yöntemler

Tam yöntemler daha önce tarif edilmiştir, 3 ama Özetle, İngilizce ve Fransızca ilgili
çalışmalar elektronik veri tabanlarında (PubMed, PsychInfo, Klinik Araştırmalar
Cochrane Kayıt ait bilgisayarlı aramaları kullanarak belirlendi, 31 Aralık 2015 1 Ocak
2009, yayınlanmış ), bibliyografyaların incelenmesi ve diğer kılavuzların ve ana
raporların gözden geçirilmesi. Her öneri, belirli kriterler kullanılarak, her dereceli
tedavi aşaması için kanıt düzeyini içerir ( Tablo 1 ). Kanıt düzeyi kriterleri, kanıtların
değerlendirilmesinde artan kullanımı nedeniyle artık meta-analizin önceliğini
yansıtmaktadır.

Tablo 1. Kanıt Düzeyi ve Tedavi Hattı için Kriterler.

Tablo 1. Kanıt Düzeyi ve Tedavi Hattı için Kriterler.

 Daha büyük sürümü görüntüle

Çok sayıda randomize kontrollü çalışma (RCT) olduğundan, bu bölüm öncelikle

sistematik incelemelere ve bireysel ve ağ meta-analizlerine odaklanacaktır. Meta-
analizlerin verileri özetlemede avantajları olmasına rağmen, yine de derlemenin
kapsamlılığına, çalışma seçimi ve kalitesine ilişkin kriterlere ve dahil edilen
çalışmaların genellenebilirliğine bağlı olarak hatalı veya çelişkili sonuçlara yol
açabilecek sınırlamaları vardır. 4 Daha eski trisiklik antidepresanlar (TCA'lar) ve
monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri hakkında çok az yeni bilgi olduğu için ikinci
nesil antidepresanlara da odaklanıyoruz.
3.1. İlaç Tedavisi Kimlere Uygulanmalıdır?

Antidepresanların etkinliğini sorgulayan önceki raporlara rağmen, sonraki 5 meta-

analiz, MDB'de antidepresanların etkinliğini desteklemeye devam etmiştir. 62009
CANMAT kılavuzları, ikinci nesil antidepresanların çoğunu orta veya daha yüksek
şiddette majör depresif epizodu (MDE) olan (semptom skalaları ve/veya işlevsel
bozulma ile belirlenen) hastalar için birinci basamak tedaviler olarak tanımladı ve bu
öneri değişmedi. Hafif şiddette depresyonu olan bireyler için birinci basamak tedaviler
arasında psikoeğitim, kendi kendini yönetme ve psikolojik tedaviler yer alır. Hafif
depresyon için hasta tercihi, antidepresanlara önceki yanıt veya farmakolojik olmayan
müdahalelere yanıt eksikliği gibi bazı durumlarda farmakolojik tedaviler düşünülebilir.

3.2. Hangi Antidepresanlar Yeni Onaylandı?

2009 CANMAT yönergelerinin yayınlanmasından bu yana Kanada, Amerika Birleşik

Devletleri ve başka yerlerde birkaç yeni antidepresan onaylandı.

Levomilnasipran, bir serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörü (SNRI) olan

rasemik ilaç milnasipran'ın aktif bir enantiyomeridir. Levomilnasipran, diğer SNRI'lere
kıyasla serotonin geri alım inhibisyonundan ziyade noradrenalin için daha fazla
seçiciliğe sahiptir. Günde bir kez uygulama için uzatılmış salımlı bir formülasyon
olarak mevcuttur. Levomilnasipran için yayınlanmış bir meta-analiz yoktur, ancak 5
plasebo kontrollü RKÇ'nin ( N = 2598) havuzlanmış analizi, yanıt ve remisyon için
etkinliğini doğrulamıştır. 7 Bir relaps önleme çalışması, levomilnasipran ve plasebo
arasında önemli farklılıklar göstermedi. 8 Levomilnasipran ile diğer antidepresanları
karşılaştıran bir çalışma bulunmamaktadır.

Vilazodone bir serotonin geri alım inhibitörü ve 5-HT kısmi bir agonist olarak işlev
gören bir çok modlu bir antidepresandır 1A reseptör. Yayınlanmış meta-analizler
eksiktir, ancak 4 yayınlanmış ve 8 yayınlanmamış veya yakın zamanda tamamlanmış
RKÇ tespit edilmiştir. 9– 11 Onay için klinik temelin bir incelemesi de yayınlandı. 12 Her
ne kadar 5 erken faz vilazodon denemesi etkinlik göstermediyse de, sonraki 4
çalışma (faz III ve IV), plaseboya göre 20 mg ve 40 mg vilazodon için etkinlik
bildirmiştir. Vilazodon için yayınlanmış relaps önleme verileri veya diğer
 antidepresanlarla karşılaştırma çalışmaları bulunmamaktadır. Vilazodon, yeterli
emilimin sağlanması için yiyeceklerle birlikte alınmalıdır ve advers gastrointestinal
etkilerden kaçınmak için bir titrasyon doz programı (7 gün boyunca 10 mg/gün, 7 gün
9
boyunca 20 mg/gün, daha sonra gerekirse 40 mg/gün) önerilir.

Vortioxetine, bir çok modlu bir antidepresan, bir serotonin geri alım inhibitörü, 5-HT,
bir agonist olarak işlev görür 1A reseptör, 5-HT, bir kısmi agonist 1B reseptörleri ve 5-
HT bir antagonist 1D , 5-HT, 3A , ve 5-HT 7 reseptör. 1 meta-analizde (12 RKÇ, N =
4947), vortioksetin, yanıt ve remisyon için standartlaştırılmış ortalama fark ve olasılık
oranlarında plasebodan üstündü. 13 Vortioksetin, MDB'li hastalarda çoklu bilişsel
14– 17
alanlarda nöropsikolojik performans üzerinde de olumlu etkilere sahiptir. Bir
relaps önleme çalışması, vortioksetinin plaseboya göre üstünlüğünü
göstermiştir. 18 Vortioksetin ve agomelatin, duloksetin ve venlafaksin için
karşılaştırmalı çalışmalar yayınlanmıştır.

3.3. Bir Antidepresanı Nasıl Seçersiniz?

Depresyon yönetiminin genel ilkeleri Bölüm 1'de gözden geçirilmiştir. 3 Tablo 2 ,

farmakolojik tedavi için geçerli olan ilkeleri özetlemektedir. Bir antidepresan seçme
süreci, hem doktorun uzmanlığını hem de hasta algılarını ve tercihlerini içermelidir.

Tablo 2. Farmakoterapi Yönetim İlkeleri.

Tablo 2. Farmakoterapi Yönetim İlkeleri.

 Daha büyük sürümü görüntüle

Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), SNRI'ler, agomelatin, bupropion ve

mirtazapin, MDB için farmakoterapi için birinci basamak öneriler olmaya devam
etmektedir ( Tablo 3 ). Vortioksetin de ilk seçenek bir öneridir. Önerilen ikinci
basamak ajanlar arasında TCA'lar, ketiapin ve trazodon (daha yüksek yan etki yükü
nedeniyle), moklobemid ve selegilin (potansiyel ciddi ilaç etkileşimleri),
levomilnasipran (karşılaştırma ve relaps önleme verilerinin olmaması) ve vilazodon
(karşılaştırma ve relaps eksikliği) bulunur. -önleme verileri ve titre etme ve yiyecekle
birlikte alma ihtiyacı). Üçüncü basamak öneriler arasında MAO inhibitörleri (yüksek
yan etki yükü ve potansiyel ciddi ilaç ve diyet etkileşimleri nedeniyle) ve reboksetin
(düşük etkinlik) bulunur.
 Tablo 3. Antidepresanlar için Özet Öneriler.

