UDRUŽENJE ZA KONTINUIRANU EDUKACIJU

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)-

aceklofenak u fokusu
Materijal za pripremu

Prof. dr Janko Samardžić

Januar, 2023. godine

UVOD

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) čine veliku grupu lekova nesteroidne

strukure, koji predstavljaju slabe organske kiseline i deluju izrazito antiinflamatorno, analgetički i
antipiretički. Njihovo antiinflamatorno dejstvo je simptomatsko, u smislu suzbijanja bola i
znakova zapaljenja, kao što su crvenilo, otok, ukočenost, dok u manjoj meri utiču na tok procesa
zapaljenja. Indikovani su u terapiji akutnog i hroničnog bola, u stanjima povišene telesne
temperature, kao i u bolestima skeletno-mišićnog sistema, gde je u osnovi patološki proces
inflamacije. Najsnažniji antiinflamatorni lekovi su glukokortikoidi, ali je njihova dugotrajana
primena ograničena zbog brojnih neželjenih efekata. Danas postoji više desetina NSAIL, koji
spadaju u najčešće propisivane lekove, i razvrstani su u nekoliko grupa. Svi NSAIL deluju tako
što u izvesnoj meri inhibiraju enzim ciklooksigenazu u metabolizmu arahidonske kiseline, pri
čemu postoje dva osnovna izoenzima ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. COX-1 je konstitutivni
enzim, odgovoran za sintezu tromboksana A2 i prostaglandina u endotelnim ćelijama (koji imaju
vazodilatatorni efekat), u sluznici želuca (gde stimulišu mukusne ćelije da luče sluz bogatu
bikarbonatima) i bubrezima (gde regulišu protok krvi kroz bubrege). COX-2 je inducibilna
ciklooksigenaza, jer se aktivira u patološkim stanjima kao što su infekcija, povreda tkiva i slično.
Prostaglandin-E2 koji nastaje pod dejstvom COX-2 dovodi do pokretanja i održavanja zapaljenske
reakcije, uzrokuje bolne senzacije i dovodi do porasta telesne temperature. Pored COX-1 i 2, 2002.
godine je pretpostavljeno postojanje treće izoforme enzima (COX-3). Dok izoforme COX-1 i
COX-2 pokazaju preko 80% homolognosti, COX-3 predstavlja uvijen oblik COX-1. Pored toga
što je kodirana istim genom, COX- 3 je farmakološki različita u odnosu na oba poznata izoenzima
– 1 i 2. Pokazano je da paracetamol selektivno inhibira COX-3, ali ne i COX-1 izoenzim. Za
paracetamol je karakteristično da ispoljava analgetsko i antipiretičko, ali ne i antiinflamatorno
dejstvo. Pojedine studije su ispitivale pored navedenih i druge efekte NSAIL, kao što je njihov
uticaj na sintezu/razgradnju hrskavice i dr. NSAIL deluju i dopunskim mehanizmima kao što je
eliminacija slobodnih kiseoničkih radikala ili blokiranje vezivanja medijatora zapaljenja za
receptore u inflamatornim ćelijama. Simptomatska poboljšanja koja prouzrokuju NSAIL najvećim
delom su posledica inhibicije enzima ciklooksigenaza, jer se time prekida sinteza vazodilatatornih
prostaglandina i tromboksana i ublažavaju poremećaji za koje su oni odgovorni: vazodilatacija,
eksudacija, crvenilo, lokalni otoci i bol na mestu zapaljenja.

Indikacije za primenu NSIAL predstavlju, pre svega, različiti bolovi u zglobovima i

mišićima, kao i zapaljenske promene zglobova, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa i
ankilozirajućeg spondilitisa. Osteoartrtritis je najučestalija hronična bolest zglobova sa
prevalencom od 10%. Prema podacima Istraživanja zdravlja stanovništva iz 2019.godine 40%
odraslog stanovništva se požalilo na bol koji je posledica drfotmiteta/inflamacije u zglobovima.
Zahvaljujući snažnom antiinflamatornom, analgetskom i antipiretičkom delovanju, ovi lekovi se
koriste ne samo u lečenju reumatskog bola, već i bolova različitog porekla, kao što su dismenoreja,
glavobolja, bolovi u kostima kod metastaza, postoperativnog bola, renalnih kolika i dr. Doziranje
se kreće u velikim inter-individualnim varijacijama, kako u veličini doza tako i u pogledu povoljne
reakcije na pojedine lekove. Analgetske doze NSAIL su obično niže od antiinflamatornih. Bol
popušta ubrzo nakon uzimanja NSAIL, ali da bi se postigao pun antiinflamatorni efekat potrebno
je lek primenjivati 3 nedelje u kontinuitetu.

Neželjena dejstva su raznovrsna, dozno-zavisna i pretežno u gastrointestinalnom traktu.

