THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU

VÀ HỆ TẠO MÁU
TS. DS. Nguyễn Kim Anh
nkimanh@medvnu.edu.vn
 THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN MÁU VÀ HỆ TẠO MÁU

1. Thuốc trị thiếu máu

2. Thuốc tác động lên quá trình đông máu
3. Thuốc hạ lipid máu

2
ĐẠI CƯƠNG VỀ CẤU TẠO MÁU

3
ĐẠI CƯƠNG VỀ CẤU TẠO MÁU

4
 VAI TRÒ CỦA MÁU

Điều hoà
• pH nội môi thông qua hệ thống đệm
• áp suất thẩm thấu keo của máu => nước trong tế bào
• nhiệt độ cơ thể

Bảo vệ
• chống lại vi sinh vật gây bệnh, độc tố
• chống mất máu nhờ cơ chế cầm máu

Vận chuyển
• O2 và CO2
• chất dinh dưỡng, sản phẩm đào thải
• hormone

5
 SỰ TẠO MÁU (HEMATOPOIESIS)
(Tế bào gốc sinh máu vạn năng)

Nguyên hồng cầu

Hồng cầu lưới

Hồng cầu 6
 SỰ TẠO MÁU (HEMATOPOIESIS)

EPO được kích thích sản xuất trong trường hợp thiếu oxy ở các mô (hypoxia)

7
 ERYTHROPOIETIN

• Erythropoietin người tái tổ hợp (epoetin)

• Epoetin alpha, epoetin beta, epoetin
gamma, epoetin omega, epoetin zeta
khác nhau về vị trí các nhóm glycosyl
=> Dược động học khác nhau

dùng đường tiêm (SC, IV)

Chỉ định
• Thiếu máu do suy thận mạn tính
• Thiếu máu do hóa trị liệu ở người bị bệnh ác tính không ở tủy xương
• Thiếu máu liên quan đến zidovudin ở người bệnh nhiễm HIV
• Thiếu máu đẳng sắc - hồng cầu bình thường (vd thiếu máu do viêm)
• Trước phẫu thuật (giảm nhu cầu truyền máu) ở người thiếu máu
(không phải do thiếu sắt)
• Thiếu máu ở trẻ sơ sinh thiếu tháng 8
 HỒNG CẦU
12020 ngày
hình đĩa lõm 2 mặt
không có nhân

Hemoglobin Nhân heme

9
 THIẾU MÁU (ANEMIA)
Định nghĩa

• Giảm số lượng hồng cầu

• Giảm nồng độ hemoglobin trong hồng cầu
• Giảm cả hai ở máu ngoại vi

• HBG < 13 g/dL ở nam hay < 12 g/dL ở nữ (WHO)

Chỉ số
RBC (Red Blood Cell)
HBG (Hemoglobin)
HCT (Hematocrit)
MCV (Mean Corpuscular Volume)
MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin)
Ý nghĩa
Số lượng HC trong một thể tích máu
Lượng Hb trong một thể tích máu
Tỷ lệ thể tích HC/thể tích máu toàn phần
Thể tích trung bình của HC
Lượng Hb trung bình trong một hồng cầu

10
 NGUYÊN NHÂN THIẾU MÁU

Tăng mất máu

• Chảy máu (cấp/mạn)

• Thiếu máu huyết tán (tan máu): bệnh di truyền, sốt rét, bệnh tự miễn…

Giảm sản xuất hồng cầu

• Thiếu máu bất sản: bệnh di truyền, thuốc độc tủy xương, xạ trị, bệnh tự miễn…

• Thiếu các yếu tố cần thiết để tạo hồng cầu: thiếu sắt, acid folic, vitamin B12…

Giảm sản xuất erythropoietin

• Suy thận, tổn thương thận

11
 TRIỆU CHỨNG THIẾU MÁU

• Mệt mỏi, yếu sức

• Hoa mắt, chóng mặt, giảm tập trung
• Cảm giác tức ngực, khó thở nhất là khi gắng sức
• Cảm giác hồi hộp, đánh trống ngực
• Da xanh, niêm mạc nhợt
• Móng tay khô, dễ gãy; tóc khô, dễ rụng
• Tay chân lạnh
• Mất kinh ở nữ

12
 THIẾU MÁU THIẾU SẮT

Nhu cầu sắt:

Cơ thể cần ~ 1 mg/ngày
Chỉ 5-15% sắt được hấp thu
• Nam trưởng thành: 13,7-27,4 mg/ngày
• Nữ trưởng thành: 29,4-58,8 mg/ngày
• Phụ nữ có thai: bổ sung 15-30 mg/ngày
https://vnras.com/bang-nhu-cau-dinh-duong-
khuyen-nghi-cho-nguoi-viet-nam/
Thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ
(Microcytic hypochromic anemia)
Nguyên nhân thiếu sắt
• Chế độ dinh dưỡng
• Giảm khả năng hấp thu
• Tăng nhu cầu (PNCT)
• Mất máu mãn tính 13
 HẤP THU – CHUYỂN HÓA SẮT

(Fe2+) (Fe3+) (Fe2+)

(Fe3+)

14
• Khả năng hấp thu: Heme > Fe2+ > Fe3+
• Acid dịch vị, vitamin C ngăn sự oxy hóa Fe2+ -> Fe3+
• Lượng sắt được hấp thu phụ thuộc tình trạng thiếu/đủ sắt (~ hepcidin)
15
https://www.youtube.com/watch?v=hpwwqNTlNgU&ab_channel=RedMed 16
 CÁC THỰC PHẨM GIÀU SẮT

• Thịt
• Cá
• Trai, sò…
• Gan
• Trứng
• Các loại đậu
• Rau xanh
• Ngũ cốc
• Hạt bí, hạt dẻ cười…
• ….