Tablo 3. Antidepresanlar için Özet Öneriler.

Daha büyük sürümü görüntüle

Birçok klinik özellik ve ilaç özelliği, birinci basamak antidepresan seçimini etkiler
( Tablo 4 ). Mutlak yoktur ve ilaçlar arasındaki nispi farklılıklar küçüktür. Bu nedenle,
bir antidepresan seçmek, her hasta için bireyselleştirilmiş bir ihtiyaç değerlendirmesini
içerir. Şekil 1bir özet algoritması gösterir. Takip eden sorular, seçim faktörlerinin
kanıtlarını özetlemektedir.
Şekil 1. Bir antidepresan seçmek için özet algoritma.

Tablo 4. Antidepresan Seçiminde Dikkat Edilmesi Gereken

Faktörler.

Tablo 4. Antidepresan Seçiminde Dikkat Edilmesi Gereken Faktörler.

 Daha büyük sürümü görüntüle

3.4. Antidepresan Seçimini Hangi Klinik Faktörler Etkiler?

Artan yaş, anksiyete varlığı ve uzun atak süresi gibi çeşitli klinik özellikler, ilaçlara
daha zayıf yanıt ile ilişkilidir. 19– 22 Bununla birlikte, az sayıda klinik özellik, belirli
antidepresan önerilerini destekleyen yüksek kaliteli kanıtlara sahiptir. Örneğin, yaş,
cinsiyet, ırk veya etnik kökenin belirli antidepresanlar kullanarak sonuçları
öngördüğüne dair tutarlı bir kanıt yoktur.

Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabının ( DSM-5 ) 23 beşinci baskısı ,

MDB'nin klinik sunumlarını alt tiplemek için bölüm ve kurs belirteçlerini
kullanır. Bilişsel işlev bozukluğu, uyku bozukluğu ve somatik semptomlar (örneğin
ağrı, yorgunluk) dahil olmak üzere diğer klinik boyutlar önerilmiştir. 3 Bu depresif alt
tipler için birçok antidepresan incelenmiştir, ancak çoğu çalışma yalnızca plaseboya
karşı etkinliği inceler ve farklı antidepresan etkinliğini öne süren az sayıda
karşılaştırmalı çalışma vardır. Tablo 5 , bu belirteçler/boyutlar için önerileri
özetlemektedir.

Tablo 5. Majör Depresif Bozukluğun Klinik Belirleyicileri ve

Boyutlarına Yönelik Öneriler.

Tablo 5. Majör Depresif Bozukluğun Klinik Belirleyicileri ve Boyutlarına Yönelik Öneriler.

 Daha büyük sürümü görüntüle

DSM-IV belirleyicileri (melankolik, atipik, endişeli) ile yanıtı inceleyen büyük

denemeler , esitalopram, sertralin ve venlafaksin XR arasında veya esitalopram ve
24 , 25
nortriptilin arasında etkinlik açısından hiçbir fark bulmadı. US STAR*D çalışması
ayrıca atipik veya melankolik alt tiplerde sitalopram ile remisyon oranlarında
farklılıklar bulmadı. 26 , 27

Psikotik depresyon için bir Cochrane meta-analizi (12 çalışma, N = 929) bir
antidepresan-antipsikotik kombinasyonunun plasebodan (2 RCT), antidepresan
monoterapisinden (3 RCT) ve antipsikotik monoterapiden (4 RCT) daha etkili
olduğunu bulmuştur. 28 Psikotik depresif dönem düzeldikten sonra bireylerin
kombinasyon tedavisinde ne kadar kalması gerektiği sorusunu ele alacak hiçbir kanıt
yoktur.

Karma özellikler, MDD için yeni bir DSM-5 belirleyicisidir ve bu DSM-

5 ölçütlerini kullanan hiçbir deneme yoktur . DSM-5'in karma özelliklerine benzer
 mikst semptom varyantları ile MDE çalışmalarında, lurasidon ve ziprasidon ile
monoterapi, plaseboya kıyasla etkili olmuştur. 29 , 30

Bilişsel işlev bozukluğu için, sistematik bir inceleme (35 çalışma), SSRI'ların,
bupropion, duloksetin, moklobemid ve tianeptinin (sınırlı kullanılabilirliği olan bir
antidepresan) öğrenme, bellek ve yürütme işlevi gibi bilişsel alanları iyileştirdiğine dair
düşük kaliteli kanıt buldu. 31 Nöropsikolojik testlere dayalı olarak antidepresanların
bilişsel etkilerini inceleyen bir meta-analizde (17 çalışma, N = 3653), vortioksetin
işlem hızı, yürütme kontrolü ve bilişsel kontrol üzerinde en büyük etkiye sahipken,
duloksetin gecikmiş hatırlama üzerinde en büyük etkiye sahipti. . 17Bu verilerin
kalitesi, küçük örnek boyutları ve bilişsel testlerdeki heterojenlik ile sınırlıdır. Bireysel
veya antidepresan sınıfları arasında çok az fark vardı, ancak bu karşılaştırmalar
küçük örneklem büyüklükleriyle de sınırlıydı.

Agomelatin, mirtazapin ve trazodon dahil olmak üzere bazı antidepresanlar ve atipik

antipsikotik, ketiapin, subjektif veya objektif uyku ölçümleri üzerinde üstün etkiler
göstermiştir. Bununla birlikte, mirtazapin, ketiapin ve trazodon da somnolans ve
32
gündüz sedasyonu ile ilgili en yüksek yan etki oranlarına sahiptir.

Ağrı ve yorgunluk gibi somatik semptomlar için az sayıda karşılaştırmalı antidepresan

çalışması vardır. 33 SNRI, özellikle duloksetin, 34 , nöropatik ağrı ve fibromiyalji dahil
olmak üzere ağrılı durumlar için etkilidir. 35 Yorgunluk veya düşük enerji ile ilgili
karşılaştırmalı çalışmalar yoktur.

3.5. Psikiyatrik ve Tıbbi Komorbiditeler Antidepresan Seçimini Nasıl Etkiler?

Komorbid durumları olan MDB'nin yönetiminde antidepresan seçimine rehberlik

edecek sınırlı kanıt vardır. 2012 yılında bir CANMAT görev gücü tarafından kapsamlı
bir inceleme yapılmıştır. 36 Okuyucu, duygudurum bozuklukları ve komorbid
anksiyete, 37 dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu, 38 madde kullanım
bozukluğu, 39 kişilik bozukluğu, 40 metabolik durum ve ortak tıbbi durumlar. 41-43

3.6. İkinci Nesil Antidepresanlar Etkinlikte Nasıl Karşılaştırılır?

2009 CANMAT yönergeleri, RCT'lerden ve erken meta-analizlerden elde edilen
kanıtlara dayanarak, bazı antidepresanların, farklılıklar küçük olsa da, üstün etkinliğe
sahip olduğunu belirledi. O zamandan beri, bireysel karşılaştırmalı meta-analizler
(bkz. Ek Tablo S1) agomelatin (sertralin üzerinde), sitalopram (paroksetin ve
reboksetin üzerinde), esitalopram (sitalopram üzerinde), fluoksetin (milnasipran
üzerinde), mirtazapinin (SSRI'lar üzerinde) üstünlüğünü bildirmiştir. sınıf ve
venlafaksin olarak), paroksetin (fluoksetin üzeri) ve sertralin (fluoksetin üzeri). Ne
yazık ki, bire bir RKÇ'lerin olmaması nedeniyle birçok ilaç karşılaştırması bu meta-
analizlerde temsil edilmemektedir.