Mogu se javiti čak i pri kratkotrajnoj upotrebi NSAIL, iznenada i bez upozoravajućih simptoma
čak nakon uzimanja samo par doza leka. Svaki pacijent sa sobom nosi izvesne rizike koji
povećavaju šansu za nastanak GIT komplikacija. Rizici mogu biti vezani za samog pacijenta
(starost preko 60 godina, ženski pol, komorbiditeti) i njegov način života (konzumacija cigareta ili
alkohola), ali i za lek/lekove koje pacijent uzima u lečenju osnovne bolesti ili nekog od postojećih
komorbiditeta (visoke doze NSAIL, dugotrajna primena NSAIL, kortikosteroidi, antikoagulantna
terapija, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina idr.) Najčešće digestivne tegobe su:
dispepsija, mučnina i povraćanje, a ulkusnu bolest može da razvije gotovo svaki peti bolesnik koji
dugotrajno uzima ove lekove. Uzimanje uz obroke, kao i korišćenje preparata koji se ne razlažu u
želucu (kapsule, retard oblici) poboljšava podnošljivost. NSAIL mogu da oštete sluznicu želuca
na više načina: smanjenom sintezom prostaglandina, smanjenom produkcijom mukusa i
bikarbonata čime se slabi zaštita želuca od dejstva kiselog želudačnog soka. Ovaj efekat se javlja
bez obzira da li bolesnik uzima lek per os ili se lek primenjuje u vidu supozitorija ili parenteralno.
Kod pacijenata koji imaju visok rizik za nastanak GIT komplikacija opravdano je dati inhibitor
protonske pumpe u cilju smanjenja verovatnoće nastanka krvarenja. Alergijske reakcije na koži,
poput ospe i urtikarije, su po učestalosti na drugom mestu. Oštećenje bubrega se javlja kod
pacijenata sa smanjenim renalnim protokom krvi, jer je smanjena sinteza prostaglandina PGI-2 i
PGE-2 koji su modulatori renalne hemodinamike i uticaja noradrenalina i angiotenzina II. Retka
su oštećenja jetre, depresija kostne srži i kardiovaskularna neželjena dejstva. Sva neželjena dejstva
su češća kod starijih osoba.

Kontraindikacije za primenu NSAIL su aktivni peptički ulkus, krvavljenja iz

gastrointestinalnog trakta i depresija kostne srži. Oprezno treba koristiti ove lekove kada postoje
teže bolesti želuca, jetre ili bubrega i insuficijencija srca. Primena NSAIL kod pacijenata na
antikoagulantnoj terapiji nije kontraindikovana, ali se ordiniranje savetuje uz oprez i primenu
najniže efikasne doze NSAIL u najkraćem vremenskom periodu.

U zavisnosti od stepena i selektivnosti inhibicije COX-1 i COX-2, NSAIL mogu biti:

1. Selektivni inhibitori COX-1 (acetilsalicilna kiselina u maloj dozi)
2. Neselektivni NSAIL
3. Selektivni COX-2 inhibitori, koji mogu biti:
a) Visoko selektivni COX-2 inhibitori – koksibi: celecoksib, rofekoksib,
valdekoksib, etorikoksib
b) Pretežno selektivni COX-2 inhibitori (semiselektivni): aceklofenak,
meloksikam, nimesulid
ACETILSALICILA KISELINA
Dugotrajna i raširena primena, kao i status bezreceptnog leka učinili su acetilsalicilnu
kiselinu (ASK) manje atraktivnom od novijih NSAIL-a u pogledu lečenja hroničnih zapaljenskih
stanja. Naime, aspirin se danas ređe koristi kao antiinflamatorni lek, dok se glavna klinička
primena odnosi na njegov antitrombocitni efekat (inhibicija agregacije trombocita, doze u rasponu
od 80 do 325 mg/dan).

