HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VN

BỘ MÔN HOÁ DƯỢC

 MỤC LỤC
LỜI NÓI ĐẦU..........................................................................................................................4
THUỐC KHÁNG VIRUS ........................................................................................................5
1. Đại cương về virus ...........................................................................................................5
2. Phân loại thuốc kháng virus .............................................................................................9
3. Thuốc kháng herpes virus ..............................................................................................10
4. Thuốc kháng virus cúm ..................................................................................................16
5. Thuốc kháng virus viêm gan ..........................................................................................20
6. Thuốc kháng HIV/AIDS ................................................................................................24
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ .................................................................................30
1. Đại cương .......................................................................................................................30
2. Phân loại nhóm thuốc điều trị ung thư ...........................................................................34
3. Tác dụng không mong muốn ..........................................................................................42
4. Liều dùng của các thuốc trị ung thư ...............................................................................44
5. Cơ chế kháng thuốc của tế bào ung thư. ........................................................................46
6. Một số nguyên tắc khi dùng thuốc trị ung thư ...............................................................47
7. Một số thuốc cụ thể ........................................................................................................48
HÓA TRỊ LIỆU LAO ............................................................................................................54
1. Đại cương về bệnh lao ....................................................................................................54
2. Đặc điểm vi khuẩn lao ....................................................................................................56
3. Phân loại thuốc điều trị lao .............................................................................................56
4. Một số thuốc chống lao thông dụng ...............................................................................58
5. Nguyên tắc điều trị bệnh lao ..........................................................................................64
6. Các phác đồ điều trị bệnh lao .........................................................................................65
7. Điều trị lao cho những trường hợp đặc biệt ...................................................................70
 LỜI NÓI ĐẦU
Giáo trình này được biên soạn dùng để giảng dạy môn HÓA TRỊ LIỆU cho việc đào
tạo dược sĩ.
Hóa trị liệu là môn học về thuốc. Hóa trị liệu thuộc kiến thức ngành, cung cấp những
kiến thức cơ bản về cơ chế tác dụng của từng nhóm thuốc phân theo tác dụng sinh lý – bệnh
lý – điều trị học. Trên cơ sở hiểu rõ cơ chế tác dụng, ứng dụng lâm sàng hóa trị liệu của một
số bệnh nhiễm virus, nấm và bệnh phong, bệnh ung thư, bệnh lao.
Hóa trị liệu luôn dựa trên những thành tựu mới nhất của các ngành khoa học có liên
quan như sinh lý, sinh hóa, sinh học, di truyền học, Hóa dược, để ngành càng hiểu sâu về cơ
chế phân tử của thuốc, giúp cho nghiên cứu sản xuất các thuốc mới ngày càng có tính đặc
hiệu, không ngừng nâng cao hiệu quả điều trị.
Giáo trình HÓA TRỊ LIỆU do tập thể giảng viên BM Hóa Dược – HV YDHCT VN
biên soạn chủ yếu dùng làm tài liệu học tập cho sinh viên Dược năm cuối. Nội dung môn
học nhằm cung cấp những kiến thức: Công thức cấu tạo, tính chất vật lý và hóa học, về cơ
chế tác dụng và tác dụng dược lý của các nhóm thuốc; áp dụng điều trị và tác dụng không
mong muốn của từng nhóm thuốc; phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc
và những vấn đề liên quan đến điều trị để thầy thuốc có thể hướng dẫn sử dụng thuốc hiệu
quả, hợp lý và an toàn.
Do bước đầu biên soạn nên dù có nhiều cố gắng, song chắc chắn không tránh khỏi
những thiếu sót. Chúng tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp của các đồng nghiệp
để bổ sung, sửa đổi cho những lần biên soạn sau.
Xin trân trọng cảm ơn
Các tác giả

4
 BÀI 1

THUỐC KHÁNG VIRUS

MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được chu kỳ sao chép của virus
2. Phân loại được các thuốc kháng virus.
3. Trình bày được cơ chế tác động, đặc điểm dược động học, chỉ định, tác dụng
không mong muốn, chống chỉ định và tương tác thuốc của các nhóm thuốc kháng
virus.
NỘI DUNG
1. Đại cương về virus
1.1. Cấu tạo của virus
Virus là các vi sinh vật có kích thước rất nhỏ ờng ký sinh trong
nội bào của ký chủ. Virus chưa có cấu tạo tế bào nên mỗi virus được gọi là các hạt virus hay
virion, gồm hai phần:

 Lớp vỏ: được cấu tạo là lớp protein gọi là capsid. Một số virus còn có lớp vỏ
lipoprotein bao bọc bên ngoài capsid. Lớp vỏ có tác dụng bảo vệ nhân acid nucleic
và chứa các kháng nguyên gây khó khăn cho phản ứng bảo vệ của cơ thể.
 Nhân acid nucleic: mỗi loại virus chỉ có một loại acid nucleic là AND hoặc ARN.
Dựa vào đặc điểm này có thể chia virus thành 2 loại là virus có cấu trúc AND và
virus có cấu trúc ARN.
Bảng 1.1. Một số loại virus gây bệnh
Loại virus Gây bệnh
Herpesvirus Viêm da bóng nước, herpes sinh dục, thủy đậu, zona
Virus AND

Adenovirus Viêm đường hô hấp, viêm kết mạc mắt, viêm họng
Poxvirus Đậu mùa
Virus Hepatitis B (HBV) Viêm gan B
Papillomavirus Mụn cóc
Rubllavirus Rubella (Sợi Đức)
Enterovirus Bệnh đường ruột
Orthomyxovirus (influenza) Cúm
Virus ARN

Paramyxovirus (meales) Sởi, quai bị

Rabdovirus (rabies) Bệnh dại
Virus Hepatitis A Viêm gan A
Retrovirus AIDS
Poliovirus Bại liệt
Coronavirus SARS

5
 1.2. Chu kỳ sao chép của virus
Virus ký sinh bắt buộc trong tế bào vật chủ. Sự nhân lên của virus được thực hiện
trong tế bào và phụ thuộc vào sự sao chép của chính tế bào chủ đó theo các bước.

 Gắn kết và xâm nhập vào tế bào: virus xâm nhập vào tế bào chủ thông qua các
receptor chuyên biệt trong màng tế bào.
Sự gắn kết vào tế bào chủ được điều khiển bởi các protein trên bề mặt virus có khả
năng gắn kết đặc biệt với một thành phần đặc biệt trên màng tế bào chủ. Ví dụ như lớp vỏ
ngoài của virus HIV có chứa glycoprotein gp120 là một protein màng giúp điều hòa sự gắn
kết của virus vào tế bào vật chủ. Sau đó virion sẽ xuyên qua màng tế bào chủ và vào trong tế
bào. Quá trình xâm nhập của HIV phụ thuộc vào gp41, một glycoprotein xuyên màng có tác
dụng hòa màng của virus và màng của tế bào chủ.

 Thoát vỏ: Sau khi vào bên trong tế bào, lớp vỏ của virus tan ra nhờ đó AND (hoặc
ARN) của virus được phóng thích và sẵn sàng để sao mã. Đối với retrovirus, quá
trình thoát vỏ giúp quá trình sao mã ngược xảy ra.
 Sao mã: AND của virus vào nhân tế bào chủ thực hiện sao chép từ AND thành
ARNm nhờ ARN polymerase của tế bào chủ. Các virus ARN không vào nhân tế bào
mà trực tiếp sao mã từ ARN thành ARNm nhờ các enzym của virus.
 Dịch mã: ARNm vừa tạo thành ở giai đoạn sao mã sẽ truyền thông tin để tạo ra các
protein đặc hiệu của virus. Một vài protein là các enzym sau đó tham gia tổng hợp
AND cũng như lớp vỏ protein hoặc lipoprotein.
 Tập hợp thành virus: Từ các thành phần đã được tổng hợp, các protein virus sẽ kết
hợp với bộ gen của virus và lắp ráp thành một virus hoàn thành ở bào tương tế bào.
Đối với một số virus, sau quá trình lắp ráp là quá trình trưởng thành, đây là bước cần
thiết để hoàn chỉnh và giúp cho các virion mới hình thành các khả năng lây nhiễm. Quá
trình này nhờ enzym protease. Đối với các virus khác,sự trưởng thành thường xảy ra trong
tế bào chủ, nhưng đối với HIV thì lại xảy ra ở ngoài tế bào chủ.

 Giải phóng khỏi tế bào: Sau khi tạo thành, các hạt virus gần màng sinh chất bị đẩy
qua màng này ra ngoài (nảy chồi) để tiếp tục xâm nhập và lây nhiễm cho các tế bào
khác.

6
 Hình 1.1. Chu kỳ sao chép của virus AND và ARN
(Laurence L. Brunton, 2011, Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics, McGraw Hill, 12th edition)
Virus AND vào trong tế bào chủ. Tại đây AND của virus được sao chép thành
ARNm nhờ ARN polymerase của tế bào chủ, sau đó ARNm sẽ được mã hóa để tổng hợp
protein chuyên biệt virus.
Với virus ARN, ARNm có thể được sao chép trong tế bào chủ nhờ enzym của virus.
Sau đó, ARNm. được mã hóa để tổng hợp các protein virus, bao gồm cả ARN polymerase
dùng để tạo thêm nhiều ARNm khác.
Một nhóm các virus ARN được xếp riêng gọi là retrovirus. Retrovirus chứa một
enzym có đặc tính sao chép ngược (reverse transcriptase – RT), tạo ra AND từ ARN của
virus. AND sao chép thành AND của virus lẫn ARNm dùng tổng hợp protein tạo ra thế hệ
virus mới.

7
 1.3. Virus HIV
HIV (Human Immunodeficiency Virus) thuộc họ rotrovirus, là virus gây hội chứng
suy giảm miễn dịch mắc phải ở người (Acquired Immunodefieiency Syndrome – AIDS).
AIDS xảy ra do sự tấn công của HIV vào tế bào hệ miễn dịch, đặc biệt là tế bào lympho T –
CD4. Dựa theo tysp huyết thanh chia 2 loại HIV – 1 và HIV – 2 nhưng triệu chứng lâm sàng
và đường lây nhiễm của 2 loại HIV này hoàn toàn giống nhau. Chu kỳ sao chép của HIV
cũng tương tự như các virus ARN khác. Tuy nhiên khác với các virus khác, ở chu kỳ sao
chép của HIV có sự sao mã ngược từ ARN thành AND nhờ enzym sao chép ngược RT.

Hình 1.3. Chu kỳ sao chép của HIV

HIV tấn công vào các tế bào lympho CD4, đại thực bào và các tế bào thần kinh sợi
nhánh. Sau khi vào bên trong tế bào, lớp vỏ protein của virus tan ra nhờ đó ARN được
phóng thích vào tế bào vật chủ thực hiện quá trình sao chép ngược từ ARN thành ADN nhờ
enzym RT. AND vừa tạo thành chui vào nhân tế bào chủ và tích hợp vào AND của tế bào
chủ nhờ enzym integrase để điều khiển tế bào chủ tổng hợp đầy đủ các thành phần của
virus. Sau đó nhờ enzym protease, các thành phần vừa được tạo ra được lắp ráp và tổng hợp
lại để tạo thành virus. Các HIV mới được tạo thành bị đẩy ra ngoài, trưởng thành và tạo nên
virus hoàn chỉnh để tiếp tục xâm nhập và lây nhiễm cho các tế bào chủ khác.
Sự phóng thích virus ra khỏi tế bào thường làm tiêu hủy tế bào và gây nên các triệu
chứng lâm sàng của bệnh. Hầu hết các thuốc kháng virus muốn diệt virus phải xâm nhập
được vào trong tế bào và tác dụng thường không chọn lọc. Do đó các thuốc kháng virus
thường là những chất gây độc tế bào. Qua chu kỳ sao chép của virus, về lý thuyết, có thể
nghiên cứu các thuốc tác động vào các giai đoạn. Tuy nhiên, hiện nay việc tìm ra các thuốc
kháng virus gặp nhiều khó khăn do một số nguyên nhân:

8
  Sự sao chép của virus phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa của tế bào chủ. Do vậy,
thuốc có tác dụng diệt virus sẽ ảnh hưởng hay làm tổn hại đến ký chủ và gây nhiều
tác dụng không mong muốn cũng như độc tính.
 Đối với bệnh AIDS còn nhiều trở ngại trong việc nghiên cứu thuốc.
 Ở bệnh nhân có tình trạng suy giảm hệ thống miễn dịch của toàn bộ cơ thể, do
đó để điều trị AIDS thì ngoài thuốc kháng HIV còn phải bổ sung các liệu trình
ngăn chặn các bệnh cơ hội khác như nấm phổi, não, ung thư Kaposi, nhiễm
trùng loét, tiêu chảy,… cho bệnh nhân.
 HIV có thời gian ủ bệnh khá lâu trong cơ thể vật chủ nên dễ bị đột biến và rất
dễ kháng thuốc. Mặt khác, đây cũng là nguyên nhân làm các nhà khoa học
không thể tìm được một epitop (kháng nguyên chung) của tất cả virus nên việc
tìm ra vaccin phòng bệnh là rất khó khăn.
Một số bệnh khác như cúm, đậu mùa, bại liệt, viêm não, ho gà, viêm gan,… nhờ sự
tiến bộ của công nghệ gen thì các nhà khoa học đã tìm ra được vaccin phòng bệnh.
2. Phân loại thuốc kháng virus
2.1. Theo cơ chế tác động

 Ức chế sự gắn kết và xâm nhập vào tế bào vật chủ: enfuvirtid và maraviroc.
 Ức chế sự thoát vỏ: nhóm này gồm các thuốc kháng sinh visus cúm A như
amantadin, rimantadin.
 Ức chế sự sao chép gen của virus; gồm các thuốc ức chế AND polymerase của virus
như acyclovir, valacyclovir, faciclovir, foscarnet,…
 Ức chế sự tích hợp AND virus vào AND tế bào chủ: do ức chế enzym integrase của
virus HIV, gồm có raltegravir.
 Ức chế sự lắp ráp và tổng hợp thành virus hoàn chỉnh: gồm các thuốc kháng HIV có
tác dụng ức chế enzym protease như saquinavir, ritonavir, ampenavir, indinavir,
nelfinavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir và darunavir.
 Ức chế sự phóng thích virus ra khỏi tế bào chủ: gồm các thuốc ức chế enzym
neuraminidase làm virus mới hình thành không thể ra khỏi tế bào và lây nhiễm cho
các tế bào lành khác. Nhóm này gồm các thuốc kháng virus cúm như zananivir và
oseltamivir.
 Điều hòa hệ thống miễn dịch.
 Interferon –  hoạt hóa tín hiệu tạo các protein có tác dụng kháng virus, ngăn chặn
sự sao chép của tế bào vật chủ bị nhiễm virus.
 Imiquimod làm tăng sản xuất interferon, tăng cường hệ thống miễn dịch

9
 2.2. Theo tác nhân gây bệnh

 Thuốc kháng virus hepres: acyclovir, valacyclovir, famciclovir, penciclovir,

ganciclovir,…
 Thuốc kháng virus gây bệnh đường hô hấp: amantadin, rimantadin, ribavirin,
zanamivir, oseltamivir, interferon,…
 Thuốc kháng HIV
 Nhóm thuốc ức chế sự gắn kết và xâm nhập vào tế bào chủ: enfuvirtid,
maraviroc.
 Nhóm ức chế sự sao chép của virus.
 Thuốc ức chế enzym RT có cấu trúc nucleosid (Nucleoside reverse
transcriptase inhibitors – NRTIs): zidovudin, didanosin, lamivudin,
stavudin, zalcitabin, abacavir,…
 Thuốc ức chế enzym RT không có cấu trúc nucleosid (Non –
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTIs): nevirapin,
delavirdin, efavirenz.
 Nhóm ức chế sự tích hợp AND virus vào AND tế bào chủ: raltegravir.
 Nhóm ức chế sự hoàn chỉnh của HIV: saquinavir, ritonavir, indinavir,
nelfnavir, darunavir,…
 Thuốc kháng virus viêm gan: adefovir, entecavir, lamivudin, interferon,…
3. Thuốc kháng herpes virus
3.1. Đại cương về herpes virus
Herpes virus là virus thường gây bệnh da bọng nước, gồm một số loại chính được
trình bày trong bảng 1.2.
Bảng 1.2. Một số loại virus herpes và vị trí gây bệnh

Virus Tên viết tắt Vị trí gây bệnh

Herpes simplex virus 1 HSV1 Da và niêm mạc, miệng, thực quản hoặc thần kinh
Herpes simplex virus 2 HSV2 Đường sinh dục, trực tràng
Varicella zoster virus VZV Gây bệnh thủy đậu, bệnh zona
Epsteinbarr virus EBV Gây bệnh tăng bạch cầu đơn nhân
Cytomegalovirus CMB Gây bệnh viêm võng mạc ở BN suy giảm miễn dịch
Ngoài ra còn có một số loại virus herpes khác như Human herpes 6, Huma herpes 7,
Human herpes 8.

10
 3.2. Các thuốc kháng herpes virus thường dùng
3.2.1. Acyclovir

Bột kết tinh trắng, khó tan/ nước, không tan/ nhiều DMHC Tan trong kiềm, acid vô
cơ loãng. Nóng chảy ở khoảng 230 độ C

 Định tính
 IR so sánh với phổ chuẩn SKLM
 TT chung của Alcaloid
 Định lượng
 Đo acid/ MT khan: hòa chế phẩm vào acid acetic khan, định lượng bằng acid
percloric 0,1M
 Đo UV ở λmax = 255nm, so với chất chuẩn
 Cơ chế
Acyclovir và các thuốc tương tự (valacyclovir, famciclovir, penciclovir, ganciclovir
và valganciclovir). Là các dẫn xuất guanosin, dưới tác dụng của thymidin kinase và một số
enzym khác tạo thành dạng triphosphat là dạng có hoạt tính. Acyclovir triphosphat ức chế
cạnh tranh với AND polymerase của virus, ức chế sự nhân đôi của AND. Ngoài ra, acylovir
triphosphat gắn với cuối chuỗi AND và đóng vai trò là chất kết thúc của chuỗi AND. Vì
vậy, acyclovir ức chế sự phát triển của virus.
Do nồng độ acyclovir triphosphat trong tế bào nhiễm virus cao gấp 50 – 100 lần so
với tế bào lành và AND polymerase của virus nhạy cảm với acyclovir triphosphat hơn tế
bào chủ nên độc tính của acyclovir triphosphat với tế bào lành ít hơn tế bào bị nhiễm virus.
Sự đề kháng của virus với nhóm thuốc này có thể xảy ra sau khi dùng thuốc lâu dài
bởi sự đột biến chọn lọc ở gen kinage của virus chịu trách nhiệm monophosphoryl hóa
thuốc hoặc gen polymerase của virus. Có sự đề kháng chéo của các chủng virus herpes với
các thuốc trong nhóm.

 Dược động học

Acyclovir có thể dùng đường ống, tiêm hoặc dùng tại chỗ. Sinh khả dụng đường
uống thấp (khoảng 15 – 30%), thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc. Sau khi uống
1 – 2 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu và phân bố rộng vào dịch cơ thể và các cơ
quan như não, thận, tim, phổi và gan. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy khoảng 20 – 50%
nồng độ trong huyết thanh. Thuốc liên kết với protein thấp (khoảng 20%). Thải trừ qua thận,

11
thời gian bán thải khoảng 3 – 4 giờ ở người bình thường và kéo dài khoảng 20 giờ đối với
bệnh nhân suy thận.

 Chỉ định: Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép cơ
quan, bệnh thủy đậu.
 Tác dụng không mong muốn
 Đường uống: rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt, ban da.
 Đường tiêm: đau và viêm tĩnh mạch nơi tiêm, rối loạn chức năng thận, xuất
huyết giảm tiểu cầu ơ bệnh nhân suy thận.
 Dùng ngoài: kích ứng, nóng rát nơi bôi thuốc.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc
 Tương tác thuốc
 Kết hợp với zidovudin gây tăng trạng thái ngủ lơ mơ.
 Probenecid làm giảm thải trừ nên tăng tác dụng của acyclovir.
 Ketoconazol, amphotericin B làm tăng tác dụng của acyclovir.
 Chế phẩm: Acyclovir (Zovirax, Avirax) viên 200 – 800mg; bột pha tiêm 250 –
1000mg; hỗn dịch uống 5g/125mL, 4g/50ml; các dạng kem, thuốc mỡ 3% và 5%.
 Liều dùng
 Người lớn: 200 – 800mg/ lần x 5 lần/ ngày, đợt điều trị 5 – 7 ngày.
 Trẻ em: 20mg/kg (tối đa 800mg) x 4 lần/ ngày.
3.2.2. Famciclovir

BD: Cytevan
Tên KH: 9 – [1’,3’ – dihydroxy – 2 – propoxy)methyl]guanin

 Tính chất
 Tinh thể kết tinh từ methanol, nhiệt độ nóng chảy 250 độ C.
 Tinh thể monohydrat kết tinh trong nước, nhiệt độ nóng chảy 248 – 249 độ C.
 Tan trong nước ở 25 độ C là 4,3mg/ml, pH=7
 Tác dụng và cơ chế
Famciclovir là tiền chất diacetyl ester của 6 – deoxypenciclovir, một dẫn xuất
guanosin. Vào cơ thể, famciclovir được chuyển hóa để tạo thành penciclovir, sau đó
penciclovir được phosphoryl hóa bởi enzym thymidin kinase của virus để tạo thành dạng có

12
hoạt tính triphosphat. Chất này sẽ cạnh tranh gắn kết vào AND polymerase của virus herpes
và ức chế quá trình tổng hợp AND của virus. Khác với acyclovir, penciclovir không ngăn
chặn việc kéo dài chuỗi AND. Perciclovir triphosphat có ái lực với AND polymerase của
virus thấp hơn so với acyclovir triphosphat nhưng lại đạt được nồng độ cao trong nội bào.
Sự đề kháng penciclovir là do virus đột biến thymidin kinase; và có sự đề kháng chéo
với acyclovir và famciclovir.

