциира с
дефицит на ИгА или ИгГ4. Най-често се установява
при деца.
• Нарушен отговор към полизахаридни антигени
 Селективен дефицит на IgG подкласове

• ИгГ3 дефицитът е най-чест при възрастни.

 симптомите са свързани с чести инфекции на
горните дихателни пътища причинени предимно от
капсулирани бактерии - пневмококи , H.influenzae
 само в комбинация с IgG1- рецидивиращи
респираторни инфекци с хронична белодробна болест;
серумен полуживот 2 седмици- консумира се бързо по
време на инфекции
• Т-клетъчен имунитет - нормален
• Асоцииран понякога с други имунодефицити, като
селективен ИгА дефицит или Атаксия телангиектазия
Клиничен случай
 Нарушен специфичен антитялов отговор
• Нарушено производство на антитела срещу полизахаридни
антигени
• Нормални нива на серумните имуноглобулини
• Нормален постваксинален отговор към протеинови
антигени.
•Клиника- повтарящи се инфекции на дихателните пътища
• Имунология
 изследване на постваксиналният отговор
 срещу протеинови (тетаничен и дифтериен токсоид)
срещу полизахаридни (пневмококови полизохориди)
антигени
•Пациентите могат да отговорят на тетаничен токсоид
поради присъствие на паметови В-лимфоцити вследствие
на предходни ваксинации,
•Няма отговор към пневмококови полизахариди след
ваксинация с пневмококова ваксина
 Общ вариабилен имунен дефицит
Common variable immune deficiency-CVID

• Най-честия клинично проявен ПИД, 1:25 000

• Обикновено се проявява през 2-3 декада
• Може да се диагностицира между 4 и 63г. възраст
• Засягат се двата пола
• Етиология-неизвестна
Появява се спорадично,но при 10 – 20% има фамилност (
при 80% от тях се унаследява АД)
Гени- 4р, 5р, 12р и 14q, TACI , ICOS, TNFRSF13C,
BAFF-R, CD19, CD20, CD21, CD81.
 Вариабилна хипогамаглобулинемия
Клиника

• Проявява се с рецидивиращи пневмонии, бронхиектазии и

Herpes zoster инфекция , диария, малабсорбция, SLE, RA,
хипо- и хиперпаратиреоидизъм, пернициозна анемия.
• Otitis media – при деца
• Рецидивиращи пневмонии при млади и средна възраст
• Рецидивиращи синозити, otitis media , бронхит:
Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae;
Клиничен случай
 CVID
Имунопатогенеза

•В- клетките разпознават антигена и отговарят с пролиферация, но не

се превръщат в зрели плазматични клетки и паметови;
• Дефект в узряването на В клетките и потискане на
имуноглобулиновата синтеза поради:
спиране на развитието на В клетките на стадия на пре-В, поради
което не се образуват плазматични клетки
 нарушения в регулаторните Т клетки
 разпознаване на зреещите В клетки от автоантитела
 блокада на имуноглобулиновата синтеза от дефектно гликозилиране

•В- Ly хиперплазия , спленомегалия и интестицинална лимфоидна

хиперплазия
 Общ вариабилен имунен дефицит
имунопатогенеза

Дефект в :
CD27+ паметови В- клетки (вкл. IgM + CD27+)
• В- клетъчна активация след антиген- рецептор свързване
• T- клетъчен сигнал
• Цитокинова експресия
• В- клетъчно survival(оцеляване)
• Понижен CD4/CD8 индекс
• Повишени CD8+NK клетки
• Повишени CD8+CD57+Tly и NK клетки
• Понижени CD4+клетки
• Мутации в гените, отговорни за узряването, пролиферацията и
дълголетието на зрелите В- клетки
• HLA-B8, DR3 или DR7, DR4, особено хомозиготи (13%)
 Общ вариабилен имунен дефицит
Диагноза
Вероятни диагностичнии критерии
Мъж или жена със значително понижени стойности на
IgG и IgA( поне 2 SD под средната за възрастта) в серума
и покриват следните критерии:

• начало на имунния дефицит над 2 годишна възраст

• липсващи изохемаглутинини и/или слаб отговор към ваксини
• изключени други причини за хипогамаглобулинемията