NESELEKTIVNI COX INHIBITORI

Ibuprofen je prototip za derivate propionske kiseline, deluje antiinflamatorno, analgetički
i antipiretički. Podnošljivost je bolja nego kod ostalih nesteroidnih antireumatika, ali je
antiinflamatorno dejstvo slabije, npr. kod reumatoidnog artritisa su potrebne doze od 1.6-2.4 g
dnevno. Ibuprofen za oralnu primenu često se propisuje u manjim dozama, pri kojima ima
analgetski i antipiretički, ali ne i antiinflamatorni efekat. U malim dozama i pod različitim
zaštićenim nazivima dostupan je kao bezreceptni lek. Pri lokalnoj primeni, ibuprofen se apsorbuje
u fasciju i u mišić. U poređenju sa indometacinom, ibuprofen manje inhibira stvaranje mokraće i
manje pogoduje retenciji vode. Relativno je kontraindikovan kod osoba koje imaju nosne polipe,
sklonost angioedemu i bronhospastičku reaktivnost na acetilsalicilnu kiselinu. Interakcija sa
antikoagulansima nije uobičajena, dok istovremena primena ibuprofena i acetilsalicilne kiseline
ima antagonistički učinak na ireverzibilnu inhibiciju agregacije trombocita acetilsalicilnom
kiselinom i time može smanjiti efikasnost aspirina.
Naproksen je derivat nafilpropionske kiseline, delotvoran u uobičajenim reumatološkim
indikacijama. Pokazuje znaačajnu efikasnost, umerenu učestalost neželjenih dejstava i može da se
daje 2 puta dnevno po 375 mg. Kao i kod ibupofena, da bi se primenom naproksena ostvario
antiinflamatorni efekat, potrebne su više doze leka - više od 750mg/dnevno. Primenom viših doza
povećava se verovatnoća za nastanak neželjenih reakcija. Može se davati i deci sa juvenilnim
artritisom, po 10 mg/kg podeljeno u 2 doze. Učestalost krvarenja iz gornjih partija digestivnog
trakta, kod primene bezreceptong naproksena, je mala, ali još uvek značajno veća nego kod
primene bezreceptnog ibuprofena. U studiji poređenja sa ibuprofenom, diklofenakom i koksibima,
naporksen pokazuje manji kardiovaksularni rizik. Zabeleženi su drugi, uporedivi neželjeni efekti
kao i za ostale NSAIL-e, kao i retki slučajevi alergijskoga pneumonitisa, leukocistoklastičnog
vaskulitisa i pseudoporfirije. Važno je istaći da navedena meta analiza nije obuhvatila umereno
selektivne COX-2 inhibitore, čijim bi se uključivanjem u meta analizu verovatno dobili nešto
drugačiji rezultati u pogledu gastrointestinalne i kardiovaskularne bezbednosti NSAIL.

Flurbiprofen je najjači od derivata propionske kiseline, sa složenijim mehanizmom

delovanja od drugih NSAIL-a, podleže enterohepatičnoj cirkulaciji i nešto je efikasniji od
naproksena. Dobar je analgetik, i kao takav indikovan i kod umerenih bolova kao dismenoreja i za
postoperativnu analgeziju. Kod dismenoreje se najpre uzme 100 mg, pa na svakih 4-6 sati po 50-
100 mg, a najviše 300 mg dnevno. U ofalmologiji se furbiprofen koristi lokalno, za inhibiciju
intraoperativne mioze. Intravenski furbiprofen je efikasan analgetik nakon operacije srednjeg uha,
vrata i nosa, dok se u obliku pastila koristi za ublažavanje bola u grlu. Iako je profil štetnih efekata
furbiprofena sličan kao kod ostalih NSAIL­a, moguća su retka neželjena dejstva, kao što su
ataksija, tremor, mioklonus i rigiditet (simptomi slični parkinsonizmu).

Diklofenak je derivat sirćetne kiseline koji se koristi za lečenje bola i inflamacije blagog
do umerenog inteziteta. Osim kod reumatizma, može se koristiti kao analgetik postoperativno ili
kod kolika. Ulceracije u digestivnom traktu su nešto ređe nego kod primene drugih NSAIL. Fiksna
kombinacija diklofenaka i misoprostola (analog prostaglandina E1) smanjuje pojavu ulkusa u
gornjem delu digestivnog trakta, ali može uzrokovati dijareju. Očekivalo se da će primenom fiksne
kombinacije diklofenaka i omeprazola biti ostvarena značajnija delotvornost u smislu zaštite
digestivnog trakta. Međutim u CONDOR studiji koja je ovu fiksnu kombinaciju poredila sa
celekoksibom uočena je veća učestalost klinički značajnih anemija nepoznatog porekla ili porekla
nerešenog mogućeg GIT krvarenja, kao i češći štetni efekti na bubrege kod visokorizičnih
pacijenata. Izostanak očekivanog rezultata objašnjava se činjenicom da inhibitori protonske pumpe
(IPP) pogoršavaju oštećenja tankog creva uzrokovana uzimanjem NSAIL-a jer izazivaju disbiozu
(remete mikrobiotu), uz to povećavajući rizik od bakterijskog gastroenteritisa, nastanka
pneumonija i osteoporozom izazvanih fraktura (ručnog zgloba, kičmenih pršljenova, kuka). Uočen
je češći porast serumskih aminotransferaza kod primene diklofenaka u poređenju sa drugim
NSAIL. Oralne doze su 3 puta dnevno po 25-50 mg, retard tablete od 100 mg jednom dnevno.
Injekcije se daju duboko i.m. postoperativno 1 ili 2 puta po 75 mg u toku 2 dana, a kod renalnih
kolika 1 doza od 75 mg pa ako treba još 75 mg posle 30 minuta. Diklofenak se u obliku 0,1%-tnih
očnih kapi preporučuje za prevenciju postoperativne upale oka. Gel za lokalnu primenu sadrži
3%-tni diklofenak, a u obliku rektalnih čepića se može koristiti za analgeziju.