 Dược động học

Hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 70%. Thời gian bán thải trong nội
bào của penciclovir triphosphat từ 7 – 20 giờ và được thải trừ qua nước tiểu.

 Chỉ định: điều trị nhiễm HSV, VZV, EBV và HBV.

 Tác dụng không mong muốn: nhức đầu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc.
3.2.3. Ganciclovir và valganciclovir

BD: Cytevan
Tên KH: 9 – [1’,3’ – dihydroxy – 2 – propoxy)methyl]guanin
 Tính chất
 Tinh thể kết tinh từ methanol, nhiệt độ nóng chảy 250 độ C
 Tinh thể monohydrat kết tinh trong nước, nhiệt độ nóng chảy 248 – 249 độ C
 Tan trong nước ở 25 độ C là 4,3mg/ml, pH=7
 Tác dụng và cơ chế
Ganciclovir là dẫn xuất dạng vòng của guanosin và cầu hoạt hóa để tạo thành dạng
có dạng tính triphosphat để ức chế AND polymerase của virus và ngăn cản quá trình kéo dài
chuỗi AND của virus. Thuốc có hoạt tính ức chế CMV, HSV, VZV và EBV in vitro. Tác
dụng trên CMV mạnh gấp 100 lần so với acyclovir.

 Dược động học

Ganciclovir được hấp thu qua đường tiêm tĩnh mạch, đường tiêu hóa hay tiêm vào
thủy dịch. Sinh khả dụng đường uống rất thấp. Nồng độ thuốc trong dịch não tùy khoảng
50% nồng độ trong huyết tương. Thuốc được thải trừ qua nước tiểu, thời gian bán thải 4 giờ
và thời gian bán thải trong nội bào kéo dài từ 16 – 24 giờ.

 Chỉ định

13
  Dự phòng và điều trị viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân AIDS (dạng
IV). Phối hợp với foscamet làm tăng hiệu quả ngăn chặn viêm võng mạc tiến
triển.
 Dự phòng nguy cơ nhiễm CMV trên bệnh nhân AIDS (dạng IV) Phối hợp với
foscamet làm tăng hiệu quả ngăn chặn viêm võng mạc tiến triển.
 Dự phòng nguy cơ nhiễm CMV ở bệnh nhân cấp phép cơ quan: ganciclovir
IV, sau đó ganciclovir PO hay liều cao acyclovir PO.
 Chống chỉ định: giảm bạch cầu, tiểu cầu nặng.
 Tác dụng không mong muốn: giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu, sốt, viêm tĩnh
mạch.
3.2.4. Cidofovir

 Tác dụng và cơ chế

Cidofovir là chất tương tự purin, được phosphoryl hóa bởi enzym của tế bào chủ thể
tạo thành cất chuyển hóa có hoạt tính. Sau đó, dạng hoạt tính sẽ ức chế AND polymerase
của virus herpes, can thiệp vào quá trình tổng hợp AND và ức chế sự sao chép của virus.

 Dược động học

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Khoảng 80 – 100% được hồi phục dưới dạng
thuốc không đổi từ nước tiểu trong vòng 24 giờ.

 Chỉ định
 Điều trị viêm võng mạc do CMV trên bệnh nhân suy giảm miễn dịch.
 Điều trị nhiễm các loại virus herpes như HSV, VZV và EBV, đặc biệt hiệu
quả trên những HSV đề kháng acyclovir.
 Chống chỉ định: bệnh nhân suy thận hoặc khi dùng đồng thời các chất gây độc thận
như aminoglycosid hay amphotericin B.
 Tác dụng không mong muốn
 Nghiêm trọng: độc thận, giảm bạch cầu, toan chuyển hóa, giảm nhãn áp. Cần
phải phối hợp cidofovir và probenecid để làm giảm độc tính trên thận.
 Rối loạn tiêu hóa, đau đầu, phát ban.
 Liều dùng: do t1/2 của cidofovir dài nên dùng 1 liều/ tuần. Liều khởi đầu IV 5mg/kg
tuần, đến ngày 21 duy trì bằng liều IV 5mg/kg/2 tuần.

14
 3.2.5. Foscarnet

 Tác dụng và cơ chế

 Tác dụng: foscarnet là dẫn xuất pyrophosphat, có tác dụng ức chế các loại
virus herpes, kể cả các chủng kháng acyclovir và HIV.
 Cơ chế: thuốc ức chế trực tiếp enzym AND polymerase của virus herpes hoặc
enzym RT của HIV.
 Dược động học
Foscarnet hấp thu kém qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm tĩnh mạch.
Thuốc phân bố rộng rãi trong cơ thể, vào được tủy xương. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu,
thời gian bán thải 4 – 8 giờ.

 Chỉ định
 Chủ yếu điều trị viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và
các bệnh do HSV đã kháng acyclovir.
 Thường phối hợp với zidovudin để điều trị nhiễm HIV hoặc CMV ở bệnh
nhân AIDS.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc.
 Tác dụng không mong muốn
 Nghiêm trọng: Suy thận (đặc biệt khi sử dụng liều cao, truyền IV nhanh, co
giật. Cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận.
 Thiếu máu, sốt, rối loạn tiêu hóa.
3.2.6. Các thuốc kháng virus herpes khác: vidarabin, idoxuridin và trifluridin

 Chỉ định: viêm giác mạc do HSV, ít dùng vidarabin cho BN nhiễm HSV hay VZV
nặng.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc.
 Tác dụng không mong muốn: kích ứng mắt, nhạy cảm với ánh sáng.
 Dạng bào chế
 Idoxuridin có độc tính cao nên không dùng đường toàn thân.
 Trifluridin thường dùng dạng thuốc nhỏ mắt.

15
4. Thuốc kháng virus cúm
4.1. Đại cương về bệnh cúm
4.1.1. Định nghĩa
Cúm là một bệnh truyền nhiễm cấp tính lây theo đường hô hấp, do các virus cúm A,
B, C gây nên. Bệnh khởi phát đột ngột bằng sốt cao, nhức đầu, đau mỏi toàn thân và những
dấu hiệu hô hấp, dễ dẫn đến viêm phổi, tỷ lệ tử vong cao.
4.1.2. Virus gây bệnh
Virus cúm thuộc họ Orthomyxovirus, có hình cầu, đôi khi hình sợi, kích thước
khoảng 800 – 100mm. Dễ bị tiêu diệt ở nhiệt độ thông thường và tia cực tím, chịu đức tốt ở
nhiệt độ thấp.
4.1.3. Nguồn bệnh

 Trong thời gian có dịch thì người bệnh là nguồn bệnh.

 Đối với cúm gia cầm H5N1 thì gia cầm là nguồn lây bệnh, ngoài vụ dịch thì nguồn
dự trữ virus cúm A là động vật.
4.1.4. Đường lây

 Lây trực tiếp giữa người với người bằng đường hô hấp qua các hạt nước bọt và dịch
mũi họng nhỏ li ti mang nhiều virus cúm.
 Lây trực tiếp từ gia cầm sang người: ở những địa phương có dịch cúm gia cầm, khả
năng lây truyền trực tiếp từ gia cầm, các sản phẩm từ gia cầm sang người rất cao.
4.2. Các thuốc kháng virus cúm thường dùng
4.2.1. Amantadin và rimantadin

 Tác dụng
 Amantadin có tác dụng ức chế đặc hiệu sự sao chép của virus Influenza A và
Rubella. Nồng đồ ức chế từ 0,03 – 1 g / mL .
 Rimatadin là dẫn suất  – methyl của amantadin, có tác dụng tương tự
amantadin nhưng hoạt tính mạnh gấp 4 – 10 lần.
 Cơ chế: thuốc ức chế sự thoát vỏ của virus Influenza A bằng cách khóa protein M2 là
protein giúp virus thoát vỏ, làm cho virus không truyền được các vật liệu di truyền
vào tế bào chủ để thực hiện sao chép.
 Dược động học
Cả hai loại thuốc đều hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Amantadin phân bố rộng khắp
cơ thể và xâm nhập nhanh vào hệ thần kinh, trong khi đó rimantadin lại không qua được
hàng rào máu não. Amantadin ít chuyển hóa, còn rimantadin lại được chuyển hóa ở gan.
Các thuốc đều thải trừ qua thận, thời gian bán thải của amantadin là 12 – 18 giờ, còn
rimantadin là 24 – 36 giờ.

16
  Chỉ định: Phòng và điều trị bệnh cúm do Influenza A. Ngoài ra, amantadin còn được
dùng để điều trị bệnh Parkinson.
 Chống chỉ định: mẫn cản với thuốc.
 Tác dụng không mong muốn
 Nghiêm trọng: rối loạn thần kinh, tâm thần (chóng mặt, ảo giác, động
kinh,…).
 Hạ huyết áp thế đứng, phùng mạch ngoài biên, rối loạn tiêu hóa.
 Độc với bào thai, có thể gây quái thai.
 Liều dùng
 Amantadin: 100mg x 2 lần/ 24 giờ x 5 – 7 ngày.
 Rimantadin: 200mg/ 24 giờ; người cao tuổi hay bệnh nhân suy thận dùng liều
100mg/24 gờ.
4.2.2. Oseltamivir

Bột trắng, tan tốt trong nước,

methanol, bán tổng hợp từ acid
shikimic của cây Đại hồi

 Định tính
 TLC, [ ]25
D = 30,7  32,6 , IR
o

 Cho phản ứng với ion PO43 –

 Với thuốc thử alkaloid
 Định lượng
 Định lượng môi trường khan, dung môi acid acetic khan, chất chuẩn acid
pecloric, chỉ thị điện thế
 HPLC
 Tác dụng và cơ chế
Oseltamivir khi vào trong cơ thể được biến đổi thành dạng carboxylat có hoạt tính.
Oseltamivir ức chế enzym neuraminidase của virus cúm A và B, do đó các virion mới được
tạo thành vẫn kết dính với tế bào chủ và không thoát ra để lây nhiễm cho các tế bào lành
khác.
Nồng độ ức chế IC50 và IC90 của thuốc trên virus lần lượt là 0,008 – 0,35 µM và
0,004 – 100 µM (1 µM =0,284 µg /mL).
Virus Influenza A đề kháng oseltamivir do đột biến nhiễm sắc thể làm thay đổi cấu
trúc neuraminidase do thay thế các acid amin và hemagglutinin. Sự đề kháng đã được ghi
nhận khoảng 1,3% ở người lớn và 8,6% ở trẻ em từ 1 – 12 tuổi. Ngoài ra cũng nhận thấy có
sự đề kháng chéo giữa các thuốc cùng nhóm với oseltamivir và virus Influenza A.

17
  Dược động học
Thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa. Oseltamivir được chuyển hóa qua gan nhờ
enzym esterase để tạo thành dạng có hoạt tính. Thuốc được thải trừ qua nước tiểu, thời gian
bán thải 6 – 10 giờ.

 Chỉ định
 Nhiễm virus cúm từ 1 tuổi trở lên với các triệu chứng được phát hiện < 2
ngày.
 Phòng ngừa bệnh cúm cho người lớn và trẻ em từ 13 tuổi trở lên.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc
 Tác dụng không mong muốn: chóng mặt, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ho, mệt mỏi, viêm
phế quản,…
 Liều dùng
 Điều trị bệnh cúm: ≤ 15kg: 30mg x 2 lần/ ngày; 15 – 23kg: 45mg x 2 lần/
ngày; 23 – 40kg; 75mg/ ngày uống 1 lần duy nhất.
 Phòng ngừa bệnh cúm: 75mg/ ngày uống 1 lần duy nhất.
4.2.3. Zanamivir

 Tác dụng và cơ chế

Zanamivir là chất tương tự với acid sialic có hoạt tính ức chế enzym neuraminidase
của virus cúm A và B. Zanamivir in vitro ức chế sự nhân đôi của các chủng virus cúm A và
B bao gồm cả các chủng đề kháng với amantadin, rimantadin và oseltamivir.

 Dược động học

Thuốc được hấp thu kém qua tiêu hóa, sinh khả dụng đường uống rất thấp (<5%) nên
zanamivir được sử dụng qua đường xịt vào mũi hay tiêm tĩnh mạch. Hơn 90% thuốc được
thải trừ qua nước tiểu ở dạng chưa chuyển hóa.

 Chỉ định: phòng ngừa và điều trị cúm A và B, đặc biệt là cúm A thất bại với
oseltamivir
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc.
 Tác dụng không mong muốn: chóng mặt, buồn nôn, tiêu chảy, ho, mệt mỏi, viêm phế
quản,…
 Liều dùng
 Điều trị: sử dụng sớm liều 10mg x 2 lần/ ngày x 5 ngày cho người lớn và trẻ
em > 5 tuổi sẽ làm giảm 1 – 3 ngày bệnh và giảm 40% nguy cơ có biến chứng
ở đường hô hấp dưới.
 Dự phòng: liều 10mg mỗi ngày 1 lần để phòng ngừa bệnh cúm lây trong cộng
đồng.

18
 4.2.4. Ribavirin

BD: Tribavirin, Virazole

Tên KH: 1(β – D – ribofuranosyl) – 1H,1,2,4 – triazol –
3 – carboxamid
Bột kết tinh không màu, tan trong nước
D = – 35  – 38 (dung dịch 10% mới pha)
[ ]25
o

 Tác dụng: tác dụng ribavirin là dẫn xuất guanosin tổng hợp, có tác dụng trên các
virus đường hô hấp, Influenza và HCV (phối hợp với interferon).
 Cơ chế (chủ yếu nghiên cứu trên Influenza)
Thuốc ức chế tạo thành guanosin triphosphat dẫn đến gián tiếp ức chế tổng hợp
ARNm của virus không tổng hợp ARNm trong tế bào chủ như Rhinovirus, Enterovirus
thường kháng ribavirin.

 Dược động học

Ribavirin có thể dùng qua đường uống, tiêm tĩnh mạch và phun mù. Thuốc được hấp
thu nhanh qua đường tiêu hóa, sự hấp thu thuốc có thể tăng đến 70% khi dùng chung với
thức ăn có nhiều chất béo. Thuốc phân bố vào các mô, trừ mô não. Chuyển hoa ở gan và
thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Thời gian bán thải 18 – 36 giờ.

 Chỉ định
 Respiratory syncytial virus (RSV).
 Virus Influenza A.
 Phối hợp với interferon để điều trị nhiễm HCV.
 Chống chỉ định: PNCT, người mẫn cảm với thuốc.
 Tác dụng không mong muốn
 Thiếu máu, tăng bilirubin, tăng acid uric.
 Dùng đường uống kéo dài: rối loạn tiêu hóa, rối loạn thần kinh.
 Đường phun mù: gây kích ứng tại chỗ.
 Chế phẩm: Ribavirin (Rivazole) viên 200mg, siro 100mg/ml; thuốc tiêm lọ 200mg và
uống tiêm 100mg/ml.
 Liều dùng: uống 15 – 20mg/kg/24 giờ chia 3 – 4 lần; IV 20 – 35mg/kg/24 giờ.

19
5. Thuốc kháng virus viêm gan
5.1. Đại cương về bệnh viêm gan
5.1.1. Định nghĩa
Viêm gan là bệnh thường do virus viêm gan siêu vi gây ra. Trong giai đoạn đầu,
viêm gan thường không có triệu chứng rõ ràng. Hầu hết người mắc bệnh chỉ phát hiện ra ở
bệnh sau khi đã diễn biến
Viêm gan có thể là viêm gan do siêu vi (nhiễm virus) hoặc viêm gan không do siêu vi
(như viêm gan do rượu và viêm gan tự nhiễn).
5.1.2. Virus gây bệnh
Có 5 loại virus gây viêm gan là A, B, C, D và E. Mỗi loại có tính chất và khả năng
gây bệnh khác nhau, do đó các triệu chứng và phương pháp điều trị của viêm gan rất đa
dạng.
Viêm gan A
Bệnh gây ra bởi virus viêm gan A và là một căn bệnh cấp tính tại gan và có thể tự
khỏi. Virus này xâm nhập vào cơ thể qua đường thức ăn, nước uống,... Loại virus này có thể
lây lan qua đường tiêu hóa bằng cách xâm nhập vào thức ăn bị nhiễm bẩn.
Viêm gan B
Đây là loại viêm gan truyền nhiễm cực kỳ nguy hiểm gây ra bởi virus gan B và nó có
thể lây lan trực tiếp cho người khác qua đường máu, mồ hôi, nước tiểu, hay quan hệ,… Bất
kỳ ai cũng có thể mắc bệnh. Triệu chứng của bệnh thường là cảm hay cúm nhẹ hoặc nặng.
Xét nghiệm máu là cách duy nhất để xác định căn bệnh này.
Viêm gan C
Cũng nguy hiểm không kém viêm gan B, viêm gan C có thể truyền nhiễm trực tiếp từ
người này sang người khác. Triệu chứng điển hình thì mắc loại virus này là cảm cúm, đau
đầu ở giai đoạn cấp tính. Người bệnh thường có biểu hiện bị vàng da và mắt. Nếu không
điều trị kịp thời thì bệnh phát thành mạn tính và có thể gây xơ gan.
Viêm gan D
Viêm gan D là một dạng nhiễm trùng ở gan do virus viêm gan D (HDV) gây ra. Bệnh
chỉ xảy ra ở những người có nhiễm virus viêm gan B. Viêm gan D có thể là cấp tính hoặc
mạn tính. Hiện tại chưa có vaccin phòng ngừa viêm gan D, tuy nhiên có thể dự phòng nhiễm
HDV bằng cách tiêm ngừa viêm gan B. Viêm gan D có khuynh hướng trở thành bệnh mạn
tính nếu không điều trị kịp thời. Virus viêm gan D được xem là một trong những virus viêm
gan nguy hiểm nhất.
Viêm gan E
Vì viêm gan E là bệnh truyền nhiễm, tương tự như bệnh viêm gan A, bệnh lây từ
người này qua người kia qua thức ăn và nước uống nhiễm vi khuẩn E. Bệnh dễ lây nhất qua
phân. So với bệnh viêm gan A, viêm gan E khó lây hơn. Bệnh có thể tự khỏi hoặc trở thành
ác tính và phải ghép gan thay thế mới có thể cứu sống bệnh nhân. Hiện chưa có vaccin dự
phòng viêm gan E.

20
 5.2. Các thuốc kháng virus gan thường dùng
5.2.1. Human interferon

 Tác dụng
Là glycoprotein của cơ thể người sản xuất có tác dụng kháng virus, làm tăng cường
hệ thống miễn dịch. Có 3 loại interferon ở người là ,  và .

Dạng interferon –  và interferon –  được sản xuất bởi phần lớn các tế bào của
người có trách nhiệm đối với sự nhiễm virus, vi khuẩn hay một số kích thích khác như bướu
hay bệnh ung thư. Dạng interferon –  được sản xuất từ các tế bào lympho T.

Interferon –  – 2a và interferon –  – 2b là các protein có trọng lượng phân tử

khoảng 19.000, chứa 165 acid amin đã được sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp AND từ
vi khuẩn E.coli.
Interferon hiện diện ở nơi bị nhiễm vi khuẩn, virus trước cả khi các kháng thể xuất
hiện.

 Cơ chế
Phần lớn ADN và ARN của vi khuẩn, virus nhạy cảm với interteron. Chất này làm vi
khuẩn bị kết dính trên bè mặt của tế bào ở receptor và ngăn cản sự xâm nhập của chúng vào
tế bào. Ngoài ra, cvacs interferon còn hoạt hóa tín hiệu kích thích một số gen đặc biệt tổng
hợp hơn 20 loại protein khác nhau can thiệp và làm ức chế ở nhiều giai đoạn khác nhau
trong sự xâm nhập của virus.

 Chỉ định
 Herpes virus.
 HBV, HCV.
 Papillomavirus gây viêm nhiễm hô hấp.
 U ác tính, ung thư tế bào biểu mô thận, ung thư hắc tố cấp có di căn.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với interferon
 Tác dụng không mong muốn
 Trầm trọng: xuất huyết tiêu hóa, thiếu máu, giảm tiểu cầu, bệnh tự miễn, rối
loạn tâm thần.
 Suy nhược, hội chứng giả cúm (chiếm 50 – 60%).
 Chế phẩm: interferon –  – 2a (Roferon – A) dùng tiêm dưới da và interferon –  –
2b (Intron – A) dùng đường tiêm dưới da hoặc tiêm bắp.

21
 5.2.2. Lamivudin (3TC)

Bột kết tinh trắng, tan/ nước, ethanol

D /methanol = – 130  – 140 , tnc=160 –162 C
[ ]25
o o

 Định tính: IR, đo độ chảy

 Định lượng: HPLC, đo quang
 Tác dụng và cơ chế
Lamivudin là chất tương tự nucleosid, có tác dụng kháng virus HBV và HIV. Để
kháng lamivudin của HBV và HIV do đột biến nhiễm sắc thể.