Ağ meta-analizi (çoklu veya karma tedaviler meta-analizi olarak da bilinir), hem

doğrudan (2 ilacı bire bir karşılaştırarak) hem de dolaylı (2 ilacı ortak bir üçüncü ilaca
karşılaştırmalarına dayanarak karşılaştırarak) kullandığı için ek karşılaştırmalı bilgiler
sağlar. karşılaştırmalar. 44 2009'dan beri çeşitli ağ meta analizleri yapılmıştır (bkz. Ek
Tablo S2). Cipriani ve meslektaşları 45 , bir ağ meta-analizinde 12 ikinci nesil
antidepresanı incelediler ve essitalopram, mirtazapin, sertralin ve venlafaksin için
üstün yanıt buldular. Doğrudan kafa kafaya denemelerde Gartlehner ve
ark. 46eskitalopramın sitaloprama, sertralinin fluoksetine ve venlafaksinin fluoksetine
göre daha iyi tepki verdiğini bulmuşlardır. Dolaylı tedaviler analizinde, duloxetine göre
esitaloprama ve fluoksetine göre esitaloprama üstün yanıt vardı. Yanıt oranlarındaki
farklılıklar, %5 ila %6 arasında değişen mütevazı idi. 46 Yalnızca bire bir çalışmaların
ağ meta analizi, agomelatin, esitalopram, mirtazapin ve venlafaksinin fluoksetinden
üstün olduğunu bulmuştur. 47 Ayrıca mirtazapin ve venlafaksin duloksetin, paroksetin
ve sertralinden, agomelatin ise sertralinden üstündü. Yalnızca birinci basamak sağlık
kurumlarında yürütülen çalışmaları içeren 10 antidepresanın çoklu tedavi meta-
analizi, esitalopramın üstün remisyon oranlarına sahip olduğunu bulmuştur.48 Buna
karşılık, birinci basamakta yalnızca antidepresan sınıflarını inceleyen bir ağ meta-
analizi, SSRI'lar ve TCA'lar mianserin/mirtazapin ve moklobemide üstün olsa da,
yanıtta çok az farklılık bulmuştur. 49

Özetle, meta-analizler, bazı antidepresanların, özellikle esitalopram, mirtazapin,

sertralin ve venlafaksin gibi, tedavi yanıtı için mütevazı bir üstünlüğe sahip olduğunu
göstermeye devam etmektedir ( Tablo 6 ). Agomelatin ve sitalopramın üstünlüğüne
 dair daha sınırlı kanıt vardır. Küçük etkiler olarak kabul edilse de, yanıt oranındaki %5
ila %6'lık farklılıklar, popülasyon bazında klinik olarak anlamlı olabilir.

Tablo 6. Meta-Analizlere Dayalı Üstün Etkinliğe Yönelik

Kanıtlar Olan Antidepresanlar.

Tablo 6. Meta-Analizlere Dayalı Üstün Etkinliğe Yönelik Kanıtlar Olan Antidepresanlar.

Daha büyük sürümü görüntüle

3.7. Antidepresanlar Fonksiyonel Sonuç Ölçütlerinde Nasıl Karşılaştırılır?

Fonksiyonel sonuçların değerlendirilmesi için CANMAT tavsiyeleri, depresif

semptomların sosyal, mesleki ve fiziksel işlevsellik üzerindeki kritik etkisini ve
depresyondan kurtulmanın hem semptomların giderilmesini hem de işlevselliğin
iyileştirilmesini içerdiğini vurguladı. 50 Sistematik incelemeler, fonksiyonel sonuçların
semptom sonuçlarıyla yalnızca orta derecede ilişkili olduğunu ve fonksiyonel
iyileşmenin semptom iyileşmesinin gerisinde kalabileceğini
göstermektedir. 51 Antidepresanlarla ilgili az sayıda çalışma fonksiyonel sonuçları
 değerlendirir. Sistematik bir inceleme (247 çalışma), tedavi çalışmalarının %80'inin
yalnızca semptom sonuçlarını bildirdiğini bulmuştur. 52 Başka bir sistematik derleme
(35 çalışma), antidepresanlar, bilişsel işlev bozukluğu ve işlevsel yetenek arasındaki
ilişkileri inceledi. 31Antidepresanlar genellikle bilişsel alanlardaki iyileşme ile
ilişkilendirildi, ancak gelişmiş bilişin genel işleyişin iyileşmesine yol açtığına dair kesin
bir kanıt yoktu. MDB'de bireysel antidepresanların fonksiyonel sonuçlar üzerindeki
etkinliğini karşılaştıran yüksek kaliteli çalışmaların yokluğunda, üstün fonksiyonel
iyileşme gösteren hiçbir ilaçtan söz edilemez.

3.8. İkinci Nesil Antidepresanların Karşılaştırmalı Tolere Edilebilirliği Nedir?

Tolere edilebilirliğin karşılaştırılması, RCT'ler tarafından değerlendirilmesi zordur ve

meta-analizler, antidepresanlar arasında tolere edilebilirlik açısından çok az farklılık
bulmuştur (bkz. Ek Tablolar S1 ve S2). CANMAT, düzenleyici makamlara sunulan
kanıtlardan standart bir formatta rapor edilen ürün monograflarında yer alan özet
bilgileri kullanarak antidepresanların yan etki profillerindeki farklılıkları göstermeyi
seçmiştir. Bu bilgi plaseboya göre düzeltilmemiş ve doğrudan karşılaştırmalara dayalı
olmasa da, her bir antidepresan için yan etkilerin niteliksel bir profilini gösterebilir
( Tablo 7 ).

Tablo 7. Daha Yeni Antidepresanlar Arasında Advers Olayların

Prevalansı: Ürün Monograflarında Bildirildiği Gibi Yaygın
Advers Olayların Düzeltilmemiş Sıklığı (%)

Tablo 7. Daha Yeni Antidepresanlar Arasında Advers Olayların Prevalansı: Ürün Monograflarında
Bildirildiği Gibi Yaygın Advers Olayların Düzeltilmemiş Sıklığı (%)
 Daha büyük sürümü görüntüle

Cinsel yan etkiler tutarsız ve yetersiz rapor edildiğinden, klinik çalışma verileri
antidepresanla ilişkili cinsel işlev bozukluğunu değerlendirmek için güvenilir
değildir. İkinci nesil antidepresanların bir ağ meta-analizi (63 çalışma, N > 26.000) 53 ,
bupropionun istatistiksel olarak daha düşük cinsel yan etki oranlarına sahip olduğuna
ve esitalopram ve paroksetinin diğer antidepresanlara kıyasla daha yüksek oranlara
sahip olduğuna dair düşük kalitede kanıt buldu. Cinsel yan etkileri daha güvenilir bir
şekilde tespit etme olasılığı daha yüksek olan standart derecelendirme ölçekleri veya
görüşmeleri kullanan çalışmalarda, agomelatin, bupropion, mirtazapin, vilazodon ve
vortioksetin daha düşük risk göstermiştir. 54

3.9. Antidepresanlar İntiharla İlişkili mi?

İntihar düşüncesi ve eylemleri MDB ile ilişkili önemli risklerdir ve psikiyatrik tedavi
sırasında dikkatli değerlendirme, izleme ve yönetim gerektirir (bkz. Bölüm
1 3 ). Antidepresan klinik deneylerinde ergenlerde ve genç erişkinlerde artan intihar
eğilimine yönelik bir sinyal, birçok düzenleyici kurumun 2004 yılında “kara kutu”
uyarıları yayınlamasına neden oldu. 2009'dan bu yana, 3 büyük meta-analiz,
antidepresanların intihar düşünceleri veya davranışları üzerindeki etkisini ele aldı. İlki,
12 antidepresanı plaseboyla karşılaştıran 372 RKÇ'den alınan verileri içeriyordu ve
25 ila 64 yaş arasındakilerde intihar düşüncesi veya eylemi riskinde azalma ve 65
yaşından büyüklerde intihar eylemi riskinde azalma bildirdi. 55Fluoksetin ve
venlafaksinin bir meta-analizi, plaseboya kıyasla intihar eğiliminde hiçbir fark
 göstermezken, başka bir meta-analiz, aynı yaş gruplarında plaseboya karşı
paroksetin ile intihar düşünceleri veya eylemleri riskinin azalmasına yönelik bir eğilim
gösterdi. 56 , 57 Orta ila şiddetli depresyonu olan 200.000'den fazla hastayı içeren
gözlemsel çalışmaların sistematik bir incelemesi, SSRI'lara maruz kalmanın intihar
58
riskini yetişkinlerde %40'tan fazla ve yaşlılarda %50'den fazla azalttığını buldu.

