Terapötik Hipotermide İlaç Kullanımı

Drug Use in Therapeutic Hypothermia

Rahmi ÖRSa ÖZET Terapötik hipotermi, 2015 yılından bu yana asfiktik yenidoğan bebeklerde, hipoksik iskemik en-
sefalopatide standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Bu tedavinin başarısı, sağ kalım oranının artırıl-
ması ve uzun dönemde en az sekelle sonuçlanması çoklu organ sistemlerini ilgilendiren ve multidisipliner
a
Özel Medova Hastanesi, bir yaklaşım gerektiren yönetime bağlıdır. Bu derlemede, terapötik hipotermi yanında gerekebilecek ilaç
Neonatoloji Kliniği, tedavi seçenekleri gözden geçirilmiştir.
Konya, TÜRKİYE
Anahtar Kelimeler: Terapötik hipotermi; ilaç tedavisi; yenidoğan asfiksisi;
Yazışma Adresi/Correspondence: hipoksik iskemik ensefalopati
Rahmi ÖRS
Özel Medova Hastanesi,
Neonatoloji Kliniği, ABSTRACT Therapeutic hypothermia has been accepted as the standard treatment for hypoxic ischemic
Konya, TÜRKİYE encephalopathy in asphyxic newborn infants since 2015. The success of this treatment, increasing the sur-
rahmiors@gmail.com vival rate and minimizing long-term sequelae depend on management involving multiple organ systems
and requiring a multidisciplinary approach. In this review, drug treatment options that may be required
in addition to therapeutic hypothermia are reviewed.

Keywords: Therapeutic hypothermia; drug therapy; neonatal asphyxia;

hypoxic ischemic encephalopathy

T
erapötik hipotermi asfiktik bebeklerde sadece destek tedavinin yapıldığı 2005 yı-
lından sonra uygulamaya girmiş, 2010 yılında International Liasion Committee
of Resuscitation (ILCOR) tarafından 36 hafta ve üzerindeki bebeklerde orta veya
ağır hipoksik iskemik ensefalopatide (HİE) standart tedavi olarak kabul edilmiştir.1,2
Kriterlere uyan bebekler 72 saat süreyle vücut ısısını 33-34 derece arasında tutacak şe-
kilde soğutulurlar. Ancak asfiktik bebeklerde hipoksik iskemik ensefalopatinin yanısıra,
başta solunum ve dolaşım sorunları olmak üzere tabloya eklenen problemler için ilaç
tedavileri gerekebilir.

KAYNAK GÖSTERMEK İÇİN:
Örs R. Terapötik hipotermide ilaç kullanımı.
Ovalı HF, editör. Yenidoğan Nörolojisi. 1. Baskı.
Ankara: Türkiye Klinikleri; 2022. p.32-5.
SOluNuM SİSTEMİ
Terapötik hipotermi uygulanan bebeklerin çoğu doğum sonrasında entübe edilirler.
Ancak terapötik hipotermi boyunca bebeklerin entübe kalmaları gerekmez. Mekonyum
aspirasyon sendromunun eşlik ettiği klinik tabloda akut respiratuar distres sendromu gö-
rülebilir. Ancak bu bebeklerde mekonyum aspirasyon sendromu olsun veya olmasın, in-
flamasyon ve surfaktan inaktivasyonu gelişebilir. Perinatal hipoksi-iskemide persistan
pulmonary hipertansiyon, mekonyum aspirasyon sendromu, akut respiratuar distres sen-
dromu ve pulmoner kanama gelişebilir.3 Ortaya çıkan bu tablolar kendi içinde kliniğe
uygun yönetim gerektirir. Bu durumlar dışında bebekler kısa sürede ekstübe edilmeye
çalışılır. Bu bebeklerde solunum yönetiminde ana amaç hipokapni ve hiperoksiden ka-
çınmaktır. Eğer bebek entübe kalacaksa akciğer hasarından kaçınmak ve bronkospazma
yol açmamak için oksijen 37 dereceye ısıtılmalı ve nemlendirilmelidir.4 Hafif sedasyon
hipotermi sırasında bebeği rahatlatabilir ancak ağır sedasyon ve paralitik ajanlardan yan
etkileri nedeniyle kaçınılmalıdır.