 Dược động học

Lamivudin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 90%. Thuốc
chuyển hóa thành dạng trans – sulfoxid và được thải trừ phần lớn nguyên dạng qua đường
tiết niệu. Thời gian bán thải 5 – 7 giờ.

 Chỉ định
 Nhiễm HBV mạn tính.
 Phối hợp với các thuốc khác để điều trị HIV.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với adefovir.
 Tác dụng không mong muốn: đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, nôn, nhức đầu.
 Liều dùng: người lớn 100mg/ ngày; trẻ em từ 2 – 17 tuổi 3mg/kg, tối đa 100mg/
ngày. Thời gian điều trị trung bình khoảng 52 tuần.

22
 5.2.3. Adefovir
BD: Preveon
Tên KH: 9 – [2 –
bis[(pivaloyloxy)]phosphonyl] –
methoxy] ethyl ]adenine
Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng
Tan trong ethanol và chloroform
 Tác dụng và cơ chế
Adefovir là một nucleotid dị vọng có cấu trúc tương tự adenosin monophosphat.
Trong cơ thể, adefovir dược phosphoryl hóa thành dạng chuyển hóa có hoạt tính bởi enzym
kinase của tế bào chủ. Chất này ức chế enzym AND polymerase của HBV bằng cách cạnh
tranh với cơ chất tự nhiên deoxyadenosin triphosphat và can thiệp vào chuỗi ADN của
virus. Nồng độ ức chế IC50 trên HBV là 0,2 – 0,5 µM .

 Dược động học

Thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng khoảng 59%, thức ăn không
ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc. Adefovir phân bố rộng rãi trong cơ thể, liên kết với protein
thấp (khoảng 4%). Thuốc được chuyển hóa ở gan tạo thành chất chuyển hóa có hoạt tính.
Thải trừ qua nước tiểu khoảng 45% sau 24 giờ, sự thải trừ giảm trên bệnh nhân suy thận.

 Chỉ định
 Nhiễm HBV mạn tính.
 Thay thế cho lamivudin trên các chủng HBV kháng lamivudin.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với adefovir
 Tác dụng không mong muốn: đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, nôn, nhức đầu.
 Tương tác thuốc: lưu ý khi dùng chung với các thuốc được thải trừ qua đường tiết
niệu.

23
6. Thuốc kháng HIV/AIDS
6.1. Đại cương về bệnh HIV/AIDS
Ngày nay, các nhà khoa học cho rằng không phải đơn thuần suy giảm miễn dịch do
suy giảm số lượng tế bào CD4 mà đó là sự kết hợp của một rối loạn điều hòa và sự đáp ứng
miễn dịch sai của hiện tượng tự miễn, đó là bệnh của toàn bộ hệ thống miễn dịch của cơ thể.
Tuy vậy, sự bất thường về số lượng CD4 có thể dùng để chẩn đoán và tiên lượng bệnh:

 CD4 > 500 tế bào/mm3: chưa có nguy cơ, tái khám sau 6 tháng.
 200 tế bào/mm3 < CD4 < 500 tế bào/ mm3: Cần kiểm tra huyết thanh.
 CD4 < 200 tế bào/mm3: có nguy cơ xuất hiện nhiễm trùng cơ hội trong vòng 18
tháng.
 CD4 < 50 tế bào/mm3: tỷ lệ tử vong rất cao.
Ngoài ra, HIV còn gây một số biến đổi khác trên cơ thể bệnh nhân như:

 Mất phản ứng ngoài da, không đáp ứng với các test IDR như tubeculin.
 Hoạt hóa tế bào lympho B, làm tăng sớm  – globulin, IgG, IgM, IgD, IgA, IgE,…
 Làm thay đổi số lượng các cytokin (interleukin, interferon – , interferon – ,…).
 Làm tăng cao số lượng microglobulin – 2 gây rối loạn hệ thống miễn dịch của cơ
thể.
6.2. Các thuốc kháng HIV
Ở mỗi giai đoạn đều có những cơ chế đặc hiệu và những enzym đặc hiệu riêng cho
HIV, và như vậy có thể tìm ra các thuốc ức chế thích hợp cho từng giai đoạn. Tuy nhiên, do
nhiều khó khăn nên các nghiên cứu hiện nay phần lớn tập trung vào các loại thuốc ức chế
enzym RT, protease và integrase.
RT là enzym có tác dụng chuyển mạch đơn ARN của HIV thành mạch đôi ADN
trước khi xâm nhập vào nhiễm sắc thể của tế bào chủ. Thuốc ức chế RT có 2 loại.

 Thuốc ức chế RT có cấu trúc nucleosid NRTIs: có tác dụng rất sớm ở giai đoạn sao
chép HIV. Các thuốc này đều là “pro – drug”, có cấu trúc tương tự như một thành phần cấu
tạo của ADN nhưng phải được enzym ở bào tương của tế bào chủ phosphoryl hóa mới trở
thành dạng có hoạt tính. Là nhóm thuốc quan trọng nhất trong công thức phối hợp thuốc để
điều trị HIV.
 Thuốc ức chế RT không có cấu trúc nucleosid NNRTls: là thuốc tổng hợp có khả
năng gắn vào cạnh vị trí tác động của RT, làm thay đổi hình dáng của vị trí này nên enzym
RT bị mất hoạt tính. Thuốc không cần qua giai đoạn phosphoryl hóa như nhóm RNTIs và
chỉ tác động trên HIV – 1. Tất cả chuyển hóa ở gan qua Cyt P450, gây cảm ứng enzym nên
làm tăng chuyển hóa của chính nó (phải tăng liều khi dùng kéo dài) và một số thuốc khi
dùng chung.

24
 Integrase là enzym có tác dụng tích hợp ADN của provirus vào nhiễm sắc thể của tế
bào chủ. Nếu ức chế được enzym này thì sẽ làm HIV không nhân lên được trong tế bào chủ
và sẽ bị tiêu diệt.
Các protease là các enzym tham gia trong quá trình tổng hợp nhiều protein cấu trúc
của nhân virus và các enzym chủ yếu, trong đó có cả RT và chính bản thân protease. Ức chế
protease thì HIV chỉ là các virion không trưởng thành và không gây bệnh được.
6.2.1. Zidovudin (Azidothymidin, AZT)
Tinh thể trắng hoặc hơi nâu, khó tan/nước, tan/ethanol
Nhiệt độ nóng chảy: 124 độ C
[ ]25
o
D /ethanol = 60,5 – 63

[ ]25
o
D /H2O = 99

λmax = 266 nm (nước)

AZT ổn định, với khối lượng lớn, ở 60oC trong ít nhất 24 giờ.
AZT ổn định vô thời hạn ở nhiệt độ phòng
 Định tính: IR, TLC, HPLC
 Định lượng: HPLC, IR
 Tác dụng: zidovudin là dẫn xuất thymidin, có tác dụng ức chế sự sao chép của các
Retrovirus, nhất là HIV.
 Cơ chế
Zidovudin và các thuốc tương tự (didanosin, stavudin, emtricitabin, lamivudin,
abacavir) thuộc nhóm NRTIs. Các thuốc này khi nào cơ thể được phosphoryl hóa 3 lần để
tạo thành dạng có hoạt tính triphosphat. Zidovudin triphosphat gắn cạnh tranh với thymidin
triphosphat của RT, nhưng vì trong cấu trúc của zidovudin triphosphat thiếu nhóm – OH ở
vị trí 3 nên dây nối phosphodiester ở vị trí 3’, 5’’ không được tạo thành, làm quá trình tổng
hợp ADN bị kết thúc sớm. Do đó, zidovudin có tác dụng ức chế sự sao chép của virus HIV.

 Dược động học

Zidovudin được hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng 60 – 70%, bị giảm khi
uống cùng thức ăn có nhiều chất béo. Sau khi uống 30 – 90 phút, thuốc đạt nồng độ tối đa
trong máu. Liên kết với protein huyết tương khoảng 35%, phân bố rộng rãi trong cơ thể.
Chuyển hóa ở gan thành chất không có hoạt tính. Thải trừ phần lớn qua nước tiểu, thời gian
bán thải khoảng 1 giờ và kéo dài hơn ở bệnh nhân suy gan, suy thận.

 Chỉ định
 Nhiễm HIV/AIDS.
 Dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con khi mang thai.
 Chống chỉ định: bạch cầu trung tính thấp dưới 0,75 x 109/L hoặc hemoglobin thấp
dưới 75g/ lít; mẫn cảm với thuốc.

25
  Tác dụng không mong muốn
 Suy tủy: thiếu máu (thường xảy ra trong 4 tuần đầu, chiếm khoảng 7%), giảm
bạch cầu trung tính (37%), giảm tiểu cầu.
 Da: nổi ban, nhiễm sắc tố móng tay, rụng lông, tóc và hoại tử da.
 Gan: viêm gan ứ mật.
 Rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, mất ngủ.
 Kháng thuốc: có 2/3 số bệnh nhận được trị liệu bằng AZT xuất hiện dòng
virus kháng thuốc trong vòng 27 tuần. Do đó, các phác đồ điều trị hiện nay
phối hợp nhiều thuốc để tránh hiện tượng kháng thuốc và làm tăng hiệu quả
điều trị HIV.
 Tương tác thuốc: các thuốc sau làm tăng độc tính của zidovudin khi dùng đồng thời.
 Thuốc làm giảm chuyển hóa zidovudin: methadon, probenecid, acid valproic,
paracetamol.
 Thuốc làm giảm thải trừ zindovudin qua thận: dapson, amphotericin B,
pentamidin.
 Thuốc gây độc tế bào, suy tủy, độc thận: dyrimethamin, ganciclovir,
flucytosin, vinbstin, doxorubicin,…
 Chế phẩm: Zidovudin (AZT, Retrovir): viên nang 100 – 300 mg; siro 50mg/mL;
dung dịch tiêm truyền 10mg/mL.
 Liều dùng: 100 – 200mg x 3 – 4 lần/24 giờ.
6.2.2. Didanosin (ddI)

 Tác dụng
Didanosin (2’,3’ dideoxy inosin – ddI) là chất tương tự nucleosid purin, được nghiên
cứu từ năm 1989 và được sử dụng trong trị liệu từ cuối năm 1991. Thuốc có tác dụng trên cả
HIV – 1 và HIV – 2.

 Cơ chế
Sau khi xâm nhập vào tế bào, dưới tác dụng của enzym chuyển hóa nội bào,
didanosin được phosphoryl hóa 3 lần để tạo thành dạng có hoạt tính là dideoxyadenosin
triphosphat (dd ATP), cạnh tranh với deo xyadenosin triphosphat (dATP) ức chế RT của
virus, đồng thời ngăn cản sự kéo dài chuỗi ADN nên ngăn sự tổng hợp ADN provirus.

 Dược động học

Didanosin bị phá hủy nhanh ở môi trường acid, vì vậy mọi chế phẩm uống đều chứa
chất trung hòa pH của dịch vị. Cần uống thuốc lúc đói. Uống sau bữa ăn làm giảm hấp thu
tới 50%. Nồng độ đỉnh huyết tương của liều uố ồng độ trong dịch
não tủy bằng 20% nồng độ huyết tương. Thuốc thải trừ qua thận….. gian bán thải là 0,6 –
1,5 giờ nhưng thời gian bán thải trong tế bào của ddATP là 24 giờ nên chỉ cần uống 2 lần/
ngày.

26
  Chỉ định: điều trị nhiễm HIV không dung nạp với AZT hoặc dùng AZT  4 tháng
nhưng bệnh ít được cải thiện (CD4 < 200/mm3) ở trẻ em trên 6 tháng tuổi và người
trưởng thành.
 Tác dụng không mong muốn
 Thường gặp: viêm tụy, viêm thần thần kinh ngoại biên chiếm 6 – 28%; tác
động này liên quan đến liều dùng, nhất là khi liều > 12,5mg/kg.
 Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, sốt, rét run, nhức đầu, đau cơ,…
 Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, tăng men gan. Các tác động này
không liên quan đến liều điều trị.
 Chế phẩm: Didanosin (Videx) viên nén 25, 50, 100, 150mg; bột hòa tan dùng cho trẻ
em 100, 200mg.
 Liều dùng
 Người lớn: 200mg x 2 lần/ngày
 Trẻ em: dựa vào diện tích cơ thể
 0,8 – 1,2m2: 75mg x 2 lần/ngày
 0,5 – 0,7m2: 50mg x 2 lần/ngày
Phải uống thuốc lúc đói, trước bữa ăn 1 giờ. Nhai nát viêm thuốc hoặc hòa tan vào
nước cho thật tan rồi uống ngay.
6.2.3. Nevirapin

 Tác dụng và cơ chế

Nefirapin và các thuốc tương tự (efavirenz và delavirdin) thuộc nhóm NNRTIs. Các
thuốc này gắn trực tiếp vào vị trí của enzym RT nhưng khác với các thuốc nucleosid, nhóm
này không cần quá trình phosphoryl hóa để tạo thành dạng có hoạt tính vì bản thân chúng đã
có hoạt tính. Khi thuốc gắn vào vị trí đặc hiệu trên RT sẽ làm mất hoạt tính của RT. Nhóm
thuốc này thường có tác dụng đặc hiệu trên HN1. Tuy nhiên, các thuốc này thường không
được sử dụng đơn thuốc độc mà phải phối hợp với các thuốc khác để tránh kháng thuốc
khác để tránh kháng thuốc và tăng hiệu lực kháng HIV, đặc biệt là nhóm NRTIs.

 Được động học

Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng đường uống > 90% và không bị
ảnh hưởng bởi thức ăn. Liên kết với protein huyết tương khoảng 60%, qua được dịch não
tủy với nồng độ khoảng 45% so với huyết tương. Thuốc chuyển hóa bởi Cty P450 và thải trừ
chủ yếu qua nước tiểu.

 Chỉ định
 Phối hợp các phác đồ điều trị nhiễm etrovirus.
 Ức chế sự lan truyền HIV từ mẹ sang con khi dùng cho mẹ lúc trở dạ và dùng
cho trẻ trong vòng 3 ngày sau khi sinh.

27
  Tác dụng không mong muốn: phản ứng dị ứng da như phát ban, hoại tử biểu bì, hội
chứng Steves – Johnson,…
 Tương tác thuốc: các thuốc này cảm ứng cytochrom P450 nên làm giảm tác dụng cảu
các thuốc khi dùng đồng thời.
 Liều dùng
 Nevirapin: khởi đầu 200mg/ lần/24 giờ, sau 14 ngày tăng lên 200mg/ lần x 2
lần/ 24 giờ.
 Delaviridin: 400mg x 3 lần/24 giờ.
 Efavirenz: 600mg/ lần/24 giờ.
6.2.4. Indinavir

 Tác dụng và cơ chế

Indinavir và các thuốc tương tự (saquinavir, ritonavir, amprenavir, nelfinavir,
lopinavir, tipranavir, darunavir) thuộc nhóm thuốc ức chế enzym protease của HIV
(protease inhibitors – Pis). Protease là enzym cần cho sự trưởng thành và hoàn chỉnh của
HIV và làm cho virus làm cho các virion HIV được sao chép và nảy chồi trong tế bào chủ
nhưng không trưởng thành và không thể lây nhiễm cho các tế bào lành khác.
Thuốc thường được phối hợp với các thuốc kháng RT nhóm NRTIs hoặc NNRTIs.

 Dược động học

Indinavir hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương
sau khoảng 1 giờ. Sinh khả dụng khoảng 65%, hấp thu thuốc giảm khi thức ăn có nhiều chất
béo. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 60%. Chuyển hóa ở gan chủ yếu qua
phân, thời gian bán thải khoảng 2 giờ.

 Chỉ định: nhiễm HIV

 Tác dụng không mong muốn
 Thường gặp: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy.
 Rối loạn thị giác, mệt mỏi, nhức đầu, chóng mặt, suy thận, rối loạn phân bố
mỡ, tăng đường huyết, dị ứng da.
 Tương tác thuốc
 Indinavir và các Pls ức chế mạnh cytP450 nên làm tăng nồng độ trong huyết
tương khi dùng chung thuốc chống loạn nhịp, thuốc kháng histamin,
benzodiazepin, rifampicin.
 Các azol kháng nấm làm tăng nồng độ của các Pis.
 Liều dùng: 800mg x 3 lần/ ngày hoặc 800mg x 2 lần/ ngày phối hợp với ritonavir 100
– 200mg x 2 lần/ ngày. Điều chỉn liều ở bệnh nhân suy gan.

28
 6.2.5. Enfuvirtid

 Tác dụng và cơ chế

Enfuvirtid là một chuỗi peptid tổng hợp gồm 36 acid amin, là một phần dẫn chất
gp41 của HIV. Thuốc này không có tác dụng trên dòng HIV – 2 nhưng có hoạt tính rất
mạnh trên dòng HIV – 1 phân lập được.
Cần kết hợp với các thuốc kháng HIV khác trong điều trị HIV.

 Dược động học: Enfuvirtid là thuốc có bản chất peptid nên chỉ sử dụng ở dạng tiêm
dưới da, sinh khả dụng khoảng 845.
 Chỉ định
 Điều trị nhiễm HIV khi bệnh nhân đã thất bại với các thuốc khác.
 Phối hợp với các thuốc khác để làm giảm tỷ lệ kháng thuốc của HIV.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc.
 Tác dụng không mong muốn: phản ứng dị ứng nơi tiêm.
 Chế phẩm: Enfuvirtid (Fuzeon – T – 20) dùng tiêm dưới da.
 Liều dùng: 90mg x 2 lần/ ngày (SC).

29
 BÀI 3

THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH UNG THƯ

MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Biết được sự khác biệt về hình thái và hóa sinh giữa tế bào ung thư và tế bào bình
thường.
2. Hiểu được những nguyên tắc cơ bản trong điều trị ung thư và hạn chế của các
nguyên tắc này.
3. Biết được các nhóm thuốc chủ yếu trong điều trị ung thư và những phản ứng có
hại của thuốc trị ung thư.
4. Phân tích được cơ chế hình thành khối u và cơ chế dẫn đến kháng trị liệu.
NỘI DUNG
1. Đại cương
1.1. Khái niệm
Ung thư là tên chung dùng để gọi một nhóm bệnh với trên 200 loại, khác nhau về
nguồn gốc của tế bào, căn nguyên, tiêm lượng và cách thức điều trị nhưng có những đặc
điểm chung đó là: sự phân chia không kiểm soát được của tế bào, khả năng tồn tại, và phát
triển ở các cơ quan và tổ chức lạ.
1.2. Chu kỳ tế bào
Chu kỳ của một tế bào thường gồm các giai đoạn sau:

 Pha G0 (pha nghỉ): tế bào trong pha này không phân chia.
 Pha G1 (pha tăng trưởng): tổng hợp RNA và protein là các thành phần cần cho tổng
hợp DNA.
 Pha S (pha tổng hợp): tổng hợp DNA.
 Pha G2 (pha tiền gián phân): tổng hợp RNA và topoisomerase I và II.
 Pha M (pha gián phân): tế bào tách đôi thành 2 tế bào con.
Khi tế bào đã hoàn tất chu kỳ thì có 3 tình huống có thể xảy ra:

 Đi vào chu kỳ mới để tiếp tục phân chia.

 Biệt hóa thành tế bào chuyên biệt rồi chết.
 Đi vào pha G0. Tuy đây là pha nghỉ nhưng tế bào ung thư có thể bổ sung vào chu kỳ
để gây tái phát, đó chính là nguyên nhân gây thất bại cho hóa trị.
Vì vậy các chế độ hóa trị tiêu diệt một số lượng lớn tế bào đang phân chia để kích
thích các tế bào ghi ở pha G0 trở lại phân chia, chiến thuật đó gọi là bổ sung.

30
 1.3. Điều hòa chu kỳ tế bào
Trong cơ thể sinh vật, tế bào có thể phân chia dưới các tác động sau đây:

 Tín hiệu ngoại bào như là các yếu tố tăng trưởng (growth factor).
 Các thụ thể trên bề mặt tế bào đáp ứng với sự gắn của các yếu tố tăng trưởng.
 Các hiện tượng chuyển nạp bên trong tế bào dẫn đến tổng hợp AND và phân chia tế
bào.
Quá trình đột biến gen (di truyền, hóa chất, virus, tia xạ) dẫn đến sự hoạt hóa các gen
tiền ung thư hay sự bất hoạt gen ức chế khối u (như p53), làm phá vỡ bất cứ tiến trình nào
kể trên và dẫn tới tăng sinh tế bào không kiểm soát được, mất khả năng biệt hóa của tế bào,
xâm lấn vào các mô xung quanh, di căn đến các tổ chức ở xa, và có khả năng sinh mạch
máu mới khi khối u phát triển.
1.4. Vai trò của các thuốc trị ung thư
Tùy theo loại và giai đoạn của ung thư và việc điều trị có thể áp dụng một hoặc nhiều
phương pháp khác nhau.

 Điều trị tại chỗ như phẫu thuật và tia xạ thường được dùng để loại bỏ các khối u hoặc
lymphoma. Tuy nhiên phương pháp này thường có tỷ lệ tái phát cao do các tế bào ung thư
đã bắt đầu di căn trước khi tiến hành phẫu thuật.
 Dùng thuốc đường toàn thân (nội tiết tố hoặc kháng nội tiết tố, điều trị miễn dịch, và
điều trị bằng hóa chất hay hóa trị) có thể được dùng để loại bỏ các tế bào ung thư di căn sau
phẫu thuật và/ hoặc xạ trị (liệu pháp bổ trợ), ngăn ngừa di căn trước khi phẫu thuật (hóa trị
tiền phẫu), điều trị ung thư máu ác tính, làm chậm diễn tiến bệnh và kéo dài thời gian sống
sót cho bệnh nhân ung thư, hoặc làm giảm triệu chứng.

