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    EFECTO. DE_ UN FARMACO. NO St EVIDENCIA. NECESARIAMENTE EN | AQUEL ORGANO DONDE SE OBFIENE SU MAXIMA CONCENTRACION 1.0 PLORAHAM. (PHARMACOLOGY FOR MEDICAL STUDENTS: OXFORD PUBLISHERS 1976) UCION DE_LOS EARMACOS} ®, el lector debe estar en capacidad de: Ia distribucién de un férmaco en los compartimentos del a las proteinas del plasma en cuanto a: ‘membranas biolégicas. LIOTECA UIS de la distribucién preferencial de un fférmaco en los bir los siguientes aspectos: FARMACOCINETICA ‘5. Explicar en cuanto al paso defirmacos a través dl placenta sctores que determinan la velocidad de difusion. tf Tmponaneta dela relacion entre Ia concentracin del farmaco en sangre deanteria veng umbilicales, ¢_ Repercusiones terapéuticas de la existencia de la 6 Definir los siguientes conceptos relacionados con la distribucién de los firmacos barrera matemo-feto-placentaria a. Redistribucion de los farmacos. b, Volumen aparente de distribucion. oy INTRODUCCION Realizado el proceso de absorcion y ubicado el farmaco en el torrente sanguineo, su destino inmediato tiene ver con la distribucién a los diferentes i corporales de interés farmacocinetico’ sitios de staat y er ie SEs6 ‘organicos intervienen en este sentido como solventes y transportadores para la gran mayoria de que igualmente se deben disolver en el agua que rodea las células a fin de tener accu 4 ello. que la distribucion del agua en los diferentes compartimentos corporales se debe planet, ‘cuando se quiere estudiar la distribucién de los medicamentos. if istancias que se distribuyen ampliamente en los abt nr iguna area en particular. El manitol y la inulit eal ebay son utilizados para medir el volumen extracelular y logiamt ‘que no atraviesa la pared capilar tinicamente se distribuye po ¥ se hace referencia a que 9% |. Uno de ellos es el plasma, y 105 DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS AGUA CORPORAL 9 (Lentamente accesibies: Hueso, (6 % ) tendon, cartilago) Alcohol ncuN cberora L 9, ee (Répidamente accesible) (60%) Membrana celular OTECA UIS de 0,05 Lis/Kgr. Un volumen de 100 ml. de , cerca de 0,1 gr. de azécares y 0,4 a 0,6 gr. de se puede elevar por encima de | gr/100 mi. Por val. Mientras una proporciGn del farmaco se uyentes sanguineos (eritrocitos y otras células ‘compartimento plasmético debido a que s pparedles de los capilares, es més frecuente ide una fuerte unién de éste a las proteinas ——————— CC Be 521 icin doe acs as pres PRES écules pequefas ‘Varios tif de proteinas_plasméticas interactian con mal Ped (véase fi Mtgloulins, ‘ransferrina y ceruloplasmin: {nteractdan de manera fuerte y especifica con |, mealoslone rvamente,y son esencaes parse IahePar sanguineo de estos iones. Las int) ‘en gran medida en la unién con Jas moléculas liposolubles, incluidas aquellas de "POprOag fisiol6gica tales como 1a vitamina ‘A y otros carotenoides, vitamina D, colesterol y re ge gummaglobulinas, interactian Muy especificamente con los Tuten a {nsignificante con la mayorfa de Tos férmacos. an igura $2) severe 1a participacién més importante en 1a uniGn con los férmacos es la realizada Drincipal protena del plasma (50% del total), la cual ha ei cristalizada y bien cereal sejatido qu reacefona con una ampli variedad de firmacos, con frecuencia se wiliza come iis investigaciones sobre la unin farmaco-protefna sérica. oie Gu" (coruloplasmina) i Pequere que la coterie 0, eas para In investigacion det trme® i, me ——__________DISTRIBUCION bE Los FARMACOS coneentracién total de firmaco, debido a su liberacién de la proteina desnaturalizada. Por otro lado, la ‘mayoria de los ensayos biolégicos son sensibles s6lo al firmaco libre. Actualmente, en Ia albiimina se han caracterizado cuatro sitios, o locus, para la unién de firmacos (que se especifican en 1a tabla 5.1). El punto 1, el menos especifico de los cuatro, fija numerosos firmacos con cstructuras quimicas “muy diversas entre si, como los siguientes: warfarina, —fenilbutazona anticonvulsivantes y diversas sulfonamidas. La warfarina se fija de manera especifica a