Възможни критерии
Момче с по-малко от 2% CD19+ B клетки, при което са изключени други
прични за хипогамаглобулинемията (табл.1) и е позитивен един от
следните критерии:
1. Рецидивиращи бактериални инфекции в първите 5 години от живота.
2. Серумното ниво на ИгГ, ИгМ и ИгА е повече от 2SD под нормалното за
възрастта.
3. Няма изохемаглутинини ДД :Дефицит на μ-тежка верига
Дефицит на ламбда-5
ИгА дефицит.
 CVID
Усложнения:
• -бронхиекстазии, екзема, cor pulmonale
- Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aeureus
• Хронична диария- Giardia Lamblia
• Малабсобция синдром
• Асиметричен, олигоартрит – капсулирани бактерии или mycoplasma
species- (urea)
• Анергични, но малко боледуват от опортюнистични инфекции
• Ентеровирусни инфекци- менингоенцефалит- хепатит
• Автоимунии болести- СЛЕ, неутропения, хипотиреоидизъм, пернициозна
анемия PA и др.
• Coombs- позитивна хемолитична анемия и идиопатична
тромбоцитопенична пурпура (Evans syndrome)- може да предшества
диагнозата на CVID.
• Грануломатоза и лимфопролиферативни хистологични образи
(лимфоцитна интерстициална пневмония, фоликуларен
бронхиолит, лимфоидна хиперплазия)- GLILD- granulomatous
lymphocytric intersticial lung disease.
• Повишен риск от не-ходжкинов лимфом, левкемии, карциноми на
храносмилателния тракт
Клиничен случай
 Лечение
Вариабилна на CVID
хипогамаглобулинемия
Лечение
• Заместителна терапия с IVIG *, SCIG
• Антибиотици при:
- инфекция с ГДП и бронхити срещу H.influencae и
S.pneumonia
- пневмония срещу Pseudomonas, Staphilococcus aureus и др.
- синузити и хронична диария срещу капсулирани бактерии и
Gardia Lamblia
• Витамини и минерали и пробиотици - при диария и малабсорбция
• Бронходилататори- при бронхиектазии
• Спленектомия – в краен случай при хиперспленизъм с изявена клиника,
профилактика с пеницилин
• При ентеровирусна инфекция на ЦНС или нервномускулна инфекция
(ХLA):
- цереброспинална течност- за изследване
- мускулна биопсия- за потвърждаване на диагнозата
- засилва се терапията с IVIG за няколко седмици
• Бременност - IVIG – 600 mg/kg през третия триместър; ИгA
дефицитните бебетата могат да страдат от чревни инфекции; риск от
тежки синопулмонарни инфекции
*противопоказан при селективен ИгА дефицит
 Селективен ИгА дефицит

• Най-честият ИД (1:600 – 1:800); При атопици – 1:200.

• Етиология- неизвестна
• Генетичният дефект- не уточнен
- повишена честота на HLA-A1, B8, DR3, неутрална
аминокиселина на 47 място в DQ;
-делеция на С4А гена или ням алел на С2; висока честота на аномалии
в хромозома 18.
- ICOS използвана от Т клетките да активират В клетки в
герминативните центрове,; BAFFR и трансмембранен активатор и Са
модулатор и циклофилин лиганд взаимодействие (TACI), рецептор за В
клетъчен активиращ фактор (BAFF), CD19.
Фамилна обремененост и асоциация с CVID
 ИгА дефицит

Клинична картина
• Астма – поради липса на блокиращите ИгА антитела
• Рядко се образуват някои анти-ИгА антитела от ИгГ или ИгЕ клас
(1:1000- риск от анафилаксия; 1:256-рядко проявяват анафилаксия)
• Често автоимунни болести: ЮХА, СЛЕ, Адисон, Хроничен нефрит, ДМ,
Evans syndrome, Гастроинтестинални болести (цьолиакия и др.)
хепатобиларни, кожни и други
• HLA-B27, DR3, DQ2- цьолиакия, IDDM, CVID, IgAD
• Повишен риск от карциноми (аденокарцином на стомаха и колона, АЛЛ)
• Нодуларна лимфоидна хиперплазия при стомашно-чревни инфекции –
ДД с лимфом

Внимание!
Когато се налага трансфузия – еритроцитите трябва да са промити
Опасност от анафилактични реакции
Клиничен случай
 Селективен ИгА дефицит

Имунопатогенеза:
• арест в В-клетъчното развитие е необичайно –
установават се В- клетки с повърхностни ИгА и ИгМ,
или ИгА и ИгД – незрял фенотип, предполага
невъзможност на тези клетки да се развият до зрели В
клетки експресиращи само повърхностен ИгА.
• наличието на нормален брой В клетки, експресиращи
ИгА предполага, че това нарушение е асоциирано с
намален синтез и освобождаване на ИгА.
• лифоцитни култури показват, че ИгА дефицитни
пациенти имат В клетки, синтезиращи ИгА, но не могат
да го секретират
 Селективен ИгА дефицит
Диагноза:
• при възрастни диагнозата се поставя при ниво на
ИгА<0,05g/l.
• не винаги има паралелност между дефицита на IgA в
серума и в секретите.
• при деца трябва да се подхожда
внимателно и да се вземат предвид
стойностите на здрави лица за
съответната възраст, тъй като този
имуноглобулин достига концентрацията
при възрастните към 12-14 г. възраст
• Трябва да се изследват нивата на ИгГ, ИгМ и ИгЕ за да се
изключи CVID или комбиниран дефицит
• Липсата на ИгА предразполага към различни инфекции,
но много индивиди с ИгА дефицит са безсимптомни
• Повишена е предразположеността към автоимунни
болести
 ИгА дефицит
Дефинитивни критерии

Мъж или жена на възраст над 4 години, със серумно ниво

на ИгА под 0,07g/l и нормално серумно ниво на ИгГ и ИгМ, при
които са изключени други причини за хипогамаглобулинемния
Тези пациенти имат нормален ИгГ отговор при ваксинации.