31
 1.5. Cơ sở phân tử và tế bào khi dùng thuốc trị ung thư
1.5.1. Sinh học phân tử
Gen đóng vai trò mã hóa cho các protein điều hòa các hoạt động của tế bào và vật
liệu di truyền. Hầu hết các thuốc trị ung thư tác động lên quá trình tổng hợp DNA, RNA và
protein nhằm ức chế sự phân chia và tiêu diệt tế bào ung thư.
1.5.2. Nguyên tắc về sự tăng trưởng của khối U
Động học của sự tăng trưởng các tế bào khối u được điều hòa bởi các yếu tố sau.

 Thời gian nhân đôi: thời gian một chu kỳ tế bào khá thay đổi tùy thuộc loại mô.
 Phần trăm tăng trưởng: phần trăm các tế bào trải qua mỗi chu kỳ tại một thời điểm, tỷ
số này cao cấp nhất ở giai đoạn đầu của khối u.
 Sự mất mát tế bào: do các nguyên nhân như: phân chia tế bào không hiệu quả, tế bào
chết đi, di căn và xâm lấn vào các mô khác.
 Sự tăng trưởng khối u được biểu thị bằng đường cong tăng trưởng Gompertzian, bao
gồm 3 giai đoạn:
 Giai đoạn lag: phát triển chậm
 Giai đoạn log: tế bào u phát triển rất nhanh nên đáp ứng với hóa trị tốt nhất trong giai
đoạn này.
 Giai đoạn bình nguyên: khi khối u đạt đến một kích thước nhất định có thể phát hiện
trên lâm sàng thì sự phát triển của các tế bào chậm lại  tỷ lệ tăng trưởng thấp và ít
đáp ứng với hóa trị.
Vì vậy khối u đáp ứng với thuốc tốt nhất khi:

 Khối u có tỷ lệ tăng trưởng cao như u Burkitt và ung thư nhau thai có 100% tế bào
đang phân chia tức là dân số rất đồng nhất; trái lại các khối u có tỷ lệ tăng trưởng
thấp ( 10%) như u phổi và u đại tràng kém nhạy cảm với hóa trị.
 Khối u còn sót lại sau phẫu thuật sẽ kích thích tế bào ở pha nghi G0 đi vào chu kỳ tế
bào nên tăng tỷ lệ tăng trưởng.
 Khối u ở giai đoạn log. Tuy nhiên lúc này kích thích khối u thường chưa thể phát
hiện được. Trên thực tế có thể phát hiện khi kích thước khối u đủ lớn (khoảng 109 tế
bào), tuy nhiên lúc này chúng chuyển sang giai đoạn bình nguyên có ít tế bào phân
chia (phần lớn ở pha nghỉ G0) nên ít đáp ứng với hóa trị.
1.5.3. Giả thiết và tiêu diệt tế bào theo tỷ lệ
Giả thuyết này cho rằng: với cùng một liều thuốc trị ung thư sẽ diệt được một tỷ lệ
hơn là một số lượng nhất định tế bào. Ví dụ: một khối u có 1000 tế bào ung thư, nếu một
liều thuốc X có khả năng tiêu diệt 90% tế bào ung thư, thì khoảng 10% hay 100 tế bào ung
thư còn sống sót. Nếu dùng liều thuốc X thứ hai thì có thể diệt tiếp 90% tế bào ung thư còn
lại, tức là vẫn còn 10% hay 10 tế bào ung thư còn sống sót.

32
 Vì vậy, theo giải thuyết này còn số tế bào ung thư luôn luôn lớn hơn. Người ta cho
rằng đối với khối u có kích thước nhỏ hơn 104 tế bào thì cơ thể con người có thể loại bỏ
bằng các cơ chế miễn dịch.
Giả thuyết này hạn chế ở chỗ cho rằng tất cả các tế bào ung thư có đáp ứng như nhau
đối với thuốc và không xảy ra sự kháng thuốc hay di căn.
1.5.4. Sự tăng sinh của khối u
Cả tế bào ung thư lẫn tế bào bình thường đều có thể tăng sinh theo các bước như
trong chu trình tế bào được mô tả ở trên. Dựa vào sự hiểu biết về chu kỳ tế bào, các thuốc trị
ung thư được nghiên cứu nhằm:

 Tác động chuyên biệt lển một pha nhất định của chu kỳ tế bào. Ví dụ: methotrexat
hoạt tính tốt ở pha S của tế bào (ức chế tổng hợp DNA), trong khi các alkaloid nhóm
vinca chuyên biệt hơn ở pha M (ức chế sự hình thành thoi vô sắc và sắp xếp của các
nhiễm sắc thể.
 Tác động len nhiều pha của chu kỳ tế bào nhưng ít hiệu quả đối với pha G0.
 Tác động không chuyên biệt lne chu kỳ tế bào: tác động lên các tế bào phân chia và
không phân chia (pha G0)  diệt tế bào ung thư và tế bào bình thường với cùng mức
độ.
Về mặt lý thuyết, các thuốc tác động chuyên biệt lên một pha nhất định của chu kỳ tế
bào chỉ có hoạt tính khi tế bào đang ở trong pha đó. Như vậy, tại một thời chu kỳ. Nếu dùng
thuốc theo đường truyền tĩnh mạch liên tục hoặc lặp lại liên tục thì nhà điều trị có thể tiêu
diệt được càng nhiều tế bào ung thư khi chúng chuyển sang pha nhạy cảm với thuốc. Tuy
nhiên, việc tiêm truyền liên tục có thể tăng nguy cơ gây độc cho các tổ chức khác của cơ
thể. Vì vậy, các thuốc tác động chuyên biệt lên một pha của chu kỳ tế bào có tác dụng trị
liệu “phụ thuộc thời gian biểu dùng thuốc”.
Ngược lại, các thuốc tác động không chuyên biệt lên chu kỳ tế bào có tác dụng trị
liệu “phụ thuộc liều dùng”.
Như vậy, khối u có mức độ tăng sinh cao sẽ đáp ứng tốt với thuốc chuyên biệt theo
pha và chu kỳ tế bào. Với khối u có tỷ lệ tăng sinh thấp, người điều trị nên chọn thuốc
không chuyên biệt theo chu kỳ tế bào, xạ trị, hoặc phẫu thuật.

33
2. Phân loại nhóm thuốc điều trị ung thư
2.1. Thuốc alkyl hóa
Bao gồm:

 Nitrogen mustard: chlorambucil, melphalan

 Oxazaphosphorn: cyclophosphamid, ifosfamid
 Nitrosourea: carmustin (BCNU), lomustin (CCNU)
 Alkyl sulfonat: busulfan
 Aziridin: thiotepa, triethylenemelamin
 Các thuốc khác: dacarbazin, procarbazin.
Các thuốc trong nhóm alkyl hóa tác động bằng cách tạo liên kết cộng hóa trị giữa
nhóm alkyl có hoạt tính ái điện tử với các nhóm ái nhân trên các protein và axit nucleic. Một
số thuốc như procarbazin, dacarbazin, temozolomid được phân vào nhóm alkyl hóa không
điển hình do có tác động tạo liên kết cộng hóa trị tương tự với các nhóm ái nhân mặc dù cấu
trúc hóa học của thuốc không chứa nhóm alkyl điển hình.
Một số thuốc có tác động trực tiếp, trong khi một số khác phải trải qua biến đổi sinh
học để trở thành dạng có hoạt tính, ví dụ cyclophosphamid trở nên có hoạt tính dưới tác
động của CYP2B6 và CYP3A4. Vị trí nhạy cảm nhất với tác nhân alkyl hóa trên DNA là
N7 của guanin, ngoài ra một số vị trí khác cũng bị alkyl hóa với mức độ ít hơn như: N1 và
N3 của adenin, N3 của cytosin và O6 của guanin, P trên phosphat và các protein có liên
quan.
Sự alkyl hóa có thể xảy ra ở bất kỳ pha nào của tế bào nên các thuốc nhóm này có tác
động trên cả tế bào ung thư đang tăng sinh và tế bào trong pha nghỉ. Tuy nhiên cuối pha G1
và pha S là thời điểm tế bào ung thư nhạy cảm nhất.
2.2. Thuốc có chứa kim loại nặng
Bao gồm: cisplatin, carboplatin, và oxaliplatin
Tương tự như các thuốc nhóm alkyl hóa, khả năng gây độc tế bào của các dẫn xuất
platin do gắn kết của platin lên DNA. Trong dịch tế bào, các dẫn xuất này bị phân giải tạo
thành hợp chất platin tích điện dương có khả năng phản ứng với DNA  hình thành các
đường nối chéo trong cùng một sợi DNA, hoặc giữa hai sợi DNA, hoặc tạo thành liên kết
giữa các guanin cạnh nhau làm biến đổi cấu trúc bình thường của DNA  đứt gãy có liên
kết hydro bình thường giữa hai sợi DNA xoắn kép.

34
 2.3. Thuốc kháng chuyển hóa
Bao gồm:

 Kháng folat: methotrexat, pemetrexed.

 Kháng chuyển hóa loại purin: mercaptopurin, thioguanin, fludarabin monophosphat,
cladribin và pentostatin.
Là các hợp chất trọng lượng phân tử thấp, có cấu trúc hóa học liên quan tới các chất
chuyển hóa tự nhiên như vitamin, axit amin hoặc nucleotid, tức là các chất tham dự vào
tổng hợp axit nucleic. Trước khi gây độc tế bào, các chất kháng chuyển hóa vì “tưởng
nhầm” là chất chuyển hóa bình thường. Điều đó dẫn đến ức chế quá trình chất kháng chuyển
hóa tác động trên tế bào đang phân chia.
Kháng folat
Axit folic là tiền chất cần thiết cho tổng hợp DNA. Quá trình này có sự tham gia của
rất nhiều enzym, trong đó có dihydrofolat reductase (DHFR). Các thuốc kháng folat như
methotrexat và pemetrexed có cấu trúc tương tự như axit folic nhưng có ái tính cao với
DHFR  cạnh tranh với axit folic để gắn lên enzym này  ức chế tổng hợp thymidylat,
purin, và các amino axit như serin và methionin  ức chế sinh tổng hợp DNA, RNA và các
protein trong tế bào. Ngoài ra, pemetrexed còn ức chế một số enzym khác trong quá trình
tổng hợp DNA như thymidin synthase và glycinamid ribonucleotid formyltransferase, làm
giảm nguy cơ đề kháng thuốc của tế bào ung thư.
Kháng chuyển hóa loại purin

 Mercaptopurin và thioguanin được hoạt hóa bởi hypoxanthin – guanin

phosphoribosyl transferase thành các ribonucleotid làm ức chế sinh tổng hợp purin.
 Fludarabin monophosphat có cấu trúc tương tự adenin nên gắn vào làm ức chế DNA
polymerase  kết thúc quá trình kéo dài chuỗi DNA. Ngoài ra, thuốc còn gắn vào
RNA  ức chế quá trình phiên mã.
 Cladribin được triphosporyl hóa thành dạng có hoạt tính và gắn vào DNA  ức chế
tổng hợp DNA và kết thúc quá trình kéo dài chuỗi DNA. Ngoài ra, khi tế bào ở trạng
thái nghỉ, cladribin còn gây chết tế bào qua hai cơ chế:
 Gây đứt gẫy sợi DNA  cảm ứng poly (ADP – ribose) polymerase  làm
cạn kiệt NAD (nicotinamid adenin dinucleotid) và ATP (adenosin triphosphat)
trong tế bào.
 Tổn thương màng ty thể.
 Pentostatin ức chế adenosin deaminase là enzym chuyển hóa adenosin và
deoxyadenosin thành các tiền chất cần cho tổng hợp purin  tăng nồng độ adenosin
trong và ngoài tế bào  thúc đẩy chuyển hóa adenosin bằng con đường khác  ức
chế ribonucleotid reductase  giảm các deoxyribonucleotid khác chẳng hạn như
deoxycytidin triphosphat  ức chế tổng hợp DNA và RNA. Ngoài ra, pentosin còn

35
 ức chế S–adenosyl–L–homocystein hydrolase  tăng nồng độ S–adenosyl–L–
homocystein trong tế bào  ức chế các chức năng bình thường của tế bào.
 Khác với thuốc kháng chuyển hóa khác, cladribin và pentostatin tác động trên cả thế
bào ung thư đang phân chia và cả tế bào đang trong trạng thái nghỉ.
Kháng chuyển hóa loại pyrimidin

 5 – Fluorouracil là một tiền dược được phosphoryl thành các dẫn xuất mono, di và
triphsophat có cấu trúc tương tự các nucleotid tự nhiên trong cơ thể. Dưới sự hiện
diện của folat, fluorodeoxyuridin monophosphat gắn vào thymidylat synthase làm
ảnh hưởng đến tổng hợp thymindin – một trong bốn nucleosid tham gia vào cấu tạo
DNA. Dẫn xuất triphsophat được gắn vào RNA như là một base “trá hình”  ảnh
hưởng chức năng của RNA tương ứng. Ngoài ra 5 – fluorouracil nucleotid còn có thể
được gắn trực tiếp vào sợi DNA và làm mất tính bền vững của cấu trúc này.
 Capecitabin có cấu trúc tương tự như uracil và là tiền dược của 5 – fluorouracil.
 Cytarabin (ara – C) là dẫn xuất arbinose tương tự như cytosin. Cytarabin được
phosphoryl thành dạng triphosphat trong tế bào ung thư, có tác động ức chế DNA
polymerase – enzym tham gia vào quá trình kéo dài sợi DNA. Cytarabin cũng được
gắn vào sợi DNA  ức chế DNA và làm kết thúc quá trình kéo dài sợi DNA. Các
enzym deaminase, đặc biệt là ctytin deaminase phân hủy cytarabin thành dạng bất
hoạt. Do nồng độ cytindin deaminase rất thấp trong hệ thần kinh trung ương nên
nồng độ gây độc tế bào của thuốc có thể duy trì trong vòng vài giờ khi tiêm tỷ sống
và  2 tuần nếu dùng dạng phòng thích kéo dài.
 Gemcitabin là dẫn xuất deoxycytidin, có cấu trúc và cơ thể tác động tương tự như
cytarabin. Ngoài ra, gemcitabin còn ức chế ribonucleotid reductase, enzym chuyển
ribonucleotid thành deoxyribonucleotid cần thiết cho quá trình tổng hợp và sửa chữa
DNA.
 Azacytidin và decitabin có cấu trúc tương tự như cytosin, tác động bằng cách gắn
vào sợi DNA và làm ức chế DNA methyltransferase – > giảm methyl hóa DNA – >
sự chết của tế bào.
2.4. Thuốc tác động lên quá trình hình thành vi quản (microtubule)
Vi quản là những ống rỗng hình thành thoi vô sắc trong quá trình phân bào, đồng thời
cũng đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành “khung xương của tế bào” và các hoạt
động khác kể cả dẫn truyền tín hiệu hệ thần kinh. Vi quản được tạo thành do sự trùng hợp
các protein cấu trúc – tubulin. Các thuốc tác động lên quá trình hình thành vì ống bao gồm:

 Các alakaloid nhóm vinca (vincristin, vinblastin, và vinorelbin) gắn kết vào tubulin
làm ức chế quá trình trùng hợp tubulin thành các vi quản  ức chế sự tạo thành và
kết nối giữa các vi quản.
 Các alkaloid nhóm taxan (paclitaxel, docetaxel), ngược lại với nhóm vinca, làm tăng
quá trình trùng hợp các tubulin thành các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức

36
 chế quá trình giải trùng hợp. Sự ổn định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của
mạng vi quản rất quan trọng ở gian kỳ của quá trình phân bào giảm nhiễm, và cả với
hoạt động của ty lạp thể. Thuốc cũng gây tạo thành các cấu trúc bất thường trong các
vi quản trong quá trình phân bào. Nhóm taxan còn ức chế quá trình tạo mạch máu
đến khối u.
 Các dẫn xuất epothilon (ixabepilon) gắn kết với tubulin và làm đứt gãy các vi quản,
quá trình này tác động lên pha nghỉ của tế bào khoảng G2 – M và gây chết tế bào.
Thuốc gắn vào các vị trí khác với các taxan và có hoạt tính đối với cả những tế bào
kháng trị với paclitaxel.
 Estamustin tạo liên kết cộng hóa trị với các protein tạo thành vi quản  ức chế liên
kết giữa các vi quản  gây rời rạc cấu trúc của hệ thống vi quản.
2.5. Thuốc ức chế topoisomerase
Topoisomerase chịu trách nhiệm biến đổi cấu trúc 3D của DNA bằng cách cắt, tháo
xoắn, tái kết hợp sợi DNA. Chúng tham gia vào quá trình sao chép DNA. Chúng tham gia
vào quá trình sao chép DNA, phân ly sợi nhiễm sắc thể và phiên mã. Các thuốc tác động lên
topoisomerase chuyên biệt chop ha tế bào và ngăn tế bào đi từ pha G2 sang pha gián phân.
Có hai loại topoisomerase chủ yếu: topoisomerase I tháo xoắn một sợi; topoisomerase II
tháo xoắn cả 2 sợi DNA.

 Ức chế topoisomerase loại I: Camptothecin được phân lập từ cây Camptotheca

acuminat. Các chất tương tự camptothecin (irinotecan, topotecan) bám vào phức hợp
topoisomerase – DNA, ức chế quá trình nối liền đoạn DNA bị cắt khiến cho số lượng
các chuỗi đơn DNA bị cắt tăng dần lên  tổn thương chuỗi DNA  cái chết của tế
bào ung thư. Do thuốc tác động trên pha S của chu kỳ tế bào, cần duy trì nồng độ
thuốc trên ngưỡng tác dụng tối thiểu để tối ưu hóa hiệu quả trị liệu.
 Ức chế topoisomerase loại II: etoposid và teniposid là các dẫn xuất podophyllotoxin
(Podophyllum peltatum) bán tổng hợp gắn kết với tubulin, ức chế sự hình thành các
vi quản, đồng thời cũng ức chế topoisomerase II gây đứt gãy chuỗi DNA  tổn hại
tế bào khối u. Etoposid và teniposid tác động lên pha S hoặc đầu pha G2 của chu kỳ
tế bào. Thuốc có hiệu quả khi dùng nhiều liều trong vài ngày hơn là dùng liều đơn
duy nhất.

37
 2.6. Các kháng sinh gây độc tế bào
Hầu hết có nguồn gốc từ quá trình nuôi cấy vi khuẩn và nấm (thường là các loài
Streptomyces). Chúng tác động lên chức năng và quá trình tổng hợp các axit nucleic:

 Các dẫn xuất anthracen bao gồm các anthracyclin (doxorubicin, daunorubicin,
indarubicin, epirubicin) và mitoxantron gây tổn thương tế bào ung thư qua các cơ
chế:
 (1) Ức chế topoisomerase II gây đứt gãy chuỗi DNA.
 (2) Gắn chèn vào giữa đôi base của chuỗi DNA nên ngăn cản sự sao chép và
phiên mã tức là ức ché tổng hợp, DNA, RNA.
 (3) Ngoài ra các anthracyclin còn có thể bị khử electron để trở thành các hợp
chất chứa gốc tự do có hoạt tính (và các superoxid, hydrogen peroxid và các
gốc hydroxyl tự do) làm tổn thương DNA và màng tế bào. Mitoxantron ít bị
khử thành gốc tự do như các amthracyclin vì vậy ít gây độc tính hơn, đặc biệt
là các độc tính trên tim và mạch máu.
 Actinomycin D: gắn chèn vào giữa cặp guanin và cytosin. Ở liều cao, thuốc cản trở
quá rình phiên mã DNA. Ở liều thấp, thuốc ức chế quá trình tổng hợp RNA.
 Bleomycin ức chế tổng hợp DNA, bám vào DNA gây đứt gãy một hoặc cả hai sợi
DNA; ở liều thấp hơn cũng gây ức chế tổng hợp RNA và Protein.
 Mitomycin C: alkyl hóa DNA  bắt chéo trên DNA (chủ yếu giữa guanin và
cytosin)  ức chế tổng hợp DNA và RNA. Mitomycin không chuyên biệt trên chu
kỳ tế bào nhưng có hiệu quả tối ưu trên tế bào ở cuối pha G và đầu pha S.

38
2.7. Hormon
Các thuốc này ít độc hơn các thuốc gây độc tế bào.