+ Thực phẩm giàu vitamin C

17
 CÁC CHẾ PHẨM BỔ SUNG SẮT
Dạng uống:
Sắt (II) ascorbat, fumarat, sulfat, succinat, gluconat
Sắt (III) hydroxyd polymaltose, ferric maltol

Hấp thu tốt hơn nếu uống lúc đói, nên uống thuốc trước khi ăn 1 giờ hoặc sau khi
ăn 2 giờ (nhưng có khả năng gây kích ứng niêm mạc dạ dày)
Tránh dùng chung với: kháng sinh nhóm quinolon, tetracyclin, nước trà (tạo phức
kém tan); thuốc kháng acid như canxi carbonat…

Phản ứng phụ ở đường tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, nôn, táo bón); Phân đen;
Răng đen (nếu dùng thuốc nước)

18
 superoxide anion hydroxyl radical

• Iron is an essential nutrient but also a potential biohazard.

• Iron overload predisposes to oxidative stress
• Only unshielded labile iron exhibits redox reactivity in vivo.
19
(ferric maltol)

(FDA 2019)

20
Dạng tiêm:
Sắt (III) dextran (phức ferric oxyhydroxid với dextran (IM, IV)
Có thể gây phản ứng phản vệ, nguy cơ thừa sắt, nhiều phản ứng phụ
Sodium ferric gluconat, Iron sucrose (phức sắt (III) hydroxid với sucrose) (IV)
Chỉ định: Thiếu máu do thiếu sắt khi dùng đường uống không hiệu quả (bệnh
Spru, nôn nhiều, tắc ruột…)

21
KIỂM NGHIỆM (DĐVN 5) Sắt fumarat

Bột màu da cam đỏ hay nâu đỏ, khó tan trong nước
Định tính
• Phương pháp sắc ký lớp mỏng:
Đun nóng với HCl, lọc rửa cắn và sấy khô. Hòa tan cắn trong aceton. Chấm sắc
ký đối chiếu với dung dịch acid fumaric chuẩn, quan sát dưới UV 254 nm.
• Phản ứng với resorcinol, acid sulfuric, đun nóng nhẹ tạo thành khối dẻo màu
đỏ thẫm -> nước => màu vàng da cam.
• Phản ứng của Fe2+: phản ứng với dung dịch kali ferricyanid tạo
tủa màu xanh lam Fe3[Fe(CN)6]2.
Giới hạn tạp chất
Giới hạn arsen, Fe3+, cadmium, chì, chrom, thủy ngân, nickel, kẽm

Quang phổ hấp thụ nguyên tử

22
KIỂM NGHIỆM (DĐVN 5) Sắt fumarat

Định lượng
Hòa tan chế phẩm trong dung dịch acid sulfuric 10% bằng cách đun nóng nhẹ
Để nguội, pha loãng với nước
Chuẩn độ ngay lập tức bằng dung dịch ceri sulfat, chỉ thị ferroin

Chỉ thị ferroin

Đọc thêm: chuyên luận sắt (II) sulfat 23

THIẾU MÁU DO THIẾU VITAMIN B12 VÀ ACID FOLIC

 Suy giảm sự tổng hợp ADN

 Ảnh hưởng đến sự biệt hóa và trưởng
x
thành của hồng cầu

Nhu cầu vitamin B12:

• Nam/nữ trưởng thành: 2,4 g/ngày
x
• Phụ nữ có thai: 2,6 g/ngày x

• PN cho con bú: 2,8 g/ngày

Nhu cầu acid folic:
• Nam/nữ trưởng thành: 400 g/ngày Thiếu máu hồng cầu to
(Megaloblastic Anemia)
• Phụ nữ có thai: 600 g/ngày
• PN cho con bú: 500 g/ngày
https://vnras.com/bang-nhu-cau-dinh-duong-
khuyen-nghi-cho-nguoi-viet-nam/
24
THIẾU MÁU DO THIẾU VITAMIN B12 VÀ ACID FOLIC
Nguyên nhân thiếu vitamin B12
• Chế độ ăn, ăn chay
• Giảm hấp thu (cắt dạ dày, giảm sx yếu tố nội tại, ký sinh trùng, tình trạng
kém hấp thu, bệnh đường tiêu hóa…)
• Tăng nhu cầu
• Thiếu máu ác tính: Viêm dạ dày tự miễn => Ảnh hưởng sự sx yếu tố nội tại

Các thực phẩm giàu vitamin B12

• Thịt
• Cá
• Trai, sò …
• Gan
• Trứng
• Sữa
• Ngũ cốc
• …

25
 CHẾ PHẨM BỔ SUNG VITAMIN B12

• Dạng uống: siro, viên nang mềm, viên nén cyanocobalamin

• Dạng tiêm (IM): cyanocobalamin, hydroxocobalamin

26
27
THIẾU MÁU DO THIẾU VITAMIN B12 VÀ ACID FOLIC

Nguyên nhân thiếu acid folic

• Chế độ ăn, nghiện rượu
• Giảm hấp thu (tình trạng kém hấp thu, bệnh đường tiêu hóa…)
• Tăng nhu cầu (PNCT, trẻ em)
• Thuốc (thuốc kháng acid folic…)

Các thực phẩm giàu acid folic

• Rau xanh
• Các loại đậu
• Đậu phộng
• Trái cây
• Gan
• Trứng
• Thủy sản
• …

28
CHẾ PHẨM BỔ SUNG ACID FOLIC (VITAMIN B9)

Pteridin PABA Acid glutamic

29
THUỐC HẠ LIPID MÁU

TS. DS. Nguyễn Kim Anh

nkimanh@medvnu.edu.vn
 CHOLESTEROL

Da VITAMIN D

Gan ACID MẬT

Tuyến
thượng STEROID HORMONE
thận
- Hormone corticoid
CẤU TẠO MÀNG
TẾ BÀO

STEROID HORMONE
Tinh hoàn - Hormone sinh dục

Buồng trứng

2
 RỐI LOẠN LIPID MÁU (dyslipidemia)

• Tăng cholesterol
• Tăng triglyceride (TG)
• Tăng cholesterol + TG
• Giảm nồng độ lipoprotein phân tử lượng cao (HDL-C)
• Tăng nồng độ lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL-C)
 Tăng quá trình xơ vữa động mạch.