este punto, y la capacidad de diversos flrmacos para desplazar la warfarina se ha utilizado como criterio para determinar la fijaciGn del punto 1. Andlogamente, el diazepam se ha utilizado como marcador para el punto I, que es relativamente mas especifico. Igualmente para el locus Ilse ha escogido a la digoxina y para el locus 1V al ‘amoxifeno, Yarios firmacos compitan por un mismo lugar de fijacién o locus en las ‘Produce desplazamiento del sitio de unién, aumento de la fraccién libre del teracciones medicamentosas (para el efecto, refigrase al capitulo doce ye Locus TT Locus IV @igoxinay | _(Tamoxifeno) His Digoxina ‘Tamoxifeno Acetil-Digoxina awroaA paeccen —— ce f cocinétcas dela fijacién de los fi Dlasmitcns 5.2.2 Consecuencias: : cas no difunde a través de los capilares, por jo a fragein de firmaco ligado a pots ane ho tiene acceso a Tos sitios de actin, depig | mientras dicho farmaco permanezsa St Cy transitorio en circulacién. Igualmente, su eliminscgg biotransformaci, y se consituye 6n HP ors mis protongado. “ ‘on base ent antriog, se pueden plantar las siguientes afirmaciones de indudable repercusin clinica y terapéutica: “+ Una mayor unién rasméticas reduce: la concentracién de férmaco libre, su actividad gia es ree de. biotransformaciGn, y su excreciOn por filtracidn glomerule firmaco que se une en elevada proporcién a las protefnas plasméticas puede competi con oto co que también se ligue en alto porcentaje al mismo locus de las protefnas plasmaticas, Como ja, el efecto farmacol6gico del farmaco desplazado debe aumentar, ~ aaboriic wet enas con alta afinidad por las proteinas plasmiticas (ejemplo, bilirrubina y deidos .desplazar una buena proporcién del farmaco ligado a proteinas plasméticas ‘catacterizadas por hipoalbuminemia (ejemplo: falla hepdtica 0 sindrome itraci6n plasmatica de firmaco libre y activo. EN EL COMPARTIMENTO EXTRACELULAR alrededor de 0.2 LU/Kg. y es, a su vez, el volumen de distribucide olares, como tubocurarina, gentamicina y carbenicilina. Ess ‘células debido a su escasa solubilidad en los lipidos, y en general, “4 Presentar un volumen de distribuciGn superior al val ‘que se hayan ligado con elementos del compartimet® fécilmente las membranas distant). La unién del fairmaco en or 10s lipidos del organism Po del smo. ef i organismo (por ejemplo: morfina, digoxina y haloperidol), Los férmacos con un gran volumen de distribucién, normalmente penetran con relativa facitidad las barreras fisiologicas y tienen acceso a otros ‘compartimentos transcelulares. STRIBUCION A TEJIDOS DI E DEPOSITO. ido adiposo esti en capacidad de almacenar gran cantidad de firmacos liposolubles y convertirse en un sitio gealpecemsins, después de la administracion de tales farmacos. El equilibrio entre la jposo y su forma libre en el plasma se obtiene tardiamente y con Jineo al tejido adiposo es relativamente bajo. tgualmente, la 0 al plasma requiere de un periodo prolongado de tiempo para su 0 del organismo puede llegar al 50%, e incluso, en la inanicién a, la grasa acttia como un reservorio importante para sta un 70% del tiopental sédico, se puede encontrar en el tejid, _ ‘se acumulan en el misculo esquelético y otras células, {que en los liquidos extracelulares. Si la concentracién el tejido implicado puede consttuir un depésito importante del ‘eorresponde a una buena proporcién de la masa corporal total ‘administrar crénicamente el antimalérico quinacrina, cuya mil veces superior ala plasmatica. i j= 2 cial de distribucién de los firmacos. Por ejemplo, ta... répidamente extraida por el higado, excretada por el através de la mucosa intestinal y. nevamente reden acumular en el hueso por absorcién sobre la superficie y para ciertas 9 por un tiempo mis aaa Otros liquidos ‘acuoso, la endolinfa y el liquido articular no n en ellos de cantidades significativas de ‘el cilculo de la dosis de un medicamento, la istracion del medicamento, asi como los SS OSS wa ‘QUE MODIFICAN LA DISTRIBUCION DE LOS FARMACOs : ees es, In velocidad e intensidad en la distribuciig En un ato joven y sano, bajo conisions Toles es modificada