 Điều hòa chọn lọc thụ thể của estrogen (tamoxifen, toremifen): cạnh tranh gắn trên
thụ thề estrogen  có tác dụng chủ vận thụ thề estrogen hoặc kháng estrogen tùy vào
mô đích. Trên u vú thuốc gây giảm tổng hợp DNA và ức chế các tác dụng của
estrogen. Tamoxifen làm tế bào ngưng trệ ở pha G0 – G1 và do đó có tác dụng trụ tế
bào ung thư hơn là gây độc.
 Giảm số lượng thụ thể estrogen một cách chọn lọc (fulvestrant): có khả năng gắn kết
với thụ thể của estrogen mạnh hơn 100 lần so với tamoxifen. Ngoài tác dụng ức chế
thụ thể, fulvestrant còn ức chế quá trình dimer hóa thụ thể, và biến đổi cấu trúc thụ
thể khiến nó dễ bị phân hủy bởi các men protease  giảm số lượng thụ thể của
estrogen  mất đi tác dụng điều hòa biểu hiện gen của thụ thể.
 Chất ức chế aromatase (anastrozol, letrozol, exemestan): làm ức chế quá trình chuyển
androgen thành estrogen  giảm kích thước khối u hoặc làm chậm tiến triển thành
các khối u có đáp ứng với hormon (u vú).
 Chất chủ vận gonadotropin (leuprolid, goserelin và nafarelin): khi dùng đều đặn ức
chế phóng thích LH và FSH từ tuyến yên. Các thuốc này có hoạt tính bằng
diethylstilbestrol trong ung thư tuyến tiền liệt di căn với ít độc tính.
 Thuốc loại progestin (megestrol, medroxyprogesteron): ức chế phóng thích LH.
 Kháng androgen (flutamid và bicalutamid): đối kháng cạnh tranh tại thụ thể của
androgen.
 Estrogen liều cao: Làm giảm nồng độ testosteron do điều hòa âm tính (negative
feedback) lên vùng hạ đồi – truyến yên. Estrogen cũng cạnh tranh với androgen lên
các thụ thể ở khối u tuyến tiền liệt.
 Ức chế sinh hormon steroid (ketoconazol, abiratron): ức chế quá trình tạo nên các
homon tinh hoàn và hormon vỏ thượng thận do ức chế 17a – hydroxylase.
Ketoconazol dùng như liệu pháp thứ cấp để giảm tổng hợp androgen ở cvacs khối u
tuyến tiền liệt đề kháng với biện pháp “cắt bỏ”.
 Glucocortiosteroid: gắn vào các thụ thể trong bào tương và được vận chuyển vào
trong nhân tế bào điều hòa biểu hiện gen  chống tăng sinh và tăng hoại tử ở những
tế bào nhạy cảm (tế bào lympho). Ngoài ra dexamethason còn được dùng để chống
phù não do các khối u ở não, tủy sống.

39
 2.8. Thuốc làm thay đổi đáp ứng miễn dịch
Kháng thể đơn dòng: một trong những cách thức hệ miễn dịch tấn công lại các đối
tượng la trong cơ thể là sản sinh ra số lượng lớn kháng thể đặc hiệu đối với kháng nguyên
nhất định, như kháng nguyên tìm thấy ở tế bào ung thư. Kháng thể đơn dòng có thể tiêu diệt
tế bào ung thư theo cách như sau:

 Alemtuzumab: gắn lên tế bào ưng thư và hoạt động như một dấu ấn chỉ điểm với hệ
miễn dịch cơ thể để tiêu diệt chúng.
 Trastuzumab: gắn kết và ngăn chặn kháng nguyên trên tế bào ung thư (hoặc các tế
bào lân cận) điều này ngăn cản tế bào ác tính phát triển hay lây lan.
 Một số có khả năng liên kết với các hóa chất trị liệu (brentuximab, ado – trastuzumab
emtansin), phân tử phóng xạ (ibritumomab) hay tế bào của hệ miễn dịch (một nhánh
của blinatumomab gắn lên phân tử CD19, phân tử xuất hiện trên tế bào bạch cầu ác
tính, nhánh còn lại gắn lên CD3 của tế bào T). Các kháng thể này được dùng để trở
thành phương tiện dẫn đường để đưa các chất kể trên các tế bào ung thư. Điều này
làm giảm khả năng tổn thương đến các tế bào bình thường ở các vị trí khác của cơ
thể.
 Bevacizumab có tác dụng trung hòa các yếu tố tăng tạo mạch như VEGF – > làm
chậm phát triển và di căn khối u.
Ức chế tyrosin kinase

 Tyrosin kinase là nhóm các enzym gồm 2 phần: phần ngoài tế bào để gắn kết với các
tín hiệu ngoại bào và phần trong tế bào nhằm truyền tín hiệu điều hòa các hoạt động
của tế bào như ức chế sự chết theo chu kỳ tế bào, thúc đẩy quá trình phiên mã cần
thiết cho các hoạt động tăng trưởng, chuyển hóa, tạo mạch di căn.
 Đột biến di truyền làm cho các enzym này gia tăng số lượng quá mức và có khả năng
tự kích hoạt trong tế bào dẫn đến sự tăng trưởng và nhân đôi một cách mất kiểm soát
của tế bào liên quan. Đây là tiền đề của việc hình thành các tế bào ung thư.
 Vì vậy các thuốc kháng tyrosin kinase (imatinib, dasatinib, gefitinib, sunitinib,…)
được dùng để điều trị chọn lọc một số dòng ung thư có liên quan đến tăng hoạt tính
của tyrosin kinase như: ung thư bạch cầu dòng tủy, ung thư phổi không thế bào nhỏ,
ung thư biểu mô thận, ung thư dạ dày – ruột, ung thư vú di căn,…

40
 2.9. Thuốc tác động lên quá trình biệt hóa của tế bào
Một trong những dấu hiệu chuyển sang giai đoạn ác tính là sự ức chế quá trình biệt
hóa. Một số hoạt chất có thể kích thích quá trình biệt hóa trên các dòng tế bào ung thư như:
vitamin D và các chất tương ự, các nhóm retinoid, bezamid và các chất ức chế histon
deacetylase, một số chất gây độc tế bào và ức chế quá trình methyl hóa DNA.

 Dẫn xuất retinoid: hợp chất quan trọng dùng trong điều trị ung thư là tretinoin (all –
trans retinoic acid, ATRA) trong điều kiện sinh lý, thụ thể  của axit retinoic
(retinoic acid receptor – ) liên kết với thụ thể X của retinoid (retinoid X receptor,
RXR) và gắn kết chặt chẽ với ATRA  đầy phân tử ức chế ra khỏi vị trí gắn trên
DNA (RARE)  điều hòa biểu hiện gen cho quá trình biệt hóa.
 Các thuốc ức ché histon deacetylase như vorinostat làm tăng cường quá trình acetyl
hóa histon  tăng quá trình phiên mã các phân tử cần thiết cho quá trình biệt hóa.
2.10. Ức chế BRAF serin/threoin protein kinase
BRAF là một gen mã hóa cho protein có tên là B – Raf. B – Raf tham gia vào quá
trình điều hòa các tín hiệu tăng trưởng bên trong tế bào. Trong một số ung thư như ung thư
hắc tố (melanoma), đột biến gen BRAF khiến tế bào tăng sinh liên tiếp.

 Sorafenib ức chế tăng trưởng khối u thông qua ức chế một số protein kinase (CRAF,
BRAF, và BRAF do đột biến), và một số thụ thể liên quan đến quá trình tạo mạch
như VEGER – 1, VEGFR – 2, VEGFR – 3, PDGER – beta,…
 Một số thuốc khác tác động trên ức chế B – raf và các tín hiệu nội bào do B – raf
điều hòa như: vemurafenib, dabrafenib, và trametinib.
2.11. Thuốc ức chế quá trình tự sửa chữa DNA.
Poly (ADP) – ribose polymerase (PARP) là enzym nằm trong nhân tế bào, cùng với
BRCA 1/2 chịu trách nhiệm sửa chữa những thương tổn làm đứt gãy DNA. Ở những tế bào
ung thư khiếm khuyết BRCA, PARP là cơ chế chính để bảo vệ tế bào. Vì vậy olaparib –
thuốc ức chế PARP có thể được dùng để phối hợp với các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu
diệt các dòng tế bào ung thư khiếm khuyết BRCA như một số dòng ung thư vú hay ung thư
buồng trứng.

41
 2.12. Thuốc tác động lên quá trình tạo mạch
Các thuốc trong nhóm này có tác động lên: (1) các chất trung gian kích thích tế bào
nội mạch để tăng tạo mạch máu như VEGF, PDGF, FGF, PIGF, endothelin, erythropoietin,
angiopoietin; hoặc (2) thụ thể (VEGFR, FGFR, PDGFR) gắn với các chất trung gian trên.
Các thuốc tác động lên quá trình tạo mạch bao gồm:

 Trung hòa các chất trung gian tạo mạch: bevacizumab.

 Ức chế các quá trình sinh tổng hợp các chất trung gian tạo mạch: temsirolimus,
everlimus, thalidomid, lenalidomid.
 “Giả” thụ thể gắn với các chất trung gian tạo mạch: aflibercept
 Ức chế các thụ thể VEGFR, FGFR, PDGFR: nhóm ức chế tyrosin kinase.
2.13. Một số cơ chế khác
2.13.1. Arsenic trioxid (ATO)
Cơ chế kháng khối u của ATO vẫn chưa được làm sáng tỏ, tuy nhiên, người ta cho
rằng do tế bào u dòng tủy cấp có chứa một lượng lớn các gốc có hoạt tính oxy hóa (reactive
oxygen species, ROS) nên rất nhạy cảm với các yếu tố thúc ROS.
ATO ức chế thioredoxin reductase và bất hoạt glutathion và các góc………. Khác do
đó tăng tạo và giảm trung hòa ROS trong tế bào  đứt gẫy các đại phân tử (DNA) trong tế
bào; tế bào tăng tổng hợp p53, Jun kinase, và caspases là các protein liên quan đến cái chết
theo chu trình tế bào và giảm tổng hợp protein chống cái chết là bcl – 2.
Ngoài ra, ATO còn gây tổn thương và phân hủy gắn kết giữa protein liên quan đến u
dùng tủy với thụ thể RAR – .
2.13.2. Hydroxyurea
Tương tự các thuốc kháng chuyển hóa, hydroxyurea ức chế ribonucleotid reductase
là enzym khử ribonucleotid thành deoxyribonucleotid trong quá trình tổng hợp DNA  tác
động chuyên biệt lên pha S của chu kỳ tế bào.
2.13.3. L – asparaginase
L–asparaginase là axit amin được tổng hợp bởi đa số tế bào ở động vật có vú, tuy
nhiên một số dòng u lymphô ác tính mất hoặc có rất ít enzym tổng hợp L–asparagi. L–
asparaginase phân hủy L – asparagin  ức chế tổng hợp protein của tế bào khối u.
3. Tác dụng không mong muốn
Hầu hết các thuốc trị ung thư có độc tính cao, chúng đặc biệt gây độc tính cho các
mô tăng sinh nhanh như tủy xương, tiêu hóa, và một số độc tính khác được tóm tắt trong
bảng 3.1.

42
 Bảng 3.1. Tóm tắt độc tính của một số thuốc trị ung thư thường gặp
Cơ quan Biểu hiện của độc tính Tên thuốc gây độc tính
Suy tủy, dẫn đến giảm bạch cầu, tiểu Hầu hết ngoại ngữ trừ asparaginase,
Máu
cầu, hồng cầu bleomycin, vincristin
Buồn nôn, ối mửa Hầu hết thuốc trị ung thư
 Bleomycin, dactinomycin,
Viêm loét niệm mạc, thay đổi vị giác, anthracylin, fluorourali,
Đường nhiễm khuẩn, khô miệng methotrexat, mitoxantron, ara
tiêu hóa
 Cetoposid liều cao.
 Táo bón  Vincristin
 Tiêu chảy  Fluorouracil
Hầu hết, đặc biệt là paclitaxel,
daunorubicin, cyclophosphamid,
Rụng tóc có hồi phục
doxorubicin, dactinomycin, vincristin,
methotrexat
Anthacyclin, alkaloid nhóm vinca,
Tóc, da
Viêm mạch hoại tử mô mechlorethamin, dactinomycin,
mithramycin, mitomycin
Nhạy cảm với ánh sáng, phản ứng do Fluorouracil, dacarbazin, datinomycin,
xạ trị trước đó methotrexat, doxorubicin
Ban đỏ, tăng sừng hóa, viêm loét da Bleomycin
Methotrexat, asparaginase,
Gan Rối loạn chức năng
mercaptopurin
Anthracyclin, doxorubicin,
Suy tim sung huyết không hồi phục
Tim daunorubicin
Chảy máu dưới màng trong tim Cyclophosphamid
Phổi Khó thở, ho khan, xơ phổi Bleomycin, busulfan, carmustin
Tổn thương ống thận Cisplatin, methotrexat (liều cao)
Thận
Viêm bàng quang Cyclophosphamid, ifosfamind
Bệnh thần kinh tự động và ngoạ biên. Vincristin
Bệnh thần kinh ngoại biên, độc tai Cisplatin
Thần
Bệnh cảm giác Paclitaxel
kinh
Độc tiểu não Cytarabin
Viêm màng nhện (tiêm trong não) Cytarabin và methotrexat
Rối loạn kinh nguyệt, mãn kinh sớm Thuốc alkylhóa
Cyclophosphamid, clorambucil,
Cơ quan Vô sinh mechlorethamin, melphalan,
sinh sản procarbazin
Gây dị dạng bào thai nếu dùng trong
Tất cả thuốc
3 tháng đầu thai kỳ
Gây ung
thư thứ Đột biến sinh ung thư Anthracyclin, procarbazin
phát do
thuốc Bệnh bạch cầu tủy cấp Thuốc alkyl hóa + xạ trị

43
4. Liều dùng của các thuốc trị ung thư
Trước khi tiến hành hóa trị, cần theo dõi một số giá trị lâm sàng và cận lâm sàng.
Nhìn chung, ít nhất bệnh nhân cần đạt các tiêu chuẩn: WBC  3000 tế bào/mm3 (3x109/L)
hoặc neutrophil  1500 tế bào/mm3 cells/mm (1,5x109/L), và tiểu cầu  100.000 tế bào/mm3
(100x109/L). Ngoài ra, cần tiến hành đánh giá chức năng gan thận đặc biệt đối với các thuốc
được thải trừ theo đường này.
Hầu hết các thuốc trị ung thư có đường cong đáp ứng với liều khá dốc và khoảng trị
liệu hẹp. Thay đổi liều lượng dù rất nhỏ cũng có thể dẫn đến tăng độc tính nguy hiểm hoặc
chưa đủ liều gây đáp ứng trị liệu. Bên cạnh đó lựa chọn liều thích hợp còn thay đổi tùy theo
từng cá thể do những khác biệt về chuyển hóa và đào thải thuốc. Vì vậy lựa chọn liều thích
hợp là rất quan trọng, đặc biệt là đối với một số loại ung thư có thể chữa khỏi như u lymphô.
Đối với các thuốc chống ung thư khả năng hạn chế sự sai biệt cá thể về liều hiện mới chỉ có
thể thực hiện dựa trên.

 Diện tích da (body surface area, BSA): áp dụng với hầu hết các thuốc gây độc tế bào
và một số kháng thể đơn dòng (rituximab, cetuximab).
 Trọng lượng cơ thể: một số thuốc gây độc tế bào như melphalan và các kháng thể
đơn dòng (ipilimumab, bevacizumab, trastuzumab, panitumumab, brentuximab,
ramucirumab).
 Liều cố định: đối với một số thuốc đường ống như nhóm ức chế tyrosin kinase, ức
chế BRAF serin/threonin protein kinase, olaparib, và một số kháng thể đơn dòng
(alemtuzumab, ofatumumab, pertuzumab).
 Diện tích dưới đường cong (AUC): carboplatin.
 Dược di truyền học: fluorouracil, capecitabin, irinotecan, 6 – mercaptopurin.
 Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM): fluorouracil, methotrexat, imatinib.
 Tuy nhiên do độc tính, một số thuốc có thể thay đổi cách chia liều. Ví dụ:
 Vincristin thường được kê cho 1 đợt trị liệu ở mức liều 1,4mg/m2 tuy nhiên
cũng có thể dùng tối đa 2mg để ngăn ngừa độc tính trên thần kinh. Theo
khuyến cáo của Hội Ung thư Hoa Kỳ, vincristin dùng tối đa ở mức 2mg trong
các phác đồ phối hợp như: CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin,
prednison) hoặc CVP (cyclophosphamid, vincrisin, prednison).
 Bleomycin được tính liều theo BSA để trị u lympho Hodgkin (10U/m2/ đợt
trong phác đồ ABVD có kết hợp với doxorubicin, vinblastin, và dacarbazin),
tuy nhiên lại đường dùng ở liều cố định để trị ung thư tinh hoàn do độc tính
trên phổi (30U/đợt khi kết hợp với etoposid và cisplatin).
Đối với một số trường hợp bệnh nhân suy gan thận, cần điều chỉnh liều dùng để tránh
độc tính.

44
 Bảng 3.2. Điều chỉnh liều theo kinh nghiệm ở một số bệnh nhân có bệnh gan thận

Thuốc Suy giảm chức năng Điều chỉnh liều

ClCr = 30 – 60mL/phút Giảm 25 – 50%
Bleomycin ClCr = 10 – 30mL/phút Giảm 25 – 50%
ClCr = 10mL/phút Giảm 50%
ClCr < 30 – 50mL/phút Giảm 25%
Capecitabin
ClCr < 30mL/phút Không dùng
Tổng liều = AUC x
Carboplatin Suy thận
(CrCl [mL/ phút] + 25)
Cisplatin Thận trọng ở bệnh nhân có ClCr < 50mL/ phút
Cyclophosphamid Suy thận Giảm 25%
Etoposid Giảm tỷ lệ với mức ClCr: 15 – 50mL/ phút Giảm 25%

Fludarabin, Thận trọng ở bệnh nhân có ClCr < 60mL/ Giảm liều tỷ lệ với mức
hydroxyurea phút giảm ClCr
ClCr = 10 – 50mL/phút Giảm 25%
Ifosfamid
ClCr < 10mL/phút Giảm 25%
80mL/ phút – dùng đủ
Liều giảm tỷ lệ với mức ClCr
liều
80mL/ phút – 75% liều
60mL/ phút – 63% liều
Methortrexat
Theo dõi chặt chẽ ở tất cả bệnh nhân khi 60mL/ phút – 63% liều
dùng liều cao (>=150mg/m2) 50mL/ phút – 56% liều
<50mL/ phút – đổi
thuốc
Pentostatin Liều giảm tỷ lệ với mức ClCr
ClCr = 20 – 39mL/ phút Giảm 50%
Topotecan
ClCr < 20mL/ phút Không dùng
Bilirubin 1,2 – 3,0mg/dL Giảm 50%
Anthracyclin Bilirubin 3,1 – 5,0mg/dL Giảm 75%
Bilirubin > 5,0mg/dL Không dùng
Bilirubin > ULN Không dùng
Docetaxel AST hoặc ALT > 1,5 ULN và Alk phos >
Không dùng
2,5 ULN
Bilirubin 1,5 – 3,0mg/dL Giảm 50%
Etoposid
Bilirubin 3,1 – 5,0mg/dL Không dùng
Ngưng đến khi < 1,5
Imatinib Bilirubin > 3 ULN
ULN
Khi dùng đơn trị, nếu AST hoặc ALT > 10
Chống chỉ định
ULN; hoặc bilirubin > 3 ULN
Ixaberpilon
Khi phối hợp với capecitabin AST hoặc
Chống chỉ định
ALT > 2,5 ULN hoặc bilirubin > ULN

45
 Thuốc Suy giảm chức năng Điều chỉnh liều
Lapatinib Xơ gan Child – Pugh mức C Giảm đến mức 750mg/ngày
Paclitaxel Thận trọng khi suy gan
Thiotep Thận trọng khi suy gan
Bilirubin 1,5 – 3,0 mg/dL Giảm 50%
Vinblastin, vincristin
Bilirubin 3,1 – 5,0 mg/dL Không dùng
Bilirubin 2.1 – 3.0 mg/dL Giảm 50%
Vinorelbin
Bilirubin > 3 mg/dL Giảm 75%

5. Cơ chế kháng thuốc của tế bào ung thư.

Đề kháng thuốc trị ung thư có thể xảy ra ngay từ đầu hoặc sau một thời gian điều trị.
Nguyên nhân:
 Biến đổi quá trình hấp thu, chuyển hóa và đào thải các thuốc điều trị ung thư trên tế
bào đích.
 Do đột biến di truyền hoặc thay đổi cơ chế mã hoa các protein tham gia vào
quá trình hấp thu, chuyển hóa và đào thải thuốc. Ví dụ:
 Dưới tác động của methotrexat, tế bào ung thư đề kháng bằng cách
tăng sản sinh các phiên bản tương tự DHFR nhưng có ái tính kém với
methotrexat hoặc tăng tổng hợp DHFR nội bào.
 Tế bào ung thư kháng 5 – FU bằng cách tăng tổng hợp thymidylat
synthase, đột biến cấu trúc thymidylat synthase làm enzyme này không
còn bị ức chế bởi thuốc, tăng tổng hợp enzyme thoái hóa thuốc
dihydrouracil dehydrogenase và thymidin phosphorylase.
 Do bản chất khối u và vi môi trường xung quanh tế bào. Thuốc chỉ có tác
dụng tiêu diệt tế bào khối u nếu thuốc đến được tế bào với nồng độ đủ lớn. Vì
vậy, nguyên nhân gây kháng thuốc tăng lên ở những khối u đặc có ít mạc máu
làm cho thuốc khó khăn khi khuếch tán từ mạch máu vào khối u, làm giảm tác
dụng của thuốc điều trị. Ngoài ra sự nhạy cảm của thuốc với khối u còn liên
quan tới khả năng thẩm thấu qua các hàng rào của cơ thể (hàng rào máu não,
hàng rào dịch não tủy,…) bởi điều này liên quan tới nồng độ thuốc đạt được
tại mô đích.
 Kém tuân thủ trị liệu. Hiệu quả thuốc điều trị ung thư phụ thuộc nhiều vào tốc độ
phát triển của tế bào và giai đoạn phân bào. Đa số thuốc tác động chủ yếu vào giai
đoạn tế bào chuẩn bị nhân đôi. Nghiên cứu invitro cho thấy thời gian này dao động từ
15 giờ cho đến 72 giờ, tùy từng loại tế bào ung thư. Mỗi một chu kỳ hóa trị sẽ “tiêu
diệt” số lượng tế bào ung thư chứ không “tiêu diệt” hết tất cả tế bào. Chính vì vậy
hóa trị phải được thực hiện qua nhiều đợt để giảm dần dân số tế bào ung thư. Việc
tuân thủ số lượng các đợt điều trị và khoảng cách giữa các đợt trị liệu là vô cùng cần
thiết để đảm bảo hiệu quả trị liệu và giảm độc tính thuốc. Các nghiên cứu cho thấy
khi quá trình điều trị bị gián đoạn thì có sự gia tăng trở lại của tế bào ung thư. Đây là
nguyên nhân quan trọng làm giảm hiệu quả điều trị và tái phát, di căn. Quá trình gián
đoạn điều trị sẽ phục hồi khối u.