Histologic features of atheromatous plaque (mảng xơ

vữa) in the coronary artery
• fibrous cap (F)
• central necrotic core (C) containing cholesterol
and other lipids
• the lumen (L) has been moderately compromised

3
4
 Nhồi máu cơ tim cấp
(Acute myocardial infarction)

Đột quỵ/tai biến mạch máu não

5
(Stroke)
 CÁC NHÓM THUỐC TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU
Lipid-Lowering Drugs
• Nhóm statin

lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin,

rosuvastatin, pitavastatin

• Nhóm fibrat

clofibrat, gemfibrozil, fenofibrat, ciprofibrat, bezafibrat

• Thuốc ức chế hấp thu cholesterol

ezetimib

• Nhóm resin gắn acid mật

cholestyramin, colestipol, colesevelam

• Niacin

• Acid béo omega-3

6
 NHÓM STATIN

HMG-CoA
reductase
HMG-CoA

Mevalonate
…
Aspergillus terreus
Pleurotus ostreatus

Cholesterol

Cấu trúc statin gồm:

• Phần tương tự HMG => gắn vào vị trí xúc tác của enzyme
• Hệ thống vòng thân dầu => tương tác kỵ nước với enzyme => tăng ái lực

7
Type 1

Chiết xuất từ nuôi cấy

Aspergillus terreus, Penicillium … Bán tổng hợp

• Phần tương tự HMG: cấu trúc vòng lactone (prodrug) -> mở vòng tạo cấu trúc
3,5-dihydroxyheptanoat

• Hệ thống vòng thân dầu: vòng decalin + mạch nhánh ester

8
 Cấu hình (3R),(5R): quan trọng

Quan trọng
Đóng/mở vòng

Cầu nối 2C no/không no

Tương tác kỵ nước Vòng decalin: quan trọng

(Có thể thay bằng các
vòng thơm khác)

Istvan ES, et al. Structural mechanism for statin

inhibition of HMG-CoA reductase. Science. 2001 May
11;292(5519):1160-4.
9
 Mở vòng lactone: tăng tính thân nước

• tăng độ chọn lọc trên gan

(active diffusion)
• giảm độ thấm (passive diffusion)
trên các mô khác (gây tác dụng phụ)

LogP IC50 ức chế tổng hợp IC50 ức chế tổng hợp

cholesterol ở gan cholesterol ở nguyên bào sợi
Simvastatin 1,6 2,74 nM 7,07 nM
Pravastatin -0,84 6,93 nM 21500 nM

(Analogue-based drug discovery, János Fischer) 10

 Type 2

• Phần tương tự HMG: cấu trúc 3,5-dihydroxyheptanoat

• Hệ thống vòng thân dầu: nhân thơm (pyrrol, indol, pyrimidin, quinolin) + p-fluorophenyl 11
Fluor: liên kết hydro
với nhóm guanidin
của Arg590 Nhóm thế thân dầu
-> tương tác kỵ nước

Liên kết hydro

với Arg568

12
doi: 10.1161/CIR.0000000000000624 13
 NHÓM STATIN
• Nhóm thuốc hiệu quả nhất và dung nạp tốt nhất trong điều trị rối loạn lipid
máu (LDL-C), bổ trợ cho liệu pháp ăn uống / thay đổi lối sống
• Dự phòng tai biến tim mạch ở người tăng cholesterol huyết, người bệnh
đái tháo đường
Cách sử dụng:
Tổng hợp cholesterol ở gan xảy ra chủ yếu ban đêm
 dùng thuốc vào buổi tối
Tăng liều từng đợt, bắt đầu từ liều thấp nhất.

14
 NHÓM STATIN

Tác dụng phụ - độc tính:

• Tiêu hóa: tiêu chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn
• Thần kinh trung ương: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ, mất ngủ, suy nhược
• Gan: tăng men gan
• Thần kinh - cơ và xương: đau cơ, đau khớp
Nguy cơ độc trên cơ (viêm cơ, tiêu cơ vân) tăng trong trường hợp phối
hợp một số thuốc ức chế cytochrom chuyển hóa statin và tỷ lệ thuận với
liều sử dụng

15
16
 NHÓM FIBRAT
Là thuốc được lựa chọn điều trị tăng triglycerid
Độc tính trên cơ => không được kết hợp với statin
Tác dụng phụ chủ yếu trên đường tiêu hóa; Clofibrat làm tăng nguy cơ sỏi mật

phenoxyisobutyrat (fibric acid) Ester: prodrug

(spacer): 3C
thế Cl: tăng T1/2
17
 NHÓM FIBRAT
Kiểm nghiệm (Dược điển Anh 2016):

Chất lỏng không màu, tan ít trong nước,

hỗn hòa với ethanol 96%

Định tính:
IR, UV-Vis
Kiểm tinh khiết:
Tỷ trọng tương đối (1.138 to 1.147)
Chỉ số khúc xạ (1.500 to 1.505)
Độ acid
Tạp chất liên quan bay hơi (phương pháp sắc ký khí)
Giới hạn 4-chlorophenol (phương pháp sắc ký khí)