Buna karşılık, bu gözlemsel çalışmalarda, SSRI'lara maruz kalma, ergenler arasında

intihar ve intihar girişimi riskini neredeyse iki katına çıkardı (olasılık oranı =
1.92). 58 Antidepresanların yalnızca en ağır hasta olan ergenlere verilmiş olması
mümkündür ve bu nedenle bu gözlemsel örneklem intihar eylemleri için özellikle
yüksek bir riske sahip olabilir. Bununla birlikte, bu yaş grubunda antidepresanlar
reçete edildiğinde dikkatli olunması ve yakın takip edilmesi önerilir (bkz. Bölüm
6 59 ). Büyük gözlemsel çalışmalar, belirli antidepresanlar veya antidepresan sınıfları
ile intihar riskinde farklılıklar göstermemiştir ve bu nedenle tüm antidepresanlar için
dikkatli olunmalıdır.

3.10. Antidepresanların Yaygın Olmayan Ama Ciddi Olumsuz Etkileri Nelerdir?

Torsade de Pointes (TdP) aritmisi için bir vekil belirteç olan düzeltilmiş QT aralığının
(QTc) uzaması, sitalopram, esitalopram ve ketiapin için düzenleyici kurumlar
tarafından uyarılara konu olmuştur. 60 Bununla birlikte, TdP sıklıkla kendine özgü bir
olaydır ve antidepresanlar, ilaç dozu ve QTc uzaması ile ilişkileri belirsizliğini
korumaktadır. 61 Örneğin, antidepresanlar, QTc uzaması ve TdP'nin sistematik bir
incelemesi, antidepresanlarla ilişkili QTc uzamasına ilişkin yayınlanmış vaka
raporlarının %95'inin (38'den 36'sı) TdP için 1 veya daha fazla ek risk faktörüne sahip
olduğunu bulmuştur. 61 Çoğu TdP vakası, antidepresanın terapötik dozlarında
meydana geldi ve birkaç TdP vakası, QTc aralığı normal aralıktayken meydana
geldi. 61Buna göre, TdP için bilinen diğer risk faktörlerinin yokluğunda, sitalopram,
esitalopram ve diğer antidepresanların terapötik dozlarda kullanılması, yalnızca çok
düşük bir TdP ve diğer aritmi riski taşır. 60 , 61

SSRI antidepresanlarının uzun süreli kullanımı, postural hipotansiyonla ilgisi olmayan,

düşme ve kırık riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Gözlemsel çalışmaların sistematik
incelemeleri ve meta-analizleri, maruziyetin ilk 6 haftasında en yüksek riskle,
 SSRI'larla ilişkili kırıklar için küçük bir göreceli risk artışı olduğunu
göstermektedir. 62– 64 Hiponatremi, öncelikle hiponatremi için diğer risk faktörleri olan
yaşlı hastalarda SSRI kullanımı ile de ilişkilidir. 65

SSRI'lar, trombosit serotonin reseptörlerini değiştirerek trombosit agregasyonunu

inhibe edebilir ve gastrointestinal kanama riskini orta derecede artırabilir, ancak bu
risk, nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAID'ler) eşzamanlı kullanımı ile iki katına
çıkabilir. 66 Asit baskılayıcı ilaçların eşzamanlı kullanımı gastrointestinal kanama
riskini önemli ölçüde azaltabilir. 67

Çoğu antidepresanda karaciğer enzimlerinde yükselme nadiren görülür ve rutin test

gerekli değildir. Bununla birlikte, agomelatin'in onaylandığı ülkelerdeki düzenleyici
kurumlar, ilacın karaciğer enzimlerini (%1.3) yükseltme potansiyeli ve sporadik toksik
68
hepatit vakaları nedeniyle düzenli karaciğer fonksiyon testlerini zorunlu kılmıştır.

3.11. Spesifik Antidepresanların Formülasyonlarında Farklılıklar Var mı?

Sistematik bir gözden geçirme ve ağ meta-analizi (doğrudan karşılaştırmalar için 7

çalışma ve dolaylı için 68 çalışma), hemen salınan formülasyonlara kıyasla uzun
süreli salınımlı antidepresanlarla etkinlik veya tolere edilebilirlik açısından hiçbir fark
bulmadı, ancak anında salınan ajanlar. 69 Uzatılmış salımlı antidepresanlar, ilaca
uyum veya uyum bir sorunsa düşünülmelidir.

Markalı ilaçlar için jenerik ikame bazı ülkelerde yaygın bir uygulamadır ve alternatif
ilaç formülasyonlarını içerebilir. 70 Kanada ve ABD düzenleyici kurumları, jenerik
ilaçlar için farmakokinetik benzerliği, markalı ajanların %80 ila %125'i arasındaki
biyoeşdeğerlik olarak tanımlar. Etkinlik kaybı veya artan yan etkiler ile sonuçlanabilen
biyoeşdeğersizlik meydana gelebilir ve bazı durumlarda onaylanmış bir jenerik ajanın
geri çekilmesine neden olabilir. 71 Jenerik ilaçlar çoğu hasta için güvenli ve güvenilir
olsa da, markalı bir ilacı iyi durumda olan ve bakımını sürdüren bazıları için, jenerik
bir versiyona geçmeden önce dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesi (potansiyel
etkinlik kaybı dikkate alınarak) yapılmalıdır.

3.12. Klinik Olarak İlgili İlaç-İlaç Etkileşimleri Nelerdir?

 MDB'li birçok hasta, eşlik eden psikiyatrik ve tıbbi durumlar için başka ilaçlar alır. İlaç-
ilaç etkileşimleri, bir antidepresanın veya diğer ilaçların etkinliğini potansiyel olarak
azaltabilir ve yan etkileri artırabilir. Antidepresanlar ve antipsikotikler öncelikle
72 , 73
sitokrom P450 (CYP) enzim metabolik yolu yoluyla metabolize edilir. Çoğu
antidepresan, birkaç CYP enzimi için substrattır ( Tablo 8 ve 9), ancak agomelatin ve
duloksetin esas olarak CYP1A2 yolu yoluyla metabolize edilir ve simetidin, tiklopidin
ve siprofloksasin gibi CYP1A2'yi güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlarla birlikte
uygulanmamalıdır. Benzer şekilde, vilazodon esas olarak CYP3A4 yoluyla metabolize
edilir ve ketokonazol gibi CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte reçete edildiğinde dikkatli
kullanılmalıdır.