46
 Bảng 3.3. Thời gian nhân đôi của một số loại tế bào ung thư

Loại ung thư Thời gian nhân đôi (ngày)

U lymphô Burkitt 1
Ung thư nhau thai 1,5
Bệnh bạch cầu cấp thể lpmhô 3–4
Hodgkin 3–4
U tinh hoàn 5–6
Ung thư vú 60
Ung thư đại tràng 80
Ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ 100
 Phác đồ điều trị chưa hợp lý  thuốc không tác dụng với một hoặc nhiều dòng tế bào
trong khối u, dùng thuốc chưa đủ liều hoặc khoảng cách giữa các đợt trị liệu chưa
hợp lý.
 Một số nguyên nhân khác như: các dòng tế bào kháng thuốc được tạo ra một cách
ngẫu nhiên do xuất hiện đột biến gen kháng thuốc, có sự biến đổi các protein đích ở
nhiều tế bào kháng thuốc, và hiện tượng chuyển gen kháng thuốc từ tế bào kháng
thuốc sang tế bào nhạy cảm.
6. Một số nguyên tắc khi dùng thuốc trị ung thư
6.1. Dùng thuốc với liều cao nhất
Do mục tiêu của việc dùng thuốc chống ung thư theo cơ chế gây độc tế bào là diệt
được nhiều tế bào ung thư nhất nên nguyên tắc là dùng thuốc với liều cao nhất mà cơ thể
dung nạp được (độc tính và các tác dụng phụ chấp nhận được).
6.2. Phối hợp thuốc với liều cao nhất
Do mục tiêu của việc dùng thuốc chống ung thư theo cơ chế gây độc tế bào là diệt
được nhiều tế bào ung thư nhất nên nguyên tắc là dùng thuốc với liều cao nhất mà cơ thể
dung nạp được (độc tính và các tác dụng phụ chấp nhận được).
6.2. Phối hợp thuốc
Mục đích của phối hợp thuốc là để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và
giảm độc tính/ tác dụng phụ của thuốc. Nên phối hợp các thuốc có vị trí và cơ chế tác dụng
khác nhau. Ví dụ một số phối hợp thuốc hay dùng trong lâm sàng:

 Mecloethamin + Vincristin + Procarbazin + Prednisolon

 Prednisolon + Vincristin + Methotrexat + L – asparaginase hoặc kháng sinh
6.3. Pha loãng khi tiêm tĩnh mạch
Khi dùng thuốc trị ung thư theo đường tiêm tĩnh mạch, cần pha loãng và/ hoặc
truyền/ tiêm tĩnh mạch thật chậm để hạn chế khả năng gây tổn thương những tổ chức tại
chỗ.

47
 6.4. Chú ý nhiễm khuẩn
Nhiễm khuẩn cũng có thể coi là một hậu quả của việc sử dụng các thuốc trị ung thư
theo cơ chế gây độc tế bào. Đây là một trong những nguyên nhân quan trọng gây tổn thương
và tử vong, đặc biệt là ở những bệnh nhân sử dụng thuốc có tác dụng ức chế tủy xương
mạch. Bệnh nhân có thể nhiễm khuẩn, kèm nhiễm nấm, virus. Cần phải phân lập xét nghiệm
vi sinh vật ngay để có hướng điều trị tốt.
7. Một số thuốc cụ thể
7.1. Mechlorethamine

Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng

Tan trong nước

 Định tính
 Đo nhiệt độ nóng chảy
 Hoà tan với nước, thêm K2[HgI4] cho tủa màu kem
 Đo IR
 Định lượng: phương pháp đo bạc
 Cơ chế: chuyển thành ion ethylenimmoni – alkyl hoá hoặc liên kết với nhiều cấu trúc
trong tế bào, liên kết chéo với các sợi của phân tử AND và ARN – ức chế sự tổng
hợp protein, ngăn cản sự sao chép tế bào nói chung, trong đó có tế bào ung thư.
 Dược động học
Dược động học của Mechlorethamine chưa được nghiên cứu đầy đủ. Khi tiêm tĩnh
mạch, Mechlorethamine chuyển hoá nhanh thành ion ethylenimmoni và gây ra tác dụng
nhanh. Mechlorethamine được thải trừ qua thận (dạng chuyển hoá). Chỉ khoảng dưới 0,01%
ở dạng thuốc chưa bị chuyển hoá.

 Chỉ định: điều trị ung thư liên quan đến máu (bệnh Hydgkin, ung thư bạch cầu dòng
tuỷ hoặc dòng lympho mạn tính)
 Chống chỉ định: suy tuỷ xương nặng, nhiễm khuẩn cấp nặng, mẫn cảm với thuốc.

48
 7.2. Cyclophosphamide

Biệt dược: Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune

Tên khoa học:(2RS)–N,N–bis(2–chloroethyl)tetrahydro–2H–
1,3,2–oaaphosphorin–2–amine2–oxide
Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng
Tan trong nước, alcohol

 Cơ chế: alkyl hoá ngăn cản sự sao chép AND và sự phiên mã ARN – làm rối loạn sự
tổng hợp acid nucleic
 Dược động học
Hấp thu tốt đường uống, SKD > 75%. Phân bố khắp các mô và đi qua hàng rào máu
– não, qua nhau thai và sữa mẹ. Chuyển hoá nhờ hệ thống Enzym CYP450, t1/2 = 7h (4 – 8h).
Thải trừ qua nước tiểu

 Chỉ định
 Điều trị ung thư bạch cầu và u lympho ác tính, u đa tuỷ, ung thu buồng trứng,
tử cung, ung thư vú và ung thư phổi, ung thư não, một số ung thư ở trẻ em
 Kết hợp methotrexate (hoặc doxorubicin) và 5 – Fluorouacil hỗ trợ sau phẫu
thuật ung thu vú
 Tránh thải ghép sau ghép phủ tạng
 Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn, rụng tóc, chóng mặt, chán ăn, viêm loét
đường tiêu hoá, bàng quang, xơ hoá phổi.

49
7.3. Ifosfamide
Biệt dược: Ifex
Tên khoa học:(RS)–N,3–bis(2–chloroethyl)–1,3,2–
oxazaphosphinan–2–amine2–oxide
Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng
Tan trong nước, methylen chloride

 Định tính: IR
 Định lượng: TLC
 Cơ chế: được chuyển hó ở gan thành chất có hoạt tính, tương tác và liên kết đồng hoá
trị với các base của AND – làm suy giảm sự phân chia tế bào
 Dược động học
 Phụ thuộc liều. Phân bố khắp cơ thể, kể cả não và dịch não tuỷ.
 Chuyển hoá nhờ CYP2B6 thành chất có hoạt tính.
 t1/2: 15h với liều từ 3,8 đến 5,0g/m2 và giảm với liều thấp hơn.
 Hoạt lực thấp hơn Cyclof.
 Do hạn chế không gian – liều cao hơn 3 – 4 lần.
 Chỉ định
 Phối hợp trong điều trị bệnh bạch cầu cấp/mạn tính dòng lympho; bệnh
Hodgkin và u lympho không Hodgkin; đa u tuỷ xương; u nguyên bào thần
kinh; ung thư vú; ung thư buồng trứng, u Wilm, sarcom cổ tử cung, tinh hoàn
và mô mềm. Ung thư tinh hoàn (Ở các thể nặng, ức chế TKTW – hôn mê, tử
vong)
 Ifosfamid phối hợp với một thuốc dự phòng viêm bàng quang chảy máu như
mesna.
 Chống chỉ định: Người suy tuỷ nặng (bạch cầu dưới 2000/mm3 hoặc tiểu cầu dưới
50000/mm3 máu; phụ nữ có thai hoặc cho con bú; người mẫn cảm với thuốc)
 Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, lú lẫn, ảo giác, loạn thần, trầm cảm, buồn nôn,
nôn, viêm bàng quang chảy máu, toan chuyển hoá, suy tuỷ, tăng enzym gan,…
 Liều dùng
 Người lớn, truyền tĩnh mạch chậm trong tối thiểu 30 phút, với liều 1,2/m2 mỗi
ngày hoặc 50mg/kg/ngày trong 5 ngày liền, 3 – 4 tuần/lần
 Trẻ em: 1,2g/m2/ngày, tiêm truyền tĩnh mạch chậm trong 30 phút, trong 3 – 5
ngày, 3 – 4tuần/lần
 Dạng bào chế: lọ để pha tiêm truyền tĩnh mạch, mỗi lọ chứa 1 gam hoặc 3 gam bột
ifosfamid vô khuẩn. Thuốc được cung cấp trong một kiện đóng gói phối hợp với
thuốc bảo vệ đường tiết niệu mesna tiêm.

50
 7.4. Procarbazin hydroclorid
BD: Ibenzmetizin, Natulan, Matulanar
Tên KH:1 – methyl – 2[p – isopropyl –
carbamoylbenzyl]hydrazin hydroclorid
Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng
Tan trong nước, MeOH, ít tan trong EtOH,
không tan trong ether
Nhiệt độ nóng chảy: 223 độ C
 Dược động học: hấp thu tốt đường uống. Vào TKTW
 Chỉ định: dùng chủ yếu trong điều trị bệnh Hodgkin. Dùng cùng mechlorethamine,
vincristin, prednisolon
 Chống chỉ định: phụ nữ có thai, suy tuỷ, suy gan thận nặng, BC giảm < 3000, TC <
10000 – ngừng dùng thuốc
 Tác dụng không mong muốn
 Suy tuỷ, thiếu máu, iamr bạch cầu, tiểu cầu
 Ức chế mônamine oxide dẫn đến các tương tác thuốc – thức ăn, thuốc – thuốc
ác tính và nặng
 Dạng bào chế: viên nang 50 mg, ống tiêm 250mg procarbazin
7.5. Busulfan

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng

Tan ít trong nước, ethanol, tan trong aceton
và acetonnitril

 Cơ chế:
Một hay cả hai nửa este methylsulfonat được thay thế bằng N7 Guanidin Alkyl hoá –
có tác dụng ngăn cản sự sao chép AND và phiên mã ARN – làm rối loạn chức năng của acid
nucleic.
 Dược động học
Uống hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Phân bố được vào dịch não tuỷ
với nồng độ xấp xỉ bằng nồng độ trong huyết tương. Liên kết protein huyết tương 32%.
Busulfan bị oxy hoá chủ yếu ở gan, sau đó qua phản ứng liên hợp với glutathion. Busulfan
thải trừ chậm qua nước tiểu dứoi dạng các chất chuyển hoá
 Chỉ định
 Busulfan được sử dụng trong điều trị ung thư bạch cầu dòng tuỷ mạn tính và
được sử dụng cả đường ống và truyền tĩnh mạch. Điều trị giảm nhẹ bệnh bạch
cầu mạn dòng tuỷ; sử dụng phối hợp với cyclophosphamid để chuẩn bị trước
khi ghép tuỷ
 Xơ hoá tuỷ xương, tăng hồng cầu vô căn, tăng tiểu cầu
 Chống chỉ định: bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ đã kháng

51
  Tác dụng không mong muốn: suy tuỷ, nhiễm khuẩn, viêm phổi, buồn nôn, nôn, viêm
miệng, ỉa chảy, chóng mặt, nhìn mờ…
 Liều dùng: liều điều trị 2 – 8mg/ngày, liều duy trì 1 – 3mg/ngày
 Dạng bào chế: viên nén 2mg
7.6. Floruxidine
Tên khoa học:2’–deoxy–5–flourouridine
Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng
Không tan trong chlorofom, ether và benzen,
tan trong alcohol
Nhiệt độ nóng chảy: 148 – 153 độ C

 Định tính: UV, IR

 Định lượng: hoà tan vào dimethylfomamide chuẩn độ bằng dung dịch
tetabutylammonium hydro, đo thế.
 Cơ chế
Sau khi tiêm, chuyển thành fluorouracil – cản trở phản ứng Methyl hoá acid
deoxyuridylic thành acid thymidilic – cản trở sự tổng hợp AND và ức chế kém hơn sự tạo
thành acid ARN – sự phát triển mất cần bằng và tế bào bị chết.

 Dược động học

Hấp thu kém ở đường tiêu hoá – tiêm Qua được hào rào máu – não. Chuyển hoá ở
gan thành fluorouracil hoặc floxuridine monophosphat. Thải trừ qua phổi (CO2), nước tiểu

 Chỉ định: được đưa vào cơ thể dưới dạng dịch truyền trong động mạch trong điều trị
giảm đau của ung thư biểu mô tuyến tiêu hoá thứ di căn đến gan và không thể can
thiệp bằng phẫu thuật.
 Chống chỉ định: mẫn cảm với thuốc
 Tác dụng không mong muốn: huyết khối, nhiễm trùng, chảy máu tại vị trí tiêm, đau
dạ dày, rối loạn tiêu hoá, suy giảm chức năng gan.

52
 7.7. Paclitaxel

Bột kết tinh trắng hoặc gần trắng

Không tan trong nước, tan trong methanol,
methylen chloride
Nhiệt độ nóng chảy: 148 – 153 độ C

 Định tính
 Đo góc quay cực: – 49,0o  – 55,0o (C=1% trong methanol)
 Đo IR
 Cơ chế: liên kết đặc hiệu với Beta – tubulin của microtubules và ngăn cản sự phân ly
của chúng – microtubules bị đông cứng dẫn đến sự phân bào bị ngừng lại.
 Dược động học
Tan trong nước – hoà trong hỗn hợp gồm 50% ethanol và 50% dầu caster đã được
polythoxyl hoá (Cremophor EL) và truyền chậm (3 – 4h). Chuyển hoá nhờ CYP450.
Khoảng 10% được thải trừ nguyên dạng qua nước tiểu
 Chỉ định
 Điều trị ung thư buồng trứng đã kháng cisplatin
 Tác dụng tốt trong các loại ung thư khác như: ung thư vú, phổi, thực quản, đầu
và cổ
 Chống chỉ định
 Người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3, biểu hiện rõ bệnh lý
thần kinh vận động, mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai và cho con bú
 Thuốc gây quái thai: Không nên dùng thuốc đối với cả nam lẫn nữ nếu chuẩn
bị thụ thai.
 Tác dụng không mong muốn: suy tuỷ, rụng tóc, rối loạn tiêu hoá, ban da, đau cơ,
khớp
 Liều dùng: truyền tĩnh mạch với liều 175mg/m2 trong 3h, lặp lại sau ít nhất 3 tuần
 Dạng bào chế: dung dịch pha truyền tĩnh mạch 30mg/5mL
8. Kết luận
Ung thư là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Tiên lượng của ung
thư phụ thuộc khá nhiều vào giai đoạn phát hiện bệnh. Để điều trị có thể sử dụng nhiều
phương pháp khác nhau, trong đó hóa trị liệu vẫn là một trong những phương pháp thường
sử dụng. Khi sử dụng hóa trị liệu ung thư cần lưu ý một số thuốc dù tác dụng thông qua
cùng cơ chế vẫn có sự nhạy cảm khác nhau với các loại ung thư khác nhau. Để đạt được
hiệu quả điều trị cao, việc phối hợp hai hay nhiều thuốc cơ chế chất khác nhau thường được
lựa chọn để đảm bảo hiệu quả trị liệu và giảm độc tính/ tác dụng phụ của thuốc.

53
 BÀI 4

HÓA TRỊ LIỆU LAO

MỤC TIÊU BÀI GIẢNG
Trình bày được:
1. Khái niệm bệnh lao, nguyên tắc điều trị và phân loại thuốc điều trị bệnh lao
2. Các thuốc điển hình trong nhóm: nguồn gốc, đặc điểm công thức cấu tạo, tính chất
lý hóa, tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định, chống chỉ định.
3. Một sồ phác đồ điều trị bệnh lao.
1. Đại cương về bệnh lao
Lao là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) gây
nên. Bệnh lao có thể gặp ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể, trong đó lao phổi là phổ biến nhất
(chiếm 80 – 85%) và là nguồn lây chính cho những người xung quanh.
Các triệu chứng của bệnh lao bao gồm:

 Ho kéo dài trên 2 tuần (ho khan, ho có đờm, ho ra máu) là triệu chứng nghi lao quan
trọng nhất.
 Ngoài ra có thể có các triệu chứng: gầy sút, kém ăn, mệt mỏi; sốt nhẹ về chiều; ra mồ
hôi trộm về đêm; đau ngực, đôi khi khó thở.
Nhóm nguy cơ lao dễ mắc bệnh lao là:

 Người nhiễm HIV

 Người tiếp xúc trực tiếp với nguồn lây, đặc biệt trẻ em.
 Người mắc bệnh mạn tính: Loét dạ dày – tá tràng, đái tháo đường, suy thận mạn,...
 Người nghiện ma túy, rượu, thuốc lá, thuốc lào.
 Người sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch kéo dài như corticoid, hóa chất điều trị
ung thư,...
Hiện nay, với sự tiến bộ của hóa trị liệu cùng với sự hỗ trợ của các phương pháp chẩn
đoán và điều trị hiện đại bệnh lao có thể điều trị một cách dễ dàng, bệnh nhân có thể khỏi
hẳn sau thời gian điều trị. Từ năm 2000 đến 2016 trên thế giới đã có 53 triệu người bệnh lao
được cứu sống nhờ các phương tiên chẩn đoán và điều trị hiệu quả.
Tuy nhiên, theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh lao là 1 trong số 10 bệnh
gây tỷ lệ tử vong hàng đầu trên thế giới. Năm 2016, đã có 10,4 triệu người bị mắc bệnh lao,
1,7 triệu người bệnh lao bị tử vong, trong đó có 0,4 triệu người bệnh bị nhiễm HIV. Có trên
95% trường hợp tử vong do lao ở các nước thu nhập thấp và trung bình. Năm 2016, ước tính
1 triệu trẻ em bị mắc bệnh lao và 250.000 trẻ em bị tử vong do lao (bao gồm trẻ em bị
nhiễm HIV liên quan đến bệnh lao). Bệnh lao là kẻ giết người hàng đầu ở các bệnh nhân bị
nhiễm HIV: Năm 2016 có 40% trường hợp tử vong ở người nhiễm HIV là do bệnh lao.

54
 7 nước chiếm 64% so với tổng số bệnh nhân lao toàn cầu, đứng đầu là Ấn Độ, tiếp
theo là Indonesia, Trung Quốc, Philipin, Pakistan, Nigeria và Nam Phi.
Bệnh lao kháng nhiều thuốc còn là một mối đe dọa an ninh y tế toàn cẩu. WHO ước
tính có tới 600.000 trường hợp nhiễm lao mới kháng được thuốc kháng sinh rifampicin –
một thuốc trị lao hàng đầu hiệu quả nhất, trong đó có 490.000 trường hợp bị nhiễm lao
kháng nhiều thuốc. Hiện nay, tỷ lệ mắc phải giảm xuống 2% 1 năm. Tháng 11 năm 2017, tại
Hội nghị Bộ trưởng Y tế toàn cầu về bệnh lao, các nhà lãnh đạo đã thỏa thuận hành động
khẩn cấp để kết thúc bệnh lao vào năm 2030.
Ở Việt Nam, Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2017, Việt Nam
hiện vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thứ 16 trong 30 nước có gánh nặng bệnh
nhân lao cao trên thế giới và đứng thứ 13 trong 30 nước có gánh nặng bệnh lao đa kháng
thuốc cao nhất thế giới;
Trong 6 tháng đầu năm 2018, tỷ lệ phát hiện lao các thể trên toàn quốc đều giảm so
với cùng kỳ năm 2017. Số bệnh nhân lao các thể được phát hiện đạt 49.422 ca, giảm 2468
ca, tương ứng với 4,76% so với năm 2017, số bệnh nhân lao mới có bằng chứng vi khuẩn
học giảm 940 ca so với cùng kỳ năm 2017, tương ứng với 3,2%.
Về điều trị, tỷ lệ điều trị khỏi bệnh nhân lao phổi có bằng chứng vi khuẩn học mới và
tái phát đạt 87,7%, đạt mục tiêu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đề ra là trên 85% tuy
nhiên chưa đạt được mục tiêu đặt ra của Chương trình Chống lao Quốc gia là trên 90%.
Nguyên nhân của tình trạng lao kháng thuốc trên thế giới là:

 Bệnh lao thường tập trung ở các nước nghèo, có điều kiện kinh tế thấp, các phương
tiện phòng chữa bệnh kém.
 Kiến thức về bệnh lao trong nhân dân còn rất ít. Do đó việc sử dụng thuốc không
đúng dẫn tới sự đề kháng thuốc. Đây là vấn đề đáng báo động.
 Do sự phát triển hóa trị liệu nên một thời gian dài bệnh lao giảm đi rõ rệt tưởng như
có thể tiêu diệt được bệnh lao, nhưng những năm gần đây, bệnh lao lại phát triển
mạnh mẽ. Nguyên nhân sự trở lại của bệnh lao là đại dịch thế kỷ AIDS. Virut HIV
làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể dẫn tới làm nặng hơn bệnh lao, cụ thể tăng
số bệnh lao trong số người nhiễm lao hay rút ngắn thời gian chuyển từ nhiễm lao
sang bệnh lao từ đó làm tăng số người mắc lao hay nói cách khác làm tăng số nguồn
lây trong cộng đồng.