18
 THUỐC ỨC CHẾ HẤP THU CHOLESTEROL

• Đơn trị ở bệnh nhân cao LDL-C không dung nạp statin
• Phối hợp với statin
Lưu ý: Nhóm resin gắn acid mật ngăn sự hấp thu của ezetimib

major active

2-azetidinone (-lactam) minor

inactive

19
 Ezetimibe

Ezetimibe hinders the interaction of the NPC1L1/ cholesterol complex with the AP2-clathrin complex

Phan BA, et al. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:415-27. 20

 NHÓM RESIN GẮN ACID MẬT
cholestyramin, colestipol, colesevelam

Resin (polymer) chứa amin bậc 4 (cholestyramin), muối HCl của amin bậc 2, 3
 Mang nhiều điện tích dương => gắn với acid mật (mang điện âm)
 Đào thải qua phân
 Ngăn quá trình tái hấp thu acid mật (95% được tái hấp thu)
 Kích thích gan tổng hợp acid mật, làm cạn kiệt nguồn cholesterol
Không hấp thu => an toàn
Lưu ý:
• Làm kích thích tổng hợp mới cholesterol ở gan => phối hợp statin
• Đồng thời tăng tổng hợp TG ở gan => lưu ý trường hợp BN tăng TG

21
Urdaneta V, et al. Front Med (Lausanne). 2017 Oct 3;4:163. 22
23
 NIACIN (ACID NICOTINIC)

(Vitamin B3)

Liều cao: tối đa lên đến 2 g/ngày

Hiệu quả trong điều trị rối loạn mỡ máu, đặc biệt là rối loạn đa lipid
Kết hợp statin
Có thể gây nóng đỏ da dữ dội ngay khi bắt đầu uống thuốc, giảm theo thời gian
dùng thuốc, xuất hiện trở lại nếu tăng liều / ngưng dùng niacin trong hơn 24 giờ.
• Tăng liều từ từ
• Ưu tiên dùng dạng giải phóng chậm trong vòng 6-8 h
• Dùng chung với thức ăn
24
Niacin

Davidson MH. Am J Cardiol. 2008 Apr

17;101(8A):14B-19B. 25
 ACID BÉO OMEGA-3

• Giảm TG, tăng HDL-C

Eicosapentaenoic acid (EPA) • Kháng viêm
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid • Giảm các mảng xơ vữa
động mạch
Docosahexaenoic acid (DHA) • Hạ huyết áp
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19- • Điều hòa nhịp tim
hexaenoic acid • Chống huyết khối

Liều (dạng ethyl ester) đối với tăng TG trầm trọng: 3–4 g/ngày (làm tăng LDL-C)

Bradberry JC, Hilleman DE. P T. 2013 Nov;38(11):681-91. 26

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN
QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU

TS. DS. Nguyễn Kim Anh

nkimanh@medvnu.edu.vn
 SỰ CẦM MÁU (HEMOSTASIS)

Quá trình sinh lý của cơ thể nhằm ngăn chặn sự mất máu

Bằng nhiều cơ chế theo thứ tự:

• Co thắt mạch máu

Cầm máu tức thời
• Kết tập tiểu cầu (tạo nút chận tiểu cầu)

• Đông máu
Cầm máu duy trì
• Tạo cục máu đông (huyết khối)

• Co cục máu đông Giai đoạn sau đông máu

• Tan cục máu đông (ly giải huyết khối)

2
 SỰ KẾT TẬP TIỂU CẦU
(Platelets aggregation)

• Tổn thương nội mạc mạch máu làm lộ ra các cấu trúc bên trong mạch máu
• Yếu tố Von Willebrand (vWF) gắn với thụ thể GpIb; collagen gắn với thụ thể
Gp1a/IIa trên màng tiểu cầu => kết dính tiểu cầu
• Phóng thích ADP, thromboxane A2 (TXA2), platelet-activating factor (PAF)
• Các yếu tố này thu hút các tiểu cầu khác kết dính tạo nút chận tiểu cầu
3
 SỰ ĐÔNG MÁU (BLOOD CLOTTING)

• Chuỗi phản ứng dây chuyền bao gồm các yếu tố đông máu (coagulation factors)
=> tạo phức hợp prothrombinase (prothrombin activator)
• Phức hợp prothrombinase: chuyển hóa prothrombin thành thrombin
• Thrombin: chuyển hóa fibrinogen thành fibrin và sau đó là mạng lưới sợi fibrin
=> tạo thành cục máu đông.
4
Smith SA et al. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2015;50(4):326-36.
 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU (1)

Máu khó đông / dễ chảy máu:

- Suy giảm chức năng gan
- Thiếu vitamin K
- Bệnh hemophilia, bệnh di truyền
- Thiếu tiểu cầu (thrombocytopenia)
- Sử dụng thuốc, ngộ độc thuốc diệt chuột…

6
 RỐI LOẠN ĐÔNG MÁU (2)

Cục máu đông bất thường (thrombosis): tình trạng bệnh lý kích hoạt quá trình
đông máu trong lòng mạch tạo thành cục máu đông
- Tổn thương nội mạc mạch máu
- Ứ trệ lưu thông dòng máu Tam giác Virchow

- Tình trạng tăng đông của máu

• Huyết khối tĩnh mạch: Huyết khối tĩnh mạch sâu có thể gây thuyên tắc phổi
• Huyết khối động mạch và tim: Chủ yếu do xơ vữa động mạch, có thể gây
thuyên tắc nhiều nơi, nhất là các cơ quan có độ tưới máu cao như tim, não,
thận, lá lách… => nhồi máu (infarction - hoại tử mô do tắc nghẽn mạch máu)