32
Rahmi Örs
KARdİYOvASKÜlER SİSTEM
Persisten pulnoner hipertansiyon ve hipotansiyonlu be-
beklerde kardiyak fonksiyon bozukluğu ve dolaşım insta-
bilitesi bu bebeklerde sıklıkla görülür.5 Asfiksik ve
hipotermi tedavisi altındaki bebeklerde inotrop ajanlar dik-
katle kullanılmalıdır. Dopamin bu bebeklerde hipotansi-
yonu tedavi etme amacıyla, çok sıklıkla kullanılan ilk
ilaçtır. Hipoksik solunum yetmezliğinde ve dirençli hipo-
tansiyonda kullanımı her zaman uygun ve yeterli olmaya-
bilir. İnhale nitrik oksit, milrinon ve/veya sedasyon
düşünülebilir. Dirençli hipotansiyonda norepinefrin <0.1
mcg/kg/dk, hidrokortizon, dobutamin ≤10 mcg/kg/dk,
ve/veya epinefrin <0.1 mcg/kg/dk düşünülebilir.6
Bebekte azalmaya başlayan serum laktat düzeyinin
tekrar yükselme göstermesi, inotrop tedavilerin gözden ge-
çirmeyi gerektirir. Tedavinin etkinliğini değerlendirecek
bir biyobelirteç maalesef tanımlanmamıştır, klinik ve eko-
kardiyografi bulguları ile birlikte uygulanan ilaçların et-
kinliği değerlendirilmelidir. Eğer varsa, beyin hasarı
olmayan bebeklerde ECMO tedavisi de düşünülmelidir.
Sıvı, ElEKTROlİT dENgESİ vE
METABOlİK SİSTEM
Metabolik asidoz HIE için önemli bir bulgudur. Başlan-
gıçta mevcut olan asidoz fizyolojik dengenin sağlanması
ile düzene girmelidir. Dirençli asidoz altta yatan başka bir
metabolik sorun konusunda uyarıcı olmalıdır. Belirgin
feto-maternal kanama durumunda volüm replasman teda-
visi düşünülmelidir. Kan gazında pH yorumlanırken pH-
stat yöntemiyle bebeğin vücut ısısına göre düzeltme
yapılarak yorumlanmalıdır.7 Bebekte pH düzeltmek için
sodyum bikarbonat gibi alkali kullanımından beyin hasarı
riski nedeniyle kaçınılmalıdır.
Akut böbrek hasarı üzerine hipoterminin etkisi belli
değildir, ancak bu bebeklerde ölüm ve morbiditeler üze-
rine etki eden bir tablodur. Sıvı ve elektrolit yönetimi
bebeklerin idrar çıkışı, böbrek fonksiyonları ve elektrolit-
lerinin takibiyle bireyselleştirilmelidir.8 İlk gün sıvının 60-
70 ml/kg/gün olacak şekilde başlatılması uygundur. Sıvı
ve sodyum kısıtlaması yapılması uygun değildir. Bebek-
lerde glukoz ve elektrolit ihtiyaçlarının karşılanması ana
amaç olmalıdır. Total parenteral beslenme enfeksiyon ris-
kini artırabilir. Glukozu yakından takip etmek, bebeği hi-
poglisemi ve hiperglisemiden korumak nörolojik olumlu
prognoz açısından hayati önem taşır. Hiponatremi, hiper-
potasemi, hipokalsemi, hiperkalsemi ve hipomagnezemi
bu bebeklerde sıklıkla görülür. Akut böbrek hasarı, tübüler
sodyum geri emiliminin azalması, fazla sıvı verilmesi, uy-
33
Terapötik Hipotermide İlaç Kullanımı
gunsuz ADH salınımı sendromu gibi bir çok neden hipo-
natremiye yol açabilir, sodyum kısıtlamasından kaçınıl-
malıdır.8
HEMATOlOjİK pROBlEMlERdE İlAç TEdAvİSİ
Trombositopeni, hipofibrinojenemi ve koagülopati, anemi
terapötik hipotermi sırasında sıklıkla görülür.9 Trombosit-
lerin 25.000/mL’nin altında olması durumunda trombosit
transfüzyonu yapılmalıdır. Klinik olarak önemli kanama
varsa veya normal aralığın 1,5 katı üzerinde PT veya APTT
değeri saptanırsa taze donmuş plazmanın (TFP) transfüz-
yonu gerekir.10 Fibrinojen 1.0-1.5 g/dL’nin altındaysa kri-
yopresipit transfüzyonu yapılmalıdır. Protrombin zamanı
yükselmişse ek K vitamini vermek gerekir. Yaşamın ilk
haftasında hemoglobin 10-11 g/dl’nin altındaysa kırmızı
kan hücresi transfüzyonu yapılır.10
ENFEKSİYON vE İNFlAMASYONdA
İlAç KullANıMı
Enfeksiyon, sepsis ve menenjit varlığı prognozu olumsuz