Tablo 8. Sitokrom P450 (CYP) İzoenzimlerinin

İnhibisyonundan Kaynaklanan Klinik Olarak Önemli Bazı İlaç-
İlaç Etkileşimleri.

Tablo 8. Sitokrom P450 (CYP) İzoenzimlerinin İnhibisyonundan Kaynaklanan Klinik Olarak Önemli Bazı
İlaç-İlaç Etkileşimleri.

Daha büyük sürümü görüntüle

 Tablo 9. Daha Yeni Antidepresanlar ve Atipik Antipsikotikler
İçeren Potansiyel İlaç-İlaç Etkileşimleri.

Tablo 9. Daha Yeni Antidepresanlar ve Atipik Antipsikotikler İçeren Potansiyel İlaç-İlaç Etkileşimleri.

Daha büyük sürümü görüntüle

Birkaç antidepresan ve atipik antipsikotik, spesifik CYP izoenzimlerinin inhibitörleri

olarak işlev görür ( Tablo 9 ). Klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimlerine genellikle
fluoksetin (CYP2D6), paroksetin (CYP2D6) ve fluvoksamin (CYP1A2, 2C19 ve 3A4)
dahil olmak üzere güçlü CYP inhibitörleri olan ajanlar neden olur. Bupropion,
duloksetin ve sertralin (CYP2D6) dahil orta dereceli CYP inhibitörleri ile ilaç-ilaç
etkileşimleri, daha yüksek dozlar dışında nadiren klinik olarak anlamlıdır.

P-glikoprotein, kan-beyin bariyerinin ve bağırsak bariyerinin önemli bir bileşenidir ve

psikotropik, kardiyak ve kanser ajanları dahil olmak üzere ilaçların akışını
etkiler. 74 Bununla birlikte, antidepresanlar veya antipsikotikler ile klinik olarak anlamlı
74 , 75
P-glikoprotein etkileşimlerine dair tutarlı bir kanıt yoktur.

Bir farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi olmasa da, serotonin sendromu ve/veya

hipertansif kriz, serotonerjik veya sempatomimetik ilaçlar, geri dönüşümlü MAO-A
 inhibitörü, moklobemid ve geri dönüşümsüz MAO-B inhibitörü, selegilin dahil olmak
üzere MAO inhibitörleri ile kombine edildiğinde ortaya çıkabilir ( Tablo 9 ). Serotonin
sendromu doz aşımı durumları dışında nadirdir, ancak çoklu serotonerjik ilaçların
76
(örn., SSRI'lar, SNRI'ler, tramadol) birlikte kullanımı ile de ortaya çıkabilir.

3.13. Farmakogenetik Test veya Terapötik İlaç Düzeyinde İzleme Bir

Antidepresan Seçmeye veya Optimize Etmeye Yardımcı Olabilir mi?

CYP enzimleri için farmakogenetik testler artık birçok bölgede mevcuttur ve Klinik
Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (CPIC) tarafından antidepresanlar için
kapsamlı öneriler önerilmiştir. 77 Farmakogenetik testlerin faydasını inceleyen geniş
ölçekli RKÇ'ler hala eksik olduğundan, 78 CANMAT farmakogenetik testlerin rutin
kullanımını önermemektedir.

Benzer şekilde, CANMAT, ikinci nesil antidepresanlar için rutin terapötik ilaç seviyesi
izlemesini (TDM) önermez çünkü kan antidepresan seviyeleri ile klinik yanıt
arasındaki zayıf korelasyon TDM faydasını sınırlar. Farmakogenetik testler ve/veya
TDM, minimum dozları tolere edememe (yani, zayıf metabolize edicileri tespit etme),
yüksek dozlara tekrar tekrar yanıt vermeme (yani, ultra hızlı metabolize edicileri tespit
etme) ve uyumsuzluğu tespit etme dahil olmak üzere, bireysel durumlarda yardımcı
olabilir.

3.14. Bir Antidepresandan Ne Kadar Bir Yanıt Bekliyorsunuz?

Erken iyileşme (2-4 hafta sonra bir depresyon derecelendirme ölçeğinde başlangıca
göre >%20-30 azalma olarak tanımlanır), 6 ila 12 haftada yanıt ve remisyon ile
ilişkilidir. 79 2-4. haftalarda erken iyileşme olmaması, daha sonraki antidepresan
yanıtsızlık/remisyonun da habercisidir. Bununla birlikte, iyileşmeyenlerin ilk
antidepresana 2 veya 4 haftada erken geçişi destekleyen yalnızca düşük kaliteli kanıt
vardır. 80 , 81 CANMAT, ilaç tolere ediliyorsa 2 ila 4 hafta arasında iyileşmeyen
hastalarda antidepresan dozunun artırılmasını ve tolere edilebilirlik bir sorunsa başka
bir antidepresana geçilmesini önerir.

3.15. Bir Antidepresana Ne Kadar Süre Devam Ediyorsunuz?

 CANMAT kılavuzları depresyon tedavisinin 2 aşamasını tanımlar: akut faz
(semptomatik remisyona ulaşma) ve idame fazı (nüksetmeyi ve tekrarlamayı önleme)
(bkz. Bölüm 1 3 ). 2009 kılavuzları, hastaların semptomatik remisyon sağladıktan
sonra 6 ila 9 ay boyunca antidepresanlarla tedaviyi sürdürmelerini, nüks için risk
faktörleri olanların ise antidepresan tedaviyi 2 yıl veya daha fazla uzatmasını tavsiye
etti. 82 Antidepresan idamesi için bu öneriyi destekleyen yeni kanıtlar devam
etmektedir. Bir meta-analiz, 1 ila 12 aylık (72 çalışma, N = 14450) ve ≥12 aylık (35
çalışma, N = 7253) idame çalışmalarında antidepresanların plaseboya göre önemli
faydasını bulmuştur . 83Benzer şekilde, Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) sunulan 16
idame RKÇ'sinin ( N > 4000) tümünün gözden geçirilmesi , antidepresanlarla 24-52
haftalık takip sırasında plaseboya karşı nüksde 2 kat fark buldu (%18'e karşı %18).
sırasıyla %37). 84 İlaç-plasebo yararı da 6 ay içinde antidepresanlar kesildiğinde daha
yüksek nüks/nüks riski gösteren meta-analizlerle uyumlu olarak 6 ay sonra
daralmıştır. 85

Birkaç RKÇ, daha uzun süreli tedaviyi yönlendirmek için risk faktörlerini özel olarak
değerlendirmiştir. 1 çalışmada, 1 yıla kıyasla venlafaksin ER ile 2 yıllık idame tedavisi
ile nükseden MDB hastalarının nüks yaşama olasılığı daha düşük ve psikososyal
sonuçların iyileşmesi daha olasıydı. 86 Klinik risk faktörlerinin varlığında idame
tedavisinin 2 yıl veya ötesine uzatılması önerisi ( Tablo 10 ) Düzey 3 ve 4 Kanıta
dayanmaktadır.

Tablo 10. Daha Uzun Süreli (2 Yıl veya Daha Uzun)

Düşünülecek Risk Faktörleri Antidepresanlarla İdame Tedavisi
(Düzey 3 ve 4 Kanıt).