7
 Tam giác Virchow

Kovačič APM, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2019 VTE: venous thromboembolism
Jun;75(6):751-767. 8
 CÁC THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI
(Antithrombotic drugs)

1. Heparin và các dẫn xuất

2. Thuốc chống đông máu kháng vitamin K
Thuốc chống đông
(Anticoagulants) 3. Thuốc ức chế trực tiếp thrombin
4. Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa dùng đường uống
5. Thuốc chống kết tập tiểu cầu (antiplatelets)
6. Thuốc tiêu sợi huyết (thrombolytic drugs)

9
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Heparin và dẫn xuất được chia làm ba thế hệ

• Thế hệ 1: Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin – UFH)

• Thế hệ 2: Heparin trọng lượng phân tử thấp (low molecular weight heparin – LMWH)

enoxaparin, dalteparin, tinzaparin, nadroparin, reviparin, ardeparin

• Thế hệ 3: Heparin trọng lượng phân tử cực thấp (ultra LMWH – ULMWH)

fondaparinux

10
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Thế hệ 1: Heparin không phân đoạn

Glycosaminoglycan - polymer tạo thành bởi các đơn vị acid uronic (acid D-glucuronic
và L-iduronic) và D-glucosamin nối nhau bởi liên kết glycosid -1 → 4.
200 – 300 đơn vị monosaccharid (MW -> 20000 Da).
Các nhóm sulfat và carboxylat làm cho heparin tích nhiều điện âm (polyanionic).

11
Đoạn pentasaccharid (ABD) của heparin
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Thế hệ 1: Heparin không phân đoạn

• Đoạn pentasaccharid = Antithrombin III binding domain – ABD, phân bố

ngẫu nhiên trong chuỗi polymer của heparin.
• Thrombin-binding domain – TBD.

12
tương tác tĩnh điện: nhóm sulfat và carboxylat của heparin vs nhóm
tích điện dương (arginin và lysin) của AT III.

Tăng ái lực của AT III đối với thrombin Phức hợp heparin-AT III-thrombin

13
 (yếu tố IIa)

Heparin bất hoạt 2 yếu tố đông máu (IIa và Xa)

14
UFH: chiết xuất và tinh chế từ động vật (màng nhày ruột heo).
=> Thành phần và cấu trúc các chuỗi polymer không giống nhau; quy trình chiết
xuất và tinh chế phức tạp; có nguy cơ nhiễm virus hay prion…
=> Hàm lượng heparin của một chế phẩm được thể hiện qua hoạt lực
(potency), được quy ước theo đơn vị quốc tế (I.U. – International Unit), được
xác định bằng thử nghiệm ức chế yếu tố IIa (thrombin) và yếu tố Xa, so sánh với
mẫu heparin chuẩn hóa theo đơn vị quốc tế. (Dược điển châu Âu, p.269)

Heparin có hai dạng muối:

muối natri -> IV; muối canxi -> SC.

15
Kiểm nghiệm: Dược điển Anh

Định tính
NMR; sắc ký lỏng; tỷ lệ giữa hoạt lực kháng yếu tố Xa/IIa trong khoảng 0,9-1,1.
Tạp chất
• Xác định tạp chất nucleotid đo UV-Vis tại 260 nm.
• Xác định hàm lượng protein: phương pháp Lowry.
• Xác định hàm lượng dermatan sulfat và chondroitin sulfat: sắc ký lỏng.
Định lượng
• Hàm lượng canxi trong chế phẩm heparin canxi: chuẩn độ tạo phức.
• Hàm lượng natri trong chế phẩm heparin natri: phổ hấp thu nguyên tử.
• Xác định hoạt lực bằng thử nghiệm ức chế yếu tố IIa.

16
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Thế hệ 2: Heparin trọng lượng phân tử thấp

LMWH = phân đoạn (fractionation / depolymerization) hóa học / sinh học UFH.
Trọng lượng phân tử trung bình của LMWH < 8000 Da, trong đó ít nhất 60%
chuỗi polymer có trọng lượng phân tử < 8000 Da. (Dược điển Anh).

Các LMWH chủ yếu ức chế yếu tố Xa, có ít tác dụng lên thrombin (phần lớn
chuỗi polymer không đủ dài để tạo phức hợp AT III-thrombin).

Ưu điểm:
• Sinh khả dụng đường tiêm dưới da tốt (90%)
• T1/2 dài hơn (4 h) + ổn định hơn, ít gắn với protein huyết tương
• Tác dụng chống huyết khối ổn định hơn
• Ít gắn lên “platelet factor 4” => ít gây ra giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced
thrombocytopenia - HIT) 17
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Thế hệ 2: Heparin trọng lượng phân tử thấp

• Enoxaparin
• Dalteparin
• Tinzaparin Muối natri
• Nadroparin
• Reviparin
• Ardeparin…

18
Kiểm nghiệm: Dược điển Anh

Định tính
• NMR
• Sắc ký rây phân tử (size-exclusion chromatography)
• Tỷ lệ giữa hoạt lực kháng yếu tố Xa/IIa không nhỏ hơn 1,5.

Định lượng
• Xác định hàm lượng natri (nếu chế phẩm được sản xuất từ heparin
sodium)/canxi (nếu chế phẩm được sản xuất từ heparin canxi).
• Xác định hoạt lực bằng thử nghiệm tăng khả năng của AT III ức chế
yếu tố Xa và yếu tố IIa.