por miitipls factors ene ge redicamentos alos diferentes petemendide Spiiobbiided, eaads a ee ‘cualquier condiciéa fisioldgiea o patoldgica que modifique las propiedades fisicoquimicas del farmacs, act a ins proteins plasmdticas 0 tsulaes, ola perfusiOn tisular, puede altear la distibucin ig firmaco en el organism. [La veloctded con la cual un firmaco desaparece del torrente sanguineo es proporcional al gradient _coacentraciin del firmaco libre en el plasma con relacién a la que tiene en el agua extravascular. De ’ ‘mientras el firmaco esté unido a las proteinas plasmiticas, no contribuye al gradiested ‘no puede ser filtrado por los riftones y, oo inerte. We que se distribuyen por difusidn simple deben estar en el plasma en forma libre y no ionizade “tn alto coeficiente de reparto grasa/agua. Por ello, para dichas sustancias ks -caricter fisicoquimico son: el gradiente de concentracién, la unin a proteas te liposolubilidad, a con peso molecular menor de 60000, la pared capilar (con excepeién de los NC) no constituye una barrera para el trinsito de los firmacos, incluso si su liposolubilid forma jonizada al pH plasmitico. Ellos se podran transferir por fenestras (como end - Pituitaria'y gléndulas exocrinas) y uniones maculares intercelulrs astrointestinal, hueso, higado, corazén, etc.). Ademas, en dicks Terma Pinostaros que psibitan of transporte, incluso, de moles Be : ‘mites, por ejemplo, desde el cerebro que esti rcanen que _iticulaciones, que tienen una vascularizacion mucho Proporcién de fa sangre circulante (cere irmaco, mientras que otros tejidos £9 ‘mucho mas baja del flujo sanguine? 2 Trasporte por fenestras’ eo Permeabilidad celular entre uniones maculares wr a través de fenestras y los sar a ciertas estructuras orgdnicas ha sugerido la Jos medicamentos a dichos compartimentos. aque colorantes inyectados en la sangre no tiften mpermeabilidad se debe a la forma intima de la el epitelio de los procesos ciliares es una inzan concentraciones elevadas en humor . i istencia de numeroso ‘ i6n terapéutica, 1a existencia de o8 trabajos Sin embargo, debido a la reconocida. te dice Ia dificultad de acceso de farmacos sistémicos Ms i ién, imiento més proful cerebro (en cualquier individuo), es Obvio destacar yal ; x Sagem » ica. Por ello se estudian a continuacién con may 5.7.1 Barrera hematoencefiilica cerebro constit ral; sin embargo, recibe cerca del 16% del gasto cardiaco, Ape eS al ait 0.5ml/gt/min, comparado con 0.05 de! miisculy © en reposo. Por tanto, se podré esperar que los farmacos se equilibren rdpidamente entre i ‘el cerebro. En efecto, algunos lo hacen, sin embargo, una gran cantidad de medicamentos al tejido cerebral con dificultad y algunos précticamente no se transfieren. ch comprobé que un colorante dcido (el azul de tripano), inyectado en el torrente sanguineo rimentacién teiiia todos los tejidos corporales, con excepcién de la mayor parte del y el liquido cefalorraquideo (LCR). Este hallazgo dio pie a postular el ca. Esta barrera no es absoluta, en realidad, representa una diferencia con otros tejidos, en cuanto a permeabilidad capilar se refiere. ies Dy de este concepto, es conveniente analizar, en primera instancia, la forma _Presente en 1a circulacién sistémica tiene acceso al tejido encefilico. En lines Penetrar a los tejidos del sistema nervioso central por dos vias distintas: la cefalorraquideo. Las arterias carétida interna y vertebrales se unen en la 1 poligono de Willis, a partir del cual salen los vasos mas importantes pat -- incluyendo los plexos coroides de los ventriculos laterales y del tecet Nposolubles y 16gicamente con un mre, CsPacio intersticil en el SNC es 2 ‘ Por lo cual, es muy poco probable | & no Ser que penetren por un mecanis™ DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS ficil estudiar el transit de sustancias (y | B mis Roomagaideo al encéfalo, si el fendmeno Mare ene nO se desglosa en dos el seamento del espacio intravascular al Ti ’ ar al liquido cefalorraqui SSarorquideo al encéfalo. Las relativasdiicutades para que se alice eaten anata del liguido seivfrensia