Tablo 10. Daha Uzun Süreli (2 Yıl veya Daha Uzun) Düşünülecek Risk Faktörleri Antidepresanlarla İdame
Tedavisi (Düzey 3 ve 4 Kanıt).
 Daha büyük sürümü görüntüle

FINISH anımsatıcısı tarafından tanımlanan kesilme semptomları (grip benzeri

semptomlar, uykusuzluk, mide bulantısı, dengesizlik, duyusal bozukluklar, aşırı
uyarılma), antidepresanlar aniden kesildiğinde hastaların %40'a kadarında
yaşanabilir. 87 , 88 Bunlar genellikle hafif ve geçicidir, ancak daha şiddetli semptomlar
tanımlanmıştır. Paroksetin ve venlafaksinin hemen salınan formülasyonlarının, ilacın
kesilmesiyle ilişkili olması en olasıyken, fluoksetin ve vortioksetin gibi uzun yarı
ömürlü ajanlar en az olasıdır. 89 Aksi klinik nedenler olmadıkça, antidepresanları
keserken dozu birkaç hafta boyunca yavaş yavaş azaltmanızı öneririz.

3.16. Bir Antidepresana Yetersiz Yanıtı Nasıl Yönetirsiniz?

şekil 2ilk antidepresana yetersiz yanıt için bir algoritma gösterir. Bir hastada ilk
tedaviye kısmi (örn., semptom skorlarında %25-49 azalma) veya yanıt yoksa (örn. <
90 , 91
%25 azalma) klinisyenler tedavinin optimize edildiğinden emin olmalıdır. Birçok
hastanın subterapötik dozlar ve/veya yetersiz tedavi süresi aldığına dair önemli
92
kanıtlar vardır ve %20'ye kadarında tedaviye uyum zayıf olabilir. Klinisyen daha
sonra tanıyı yeniden değerlendirmeli ve yanıtı etkileyebilecek tedavi konularını
düşünmelidir. 93 Yetersiz antidepresan yanıtı olan hastalarda psikoterapi ve
nörostimülasyon yaklaşımları da düşünülmelidir (bkz. Bölüm 2 94 ve Bölüm
4 95 sırasıyla).
Şekil 2. Bir antidepresana yetersiz yanıtı yönetmek için özet algoritma. (1) Ölçüme dayalı bakımı
kullanarak sonuçları izleyin. (2) Tolerabiliteye bağlı olarak, önce dozu artırarak antidepresanı optimize
edin. (3) Tedaviye erken direnç için, psikolojik ve nörostimülasyon tedavilerinin birlikte kullanımını
düşünün. (4) 1 veya daha fazla antidepresanın başarısızlığından sonra, ikinci veya üçüncü basamak bir
antidepresana geçmeyi düşünün. (5) Daha dirençli çöküntüler için, iyileştirme için daha uzun
değerlendirme dönemleri düşünün. (6) Tolerabiliteye bağlı olarak, maksimum dozlarda değilse dozu
artırın. (7) Daha kronik ve dirençli depresyonlar için, semptom remisyonuna daha az vurgu yapan ve
işlevsellik ve yaşam kalitesinde iyileşmeye daha fazla vurgu yapan bir kronik hastalık yönetimi yaklaşımını
düşünün.

İlk antidepresana yetersiz yanıt için stratejiler üzerine araştırmalar, tedaviye dirençli
depresyon (TRD) kavramı ve tanımı üzerinde fikir birliği olmaması nedeniyle
engellenmiştir. En yaygın olarak kullanılan tanım, 2 veya daha fazla antidepresana
yetersiz yanıt verilmesidir. 91 Bununla birlikte, bu tanım ek stratejileri hesaba katmaz
ve kısmi yanıt veren hastalarla yanıt vermeyen hastalar arasında ayrım yapmaz. Ek
 olarak, az sayıda çalışma kalıntı semptomları ele almaktadır (örneğin, ≥%50 iyileşme
ancak semptom skoru remisyon aralığında değildir).

2012 yılında, Amerika Birleşik Devletleri Sağlık Araştırmaları ve Kalite Ajansı

(AHRQ), bir SSRI'ya yetersiz yanıt verilmesinin ardından depresyonu tedavi etmek
96
için çeşitli stratejileri inceleyen karşılaştırmalı bir etkinlik incelemesi yayınladı. SSRI
sınıfı içinde monoterapiye geçiş ile SSRI olmayan bir ajana geçiş arasında ayrım
yapmak için yeterli kanıt olmadığı sonucuna varmıştır. Atipik bir antipsikotikle
güçlendirmenin antidepresan monoterapisinden daha etkili olduğunu gösteren düşük
kanıt gücü vardı. Bireysel atipik antipsikotiklerin veya diğer yardımcı ajanların
yararları hakkında da yeterli kanıt yoktu. Aşağıdaki sorular, bu stratejiler için sonraki
kanıtları özetlemektedir.

3.17. Anahtarlama Stratejileri Ne Kadar Etkili?

2009 CANMAT yönergeleri, yanıt vermeyenleri başka bir antidepresana geçirmenin

iyi yanıt ve remisyon oranlarıyla sonuçlandığını gösteren kanıtları özetledi. Daha yeni
antidepresanlarla yapılan çalışmalar bu bulguyu desteklemektedir. Değiştirme,
plaseboya kıyasla geçişin faydasını gösteren birkaç çalışma ile birlikte, yardımcı
97 , 98
tedavilerin RKÇ'lerinde bir kontrol koşulu olarak da incelenmiştir. Bununla birlikte,
bir geçiş stratejisini aynı antidepresanı sürdürmekle karşılaştıran az sayıda RKÇ
vardır. Sistematik bir gözden geçirme , tümü birincil amaç olarak ek stratejileri
araştıran ancak yeni bir antidepresana geçiş ve orijinal antidepresana devam etme
koşullarını içeren yalnızca 3 RKÇ ( N = 495) tanımladı . 99Geçiş ve devam eden
stratejiler arasında yanıt veya remisyon oranlarında hiçbir fark yoktu ve sınıf içinde
(örneğin, bir SSRI'dan başka bir SSRI'ya) veya antidepresan sınıfları arasında geçiş
99
arasında farklı etkililik olduğuna dair tutarlı bir kanıt yoktu.

Sınıflar arasında veya antidepresan sınıfları arasında geçiş yapmanın değeri

tartışmalıdır. 100 Daha önceki bir meta-analiz (4 çalışma, N = 1496), ikinci bir SSRI
çalışmasına kıyasla farklı bir sınıftaki (bupropion, mirtazapin, venlafaksin) bir
antidepresana geçen SSRI alan hastalar için orta düzeyde ancak istatistiksel olarak
101
anlamlı bir remisyon avantajı bulmuştur ( sırasıyla %28'e karşı %23,5). Spesifik
antidepresanlar hem SSRI hem de SSRI olmayan sınıflarda üstün etkinlik
 gösterdikleri için bu sonuçların yorumlanması zordur (bkz. 3.6., “İkinci Nesil
Antidepresanlar Etkinlikte Nasıl Karşılaştırılır?”). Sonuç olarak CANMAT, üstün
etkinlik kanıtı olan bir antidepresana geçilmesini önermeye devam etmektedir ( Tablo
5 ).

3.18. Yardımcı Stratejiler Ne Kadar Etkili?

Ek strateji, ilk ilaca ikinci bir ilacın eklenmesini ifade eder. Terimi, adjuvan gibi terimler
daha çok tercih edilir bir arada ya da (ikinci birinci antidepresan ekleme) büyütme bir
büyütme maddeleri (örneğin, lityum, kuetiapin) aynı zamanda, antidepresan etkilere
sahiptir, çünkü (örneğin bir antidepresan olmayan başka bir ilaç, ekleme,
triiyodotironin) monoterapi olarak.