55
2. Đặc điểm vi khuẩn lao
Những đặc điểm của trực khuẩn lao bao gồm:

 Hiếu khí tuyệt đối: Trực khuẩn lao rất cần oxy để phát triển. Khi thiếu oxy BK sẽ
ngừng phát triển và ở trạng thái ngủ. Dạng này không nhạy cảm với thuốc.
 Sinh sản chậm: 20 giờ/lần và thuốc chỉ có tác dụng vao lúc này. Điều này rất quan
trọng vì chỉ cần uống thuốc 1 lần/ngày và phải dùng trong nhiều ngày.
 Sau khi tiếp xúc với thuốc, một số BK bị tiêu diệt, số còn lại ở trạng thái ngủ. Lúc
này thuốc kém tác dụng, do đó nên dùng thuốc cách quãng (2 – 3 lần/tuần).
 Tỷ lệ đột biến đề kháng thuốc khá cao. Ở Việt Nam, tỷ lện bệnh nhân kháng thuốc
streptomycin làm 35%, INH là 19,5%, rifampycin 4,5% và ethambutol là 2,6%.
 Trực khuẩn lao trong cơ thể tồn tại ở 3 dạng:
 Dạng trong hang lao nhiều oxy, nên vi khuẩn phát triển nhanh. Số lượng vi
khuẩn ở 1 hang lao là 108 và đây là nguồn lây truyền nhưng cũng dễ bị tiêu
diệt bởi thuốc.
 Dạng 2: trong đại thực bào nhưng không bị tiêu diệt bởi men trong đại thực
bào vì tạo ra một lớp vỏ dày (4 lớp) so với BK bình thường (3 lớp), sinh sản
chậm. Tổng số không quá 105 nhưng có thể phá vỡ đại thực bào thoát ra
ngoài. Đây là nguyên nhân gây tái phát
 Dạng 3: trong bã đậu, sinh sản chậm thiếu oxy, tổng số không quá 105 là
nguyên nhân gây tái phát.
3. Phân loại thuốc điều trị lao
 Thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1): tác dụng mạnh, ít tác dụng phụ
 Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) là: isoniazid (H), rifampicin (R),
pyrazinamid (Z), streptomycin (S), ethambutol (E). Ngoài ra,
 Hiện nay TCYTTG đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng 1 là
rifabutin (Rfb) và rifapentine (Rpt). Các thuốc chống lao thiết yếu hàng 1 cần
phải bảo quản trong nhiệt độ mát, tránh ẩm.
 Thuốc chống lao hàng 2: tác dụng kém thuốc hàng 1, nhiều tác dụng phụ, dùng khi
không dung nạp hoặc không đáp ứng thuốc nhóm 1. có thể phân ra thành các nhóm
như sau

56
 Bảng 1. Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao kháng thuốc (TCYTTG 2016)

Levofloxacin Lfx
A. Fluoroquinolones (FQs) Moxifloxacin Mfx
Gatifloxacin Gfx
Amikacin Am
Capreomycin Cm
B.Thuốc tiêm hàng hai
Kanamycin Km
Streptomycin (*) S
Ethionamide / Prothionamide Eto / Pto
C. Các thuốc hàng hai chủ Cycloserine / Terizidone Cs / Trd
đạo khác Linezolid Lzd
Clofazimine Cfz
Pyrazinamide Z
D1 Ethambutol E
H liều cao Hh
Bedaquiline Bdq
D2
Delamanid Dlm
D. Các thuốc bổ sung (không
p – aminosalicylic acid PAS
thuộc nhóm chủ đạo)
Imipenem – cilastatin Ipm
Meropenem Mpm
D3
Amoxicillin – clavulanate Amx – Clv

Thioacetazone T

(*) S: được xem là thuốc tiêm có thể chỉ định cho MDR – TB nếu BN đã kháng với các
thuốc tiêm hàng hai hoặc không thể dùng được các thuốc tiêm hàng hai mà còn nhạy với S.

57
4. Một số thuốc chống lao thông dụng

4.1. ISONIAZID (H)

C6H7ON3
M: 137,14
Tên khoa học: Isonicotinoyl hyrazin
Tên khác (Biệt dược): INH, Rimifon
Nguồn gốc: Isoniazid được điều chế bằng
cách cho hydrazin tác dụng với methyl
isonicotinat

 Tính chất vật lý

 Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, dễ tan trong nước, hơi tan trong
ethanol, rất khó tan trong ether.
 Hấp thụ được UV (định tính, định lượng)
 Tính chất hoá học: Nhân pyridin và hydrazid
 Nhân pyridin (tính base)
 Đun với Na2CO3 tạo Pyridin (có mùi đặc biệt)
 Tác dụng với 1 – Cloro – 2,4 – dinitrobenzen tạo màu đỏ nâu
 Nhóm hydrazidTác dụng với AgNO3 tạo tủa đen (Ag) và có khí bay ra (N2)
 Với dung dịch CuSO4 tạo màu xanh da trời, có tủa . Khi đun nóng dung
dịch chuyển sang màu xanh ngọc thạch và bọt khí bay ra (N2)
 Dung dịch chế phẩm trong ethanol, tác dụng với vanilin và đun nóng
tạo tủa vàng (Ftivazid).

Ngoài các phản ứng trên, có thể định tính isoniazid bằng quang phổ hồng ngoại, tử
ngoại so sánh với chất chuẩn

 Cơ chế tác dụng

 Ức chế tổng hợp acid mycolic, thành phần cơ bản của thành tế bào vi khuẩn
lao, phá vỡ thành tế bào vi khuẩn làm vi khuẩn chết.
 Tác dụng diệt khuẩn đối với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn đối với vi
khuẩn phân chia chậm
 Chỉ định
 Điều trị lao: tất cả các dạng lao kể cả lao màng não. Luôn phối hợp theo phác
đồ xác định
 Phòng lao: người có nguy cơ bị lao, bị kháng thuốc.
 Tác dụng không mong muốn
 Độc trên gan: phát ban, vàng da, tăng transaminase, bilirubin niệu, viêm gan
cấp
 Viêm thần kinh ngoại biên: dị cảm đầu chi, co giật,...
 Viêm khớp, đau lưng, ...
 Có khả năng liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B6
 Liều dùng: phối hợp, uống hoặc tiêm bắp
 Người lớn: 300mg/ngày
 Trẻ em: 10mg/kg/ngày
 Dạng thuốc: viên nén, siro, tiêm
58
4.2. PYRAZINAMID (Z)
C5H5N3O
M: 123,11
Tên khoa học: Pyrazin – 2 – carboxamid
Bột kết tinh trắng, hơi tan trong nước, khó tan trong
các dung môi hữu cơ

 Nguồn gốc: Decarboxyl hóa acid 2,3 – pyrazindicarboxylic tạo acid monocarboxylic,
sau khi ester hóa acid này bằng methanol, rồi amid hóa bằng amoniac.
 Tính chất
 Nhân Pyrazin: hấp thu mạnh bức xạ tử ngoại
 Nhóm chức amid: tính acid, thủy phân
 Đun với kiềm bị thủy phân giải phóng NH3 (dùng định tính, định
lượng)
 Tác dụng với dung dịch sắt (II) sulfat tạo màu vàng, thêm dung dịch
natri hydroxyd loãng biến từ màu biến sang màu xanh đen.
 Chỉ định
 Ở pH thấp (trong các đại thực bào), pyrazinamid có tác dụng mạnh nhất nên
rất tốt để diệt các trực khuẩn lao chuyển hóa chậm.
 Không có tác dụng với trực khuẩn lao không hoạt động nên không dùng điều
trị lao dài ngày
 Phải phối hợp theo phác đồ điều trị chung
 Chống chỉ định: suy gan, tăng acid uric huyết (gout cấp), suy thận, phụ nữ có thai,
cho con bú, loạn chuyển hóa porphyrin
 Tác dụng phụ: đau khớp, viêm khớp do gout, độc với gan
 Dạng thuốc, liều dùng
 20 – 35mg/kg/24 h. Viên nén 500 mg
 Thường phối hợp với Rifampicin, Isoniazid.

59
4.3. ETHAMBUTOL HYDROCLORID (E)

Tên KH:2,2’–(1,2–ethylendiimino)–
dibutanoldi hydrochorid
.2HCl Bột tinh thể trắng ko mùi, vị đắng, dễ tan
trong nước, tan trong ethanol, rất khó tan
trong ether, cloroform.

 Nguồn gốc: tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu là 1 – nitropropan và formaldehyd
 Tính chất: có các đồng phân quang học (2C*)
 Tính base: rất mạnh, tạo muối với với các acid (muối HCl dễ tan trong nước)
 Nhóm amin: ở vị trí số 2 so với nhóm – OH nên rất dễ tạo phức chất với ion
kim loại. Phản ứng đặc trưng: với CuSO4 tạo muối phức có màu xanh đậm
(dùng định tính, định lượng)
 Cơ chế tác dụng: chủ yếu kìm khuẩn: khuếch tán vào trong vi khuẩn, ức chế tổng
hợp ARN nên ức chế chuyển hóa tế bào và phân chia tế bào vi khuẩn.
 Chỉ định: phối hợp điều trị tất cả các dạng lao.
 Chống chỉ định: trẻ < 6 tuổi.
 Tác dụng phụ: gây viêm khớp thống phong cấp, viêm dây thần kinh thị giác sau nhãn
cầu.
 Dạng thuốc: viên nén 100 mg, 400 mg.

4.4. ETHIONAMID (E)

Tên KH: 2–ethylpyridin–4–carbothioamid
Bột (TT) kết tinh màu vàng
Không tan/Nước, tan/methanol, hơi
tan/ethanol, khó tan/ether.
Melting point = 158 – 164 độ C
DD 0,001% /methanol có λmax= 290nm với
độ hấp thụ riêng từ 380 – 440nm

 Tính chất hoá học

 Nhân pyrizin.
 Ngóm chức thioacemid
 Ethionamid hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại
 Có tính base, có tính acid yếu.
 Dung dịch trong methanol tạo tủa nâu đen với AgNO3
 Cơ chế tác dụng: ức chế sinh tổng hợp protein tế bào vi khuẩn. Tác dụng kháng
khuẩn hay diệt khuẩn tùy thuộc nồng độ
 Chỉ định
 Ethionamid là thuốc kìm khuẩn đới với M. tuberculosis, có tác dụng ức chế
việc tổng hợp các peptid
 Phối hợp để điều trị tất cả các dạng lao, kể cả lao màng não, khi thuốc chống
lao nhóm 1 không có tác dụng: khi BN không dùng được các thuốc nhóm 1
 Chống chỉ định: bệnh gan, phụ nữ có thai

60
4.5. STREPTOMYCIN SULFAT

Bột kết tinh màu gần như trắng, vị đắng, hút ẩm

Rất dễ tan trong nước; dung dịch không bền
(kết tủa lại/ 24h)
Nguồn gốc: kháng sinh aminosid từ
Streptomyces griseus

 Tính chất hoá học

 Phản ứng của nhóm streptidin
 Tác dụng với acid picric cho dẫn chất picrat có điểm chảy xác định
 Do có 2 nhóm guanidin nên phân tử có tính base mạnh, khi đun với
NaOH sẽ phân hủy, giải phóng NH3, làm đổi màu giấy quỳ.
 Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và α – naphthol
 Phản ứng của nhóm streptose
 Phản ứng tạo maltol: Khi đun nóng dung dịch streptomycin với NaOH,
đường L – streptose chuyển thành maltol, chất này tạo phức với FeCl3
cho màu tím đỏ. Phản ứng này dùng trong phép thử tinh khiết: Đo độ
hấp thụ ở 525nm, so với Streptomycin chuẩn.
 Phản ứng của nhóm aldehyd:
 Tác dụng với thuốc thử Fehling cho Cu2O kết tủa màu đỏ nâu
 Phản ứng Tollens để phân biệt giữa streptomycin và
dihydrostreptomycin
 Phản ứng của ion ion SO42–
 Dung dịch streptomycin sulfat trong nước cho phản ứng của ion SO42–
 Sắc ký lớp mỏng được sử dụng trong định tính và thử tinh khiết.
 Tác dụng: hầu hết vi khuẩn Gram (–), đặc biệt trực khuẩn lao.
 Cơ chế tác dụng: ức chế sinh tổng hợp protein vi khuẩn
 Chỉ định: phối hợp điều trị các thể lao (công thức 1,2,3)
 Chống chỉ định, thận trọng
 Dị ứng với Streptomycin và các aminosid khác
 Nhược cơ, suy thận rối loạn thính giác, mang thai, trẻ sơ sinh
 Tác dụng không mong muốn
 Giảm thính lực do tổn thương dây TK ốc tai (tiền đình, ù tai, chóng mặt)
 Độc với thận; phản ứng quá mẫn.
 Đau chỗ tiêm, giảm bạch cầu
 Liều dùng
 Người lớn: Tiêm bắp 1g/lần/ 24h, hàng ngày hoặc 2 – 3 lần/ tuần.
 Trẻ em: tiêm 10mg/kg. Tiêm bắp/ lần/ 24h; tối đa 1g/24h
 Dạng bào chế
 Lọ bột 1g; kèm ống nước pha tiêm; chỉ pha khi dùng
 Dung dịch đã pha có thể để tủ lạnh, dùng trong ngày

61
 4.6. RIFAMPICIN
Bột kết tinh màu đỏ cam hoặc đỏ nâu, không
bền khi bị ẩm.
Ít tan trong nước, ethanol, ether; dễ tan trong
cloroform; tan trong methanol
Dung dịch không bền, biến đổi theo pH và
nhiệt độ.
Phân hủy ở 183 – 188oC.
UV max (pH 7,38): 237,255, 334, 475 nm.

 Nguồn gốc: bán tổng hợp từ rifamycin (chiết xuất từ môi trường nuôi cấy nấm
Streptomyces mediterranei) bằng cách gắn nhóm thế 1 – methylenamino – 4 –
methylpiperazin vào C3 của nhân naphthalen.
 Tác dụng

Nhạy cảm với hầu hết các vi khuẩn gram (+), mạnh nhất trên Staphylococcus
pyogenes, S. pyogenes và S.viridans, tác dụng trên một số khuẩn gram (–): H. influenzae,
Neiseria. Tuy nhiên các vi khuẩn nhạy cảm kháng lại rifampycin rất nhanh. Riêng trực
khuẩn lao, phong rất nhạy cảm với rifampycin, kháng chậm

 Cơ chế tác dụng

Ức chế tổng hợp ARN của vi khuẩn, gắn trên ARN polymerase bằng cách đó ức chế
cản trở sự gắn enzyme vào AND và ức chế sao chép ARN. Thuốc không gắn trên ARN
polymerase ở tế bào người nên không ảnh hưởng đến tổng hợp ARN trên tế bào người.

 Chỉ định: bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị
phong.
 Tác dụng không mong muốn: độc với gan, làm giảm tiểu cầu
 Liều dùng
 Trị lao: người lớn uống 600 mg ngày 1 lần xa bữa ăn. Trẻ em uống hỗn dịch
theo cân nặng; trên 7 tuổi uống như người lớn.
 Dạng tiêm pha trong dung môi đi kèm và pha trong dung dịch glucose 5%,
tiêm tĩnh mạch chậm.
 Dạng thuốc: viên nang 150, 300 mg, bột pha tiêm

62
4.7. KANAMYCIN SULFAT

Bột (TT) kết tinh trắng

Tan trong 8 phần nước, không tan/aceton,
alcol và ether.

 Nguồn gốc: từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus

 Định tính
 Sắc ký lớp mỏng:
 Phản ứng tạo tủa kết tinh với acid picric
 Phản ứng với ninhydrin cho màu tím
 Phản ứng của ion sulfat
 Thử độ tinh khiết
 pH=6.5 – 8.5
 Độ quay cực riêng +112 đến 123 (dung dịch 1% trong nước)
 Sắc ký lớp mỏng: xác định kanamycin B (tạp chất).
 Định lượng: phương pháp vi sinh. Hoạt lực không dưới 750 UI/mg tính theo chế
phẩm sấy khô (BP).
 Chỉ định: dùng cho các phác đồ chuẩn ngắn hạn điều trị lao đa kháng và phác đồ
chuẩn điều trị lao đa kháng 20 tháng.
 Liều dùng: dùng tiêm bắp 15mg/kg/ngày

63
5. Nguyên tắc điều trị bệnh lao

5.1. Phối hợp các thuốc chống lao

Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm
khuẩn, môi trường vi khuẩn), do vậy phải phối hợp các thuốc chống lao. Phối hợp ít nhất 3
loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì.

Với bệnh lao đa kháng: phối hợp ít nhất 5 loại thuốc chống lao có hiệu lực bao gồm
pyrazinamid và 4 loại thuốc lao hàng hai có hiệu lực.

5.2. Phải dùng thuốc đúng liều

Các thuốc chống lao tác dụng hợp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất
định. Nếu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc,
nếu dùng liều cao dễ gây tai biến. Đối với lao trẻ em cần được điều chỉnh liều thuốc hàng
tháng theo cân nặng.

5.3. Phải dùng thuốc đều đặn

Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày
và xa bữa ăn để đạt hấp thu thuốc tối đa.

Với bệnh lao đa kháng: Dùng thuốc 6 ngày/tuần, đa số thuốc dùng 1 lần vào buổi
sáng, một số thuốc như: Cyclocerin (Cs), Prothionamid (Pto), Ethionamid (Eto),
pacetylsalicylic acid (PAS) tùy theo khả năng dung nạp của người bệnh có thể chia liều 2
lần trong ngày (sángchiều) để giảm tác dụng phụ hoặc có thể giảm liều trong 2 tuần đầu nếu
thuốc khó dung nạp, nếu người bệnh có phản ứng phụ với thuốc tiêm có thể tiêm 3 lần/tuần
hoặc ngừng thuốc tiêm căn cứ vào mức độ nặng nhẹ.

5.4. Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì

Giai đoạn tấn công kéo dài 2, 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có
trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc. Giai đoạn
duy trì kéo dài 4 đến 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương
để tránh tái phát.

Với bệnh lao đa kháng: Phác đồ điều trị ngắn hạn từ 911 tháng có giai đoạn tấn công
46 tháng, phác đồ điều trị chuẩn 20 tháng có thời gian tấn công 8 tháng. Phác đồ cá nhân có
thể thay đổi thời gian sử dụng của từng loại thuốc tùy thuộc vào kết quả kháng sinh đồ, đáp
ứng điều trị, khả năng dung nạp của bệnh nhân.

64
6. Các phác đồ điều trị bệnh lao

6.1. Phác đồ điều trị lao vi khuẩn nhạy cảm với thuốc

Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE

 Hướng dẫn:
 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày.
 Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 3 loại R, H, E dùng hàng ngày.
 Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao người lớn không có bằng chứng kháng thuốc.
 Theo dõi và đánh giá kết quả theo quy định

Phác đồ A2: 2RHZE/4RH

 Hướng dẫn:
 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày.
 Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại R, H dùng hàng ngày.
 Chỉ định: cho các trường hợp bệnh lao trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc.
 Theo dõi và đánh giá kết quả theo quy định

Phác đồ B1: 2RHZE/10RHE

 Hướng dẫn:
 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại R, H, Z, E dùng hàng ngày.
 Giai đoạn duy trì kéo dài 10 tháng gồm 3 loại R, H và E dùng hàng ngày.
 Chỉ định: lao màng não, lao xương khớp và lao hạch người lớn. Điều trị lao màng
não nên sử dụng corticosteroid (dexamethasone hoặc prednisolon) liều giảm dần
trong 68 tuần đầu tiên và dùng streptomycin (thay cho E) trong giai đoạn tấn công
 Theo dõi và đánh giá kết quả theo quy định

Phác đồ B2: 2RHZE/10RH

 Hướng dẫn:
 Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại R, H, Z, E dùng hàng ngày.
 Giai đoạn duy trì kéo dài 10 tháng gồm 3 loại R, H dùng hàng ngày.
 Chỉ định: lao màng não, lao xương khớp và lao hạch trẻ em. Điều trị lao màng não
nên sử dụng corticosteroid (dexamethasone hoặc prednisolon) liều giảm dần trong 68
tuần đầu tiên và dùng streptomycin (thay cho E) trong giai đoạn tấn công
 Theo dõi và đánh giá kết quả theo quy định

65
 6.2. Phác đồ điều trị lao đa kháng

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), lao đa kháng (MDR= Multidrug

resistanttuberculosid) là đã kháng với tối thiểu 2 thứ thuốc chính yếu isoniazid, rifampicin
(hàng 1). Lao siêu kháng (XDR= extensivedrug resistanttuberculosid) là ngoài việc kháng 2
loại trên còn kháng thêm một số loại trong nhóm thuốc uống quinolon: levofloxacin or
moxifloxacin và một loại trong các loại thuốc tiêm (amikacin, capreomycin,...).