permite postular In existencia de una *barvere hececioliosssnss cas Procesos de joral” (sangre-LCR) y "barrera eworencetilica” (LCR-encéfalo) insporte) desde el liquido primero, el trinsito del Endotelio capilar -rreok % cipalmente por el plexo coroideo vascular de tubre es tan permeable para las moléculas (eohas de oclusién) entre las células del quideo, lo cual pricticamente impide lorraquideo, Solamente se transferirin igrasi/agua, La figura 5.5 ilustra esta FARMACOCINETIOA LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO Mecanismos de Trasporte Activo Difusig, n Lipidica, Zonas de Oc! sion Union: jertas entre Células Endoteliales —_ Endotelio Capilar a | Membrana Basal ESPACIO INTRAVASCULAR 5.5 Capilar sanguineo en el plexo coroideo. pict desde el LCR al encéfalo se realiza por transferencia a través del eptto por células del epitelio coroideo que no estén unidas por zoms& permeables y permiten una transferencia menos estricta de las sustancas (Véase figura 5.6). En otros términos, la barrera hematoencefilica es ms ENCEFALO Difusion Células Ependimales x Ausencia de Zonas de 0: PO CEFALORRAQUIDEO Todas estas consideraciones morfofisiologicas sugieren que los férmacos alcanzan el cerebro desde la circulacién atravesando las células en lugar de pasar entre ellas. Solo medicamentos con un coeficiente de Teparto grasa/agua elevado son capaces de atravesar las células endoteliales y epiteliales estrechamente aglutinadas. Los faérmacos parcialmente ionizados y solo moderadamente liposolubles penetraran a un ritmo considerablemente mas lento. Los firmacos insolubles en lipidos, o muy ionizados, no alcanzarin el cerebro en cantidades importantes. Como el pH del Iiquido cefalorraquideo es aproximadamente 7,35, hay cierta tendencia a que las bases orgénicas débiles estén més concentradas en el LCR, y que los dcidos ‘orginicos débiles sean excluidos. Ademés, para la difusién s6lo resulta disponible la forma libre de! firmaco, por lo cual, la proporcién de férmaco unido a las proteinas plasmaticas pueden tener un efecto decisivo sobre la intensidad de la transferencia del medicamento hacia el cerebro. Por ejemplo, la 1a proteinas plasméticas) es captada por el tejido cerebral del perro a un ritmo !@ proteinas plasméticas en un 60%). Para apreciar mejor estas ‘que muestra ta forma como estos parimetros fisicoquimicos los farmacos al SNC. fisicoquimicas de varios firmacos con su. velocidad de Fraccin sin alpH=74 ‘0613 0.996 0337 ‘0.008 __ 0.998 Funidireccional, o sea desde su lugar de formacién en su lugar de salida por las vellosidades aracnoideas. el tejido cerebral, o ser devueltos a la circulacién de las vellosidades aracnoideas. Al imento del LCR con el flujo del Iiquido, sino Ssaliendo del LCR y volviendo a penetrar a la desde el tejido cerebral, directamente, hacia los as para la transferencia de férmacos al cerebro, rvioso central, quizés nunca alcancen en el gausa, la penicilina es un antibictico menos normalmente no penetran en el SNC smbranas estin inflamadas, como sucede entan la permeabilidad de la barrera Hic NK las infecciones virales o ba « convulsiones repetida - : ia, las convulsione: : ian hematoencefilica son: la hipercapn ‘on de diuréticos osméticos, la irradiacisn con rayos X. ge ’ SSNC. la hipertensién arterial, la administacs cca plantea importantes disyuntivas terapéuticas. Por uy La exisenia de a barra Eee eke on Je podrian producir aquellos medicameer® protege al SNC de milipies ora parte, limita € incluso, anula la posibilidad del bene ‘administrados sistémicamente. lar sobre el SNC aquellos medicamentos que al terapéutico potencial que pueden desarro bral por la. presencia di = zeplatico, PoRmsfeicamente tienen dificaltad de acceso cerebral por la presencia de la taney ica. ¢s importante destacar que en cirtas regiones cerebrales como el rea postrema, la india ria eminencia media, lacresta supraéptica y el tubérculo intercolumnar, las sustancias difunden cn : desde el plasma al espacio nervioso extracelular, Esta circunstancia es importante desde ide vista fisiolégico y farmacolégico, ya