19
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Thế hệ 3: Heparin trọng lượng phân tử cực thấp

Fondaparinux: dẫn xuất của đoạn pentasaccharid của vùng ABD

tổng hợp hóa học
• nhóm N-acetyl được thay bằng nhóm N-sulfo: quy trình tổng hợp đơn giản
hơn + tăng khả năng kích hoạt AT III.
• nhóm -OH anomeric được bảo vệ dưới dạng methyl ether dễ tổng hợp và
tinh chế hơn.

20
 Fondaparinux ức chế chọn lọc hoàn toàn trên yếu tố Xa

Ưu điểm:
• Sinh khả dụng đường tiêm SC ~ 100%, T1/2 dài (17 h)
• Hầu như không gây giảm tiểu cầu do heparin

21
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Ứng dụng trị liệu

• Khởi đầu trị liệu huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi, đau thắt ngực,
nhồi máu cơ tim cấp. (LMWH, fondaparinux được dùng thay thế cho UFH).
• UFH và LMWH: huyết khối trong can thiệp nong động mạch vành bằng
bóng (coronary balloon angioplasty) hoặc trong phẫu thuật cần sử dụng
máy tim phổi nhân tạo (cardiopulmonary bypass), vì các trường hợp này
kích hoạt yếu tố XII. UFH và LMWH có tác dụng ngăn kích hoạt yếu tố XII
tốt hơn fondaparinux.
• UFH và LMWH: dự phòng huyết khối ở bệnh nhân nằm bất động và bệnh
nhân vừa trải qua đại phẫu.
• UFH, LMWH và fondaparinux không đi qua nhau thai => nhóm thuốc chống
đông ưu tiên sử dụng cho phụ nữ có thai.

22
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Heparin và các dẫn xuất

Tác dụng phụ, độc tính

• Tăng nguy cơ xuất huyết

Protamin sulfat: điều trị quá liều heparin (xem Thuốc cầm máu).

Fondaparinux không gắn được với protamin sulfat.

• Giảm tiểu cầu do heparin

23
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc chống đông máu kháng vitamin K

(Cỏ khô)

Karl Paul Link

24
25
Vai trò của vitamin K:

(1,4-naphthoquinone)

VKOR = vitamin K epoxide reductase 26

Warfarin: racemic
(S) tác dụng > gấp 4 lần (R) được chuyển hóa thông qua CYP2C9
Mức độ hoạt tính của CYP2C9 khác nhau giữa người với người.
Sự đa hình (polymorphism) của gen mã hóa VKOR.
=> không có liều cố định mà phải theo dõi và tìm ra liều hợp lý cho
từng ca thông qua chỉ số INR (International Normalized Ratio).

27
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc chống đông máu kháng vitamin K

Tính chất lý hóa, dạng bào chế

Warfarin được sử dụng đường uống dưới dạng muối natri.

Warfarin natri có hai dạng:
- Dạng bột vô định hình;
- Dạng bột kết tinh (warfarin natri clathrat) với propan-2-ol với tỷ lệ 2:1. Khi dạng
bột kết tinh hút ẩm sẽ dần chuyển thành dạng vô định hình.

28
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc chống đông máu kháng vitamin K

Điều chế: phản ứng cộng Michael giữa 4-hydroxycoumarin và benzalaceton với
xúc tác base yếu (NH3 hay piperidin).

29
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc chống đông máu kháng vitamin K

Kiểm nghiệm
Định tính
IR; phản ứng của ion Na+.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (tạp 4-hydroxycoumarin và benzalaceton)
Định lượng
Phương pháp đo phổ hấp thu UV tại đỉnh hấp thu cực đại ở 308 nm.

30
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc chống đông máu kháng vitamin K

Ứng dụng trị liệu

• Ngăn tiến triển / tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi sau khi
khởi trị bằng thuốc nhóm heparin.

• Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi trong phẫu thuật khớp háng.

• Phòng ngừa đột qụy hoặc nghẽn mạch ở bệnh nhân rung nhĩ, bệnh nhân có
van tim cơ học hoặc các thiết bị hỗ trợ tâm thất (ventricular assist devices).

• Dự phòng cục máu đông trong catheter.

• Dự phòng các biến chứng huyết khối do nhồi máu cơ tim biến chứng, tiếp nối
heparin; Dự phòng nhồi máu cơ tim tái phát, trong trường hợp không dung
nạp aspirin.

31
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc chống đông máu kháng vitamin K

Tác dụng phụ - độc tính - tương tác thuốc

• Tăng nguy cơ chảy máu. Dựa vào chỉ số INR cần giảm liều / ngưng thuốc, cho
uống / tiêm phytomenadion, truyền huyết tương tươi, truyền yếu tố đông máu.

• Gây dị tật cho thai nhi, sảy thai

• Warfarin và acenocoumarol tương tác với nhiều thuốc (CYP2C9; Thuốc tác
động lên hệ vi khuẩn ruột; thuốc / thức ăn có vitamin K )

32
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

Hirudin: protein có trong nước bọt của loài đỉa hút máu Hirudo medicinalis.
ức chế quá trình đông máu giúp đỉa có thể dễ dàng hút máu của vật chủ.
lepirudin, desirudin, bivalirudin, argatroban và dabigatran

injection oral

Vị trí xúc tác

gắn kết kiểu “gọng kìm” (bivalent) Exosite 1

=> phức hợp bền

33
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

Lepirudin, desirudin: hirudin tái tổ hợp

ức chế không thuận nghịch

Bivalirudin: peptid gồm 20 aminoacid, tổng hợp hóa học

ức chế thuận nghịch
 giảm nguy cơ xuất huyết
tác dụng nhanh và ngắn (T1/2 ~ 25 phút), dùng trong can thiệp động mạch
vành qua da (percutaneous coronary intervention - PCI)

34
 nhóm guanidin: liên kết ion với nhóm carboxyl
của Asp189 của thrombin.