Etodolak je takođe derivat sirćetne kiseline, koji se koristi za lečenje bola i inflamacije
blagog do umerenog inteziteta. Kod akutnih stanja, odjednom se može uzeti 2-3 tablete, a kod
hroničnih ujutru i uveče po 1 tabletu od 200 mg. Indometacin je po dejstvu jednak ili bolji od
naproksena, ali ima znatno više neželjenih efekata, među kojima se izdvaja vrtoglavica kao razlog
za uvršćenje u trigonike (upozorenje za ometanje vožnje) i najviše draži želudac. Diflunisal je po
strukturi srodan salicilatima, ali mu je dejstvo jače i dugotrajnije. Više se koristi kao analgetik kod
umerenih bolova razne lokalizacije, ali i kod zglobnog reumatizma. Kod akutnih stanja i
povremenih bolova 1 g, a posle po 500 mg na 12 sati. U obliku 2%-tne masti za lokalnu primenu
u usnoj duplji, pogodan je za terapiju bolnih oštećenja oralne sluznice.

Ketoprofen je derivat propionske kiseline koji inhibira oba COX enzima (neselektivnost)
i lipoksigenazu. Istovremena primena s probenecidom uzrokuje porast koncentracije ketoprofena
i produžava njegovo poluvreme eliminacije. Efikasnost ketoprofena pri dozama od 100 do 300
mg/ dan ekvivalentna je efikasnosti drugih NSAIL-a. Uprkos delovanju i na prostaglandine i
leukotriene, klinička antiinflamatorna aktivnost ketoprofena nije bolja od drugih NSAIL-a.
Njegovi neželjeni efekti su slični kao i kod drugih NSAIL.
 Ketorolak je NSAIL koji se pretežno koristi kao efikasan analgetik, čak i kao zamena za
morfin u pojedinim indikacijama, poput blagog do umerenog postoperativnog bola. Potrebu za
opioidnim lekom može smanjiti za 25–50%. U ofalmologiji se koristi u lečenju zapaljenskih stanja
oka. Profil neželjenih efekata sličan je drugim NSAIL prilikom kratkotrajne primene, dok su pri
hroničnoj primeni zabeleženi češći neželjeni efekti na bubreg.

Piroksikam je dobar analgetik i snažan antiinflamatorni lek. Neselektivan je COX

inhibitor koji u visokim koncentracijama inhibira i migraciju polimorfonuklearnih leukocita i
funkciju limfocita, i smanjuje stvaranje slobodnih kiseoničkih radikala. Dugo poluvreme
eliminacije omogućava primenu jednom dnevno. Piroksikam se može upotrebljavati u lečenju
uobičajenih reumatskih bolesti. Može se davati i kod juvenilnog artritisa, kod akutnog gihta i
drugih bolesti kostiju i mišića. Doza za odrasle je 20-40 mg u akutnoj fazi, a posle po 20 mg posle
jela. Deca starija od 6 godina treba da dobijaju doze usklađene sa težinom: do 15 kg 5mg/dan; do
25 kg 10mg/dan; do 45 kg 15mg/dan i preko 46 kg po 20mg/dan. Pri primeni piroksikama u
dozama većim od 20 mg/dan, povećana je učestalost peptičkog ulkusa uz popratno krvarenje.
Epidemiološka istraživanja pokazuju da je rizik oko 9,5 puta veći pri primeni piroksikama u
poređenju s drugim NSAIL. Tenoksikam je vrlo sličan piroksikamu, deluje dugotrajno i daje se 1
put dnevno 20 mg kao tableta ili supozitorija i ima sličnu podnošljivost.

Ostali preparati, kao što su azapropazon, fenilbutazon, tolmetin, sulindak, karprofen i

meklofenamat, ređe se primenjuju i nisu ovde detaljno prikazani.

SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORI

Selektivni inhibitori COX-2 su razvijeni u cilju selektivne inhibicije sinteze prostaglandina
izazvane COX-2 izoenzimom na mestima zapaljenja, a bez ometanja delovanja konstitutivnog
COX-1 izoenzima koji ima fiziološku ulogu u digestivnom sistemu, bubrezima i trombocitima.
Analgetski, antipiretički i antiinflamatorni efekti COX­2 inhibitora slični su delovanju
neselektivnih NSAIL-a, dok je učestalost neželjenih gastrointestinalnih efekata značajno manja.
COX­2 inhibitori u uobičajenim dozama ne deluju na agregaciju trombocita posredovanu
tromboksanom (nastaje delovanjem COX-1). S druge strane, oni inhibiraju sintezu prostaciklina
posredovanu COX-2 izoenzimom u endotelu krvnih sudova i samim tim COX-2 inhibitori nemaju
kardioprotektivne efekte, poput malih doza aspirina.