que la eminencia media y la glindula pineal controlan lt de hormonas, y el rea postrema esti proxima al centro emético y la zona gatillo quimio de tal forma que algunos fairmacos administrados periféricamente (aunque no atraviesen l ra hemato-encefilica) pueden evidenciar efectos en estas funciones. era materno-feto-placentaria muy compleja, derivada embriolégicamente de tejidos feales ¥ é humana es de tipo hemocorial y consta de tres estratos de tejidos fetales: ‘ecubre las vellosidades coriales; el tejido conectivo corinico, y el endotlo fetal de la sangre materna en los La permeabilidad de las membranas que separan la sangre capilar ios expacios intervellosos esti limitada a algunas sustancias dentro de un estrecho rango de tama oleculares. En general, son impermeables a firmacos con pesos moleculares mayores de 1000 (como heparina) y muy permeables a farmacos con pesos moleculares menores de 600 (por ejemplo: penicilinas ¥ uminogiuedsides). Los compuestos de tamafo intermedio como la tiroxina o la eritromicina, estén Timitados en su acceso a la circulaci6n fetal Por ello, en forma global, se puede establecer que los grandes jones orginicos difunden con mucha dificultad, las sustancias hidrosolubles se transfieren con dificultad dependiendo de su diémetro molecular, y tan solo las sustancias liposolubles con alto coeficiente de reparto grasa/agua se transfieren sin problema, por mecanismos de difusin pasiva (ejemplos: morfina es, etc). § son dcidos 0 bases débiles y su grado de ionizacién depende del pH del imordialmente en forma ionizada cuando el pH es alcalino, y una base débil cuando el pH es dcido. Puesto que el pH de 1a sangre fetal es ‘sangre materna, los firmacos bésicos tienden a presentar atrapamiento Un ejemplo muy representativo lo constituye el anestésico local ‘con un pK de 7.8. En situaciones patolégicas como a alcalosis ‘atrapamiento iGnico de mepivacaina en la sangre fetal fas realizadas en forma sistemética y detallada durante los ‘embargo, se sabe que las capas de tejidos interpuestas entre los progresivamente mis delgadas, desde alrededor de 25 mm m al término del mismo. Igualmente, se ha encontrado que la notablemente en el mismo periodo, y que probablemente sea ue ocurren para otras sustancias, notablemente mis compleja que una membrana espectfico acoplados con fuentes energéticas para la ‘otros elementos orgénicos. También, posee mecanismos firmacos exdgenos muy similares 6 idénticos a los del de firmacos por la placenta es inducida por la Jos siguientes factores como los més importantes a ‘en la posibilidad de que el medicamento fetal y pueda generar alteraciones en el suencias indeseables predecibles. Esta FARMACOCINERIC A co a jones en Ja farmacoterapia de la madre embarazada serg La uascendencia de estas consiien™ correspondiente al uso de firmacos en pacienes, con mds detalle y propiedad en el moa ‘SPEC 58. LA REDISTRIBUCION DE LOS FARMACOS (Como la transferencia de firmaco desde el compartimento vascular hacia los otros oan fen que se equilibran sus conceatraciones. se han establecido mage tmatemiticos para explicar y comprender, mediante procedimientos numéricos, la cinética de eq, ‘que mejor explica la distribuciéa de la mayoria de los firmacos de uso clinico « ‘segiin el cual la distribucién de ellos ocurriré en dos fases: istribuirin por un compartimento central, representado por aquellas estectm ‘con agua intracelular fécilmente accesible. Tal es el caso del corazén, los pulmons, eh higado, el sistema hematopoyético, las gléndulas endocrinas y, en ciertas circunstancas 0. En estas estructuras los farmacos alcanzarian ripidamente su estado de equilibrio. En la segunda fase, se distribuiran en un compartimento periférico, constituido por aquellas estructuras con baja perfusion y con agua intracelular poco accesible, como son el miisculo esquelético, la piel, el teyido adiposo, los huesos, los cartilagos ete. En estas estructuras el equilibrio se aleanzara, mas tardiamente Eventualmente, el farmaco on el torrente sanguineo alcanzara el equilibrio con el farmaco presente en todos