etkileyen bir faktördür.11 Terapötik hipotermide ilk 3 gün
beyaz küre sayısının daha yüksek olabileceği akılda bu-
lunmalıdır.11 Antibiyotik kullanımı sırasında bebeklerde
akut böbrek hasarı varsa, doz hesaplamada dikkate alın-
malıdır.
SEdATİF İlAç KullANıMı
Bebekler için ilaçtan önce non farmakolojik yaklaşımlarla
rahatlatmak, sakinleştirici ortam oluşturmak önemlidir.
Klinik olarak stabilse, annenin bebeğiyle teması sağlan-
malıdır. Annenin bebeğin bakımına katılması, emzik kul-
lanma, anne sütüyle ağız bakımı gibi yöntemler
kullanılabilir. Bu aynı zamanda anne bebek bağlanması
içinde önemlidir.12-14
Temel kural olarak, bebekler entübe tutulmak için
sedatize edilmemeli, sedatize etmek için entübe edilme-
melidir. Sedatif ilaç kullanılacaksa aralıklı bonus yerine
devamlı infüzyon şeklinde uygulama tercih edilmelidir.
Sedatif ajanlar arasında en güvenilir olan morfindir.15
Benzodiazepin gerekirse tercih edilmelidir. Dexmedeto-
midin düşük dozda infüzyonuc morfine alternatif olarak
ileri sürülmüştür, ancak henüz kullanımı ile ilgili çok
fazla veri yoktur.16 Ayrıca önemli bir bradikardi nedeni
olabilir.17 Hipoterminin morfin, fentanil ve midazolamın
klirensinde azalmaya neden olacağı akılda bulundurul-
malıdır.18 Morfin düşük dozda (≤10 mcg/kg/saat) infüz-
yon şeklinde veya eş değeri opiyat kullanılması
önerilir.19
Rahmi Örs
NÖBETlERdE İlAç KullANıMı
Nöbet hipoksik iskemik ensefalopatide sık görülür, EEG
ile tanı doğrulanır. Devamlı video EEG monitorizasyonu
altın standarttır. Bulunmadığı zaman amplitüt entegre
EEG kullanılmalıdır. Sadece gözleme dayalı nöbet aşırı
tanıya ve uygunsuz tedaviye neden olabilir. Tam tersine
yenidoğan dönemindeki tipik nöbetlerle nöbetler gözden
kaçırılabilir. Bu bebeklerin bir kısmı status epileptikus ola-
bilir.
Fenobarbital halen nöbetlerde ilk seçilecek ilaç ola-
rak durmaktadır.20 Fenitoin ikinci seçenektir. Levetirace-
tam kullanılabilir, ancak ilk seçenek değildir. Nöbetlerin
erken ve agresif tedavisi nöbetlerin daha kolay kontrol edil-
KAYNAKlAR
1. perlman jM, Wyllie j, Kattwinkel j, Atkins dl, Chameides l, goldsmith
jp, et al.; Neonatal Resuscitation Chapter Collaborators. part 11: Neona-
tal resuscitation: 2010 ınternational Consensus on Cardiopulmonary Re-
suscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment
Recommendations. Circulation. 2010;122(16 Suppl 2):S516-38. doi:
10.1161/CıRCulATıONAHA.110.971127.
2. Escobedo MB, Aziz K, Kapadia vS, lee HC, Niermeyer S, Schmölzer gM,
et al. 2019 American Heart Association Focused update on Neonatal Re-
suscitation: An update to the American Heart Association guidelines for
Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. pe-
diatrics. 2020;145(1):e20191362. doi: 10.1542/peds.2019-1362.
3. de luca d, van Kaam AH, Tingay dg, Courtney SE, danhaive O, Carnielli
vp, et al. The Montreux definition of neonatal ARdS: biological and clinical
background behind the description of a new entity. lancet Respir Med.
2017;5(8):657-66. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30214-X.
4. El-dib M, Szakmar E, Chakkarapani E, Aly H; Newborn Brain
Society guidelines and publications Committee. Challenges in
respiratory management during therapeutic hypothermia for neonatal en-
cephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med. 2021;26(4):101263. doi:
10.1016/j.siny.2021.101263.
5. Al Balushi A, Barbosa vargas S, Maluorni j, Sanon pN, Rampakakis E, et