(ligand của thrombin gắn
tại vị trí xúc tác).
Argatroban
không gắn trên exosite 1
 ức chế thuận nghịch.
nhiều nhóm chức bị ion hóa
=> Dùng đường tiêm IV i

35
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

Dabigatran etexilat: tiền dược

=> thủy phân bởi esterase trong huyết tương tạo thành dabigatran
gắn vào vị trí xúc tác và ức chế thuận nghịch.

amidin

carbamat

Idarucizumab là thuốc đảo ngược đặc hiệu của dabigatran

36
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin

Ứng dụng trị liệu

• Desirudin: dự phòng huyết khối cho bệnh nhân phẫu thuật thay khớp hông.
• Desirudin và lepirudin: huyết khối khi bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do heparin.
• Bivalirudin: thay thế heparin trong trường hợp can thiệp mạch vành / sử dụng
tim phổi nhân tạo; can thiệp mạch vành ở bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do
heparin hoặc có tiền sử giảm tiểu cầu.
• Argatroban: phòng ngừa hoặc điều trị huyết khối cho bệnh nhân bị giảm tiểu
cầu do heparin.
• Dabigatran etexilate: huyết khối tĩnh mạch cấp sau khi đã điều trị bằng thuốc
chống đông đường tiêm (nhóm heparin) ít nhất 5 ngày; ngăn ngừa huyết khối
tĩnh mạch; dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim; dự
phòng huyết khối sau khi phẫu thuật thay khớp hông/khớp gối.

37
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa dùng đường uống

38
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa dùng đường uống

cấu dạng hình chữ L

Roehrig S, et al. J Med Chem. 2005 Sep
22;48(19):5900-8. 39
 CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG
Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa dùng đường uống

Ứng dụng trị liệu

• Phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do van tim.

• Edoxaban: huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi sau khi bệnh nhân
đã được điều trị bằng heparin và dẫn xuất tối thiểu 5 ngày, (rivaroxaban,
apixaban: không cần điều trị trước bằng heparin).

• Rivaroxaban và apixaban: dự phòng huyết khối sau phẫu thuật thay khớp
háng hay khớp gối.

40
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU

Các cơ chế chính có liên quan đến thuốc chống kết tập tiểu cầu:
• Thromboxan A2 được tổng hợp nhờ enzyme COX-1 và phóng thích từ tiểu
cầu đã được hoạt hóa, gắn lên thụ thể thromboxan (TP) của một tiểu cầu
khác và hoạt hóa nó.
• ADP được phóng thích từ tiểu cầu đã được hoạt hóa, gắn lên thụ thể P2Y1
và P2Y12 của một tiểu cầu khác và hoạt hóa nó.
• Thrombin cũng có thể gắn lên thụ thể PAR1 và PAR4 trên bề mặt tiểu cầu
gây hoạt hóa tiểu cầu.
• GPIIb/IIIa là một glycoprotein trên bề mặt tiểu cầu khi gắn với fibrinogen,
kích hoạt sự thay đổi hình dạng tiểu cầu bằng cách tái tổ chức khung xương
của tiểu cầu (cytoskeletal reorganization); fibrinogen gắn đồng thời với hai
GPIIb/IIIa của hai tiểu cầu giúp chúng “kết dính” với nhau.

41
42
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Aspirin

Ức chế cyclooxygenase (COX-1 tham gia chuỗi phản ứng tổng hợp TXA2 )
 Ngăn tiểu cầu tổng hợp TXA2
Ức chế không thuận nghịch
 Tác dụng trong suốt thời gian tồn tại của tiểu cầu (8-11 ngày).

liều thấp (75 - 150 mg/ngày): dự phòng biến chứng tim mạch ở bệnh nhân đau
thắt ngực, nhồi máu cơ tim; điều trị và dự phòng đột quỵ.

43
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Thuốc ức chế P2Y12

Thuốc ức chế không thuận nghịch cấu trúc thienopyridin

tiền dược
tạo cầu nối disulfid với các cystein gần
với vị trí gắn ADP
=> ức chế không thuận nghịch P2Y12

clopidogrel hydrogen sulfat oral

ticlopidine /prasugrel hydroclorid 44
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Thuốc ức chế P2Y12

Thuốc ức chế thuận nghịch

tăng ái lực

purin -> triazolopyrimidin

tăng ái lực

nhóm phosphat -> 2-hydroxylethoxy

bị thủy phân trong máu  Bền
T1/2 cực ngắn (3-6 phút)  oral
IV 45
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Thuốc ức chế P2Y12

Ứng dụng trị liệu

• Clopidogrel: giảm nguy cơ đột quỵ, nhồi máu cơ tim và tử vong ở bệnh nhân
vừa bị đột quỵ, nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại biên, hoặc hội chứng
mạch vành cấp (ACS). Clopidogrel + aspirin sau khi đặt stent mạch vành.

• Prasugrel: giảm huyết khối ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp được
can thiệp mạch vành qua da (PCI).

• Cangrelor: hội chứng mạch vành cấp cần can thiệp mạch vành qua da khẩn
cấp chưa sử dụng thuốc ức chế P2Y12 đường uống / thuốc ức chế GPIIb/IIIa.

• Ticagrelor: giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đột quỵ và tử vong ở bệnh nhân
có hội chứng mạch vành cấp hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim

46
THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa

Structure simplification

Lazarovici P, et al. Toxins (Basel). 2019 May 27;11(5):303.