Selektivni COX-2 inhibitori mogu biti visoko selektivni COX-2 inhibitori tzv. koksibi,
poput celekoksiba, rofekoksiba i valdekoksiba i pretežno selektivni COX-2 inhibitori
(semiselektivni), kao što su aceklofenak, meloksikam i nimesulid. Kod pacijenata sa
osteoartritisom kolena koji pritom imaju i veći broj faktora rizika za pojavu krvarenja iz gornjih
partija gastrointestinalnog trakta, preporuka je dati selektivni COX-2 inhibitori u kombinaciji sa
inhibitorom protonske pumpe.
 Visoko selektivni COX-2 inhibitori - koksibi
Zbog konstitutivne uloge COX-2 izoenzima u bubregu, preporučene doze COX­2
inhibitora imaju štetne efekte na bubreg baš kao i klasični NSAIL. Osim toga, klinički podaci
ukazuju na izraženiju povezanost primene visoko selektivnih COX-2 inhibitora i porasta
kardiovaskularnih incidenata, nego što je to slučaj za većinu klasičnih NSAIL-a. Iz tog razloga,
većina visoko selektivnih COX-2 inhibitora, npr. rofekoksib i valdekoksib, je povučena sa tržišta.
Celekoksib je visoko selektivni COX-2 inhibitor, 10-20 puta selektivniji za COX-2 izoenzim nego
za COX-1. Prilikom primene celekoksiba, učestalost endoskopski dokazanih ulkusa manja je nego
za većinu drugih NSAIL­a. Celekoksib može uzrokovati osip, najverovatnije zbog sličnosti sa
sulfonamidima. Pri uobičajenim dozama ne deluje na agregaciju trombocita. Lumirakoksib je
izrazito selektivan za COX-2 (500 puta potentniji na COX-2 nego na COX-1), ali je pre više godina
povučen iz upotrebe zbog smrtnih slučajeva usled insuficijencije jetre. Etorikoksib je takođe vrlo
selektivan za COX-2 (oko 100 puta potentniji nego za COX-1) registrovan u više evropskih
zemalja, uključujući i Srbiju u kojoj je prisutan kao jedini visoko selektivni COX-2 inhibitor na
tržištu. Ne sme se primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjima bubrega i/ili jetre.

Pretežno selektivni (semiselektivni) COX-2 inhibitori

Nimesulid je NSAIL sa analgetičkim i antipiretičkim dejstvom. Snažnije inhibira COX-2
izoenzim koji se stvara u toku zapaljenskih procesa, a manje fiziološki COX-1. Pored ovog
mehanizma, smatra se da u dejstvu nimesulida učestvuju još i inhibicija faktora inhibicije
trombocita, prevencija stimulacije perifernih nervnih završetaka citokinima, sprečavanje
oslobađanja histamina i inhibicija sinteze metaloproteaza. Dostupan je u raznim oblicima:
tabletama, čepićima, praškovima i topikalnim gelovima. U SAD-u nije stekao odobrenje Agencije
za hranu i lekove (FDA), a zabranjen je i u drugim zemljama zbog slučajeva žutice i hepatitisa
uzrokovanih njegovom upotrebom. U Republici Srbiji je primena nimesulida ograničena na
primarnu dismenoreju i akutni bol u trajanju terapije do 15 dana. Primena ovog leka je
kontraindikovana kod dece mlađe od 12 godina, kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom,
oboljenjima jetre ili ozbiljnim oboljenjima bubrega i u slučaju preosetljivosti. Zbog potencijalne
hepatotoksičnosti, zabranjena je istovremena primena nimesulida sa drugim potencijalno
hepatotoksičnim lekovima. Meloksikam je enolkarboksamid sličan piroksikamu, selektivniji za
COX-2 u odnosu na COX-1, u najmanjoj efikasnoj dozi od 7,5 mg/dan. Ova selektivnost se gubi
pri većim dozama. Meloksikam ima povoljniji bezbednosni profil u digestivnom traktu u
poređenju sa piroksikamom, diklofenakom i naproksenom.

ACEKLOFENAK U FOKUSU
Aceklofenak prema odnosu inhibicije COX-1 i COX-2 izoenzima spada u pretežno COX-
2 inhibitore, jer 4x jače inhibira COX-2 od COX-1. On smanjuje nivo PGE2 u sinovijalnoj tečnosti
i suprimira stvaranje PGE-2 u inflamatornim ćelijama krvi – polimorfonuklearnim leukocitima i
mononuklearnim ćelijama imunog sistema, direktnom enzimskom inhibicijom, ali i smanjenjem
ekspresije gena za enzim COX-2. Dodatno, već je pomenuto da NSAIL imaju različit potencijal
da inhibiraju sintezu citokina, kao i da imaju različit uticaj na sintezu matriksa hrskavice. U studiji
Syggelos i saradnika, na uzorcima dobijenim od pacijenata sa osteoartritisom pokazana je prednost
aceklofenaka u odnosu na druge predstavnike ove terapijske grupe, nishodna regulacija ekspresije
gena za produkciju interleukina-6 (IL-6) i gena za TNF-α. Takođe, aceklofenak je smanjio nivo
TNF-α mehanizmom koji ne zavisi od uticaja na nivo PGE-2. Rezultati studija sprovedenih na
krvnim ćelijama pacijenata sa osteoartritisom ukazali su da aceklofenak smanjuje produkciju IL-
1 β i TNF-α, ali ne utiče na sintezu IL-6, dok utiče na bazalnu i IL-1β indukovanu sintezu ovog
medijatora u humanim hondrocitima in vitro. Potvrđeno je i smanjenje nivoa PGE-2 u sinovijalnoj
tečnosti kod pacijenata sa akutnim bolom u kolenu. Studije sprovedene in vitro ukazuju da
aceklofenak povećava sintezu glukozaminoglikana i hijalurona, i na taj način pomaže obnavljanju
hrskavice. Takođe, na hondrocitima, koji su izolovani iz kolena pacijenata sa osteoartritisom,
pokazano je da aceklofenak smanjuje indukovanu sintezu IL-1β. Dodatno, aceklofenak je smanjio
bazalnu, kao i IL-8 i IL-1β indukovanu sintezu IL-6. Henrotin i saradnici su na izolovanim
humanim hondrocitima pokazali da aceklofenak smanjuje bazalnu i IL-1β indukovanu produkciju
IL-6 kako u normalnim, tako i u hondrocitima pacijenata sa osteoartritisom. Sve ovo
nedvosmisleno ukazuje na potencijalni značaj primene aceklofenaka u terapiji zapaljenjskih i
bolnih patoloških stanja, naročito u zglobovima.