Yardımcı ajanlar için öneriler, etkinlik ve tolere edilebilirliğe dayanmaktadır ( Tablo

11 ). RCT'lerin bir ağ meta-analizi (48 çalışma, N = 6654), aripiprazol, bupropion,
buspiron, lamotrijin, lityum, metilfenidat, olanzapin, pindolol, ketiapin, risperidon ve
tiroid hormonunun birbirleriyle ve plasebo ile karşılaştırmalı ek etkilerini
incelemiştir. . 102 Sadece aripiprazol, lityum, ketiapin ve triiyodotironin plasebodan
daha etkiliydi ve aripiprazol ve ketiapin için lityum ve tiroid hormonundan daha güçlü
etkinlik tahminleri vardı. 102Aktif tedaviler arasında önemli bir fark yoktu, ancak ağ
meta-analizi, birkaç kafa kafaya karşılaştırma nedeniyle sınırlıydı, bu da dolaylı
karşılaştırmaların gücünü ve sonuçların güvenilirliğini azalttı. Bu, diğer ajanlara göre
lityum ve triiyodotironin için kanıt temeli incelendiğinde belirgindir (aşağıda
özetlenmiştir).

Tablo 11. Bir Antidepresana Yanıt Vermeme veya Kısmi Yanıt

için Yardımcı İlaçlara İlişkin Öneriler.

Tablo 11. Bir Antidepresana Yanıt Vermeme veya Kısmi Yanıt için Yardımcı İlaçlara İlişkin Öneriler.
 Daha büyük sürümü görüntüle
atipik antipsikotikler

Atipik antipsikotik ilaçlarla ek tedavi, TRD'de etkinlik için en tutarlı kanıtlara

sahiptir. Dört bağımsız meta-analiz 103- 106 , 12 ila 17 denemeler (ihtiva eden N = 3208-
3807) ve bir ağ meta-analizi 107 (18 denemeler, N takviyeli aripiprazol, olanzapin,
kuetiapin ve risperidon, plasebo ile karşılaştırıldığında küçük olan, = 4422) tüm üstün
etki bulundu orta etki boyutları. Ağ meta-analizi, çalışılan atipik antipsikotikler
107
arasında etkinlik farklılıklarına dair kanıt bulamadı. Bu meta-analizlere dahil
edilmemesine rağmen, plasebo kontrollü RKÇ'ler ayrıca yardımcı
brexpiprazol 108 , 109 ve ziprasidon için etkinlik göstermiştir . 110 Tüm meta-analizler ve
RKÇ'ler ayrıca plaseboya kıyasla daha kötü tolere edilebilirlik için kanıt bulmuştur.

antidepresanlar

TRD için mevcut bir antidepresana başka bir antidepresan ekleme ek stratejisi
sistematik bir incelemede incelendi, ancak sadece 5 plasebo kontrollü RKÇ ( N =
565) belirlendi: mirtazapin/mianserin ile 3 çalışma ve düşük doz desipramin eklenen 2
çalışma bir SSRI'ya. 111 Çalışmalar bir meta-analiz yürütmek için fazla heterojendi,
111
ancak yardımcı mirtazapin/mianserin'in etkinliği için bir sinyal vardı. Olumsuz
etkilere odaklanan bir meta-analiz (23 çalışma, N = 2435), özellikle
mirtazapin/mianserin veya TCA'ları SSRI'lara eklerken, monoterapiye kıyasla ek
112
antidepresan kullanımının artan yan etkilerle ilişkili olduğunu bulmuştur.
 Antidepresanların kombinasyonları da MDB'nin başlangıç tedavisinde ilaç olarak
araştırılmıştır. İlk pilot çalışma teşvik ederken, 113 , 114 büyük örnek RKÇ'lar, tek başına
her bir madde üzerinde, bupropion + esitalopramın Kombinasyonda etkinlikte bir fark
bulundu 115 veya + venlafaksin fazla esitalopram, tek başına, esitalopram + bupropion
SR ve mirtazapin kombinasyonları ile. 116 Ayrıca, kombinasyon tedavilerinde yan
etkiler daha yüksekti. Tedavinin başlangıcında bir antidepresan kombinasyonu
önerilmez.

Diğer ilaçlar

Lityum güçlendirme denemelerinin sistematik bir incelemesi, bunun etkili olduğu

sonucuna varmıştır, ancak mevcut çalışmaların çoğunlukla küçük örneklem
boyutlarına sahip denemelerde TCA'larla kombinasyon halinde lityum içerdiğini kabul
etmiştir. 117 Bu, SSRI'larla birleşik lityumun yalnızca 3 denemesini ( N =
74) tanımlayan plasebo kontrollü RKÇ'lerin (9 araştırma, N = 237) bir meta-analizinde
vurgulanmıştır 118 ; Genel karşılaştırma ve yalnızca SSRI karşılaştırmasının her ikisi
de anlamlıyken, güven aralıkları genişti ve etkinlik için Düzey 2 Kanıtı
gösteriyordu. 2008'deki sistematik incelemeden bu yana, sadece 2 plasebo kontrollü
119
RKÇ tanımlayan hiçbir triiyodotironin takviyesi çalışması yapılmamıştır. STAR*D
denemesi, plasebo kontrollü olmasa da , 2 stratejiyi karşılaştıran en büyük RKÇ'dir
( N = 142). 120 Remisyon oranlarında önemli farklılıklar yoktu, ancak triiyodotironin
lityumdan daha iyi tolere edildi ve bırakma oranları daha düşüktü.

MDB'de atipik bir uyarıcı olan modafanilin bir meta-analizi, 4 çalışma ( N =

568) tanımladı , ancak yalnızca 2'si ( N = 211) ek çalışmalardı. 121 Aykırı bir çalışma
hariç tutulduktan sonra, hem yanıt hem de remisyon oranlarında plaseboya kıyasla
modafinil ile tedavi edilen hastalarda etkililik için yalnızca marjinal kanıt
vardı. Olumsuz etkiler plasebodan farklı görünmedi. 121 Bir uyarıcı olan
lisdexamfetaminin iki plasebo kontrollü RCT'si, SSRI'lara kısmi yanıt verenler için
yardımcı bir ajan olarak etkinlik kanıtı bulmuştur 122 , 123 ; ancak, yayınlanmamış 2 faz
III çalışması ( N= 830) ek lisdexamfetamin negatifti ve klinik geliştirme programı
durduruldu. 124 Bugüne kadar, diğer uyarıcılar (örn., metilfenidat) sadece olumsuz
çalışmalara sahiptir. 125
 Birkaç meta-analiz, tercihen N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini hedefleyen tek
doz intravenöz ketaminin, TRD'de hızlı antidepresan etkilere sahip olduğunu
göstermiştir. 126– 128 Bununla birlikte, ketamin psikotomimetik yan etkilerle ilişkilidir,
kötüye kullanım potansiyeli taşır ve daha uzun süreli kullanımla güvenlik ve etkinlik
konusunda hala çok sınırlı veriye sahiptir. 126 , 129 , 130 CANMAT , ketamin'i deneysel bir
tedavi olarak kabul eder ve kullanımının akademik depresyon tedavi merkezleriyle
sınırlandırılmasını önerir.

Bir meta-analiz (5 deneme, N = 154) beta bloker pindololün ek kullanımını

inceledi. SSRI tedavisi ile kombinasyon halinde plaseboya karşı pindolol için anlamlı
bir fayda yoktu ve 2 grup arasında tolere edilebilirlik veya güvenlik açısından fark
yoktu. 131 Pindolol ek tedavi olarak önerilmez.

3.19. Başka Bir Antidepresana Geçmek ve Yardımcı Bir Ajan Eklemek

Arasında Nasıl Seçim Yaparsınız?