Вероятни критерии

Мъж или жена на възраст над 4 години, със серумно ниво

на ИгА поне 2SD под средната референтна стойност за
възрастта и нормално серумно ниво на ИгГ и ИгМ, при които са
изключени други причини за хипогамаглобулинемията. Тези
пациенти имат нормален ИгГ отговор към ваксинации.
Клиничен случай
 Имунодефицит с тимома
(Синдром на Good)

Д-р Робърт Гуд описва връзката между тимома и

хипогамаглобулинемия през 1954г.
Среща се при възрастни(4-та,5-та декада)
рецидивиращи синупулмонални инфекции
хипогамаглобулинемия
дефицит на клетъчно-медииран имунитет
доброкачествен тимома
Туморите на тимусната жлеза /тимоми/ са много редки и
често са свързани с myasthenia gravis , аплазия на
еритроцитите и хипогамаглобулинемия (около 10%)
В повечето случаи са бенигнени
 Имунодефицит с тимома
(Синдром на Good)

Еозинофилите отсъстват от кръвния поток

много ниско ниво на ИгM и ИгГ
ИгА се установява главно в секретите
лимфоцитните популации в периферна кръв- μ- и γ
носещите В клетки отсъстват и могат да се открият
само α-носещите
Имунопатогенеза:
Пре-В клетките отсъстват в костния мозък
възможният механизъм- автоимунен отговор към В
клетъчните прекурсори
Счита се, че тимома вероятно инхибира нормалната
роля на тимуса в производството на толерантни към
собствените тъкани Т лимфоцити..
 Имунодефицит с тимома
(Синдром на Good)

•Клиника:
 рецидивиращи инфекции
вторична хипогамаглобулинемия,
•Лечение:
премахването на тимома не води до възстановяване на
имуноглобулиновия дефицит
 непрекъсната заместителна терапя с човешки
гамаглобулин
 профилактика на инфекции причинени от
капсулирани микроорганизми
 Имунодефицит с тимома (Синдром на Good)

• Рецидивиращи инфекции
• Вторична хипогамаглобулинемия, която може да
предшества или последва развитието на тимома
 Преобладаващ дефицит на антитела
Какво трябва да знаем?
• Генетичните мутации при повечето първични дефицити на антитела
засягат гени с ключова роля в регулацията, лимфоидната диференциация
или в генерирането на антитялов репертоар;

• Клинично значимите антителни дефицити не са синоними с

лабораторната хипогамаглобулинемия;

• Серумната концентрация на имуноглобулини варира широко през

различните възрасти;

• Серумното ниво на имуноглобулините варира при приемане на

медикаменти (напр. стероиди), инфекциозни агенти и други фактори на
• заобикалящата ни среда;
• Трябва да се изключи друга причина за хипогамаглобулинемията;

• Липсата на ИгГ подкласове в резултат на хомозиготна делеция на гените

за тежката верига е наблюдавана при здрави индивиди;

• Отсъствие на специфичен Vk генен сегмент е асоцииран с повишен риск

от инфекция с Haemophilus influenzae независимо от нормалното серумно
ниво на имуноглобулини.
 Имунизации при пациенти с ПИД
Компонент на ПИД Контраиндицирани Ефективност/
имунния отговор ваксини риск специфични ваксиниа
Хуморален Тежки антителни Живи вирусни и Ефективността на ваксините,
(В-лимфоцити) дефицити (напр. X- бактериални ваксини: зависещи само от хуморалния
МКБ 10-D80, D83 свързаната орална полиовирусна отговор (напр. PPSV23 или
агамаглобулинемия и ваксина (OPV); MPSV4), е несигурна;
Общият вариабилен жива атенюирана Терапията с IVIG повлиява
имунен дефицит) противогрипна ваксина; отговора към всички ваксини, ето
По-лека форма на BCG; защо единствено ежегодната
антителен дефицит (напр. жива тифоидна (Ty21a); противогрипна ваксина се
селективен ИгА дефицит жълта треска; рубеола, препоръчва на пациентите;
и дефицит на ИгГ морбили, паротит рутинните инактивирани ваксини
субкласовете, селективен (MMR); варицела. могат да се поставят, ако
дефицит към Няма данни за пациентът не е на терапия с IVIG.
полизахаридни антигени- ротавирусните ваксини Вероятно всички ваксини са
SPAD) Счита се, че живите ефективни; но имунния отговор
ваксини не са опасни. може да е отслабен;
OPV* e противопоказана ваксините би трябвало да се
при селективен ИгА прилагат по имунизционния
дефицит календар.
Препоръчителни ваксини:
пневмококова, хемофилус
инфлуенце тип В (Hib – за деца на
възраст между 12-59 месеца)