Farmakokinetika: Nakon oralne primene, bioraspoloživost aceklofenaka je 100%. Od

celokupne koncentracije 60% leka dospeva u sinovijalnu tečnost zglobova. Glavni metabolit
aceklofenaka je 4'-hidroksiaceklofenak (oko 80%), dok su u manjem procentu (oko 20%)
zastupljeni: diklofenak, 5-hidroksiaceklofenak, 4'- hidroksidiklofenak, 5-hidroksidiklofenak. U
humanoj populaciji, aceklofenak se primarno metaboliše preko izoenzima citohrom P450 2C9
(CYP 450 2C9), pri čemu nastaje 4’–hidroksiaceklofenak, metabolit za koji je pokazano da ima
hondroprotektivnu aktivnost inhibicijom aktivnosti IL-1, kao i nishodnom regulacijom bazalne i
IL-1 indukovane sinteze matriks metaloproteinaza. Takođe, ovaj metabolit aceklofenaka smanjuje
oslobađanje proteoglikana, mehanizmom nezavisnim od PGE-2, čime se dodatno doprinosi
delovanju leka. Dodatno, hidrolizom aceklofenaka nastaje diklofenak, mada je njegova
koncentracija u sistemskoj cirkulaciji oko 100 puta niža, prisustvo ovog metabolita obezbeđuje
produženo delovanje. Pored toga, na izolovanim hondrocitima pokazano je da i 4’–
hidroksiaceklofenak i diklofenak inhibiraju bazalnu i IL-1 indukovanu sintezu IL-6.

Efikasnost: Aceklofenak je primer leka koji brzo postiže maksimalnu koncentraciju u krvi,
za 1,4-2h od uzimanja, dok mu je poluvreme eliminacije oko 5h. Stoga, radi se o leku koji je
pokazao efikasnost u lečenju akutnog bola, kao što je dentalni i lumbalni bol, ali i hroničnog bola.
Maksimalna preporučena dnevna doza je 200 mg, primenjena u dve odvojene doze od 100 mg
(ujutru i uveče). Generalno, nije potrebno smanjenje doze kod starijih pacijenata, međutim,
potrebno je pridržavati se mera opreza. Treba izbegavati istovremenu primenu aceklofenaka sa
drugim NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore COX-2. Literaturni podaci sugerišu da
aceklofenak pokazuje veću efikasnost u terapiji skeletno-mišićnih bolnih i/ili zapaljenjskih stanja
u odnosu na diklofenak. Pokazano je da je antiinflamatorna i analgetska aktivnost aceklofenaka
efikasna kao i terapija ostalim NSAIL (ketoprofen, indometacin, diklofenak i tenoksikam) kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Aceklofenak je efikasan kao i ostali NSAIL (diklofenak,
piroksikam i naproksen) u smanjenju bola i poboljšanju funkcionalnosti pacijenata sa
osteoartritisom. Efikasan je u smanjenju bola i motorne ukočenosti poput ostalih NSAIL
(naproksen, indometacin i tenoksikam) u duplo-slepoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa
ankilozirajućim spondilitisom. U studiji u kojoj je poređena efikasnost aceklofenaka i diklofenaka
potvrđeno je da su oba leka jednako efikasna u smanjenju bola zgloba, mada je taj efekat bio brži
nakon primene aceklofenaka, pri čemu je samo nakon primene aceklofenaka došlo do smanjenja
u nivou PGE-2 u sinovijalnoj tečnosti. Potvrđena je i efikasnost aceklofenaka u odnosu na placebo
u terapiji umerene ili jake zubobolje.
Bezbednost: Generalno, svi NSAIL, uključujući i COX-2 selektivne, su u ekvipotentnim
dozama uporedive kliničke efikasnosti. Stoga, glavne razlike među NSAIL leže u bezbednosti
njihove primene. Više studija je ukazalo da se aceklofenak bolje podnosi od više drugih NSAIL,
uključujući naproksen, piroksikam, indometacin i ketoprofen, Slika 1.