Jos compartimentos. Para que esto ocurra, dicha sustancia se debe redistribuir desde aquellos tejidos donde inieialmente se obtuyo una alta concentracion hacia los otros tejidos de menor perfusion Posiblemente, el ejemplo mas representativo de este fendmeno se evidencia cuando se administra por via '@5 un anestésico general intravenoso de accion ultra-rapida, y muy alcanza rapidamente muy elevadas concentraciones en cerebro, ‘Organismo. Esta acumulacion preferencial crea un gradiente de del farmaco fuera del cerebro, primero a la sangre y culo estriado y, finalmente, al tejido adiposo donde se deposita ion y a la gran afinidad del tiopental por la grasa corporal (Vea tal fuera del cerebro ocurre debido a la muy alta liposolubilidad gn sanguinea de los diversos tejidos. y explica, la corta duracion -depende ianicamente de la concentracion del tiobarbiturico en el ud de la distribucién de un farmaco en el organismo, se Distribucién (V;,)que se define como "el volumen de distribuido el firmaco cuando su concentracion plasma" (M) por la concentracion de dicho farmaco en la fisiologico real, y generalmente excede el que se denomine como volumen aparente, y la jtnucturas corporales almacenan y concentran 0 la warfarina y la difenilhidantomna se ligan tienen vollimenes de distribucion © aproximadamente 2 8 litros para un o, si el farmaco se distribuye en el agua del volumen aparente de distribucion mo la quinina o la quinacrina, que se distribucion puede alcanzar algunos 7 ltt - ier volumen corporal, y no tiene por | us cents de irs que may spear» cI VS vie firrmacos : 3 Volumen de distribucion aparente (Yn) de algunos nun adulto de, w de la concentracién contra el tiempo, se obtiene una linea recta. (Ver figura $9) Lt po cero permite determinar (en el punto de corte con el eje vertical) la concentaise ee © la cantidad administrada (M) y la concentracién inicial, se aplica la eevacée ss ‘puede ser influido por el gasto cardiaco, el fa jo, el sexo, a especiales (embaraz® P (hipoatbuminemia, ién, etc.); sin embargo, el rg0, of | del etn Ta cual Natale los parémetros fisico-quimicas de reparto, afinidad tisular, etc.), que rem Ji ie volimenes de dsribucién de los mismos (ver tabla 5.3)- DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS Imente, los siguientes son algunos criterios de interés clinico que se derivan del conocimiento del volumen de distribucion aparente: ‘© El volumen de distribucién proporciona una idea de la cantidad de farmaco que un paciente tiene distribuido dentro de su organismo, cuando las concentraciones plasmaticas terapéuticas se encuentran en el estado de equilibrio Los firmacos no se difunden en forma instantiniea ni homogénea dentro del volumen corporal total en el clevado esta contenido mayoritariamente fuera de la sangre distribucion poseen reservorios a partir de los cuales sus cuando ellos dejan de ser administrados de distribucién, la mayor permanencia dentro de! organismo, de los compartimentos corporales, a su vez.-afectan la ‘son: sexo, deshidratacion, edema, ascitis, obesidad. BLIOTECA UIS TARMACOCINETICA 2 TSN pk de 3.0. Mencione como espera que se modifique su ido débil que tiene un 1, Laspiten on A g-administra junto conbicarbonato de sodio “absorcion distribucion y excrecion renal si El volumen de distribucién aparente de la quinacrina es de cerca de 40000 litros. Calcular: a ‘La concentracion plasmatica cuando se administra un gramo del farmaco Bileira art ob. se . la concentracion plasmatica es de 0.015 iguientes, coloque una V 6 una F en el paréntesis que la antecede, © falsa, respectivamente. * n un mayor volumen de sangre por minuto que DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS Las concentraciones plasméticas de muestras de sangre tomadas cada hora durante seis horas, Thora :29_meg/ml £265 meq/m! s¢ distribuy6 el férmaco si el volumen sanguineo es el 25% y el agua total del organismo es el 50% de dicho ui 20 mg/kg por Ia via intravenosa. Posteriormente, a= smdtica y tisular del férmaco. Los resultados se")

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