Bir RCT ( N = 101), ek aripiprazolün, yanıt ve remisyon dahil olmak üzere etkinlik
sonuçlarında antidepresan değişikliğine göre daha üstün olduğunu
bulmuştur. 132 STAR*D değişimi ve ek çalışmaların retrospektif bir karşılaştırmasında,
sitalopramı tolere eden ve kısmi yanıt veren hastaların, geçişe kıyasla ek
stratejilerden fayda görme olasılığı daha yüksekti. 133 Birkaç çalışma, yorgunluk veya
cinsel işlev bozukluğu gibi kalıntı semptomları ele almıştır. 134 , 135 Bununla birlikte,
belirli kalıntı semptomları veya yan etkileri hedeflemek için belirli yardımcı ajanları
destekleyen tutarlı bir kanıt yoktur.

Özetle, sınırlı kanıt göz önüne alındığında, TRD için farmakolojik bir yaklaşım, tanının
yeniden değerlendirilmesini, önceki ilaç denemelerinin (yanıt derecesi ve tolere
edilebilirlik dahil) değerlendirilmesini, yardımcı ilaçların rasyonel kullanımını, yararlı
olmayan ilaçların kesilmesini ve dikkatli izlemeyi içerecektir. sonuçları değerlendirmek
için semptomlar, yan etkiler ve işlevsellik. Değiştirme ve ek stratejiler arasındaki
karar, klinik faktörlere dayalı olarak kişiselleştirilmelidir ( Tablo 12 ).
 Tablo 12. Başka Bir Antidepresan Monoterapisine Geçiş veya
Yardımcı İlaç Ekleme Arasında Seçim Yaparken Dikkate
Alınması Gereken Faktörler (Düzey 3 Kanıt).

Tablo 12. Başka Bir Antidepresan Monoterapisine Geçiş veya Yardımcı İlaç Ekleme Arasında Seçim
Yaparken Dikkate Alınması Gereken Faktörler (Düzey 3 Kanıt).

Daha büyük sürümü görüntüle

3.20. Kalıcı ve Kronik Depresyonu Nasıl Yönetirsiniz?

DSM-5 kapsadığını kalıcı depresif bozukluk (PDD) yeni tanı eklendi , DSM-IV (Kısım
1 e bakınız distimik bozukluk, kronik MDD tanı 3 ). Sistematik bir gözden geçirme ve
ağ meta-analizi , 28 ilaç içeren 45 RKÇ'den ( N = 5804) oluşan bir ağ ile YGB
 (depresyon > 2 yıl süre) için tedavilerin etkinliğini (yanıtını) ve kabul edilebilirliğini
(tüm nedenlere bağlı olarak bırakma) incelemiştir . 136Fluoksetin, paroksetin, sertralin,
moklobemid ve imipramin dahil olmak üzere incelenen ilaçların çoğu plasebodan
daha etkiliydi ve kabul edilebilirlik açısından plaseboya kıyasla hiçbir fark
yoktu. Tedaviler arasındaki tek fark, sertralinin imipramine göre üstün etkinliği ve
moklobemidin fluoksetine göre üstün kabul edilebilirliğiydi. 136 Bu sonuçlar , TCA'lara
kıyasla SSRI'ların etkinlik açısından benzer ancak tolere edilebilirlik açısından daha
üstün olduğunu gösteren bir kronik depresyon meta-analizini (20 çalışma, N =
2918) doğruladı . 137Ağ meta-analizi, kronik MDB çalışmaları ile karşılaştırıldığında
distimi çalışmalarında kombine psikoterapi + ilaç tedavisi ve sadece ilaç çalışmaları
arasındaki etkilerdeki farklılıkları da tanımladı, bu da yeni PDD tanısının homojen
tedavi yanıtına sahip olmayabileceğini düşündürdü. 136

Kronik depresyon ve YGB'nin antidepresanlarla tedavi edilmesinde olumlu sonuçlar

olmasına rağmen, bazı uzmanlar, tekrarlayan tedavi başarısızlıkları ve kronik bir
depresyon seyri olan hastaların, kronik bir hastalık yönetimi yaklaşımı gerektirdiğini
ileri sürmüşlerdir (örn. işlevsellik ve yaşam kalitesinin iyileştirilmesine ve
138
psikoterapötik ve ilaç dışı tedavilerin daha fazla kullanılmasına vurgu).

3.21. Hangi Yeni Tedaviler Araştırılıyor?

Ketamin hızlı antidepresan etkisi ve glutamat sistemi arasındaki bağlantı, ilgili

(intranasal olarak uygulanır ketamin S-enantiyomer) esketamine da dahil olmak üzere
bileşikler, ilgili ilaç gelişimini teşvik etmiştir 139 lanisemin ve memantin. 140 Diğer umut
141
verici bileşikler arasında GluN2B antagonistleri (örneğin, CERC-301) ; NMDA
reseptörü 142 üzerindeki glisin koagonist bölgesini hedefleyen GLYX-13 ; ve
metabotropik glutamat (mGlu) reseptörlerini hedefleyen
basimglurant. 143 Antidepresan eylemler için diğer potansiyel adaylar arasında
endokannabinoid sistemi hedef alan ilaçlar ve sürekli antidepresan etkilerde rol
144
oynadığı düşünülen nöroplastisite mekanizmalarına sahip ilaçlar yer alır.

Ön çalışmalar, çeşitli etkilere sahip şu anda mevcut olan birkaç ilaç için umut vaat
ettiğini göstermiştir. Ek selekoksibin bir meta-analizinde (4 çalışma, N = 150),
plaseboya kıyasla NSAID ile daha yüksek yanıt ve remisyon oranları ve daha düşük
 bırakma oranları bildirilmiştir. 145 Buna karşılık, müteakip küçük bir deneme ( N = ilk
MDB epizodu olan 30 kadın hasta) sertralin ile yardımcı selekoksibin etkinliğini
göstermedi. 146 Bipolar depresyonda etkinliğine dair kanıtlara sahip bir dopaminerjik
147
D2, D3 ve D4 reseptör agonisti olan pramipeksol ile ilgili ön çalışmalar, TRD'de bir
miktar fayda bulmuştur. 148 , 149MDB için araştırılan diğer ilaçlar arasında kariprazin gibi
yeni atipik antipsikotikler bulunur. 150

Teşekkür

Bu yazının hazırlanmasına yardımcı oldukları için Cindy Woo ve Trehani Fonseka'ya

teşekkür ederiz.

Açıklamalar
Kılavuz süreci ve yayın tamamen dahili CANMAT fonları tarafından finanse
edildi; hiçbir dış destek aranmadı veya alınmadı. Yazarlara hiçbir ücret ödenmedi ve
hiçbir profesyonel editoryal yardım kullanılmadı. CANMAT Depresyon Çalışma
Grubunun tüm üyeleri, olası çıkar çatışmalarını açıkladı ( www.canmat.org adresinde
mevcuttur).). CANMAT, daimi personeli veya özel ofisleri olmayan, gönüllü, ücretsiz
bir danışma kurulu tarafından yönetilen proje odaklı bir kuruluştur. CANMAT, tüm
katılımcıların açıklamalarını içeren bir çıkar çatışması politikasına sahiptir ve tüm
sürekli mesleki gelişim (CPD) projeleri akademik kurumlar tarafından akredite
edilmiştir. CANMAT'ın çeşitli fonları vardır; son 5 yılda (2011-2015), CANMAT gelir
kaynakları (CIHR ve araştırma fonları hariç) ulusal/uluslararası bilimsel konferansları
(gelirin %28'i), yayınları (%26), endüstri destekli CPD projelerini (%26) içeriyordu. ve
akademik projeler (%18).

CANMAT yönergeleri, Kanada Psikiyatri Birliği tarafından resmi olarak

onaylanmamıştır.