Slika 1. Podnošljiovst aceklofenaka u poređenju sa naproksenom (A i B),

piroksikamom (C), indometacinom (D) i ketoprofenom (E) u kliničkim studijama

Iolascon et al. A Review of Aceclofenac: Analgesic and Anti-Inflammatory Effects on

Musculoskeletal Disorders. J Pain Res. 2021.
 Najčešći neželjeni efekti aceklofenaka su dispepsija i abdominalni bol sa incidencom
pojavljivanja većom od 5%. Neophodan je oprez prilikom primene aceklofenaka kod pacijenata
sa ozbiljnim gastrointestinalnim, kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima. Rezultati
meta-analize sugerišu da aceklofenak pokazuje manji rizik od diklofenaka za ispoljavanje GIT
neželjenih efekata. Najčešći neželjeni efekti van GIT-a nakon oralne primene aceklofenaka su
vertigo, svrab, crvenilo i dermatitis, sa incidencom manjom od 5%. Pokazano je da pacijenti koji
uzimaju pretežno COX-2 selektivne inhibitore, poput aceklofenaka, imaju manji rizik za pojavu
komplikacija u GIT-u, Slika 2. Nešto veći rizik imaju bolesnici koji piju ibuprofen i diklofenak,
dok izražen rizik za krvarenje imaju pacijenti koji uzimaju ketoprofen, naproksen, indometacin,
priroksikam i ketorolak.

Slika 2. Relativni rizik za pojavu komplikacija gornjih partija digestivnog trakta

različitih NSAIL, na osnovu sistematskih pregleda i meta analiza

Iolascon et al. A Review of Aceclofenac: Analgesic and Anti-Inflammatory Effects on

Musculoskeletal Disorders. J Pain Res. 2021.
Relativni rizik za krvarenje u GIT-u je utoliko veći, što je veći stepen inhibicije COX-1.
Ipak, čak i pacijenti koji uzimaju visoko selektivan COX-2 inhibitor mogu da imaju krvarenje u
želucu, i to iz postojećeg ulkusa. Pokazano je da COX-2 ima ulogu u zarastanju ulkusa, što se
onemogućava blokadom ovog izoenzima. Zbog toga treba biti pažljiv kod primene NSAIL, čak i
COX-2 selektivnih, kod stariji i osetljivih pacijenata. I pored manje pojave neželjenih reakcija
aceklofenaka u odnosu na druge lekove iz ove terapijske grupe (npr. u odnosu na diklofenak i
indometacin), i dalje rizik od izazivanja neželjenih efekata u GIT-u nakon oralne primene leka
postoji, i ne može se zanemariti.
Kako u pogledu gastrointestinalne, tako i u pogledu kardiovaskularne bezbednosti, NSAIL
pokazuju međusobne značajne razlike. Neželjeni efekti NSAIL na kardiovaskularni sistem
obuhvataju porast krvnog pritiska, retenciju tečnosti, posledičnu insuficijenciju srca, ali i
trombotične kardiovaskularne događaje (infarkt miokarda, ishemijski i hemoragijski
cerebrovaskularni insult). Rizik je utoliko veći ukoliko se primenjuju velike doze NSAIL u dužem
vremenskom periodu, a naročito ukoliko NSAIL primenjuju pacijenti sa nekim od faktora rizika
(pacijenti sa anginom pektoris, preležanim infarktom miokarda, hipertoničari). Kardiovaskularna
bezbednost NSAIL bila je, pored gastrointestinalne bezbednosti, predmet nezavisnog SOS (Safety
Of non-Steroid anti-inflammatory drugs) projekta koji je finansirala EU nakon uočenog
potencijalnog rizika po javno zdravlje usled primene NSAIL kao najčešće korišćene grupe lekova,
a sa ciljem da sveobuhvatnom, retrospektivnom analizom stručnih i naučnih publikacija na ovu
temu donese relevantne zaključke. SOS projekat je uključio radove objavljene između 1980. i
2011. godine o 27 različitih NSAIL, kreirajući tako bazu podataka kohorte od preko 8,5 miliona
pacijenata. Jedan od važnih zaključaka je da pacijenti lečeni aceklofenakom imaju najmanji
relativni rizik za akutni infarkt miokarda ili hospitalizaciju usled slabosti srca.
Dugotrajna primena NSAIL može da izazove dozno-zavisno smanjenje formiranja
prostaglandina i dovede do insuficijencije bubrega. Uticaji na funkciju bubrega su u slučaju
uzimanja aceklofenaka obično reverzibilni po prestanku terapije. Važnost prostaglandina u
održavanju bubrežnog protoka krvi treba da se uzme u obzir kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom srca ili bubrega, disfunkcijom jetre, onih koji se leče diureticima, kao i kod pacijenata
koji se oporavljaju od operacije ili su iz drugih razloga u riziku od hipovolemije, kao i kod starijih.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno smanjivati dozu
aceklofenaka. Oprez je neophodan kod pacijenata koji boluju od blagog do umerenog oštećenja
funkcije jetre, gde je preporuka smanjenje doze leka na pola u odnosu na uobičajenu dozu od
200mg. Kao i kod drugih NSAIL, alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne
reakcije se mogu pojaviti i bez prethodne izloženosti leku. Neophodna je redovna kontrola (npr.
funkcije jetre i bubrega, kao i krvne slike) kao mera opreza kod svih pacijenata koji su na
dugotrajnoj terapiji NSAIL-ima.