Nguyên tắc xây dựng phác đồ:

 “Phác đồ cần có ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc lao hàng 2 chủ đạo (1
thuốc nhóm A, 1 thuốc nhóm B, ít nhất 2 thuốc nhóm C) và pyrazinamid. Trường
hợp không đủ thuốc có hiệu lực để xây dựng phác đồ trên, có thể sử dụng các thuốc
nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 loại thuốc”.
 Khi bệnh nhân kháng với thuốc FQs (nhóm A) hoặc thuốc tiêm hàng 2 (nhóm B), cần
thay thế thuốc khác, tuy nhiên vẫn theo nguyên tắc như đối với bệnh nhân kháng
R/MDRTB.
 Sử dụng thuốc tiêm còn nhạy cảm và có thể sử dụng trong thời gian dài (12 tháng
hoặc trong suốt liệu trình). Nếu có kháng với tất các thuôc tiêm thì khuyến cáo sử
dụng loại thuốc mà bệnh nhân chưa từng sử dụng hoặc không sử dụng thuốc tiêm.
 Sử dụng fluoroquinolon thế hệ mới
 Cân nhắc sử dụng các thuốc mới theo khuyến cáo và hướng dẫn của WHO
(Bedaquilin, Delamanid).
 Cân nhắc việc sử dụng isoniazid liều cao nếu kết quả kháng sinh đồ không kháng gen
kat G hoặc kháng H ở nồng độ thấp.

Phác đồ chuẩn ngắn hạn điều trị lao đa kháng: 46 Km Lfx Pto Cfx ZH liều cao
E/5 LFx Cfx Z E

Dùng trong trường hợp lao phổi kháng R, chưa có tiền sử dùng thuốc kháng lao hàng
hai có trong phác đồ hoặc dùng dưới 1 tháng.

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Có bằng chứng kháng hoặc không có hiệu lực với 1 thuốc trong phác đồ (trừ H)
 Có thai hoặc cho con bú
 Mẫn cảm với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ, không dung nạp thuốc
 Lao ngoài phổi
 Bệnh nhân có khoảng QTc>=500 ms trên điện tâm đồ (nguy cơ loạn nhịp thất)
 Bệnh nhân có men gan cao gấp 34 lần mức bình thường
 Bệnh nhân bị viêm thần kinh thị giác và thần kinh ngoại vi

66
 Phác đồ chuẩn 20 tháng: 8 Km(Cm) Lfx Pto Cs Z/12 Lfx Pto Cs Z

Cm được sử dụng thay thế cho trường hợp không dung nạp Km, dùng hàng ngày.

Trường hợp người bệnh không dung nạp với Cs có thể dùng PAS thay thế bổ sung E:

8 Km(Cm) Lfx Pto PAS Z E/12 Lfx Pto PAS Z E

Đối tượng thu nhận: Bệnh nhân lao kháng R nhưng không đủ tiêu chuẩn thu nhận 9
tháng, không thuộc nhóm BN cần có phác đồ cá nhân:

 Lao phổi kháng R có tiền sử dùng thuốc lao hàng 2 (trừ phụ nữ có thai)
 Lao ngoài phổi (trừ màng não) kháng R/MDRTB.

Phác đồ điều trị tiền siêu kháng:

Đối tượng thu nhận:

 Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng thuốc trong nhóm Quinolones
 Lao phổi tiền siêu kháng thuốc có kháng thuốc lao hàng 2 dạng tiêm

Nguyên tắc:

 Thay thế thuốc kháng bằng các thuốc có hiệu lực và vẫn tuân thủ nguyên tắc chung
(ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc kháng lao hàng 2 chủ đạo và
pyrazinamid. Có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 thuốc có hiệu
lực
 Tiêu chuẩn về các thuốc có thể hiệu lực:
 Thuốc chưa được sử dụng trong phác đồ mà người bệnh đã thất bại
 Kháng sinh đồ còn nhạy
 Không có kháng chéo (mức độ cao) với thuốc đã kháng
 Không có tiền sử tiếp xúc bệnh nhân đã kháng thuốc đó.
 Thuốc có tiền sử kháng thấp trong nhóm bệnh nhân tương tự

67
 Bảng 2: Tóm tắt các thuốc kháng chéo

Tất cả rifamycins (Rifampycin và Rifabutin) có tỷ lệ kháng chéo

Rifamycines
cao
Tỷ lệ kháng chéo cao giữa isoniazid và ethionamid, prothionamid
Isoniazid
nếu có đột biến InhA
Am và Km có tỷ lệ kháng chéo rất cao
Aminoglycosides
Am, Km và Cm có thể kháng chéo
Polypeptides
S có tỷ lệ kháng chéo thấp với Am, Km và Cm
Fluoroquinolones Có kháng chéo ở mức độ khác nhau giữa các thuốc trong nhóm
Thiamides Ethionamid và prothionamid có tỷ lệ kháng chéo 100%.

Phác đồ siêu kháng

Nguyên tắc xây dựng tương tự với người bệnh tiền siêu kháng.

Cần ưu tiên sử dụng các thuốc mới, thuốc có hiệu lực cao nhất, đồng thời tăng cường
hơn nữa việc giám sát điều trị, quản lý bất lợi, tư vấn kỹ cho người bệnh và người nhà đảm
bảo tuân thủ hướng dẫn để đạt kết quả điều trị tốt nhất

Phác đồ cá nhân

Đối tượng thu nhận: Lao kháng R/MDR – TB không đủ tiêu chuẩn áp dụng phác đồ
chuẩn bao gồm:

 Lao màng não

 Phụ nữ có thai và cho con bú
 Lao phổi đa kháng thuốc nghiêm trọng: không dung nạp, mẫn cảm, có nguy cơ ngộ
độc thuốc (tương tác) với bất kỳ thuốc nào trong phác đồ chuẩn
 Một số trường hợp đặc biệt cần điều chỉnh liều thuốc hoặc không nên sử dụng một số
thuốc: Bệnh nhân có khoảng QT>=500 ms trên điện tâm đồ, suy gan, suy thận, đái
tháo đường, động kinh, viêm dây thần kinh thị giác và thần kinh ngoại biên.

Nguyên tắc: Thay thế thuốc không dung nạp, thuốc không phù hợp bằng các thuốc
khác, đảm bảo “ít nhất 5 thuốc có hiệu lực, bao gồm 4 thuốc kháng lao hàng 2 chủ đạo và
pyrazinamid. Có thể sử dụng các thuốc nhóm D2, D3 để đảm bảo đủ 5 thuốc có hiệu lực”.

68
 Phác đồ điều trị cho người bệnh kháng isoniazid: HRZE Lfx/4 REH

Bảng 3: Liều lượng thuốc chống lao theo cân nặng

Hàng ngày cho người lớn Hàng ngày cho trẻ em(*)
Loại thuốc Liều lượng (khoảng cách liều) Liều lượng (khoảng cách liều)
tính theo mg/kg cân nặng tính theo mg/kg cân nặng
Isoniazid 5 (4 – 6) Tối đa 300 mg 10 (10 – 15) Tối đa 300mg
Rifampycin 10 (8 – 12) 15 (10 – 20)
Pyrazinamid 25 (20 – 30) 35 (30 – 40)
Ethambutol 15 (15 – 20) 20 (15 – 25)
Streptomycin 15 (12 – 18)

(*) Trẻ em nặng 25kg trở lên dùng theo thang liều của người lớn.

69
7. Điều trị lao cho những trường hợp đặc biệt
7.1. Điều trị lao ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú
Sử dụng phác đồ điều trị 2RHZE/4RHE, không dùng Streptomycin vì có khả năng
độc cho tai thai nhi. Nên dùng vitamin B6 liều 25mg hàng ngày nếu có dùng INH
7.2. Đang dùng thuốc tránh thai
Rifampicin tương tác với thuốc tránh thai, làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai. Vì
vậy nếu phụ nữ đang uống thuốc tránh thai điều trị lao bằng phác đồ có có Rifampicin có
thể chọn một trong hai giải pháp: hoặc dùng thuốc tránh thai có chứa liều lượng Estrogen
cao hơn hoặc dùng biện pháp tránh thai khác.
7.3. Trường hợp người bệnh lao có bệnh lý gan
7.3.1. Nếu người bệnh có tổn thương gan nặng từ trước
 Phải được điều trị nội trú tại bệnh viện và theo dõi chức năng gan trước và trong quá
trình điều trị.
 Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tuỳ khả năng dung nạp thuốc
của người bệnh.
 Sau khi người bệnh dung nạp thuốc tốt, men gan không tăng và có đáp ứng tốt về lâm
sàng, có thể chuyển điều trị ngoại trú và theo dõi sát.
Người bệnh lao có bệnh gan mạn tính
 Nếu chức năng gan là bình thường: có thể tiếp tục điều trị và không cần thiết xét
nghiệm trừ khi bệnh nhân có triệu chứng của nhiễm độc gan.
 Nếu men gan cao ít hơn 2 lần giới hạn trên của bình thường và không kèm triệu
chứng nhiễm độc gan, bệnh nhân có thể được bắt đầu điều trị nhưng phải theo dõi
đánh giá triệu chứng của nhiễm độc gan và các chỉ số men gan hàng tháng.
 Nếu men gan cao > 2 lần giới hạn trên của mức bình thường, ngừng điều trị lao và
phải tiếp tục quản lý tại bệnh viện.
 Bệnh nhân có bệnh gan mạn tính không nên dùng pyrazinamid, isoniazid và
rifampicin có thể kết hợp một hoặc hai loại thuốc không độc với gan như
streptomycin và ethambutol. Hoặc kết hợp với một thuốc nhóm fluoroquinilone.
Người bệnh lao có viêm gan cấp tính
 Bệnh nhân có bệnh lao và đồng thời bệnh viêm gan cấp tính (ví dụ như viêm gan siêu
vi cấp tính) không liên quan đến lao hoặc điều trị lao. Đánh giá lâm sàng là cần thiết
trong việc đưa ra quyết định điều trị. Trong một số trường hợp có thể trì hoãn việc
điều trị lao cho đến khi bệnh viêm gan cấp tính đã điều trị ổn định.
 Trong trường hợp cần thiết phải điều trị bệnh lao trong viêm gan cấp tính, viêm gan
không ổn định hoặc tiến triển (có men gan cao gấp 3 lần mức ban đầu), có thể cân
nhắc một trong các lựa chọn sau đây tùy thuộc vào mức độ tiến triển. Mức độ tiến
triển càng nặng thì phác đồ lựa chọn cần sử dụng càng ít thuốc độc với gan. Các lựa
chọn có thể như sau:
 Giảm còn 2 thuốc (thay vì 3 thuốc độc với gan) :
 9 HRE
 2 HRSE/6 RH
 6 – 9 RZE
 Chỉ sử dụng 1 thuốc độc với gan: 2 HES/10 HE
 Không sử dụng thuốc độc với gan: 18 – 24 SE FQs

70
 7.3.2. Trường hợp người bệnh được xác định có tổn thương gan do thuốc lao
 Ngừng sử dụng những thuốc lao gây độc cho gan, xem xét sử dụng thuốc
fluroquinolones nếu việc điều trị lao cần thiết, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến
khi men gan về bình thường, hết vàng da. Cần theo dõi lâm sàng và men gan.
 Nếu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyển đến cơ sở chuyên
khoa để điều trị. (xem phần phát hiện, đánh giá và xử trí tác dụng không mong muốn
của thuốc chống lao).
7.4. Người bệnh lao có suy thận
Phác đồ 2RHZ/4RH có thể áp dụng điều trị lao cho người bệnh suy thận. Các loại
thuốc đầu tay (rifampicin, isoniazid, pyrazinamid) và ethionamide, prothionamide hoàn toàn
chuyển hóa qua gan, có thể được sử dụng một cách an toàn với liều bình thường ở những
bệnh nhân có suy thận. Tuy nhiên, có thể thay đổi phác đồ điều trị và liều lượng khi có suy
thận nặng.
Ethionamide/prothionamide cũng được lựa chọn trong phác đồ điều trị ở bệnh nhân
đa kháng thuốc có suy thận (hiệu chỉnh liều khi có suy thận nặng).
Đối với bệnh nhân suy thận nặng, chạy thận nhân tạo: Trong suy thận nặng hiệu
chỉnh liều thuốc lao điều trị là cần thiết được tính theo độ thanh thải của creatinin. isoniazid
đôi khi gây ra bệnh não ở những bệnh nhân có suy thận và trong những ngày chạy thận (bổ
sung điều trị pyridoxine ngăn chặn bệnh thần kinh ngoại vi).
Trường hợp bệnh lao nặng nguy cơ cao, đe dọa tính mạng: lựa chọn lợi ích và nguy
cơ, có thể lựa chọn Streptomycin và ethambutol điều chỉnh liều là cần thiết trong suy thận,
liều điều trị được tính theo độ thanh thải của creatinin.
Trong trường hợp cần thiết phải điều trị lao đa kháng, việc dùng thuốc chống lao
hàng 2 cho bệnh nhân suy thận phải hết sức chú ý liều lượng và thời gian giữa các liều.
7.5. Người bệnh lao mắc đái tháo đường (ĐTĐ)
 Điều trị cũng giống như đối với tất cả các bệnh nhân khác, bệnh nhân ĐTĐ có nguy
cơ tổn thương thần kinh ngoại vi, thuốc INH có nguy cơ cao viêm thần kinh ngoại vi,
do đó nên dùng thêm pyridoxin (10 – 25mg/ngày).
 Kết hợp chặt chẽ với thầy thuốc chuyên khoa để kiểm soát đường huyết, các biến
chứng của ĐTĐ. Đảm bảo tối ưu kiểm soát đường huyết, khi đường huyết ổn định
theo dõi lượng đường trong máu hàng tháng, giáo dục bệnh nhân tuân thủ điều trị,
chế độ ăn uống, hoạt động thể chất.
 Xem xét đến tương tác thuốc trong việc kết hợp điều trị lao và điều trị ĐTĐ
(rifampicin với nhóm sulphonylurea), cân nhắc sử dụng thuốc hạ đường máu bằng
insulin, nhóm thuốc ít gây tương tác với thuốc lao: biguanide (ví dụ: Metformin,
không có tương tác với rifampicin, tuy nhiên, metformin gây tác dụng phụ đến hệ
tiêu hóa khi kết hợp với thuốc lao và thận trọng những trường hợp suy gan, thận).

71
 7.6. Người bệnh lao nhiễm HIV/AIDS
Các thuốc chống lao có tác dụng tốt với bệnh lao ở người bệnh lao/HIV. Điều trị lao
cho người bệnh HIV/AIDS nói chung không khác biệt so với người bệnh không nhiễm
HIV/AIDS. Khi điều trị cần lưu ý một số điểm sau:
 Tiến hành điều trị lao sớm ở người HIV có chẩn đoán lao.
 Phối hợp điều trị thuốc chống lao với điều trị dự phòng nhiễm trùng cơ hội khác bằng
Cotrimoxazol và ARV càng sớm càng tốt, ngay sau khi người bệnh dung nạp thuốc
chống lao (sau 2 tuần đầu tiên).
 Thận trọng khi điều trị phối hợp ARV vì có hiện tượng tương tác thuốc giữa
Rifampicin với các thuốc ức chế men sao chép ngược Non – nucleocide và các thuốc
ức chế men protease.
 Hội chứng phục hồi miễn dịch có thể xảy ra ở một số bệnh nhân nhiễm HIV điều trị
lao có sử dụng thuốc kháng virus biểu hiện bằng các triệu chứng lâm sàng, cận lâm
sàng nặng lên – điều trị triệu chứng, trong trường hợp nặng có thể sử dụng
corticosteroid với liều lượng 1mg/kg trong 1 – 2 tuần.
7.7. Một số lưu ý khi điều trị lao kháng thuốc:
Đối với phụ nữ có thai
Tránh dùng thuốc tiêm. Phần lớn các thuốc tiêm Aminoglycoside không nên dùng
trong các phác đồ cho người bệnh mang thai, có thể rất độc hại đối với việc phát triển thính
lực của thai nhi. Capreomycin có thể gây độc cho tai thai nhi, nhưng lại là thuốc tiêm sẽ
được lựa chọn nếu phải dùng một loại thuốc tiêm trong trường hợp bệnh nặng. Lúc này
Capreomycin có thể được sử dụng cách nhật để giảm thiểu tác hại đối với thai nhi. Việc trì
hoãn thuốc tiêm trong giai đoạn thai kỳ là cần thiết, tuy nhiên cần sử dụng ngay sau sinh để
tăng cường hiệu lực của phác đồ.
Tránh dùng Ethionamide/Prothionamid: Ethionamide/Prothionamid có thể tăng nguy
cơ buồn nôn và nôn mửa có liên quan đến tình trạng mang thai, và một số tác động phụ
sẽ dẫn đến dị tật thai nhi. Nếu có thể được, không dùng Ethionamide cho người bệnh.
Đối với Người bệnh bị động kinh
Không dùng Cycloserine cho những người bệnh vẫn còn động kinh và chưa được
kiểm soát triệt để bằng thuốc. Tuy nhiên, trong trường hợp mà Cycloserine là một thuốc
thiết yếu của phác đồ điều trị thì loại thuốc này vẫn có thể được kê và thuốc chống bệnh
động kinh phải được điều chỉnh theo yêu cầu để kiểm soát. Rủi ro và lợi ích của việc dùng
Cycloserine phải được bàn bạc với người bệnh và cùng với người bệnh đưa ra quyết định
liệu có dùng Cycloserine hay không.

72
 Điều chỉnh thuốc chống lao trong trường hợp suy thận
Liều khuyến cáo và tần suất cho người bệnh có độ thanh thải creatinine < 30 ml/min
hoặc bệnh nhân đang chạy thận nhân tạo (chú ý: các thuốc nên sử dụng sau khi lọc máu)
Z 25 – 35 mg/kg x cách nhật
E 15 – 25 mg/kg x cách nhật
Cm 12 – 15 mg/kg x cách nhật
Km 12 – 15 mg/kg x cách nhật
Lfx 750 – 1000 mg x cách nhật
Mfx Không cần chỉnh liều
Cs 250 mg 1 lần/ngày dùng hàng ngày hoặc 500 mg/ngày dùng cách nhật
Pto Không cần chỉnh liều
PAS 4 g/ngày, dùng 2 lần trong ngày
Lzd Không cần chỉnh liều
Cfz Không cần chỉnh liều
Đối với người bệnh lao màng não, lưu ý khả năng thấm qua hàng rào máu não của
các thuốc
 Ngấm tốt: FQs, Pto, Cs, Lzd, Z, H
 Ngấm khi đang có phản ứng viêm: Km, S
 Ngấm kém: PAS, E
 Chưa có đủ bằng chứng về tính thấm qua hàng rào máu não: Cm, Cfz, Bdq, Dlm
Những trường hợp không nên sử dụng Bedaquiline:
a. Chống chỉ định tuyệt đối
– Trẻ em dưới 18 tuổi
– Phụ nữ mang thai
– Phụ nữ đang cho con bú
– Nguy cơ biến chứng tim mạch cao: Bệnh nhân có khoảng QT lớn hơn 500ms, có
tiền sử xoắn đỉnh hoặc loạn nhịp tâm thất hoặc có bệnh lý mạch vành nặng.
– Có tiền sử dị ứng nghiêm trọng với Bedaquiline
b. Chống chỉ định tương đối
– Bệnh nhân trên 65 tuổi
– Bệnh gan hoặc tổn thương gan thể hiện bằng các chỉ số xét nghiệm chức năng gan
bất thường, ví dụ SGOT (AST) hoặc SGPT (ALT) >2 lần giới hạn trên của giá trị
bình thường.
– Suy thận, Creatinine huyết thanh >2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường
trong tình trạng không mất nước; trong trường hợp mất nước, creatinine huyết
thanh cần < 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường sau khi uống hoặc truyền
dịch.
– Bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm amylase và lipase máu ngoài giới hạn bình
thường
– Bệnh nhân có tiền sử bệnh lý cơ vân
– Nhiễm HIV
– Không nên dùng kết hợp Moxifloxacin và Bedaquiline

73
 7.8. Sử dụng Corticosteroid trong một số trường hợp
Hiện nay Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo dùng corticosteroide cho điều trị lao
màng não. Đối với lao màng tim, chỉ sử dụng trong một số trường hợp tràn dịch nhiều,
nhanh tuỷ theo quyết định lâm sàng.
Với đặc tính chống viêm mạnh, thuốc được sử dụng là Dexamethasone với liều dùng
như nhau (đã được thử nghiệm lâm sàng với quần thể bệnh nhân lao màng não ở Việt Nam):
– Tuần 1: liều 0,4 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 7 ngày
– Tuần 2: liều 0,3 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 7 ngày
– Tuần 3: liều 0,2 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 7 ngày
– Tuần 4: liều 0,1 mg/kg tiêm tĩnh mạch trong 7 ngày
– Từ tuần thứ 5 chuyển thuốc uống với liều bắt đầu 4mg và giảm 1mg sau 7 ngày
trong vòng 4 tuần.
Các trường hợp khác tuỳ theo quyết định lâm sàng, tuy nhiên cần cân nhắc kỹ và
theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ của corticosteroide.
Lưu ý: Sự thay đổi tâm trạng, lo lắng, trầm cảm có thể do corticosteroide nhưng khó
phân biệt với độc tính thần kinh của cycloserine khi điều trị trong phác đồ lao kháng thuốc.

74