47
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Thuốc ức chế Glycoprotein IIb/IIIa

Lys-Gly-Asp
Eptifibatid (IV) Chọn lọc trên thụ thể
IIb/IIIa

Tirofiban (IV) Abciximab (IV)

mảnh Fab (phần gắn với kháng nguyên)
của kháng thể đơn dòng.

48
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Thuốc ức chế thụ thể thrombin / protease-activated receptor-1 (PAR-1)

49
 THUỐC CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
Dipyridamol (oral, IV)

 Tăng cAMP nội tế bào

 Ức chế kết tập tiểu cầu
Còn có tác dụng làm giãn mạch

• giảm huyết khối ở người bệnh sau thay thế van tim nhân tạo
• dự phòng huyết khối động mạch vành.
• dùng trước phẫu thuật tim hở 2 ngày để dự phòng kích hoạt tiểu cầu do
bơm đường vòng nhân tạo.
50
 THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT

Sự ly giải huyết khối

plasminogen activators

51
 THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT
Alteplase: cấu trúc tương tự t-PA tự nhiên
 đào thải nhanh (T1/2 ~ 3-4 phút), tiêm truyền

Reteplase: đơn giản hóa cấu trúc của alteplase

 kéo dài T1/2 (14-18 phút), tiêm bolus
 Tính chọn lọc giảm
Tenecteplase: chỉ khác alteplase ở 3 vị trí amino acid
 kéo dài T1/2 (17 phút), tiêm bolus
 Bảo toàn độ chọn lọc

• Nhồi máu cơ tim cấp

Chỉ định • Nghẽn mạch phổi cấp
• Đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp
52
CÁC THUỐC CẦM MÁU
(Hemostatic drugs)

53
 CÁC THUỐC CẦM MÁU (1)
(Hemostatic drugs)
Acid aminocaproic, acid tranexamic

(acid 6-aminohexanoic) [acid trans-4-

(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic]

cấu trúc giống với lysine

 cạnh tranh gắn vào lysine binding site của plasminogen, t-PA
 ngăn plasminogen và t-PA gắn kết với fibrin
 ngăn sự kích hoạt plasminogen thành plasmin

54
Moore HB, Neal MD, Moore EE, editors. Trauma Induced
Coagulopathy. Switzerland. Springer Nature, 2021. p. 455-472. 55
Acid aminocaproic: oral, truyền IV dung dịch đã pha loãng;
Acid tranexamic: oral, tiêm IV chậm hoặc truyền IV.

Chỉ được dùng acid aminocaproic trong những trường hợp tình trạng lâm
sàng cấp tính, đe dọa tính mạng khi chảy máu do tăng hoạt động của hệ
thống tiêu fibrin.
• Điều trị và dự phòng chảy máu nặng ở người bị bệnh ưa chảy máu
(hemophilia) trong các thủ thuật răng, miệng;
• Rong kinh nguyên phát;
• Phù mạch di truyền;
• Dự phòng chảy máu dưới màng nhện tái phát;
• Chảy máu do dùng quá liều thuốc làm tiêu huyết khối…

57
 CÁC THUỐC CẦM MÁU (2)

Vitamin K1 (phytomenadion): oral, tiêm dưới da (SC), có thể tiêm truyền IV

chậm trong trường hợp cấp cứu (gây nhiều tác dụng phụ).
Không tiêm bắp vì gây tụ máu.
Dạng tiêm là dung dịch trong dầu, hoặc nhũ dịch dầu trong nước, hoặc dung
dịch micelle trong nước với hỗn hợp acid glycocholic và lecithin. Tiêm tĩnh
mạch dùng dung dịch micelle.

58
Ứng dụng trị liệu của vitamin K1

• Phòng và điều trị giảm prothrombin huyết do sử dụng các thuốc chống
đông kháng vitamin K
• Phòng và điều trị xuất huyết do thiếu vitamin K (do dùng kháng sinh phổ
rộng làm phá hủy hệ vi khuẩn tổng hợp vitamin K ở ruột, hoặc do hội chứng
kém hấp thu, tắc mật…)
• Phòng và điều trị xuất huyết ở trẻ sơ sinh. Dự phòng thiếu prothrombin
huyết ở trẻ sơ sinh có mẹ điều trị trong khi mang thai bằng các thuốc gây
cảm ứng enzyme; trẻ sơ sinh nuôi bằng đường tĩnh mạch hoàn toàn.

59
 CÁC THUỐC CẦM MÁU (3)

Protamin sulfat
Protein có trọng lượng phân tử thấp từ tinh dịch hoặc tinh hoàn cá họ Salmodiae
chứa trên 65% arginin => polycationic
=> kết hợp với heparin (polyanionic) tạo thành một phức hợp bền không có hoạt tính

• Điều trị quá liều heparin và heparin trọng lượng

phân tử thấp;
• Trung hòa tác dụng của heparin đã được dùng
tiêm IV chậm
trước và trong quá trình thẩm tách hoặc phẫu
truyền IV nhỏ giọt
thuật mổ tim (có tuần hoàn ngoài cơ thể).

60
 CÁC THUỐC CẦM MÁU (4)

Etamsylat
duy trì sự ổn định của thành mao mạch
hiệu chỉnh sự kết dính khác thường của tiểu cầu.
Oral, IV, IM

• Phòng và điều trị xuất huyết quanh hoặc trong

Diethylamin 2,5-
não thất ở trẻ sơ sinh cân nặng rất thấp
dihydroxybenzenesulfonat
• Phòng và giảm mất máu do phẫu thuật.

Epinephrin (adrenalin)
cầm máu tại chỗ;
ngăn chảy máu bề mặt da và niêm mạc trong khi phẫu thuật;
tiêm adrenalin qua nội soi: điều trị các vết loét chảy máu đường tiêu hóa trên.

61