U zaključku, može se reći da su osnovni ciljevi terapije reumatskih i drugih bolnih stanja
aceklofenakom: smanjenje bola i inflamacije, poboljšanje pokretljivosti i funkcionalnosti, kao i
sprečavanje i/ili usporavanje dalje progresije zapaljenskog procesa. Shodno tome, osim u kontroli
simptoma, aceklofenak pokazuje veliki potencijal svojim uticajem na nivo i sintezu
proinflamatornih citokina, kao i potencijalnim efektima na regeneraciju tkiva, kao što je hrskavica.
U poređenju sa drugim NSAIL, aceklofenak je podjednako efikasan kao i diklofenak, naproksen,
indometacin i piroksikam. Međutim, bezbednosni profil aceklofenaka pokazuje manju učestalost
neželjenih efekata od ostalih NSAIL-a. Uzimajući u obzir da je terapija bolnih stanja neretko
hronična, poželjno je izabrati NSAIL koji ima minimalne neželjene efekte, što posebno opravdava
primenu aceklofenaka.
Literatura
1. Katzung B, et al. Basic & Clinical Pharmacology. 14th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2018.

2. Kažić T, et al. Gotovi lekovi: Priručnik za farmakoterapiju. 15. izdanje. Beograd: Integra, 2016.

3. Martindale: the complete drug reference 40th edition, Buckingham R. (ed.), The Pharmaceutical Press,
London, 2020.

4. Brune K, Patrignani P, New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory
drugs, Journal of Pain Research 2015; 8:105–18.

5. Celecoxib Versus Omeprazole and Diclofenac in Patients With Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis
- CONDOR

6. Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (SOS) Project Consortium, SOS Final Report,
CORDIS, European Comission, Last updated on: 2013-01-08

7. Safety of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (SOS) Project Consortium, Non-steroidal anti-

inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: nested case-control study, BMJ
2016; 354:i4857.

8. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs:

network meta-analysis. BMJ 2011; 342:c7086.

9. Schattenkirchner M, Milachowski KA. A double-blind, multicentre, randomised clinical trial comparing

the efficacy and tolerability of aceclofenac with diclofenac resinate in patients with acute low back pain.
Clin Rheumatol 2003; 22(2):127-35.

10. Alvarez-Soria M, Herrero-Beaumont G, Moreno-Rubio J et al. Long-term NSAID treatment directly

decreases COX-2 and mPGES-1 production in the articular cartilage of patients with osteoarthritis.
Osteoarthritis Cartilage 2008; 16(12):1484- 93.

11. Syggelos S, Giannopoulou E, Gouvousis P et al. In vitro effects of non-steroidal anti-inflammatory

drugs on cytokine, prostanoid and matrix metalloproteinase production by interface membranes from loose
hip or knee endoprostheses. Osteoarthritis and Cartilage 2007;15(5):531-42.

12. Legrand E. Aceclofenac in the management of inflammatory pain. Expert Opinion on Pharmacotherapy
2004; 5(6):1347-57.

13. Dooley M, Spencer CM, Dunn CJ. Aceclofenac. Drugs 2001; 61(9):1351-78.

14. Noh K, Shin BS, Kwon KI, et al. Absolute bioavailability and metabolism of aceclofenac in rats. Arch
Pharm Res. 2015; 38(1):68-72.

15. Sanchez C, Mateus MM, Defresne M-P et al. Metabolism of human articular chondrocytes cultured in
alginate beads. Longterm effects of interleukin 1beta and nonsteroidal antiinflammatory drugs. The Journal
of Rheumatology 2002; 29(4):772-82.

16. Henrotin Y, De Leval X, Mathy-Hartet M et al. In vitro effects of aceclofenac and its metabolites on
the production by chondrocytes of inflammatory mediators. Inflamm Res. 2001; 50(8):391-9.
17. Yang JH, Suk KS, Lee BH, et al. Efficacy and safety of different aceclofenac treatments for chronic
lower back pain: prospective, randomized, single center, open-label clinical trials. Yonsei Med J. 2017;
58(3):637-43.

18. Patel PB, Patel TK. Efficacy and safety of aceclofenac in osteoarthritis: A meta-analysis of randomized
controlled trials. Eur J Rheumatol. 2017; 4(1):11-8.

19. Iolascon G, Giménez S, Mogyorósi D. A Review of Aceclofenac: Analgesic and Anti-Inflammatory

Effects on Musculoskeletal Disorders. J Pain Res. 2021; 14:3651-63.