al. Hypotension and Brain ınjury in Asphyxiated Newborns Treated with
Hypothermia. Am j perinatol. 2018;35(1):31-8. doi: 10.1055/s-0037-
1604392.
6. Rios dR, lapointe A, Schmolzer gM, Mohammad K, vanMeurs Kp, Keller
Rl, et al. On behalf of the Newborn Brain Society guidelines and publica-
tions Committee. Hemodynamic optimization for neonates with neonatal
encephalopathy: physiological and therapeutic considerations. Semin Fetal
Neonatal Med. 2021;101277. https://doi.org/10.1016/j.siny.2021.101277.
7. groenendaal F, de vooght KM, van Bel F. Blood gas values during hy-
pothermia in asphyxiated term neonates. pediatrics. 2009;123(1):170-2.
doi: 10.1542/peds.2008-1955.
8. Segar jl, Chock vY, Harer MW, Selewski dT, Askenazi dj; Newborn Brain
Society guidelines and publications Committee. Fluid management, elec-
trolytes imbalance and renal management in neonates with neonatal en-
cephalopathy treated with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med.
2021;26(4):101261. doi: 10.1016/j.siny.2021.101261.
34
Terapötik Hipotermide İlaç Kullanımı
mesi ve prognoz açısından uygun bir yaklaşımdır. İlaçlarda
doz ayarlaması yapılacaksa, ilk 72 saat içinde antiepilep-
tiklerin serum düzeyine bakılması önerilir.
Akut nöbetler çözüldükten sonra taburculuk öncesi
antiepileptik ilaçların kesilmesi daha güvenli bir yakla-
şımdır. Nöbet olmaksızın perinatal asfikside erken dö-
nemde fenobarbital uygulaması klinik pratikte rutin olarak
önerilmemektedir.21,22
Terapötik hipotermi ile birlikte nöroprotektif etkin-
liği artırmak amacıyla farklı ajanlar (allopurinol, ksenon,
melatonin, eritropoietin, nöral kök hücreler ve magnezyum
sülfat) kullanılmıştır ve halen devam eden randomize kont-
rollü çalışmalar bulunmaktadır, ancak bu ajanların henüz
kesin etkinliği kanıtlanmamıştır.23-30
9. Oncel MY, Erdeve O, Calisici E, Oguz SS, Canpolat FE, uras N, et al. The
effect of whole-body cooling on hematological and coagulation parameters
in asphyxic newborns. pediatr Hematol Oncol. 2013;30(3):246-52. doi:
10.3109/08880018.2013.771240.
10. ısweisi E, Moore CM, Hurley T, Sola-visner M, McCallion N, Ainle FN, et al;
Newborn Brain Society guidelines and publications Committee. Haemato-
logical issues in neonates with neonatal encephalopathy treated with hy-
pothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2021;26(4):101270. doi:
10.1016/j.siny.2021.101270.
11. Wintermark p, Mohammad K, Bonifacio Sl; Newborn Brain Society guide-
lines and publications Committee. Electronic address: publications@new-
bornbrainsociety.org. proposing a care practice bundle for neonatal
encephalopathy during therapeutic hypothermia. Semin Fetal Neonatal
Med. 2021;26(5):101303. doi: 10.1016/j.siny.2021.101303.
12. Biskop E, paulsdotter T, Hellström Westas l, Ågren j, Blomqvist YT.
parental participation during therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-
ischemic encephalopathy. Sex Reprod Healthc. 2019;20:77-80. doi:
10.1016/j.srhc.2019.03.004.
13. Tasci B, Kuzlu Ayyildiz T. The Calming Effect of Maternal Breast Milk Odor
on Term ınfant: A Randomized Controlled Trial. Breastfeed Med.
2020;15(11):724-30. doi: 10.1089/bfm.2020.0116.
14. Bäcke p, Hjelte B, Hellström Westas l, Ågren j, Thernström Blomqvist Y.
When all ı wanted was to hold my baby-The experiences of parents of in-
fants who received therapeutic hypothermia. Acta paediatr. 2021;110(2):
480-6. doi: 10.1111/apa.15431.
15. liow N, Montaldo p, lally pj, Teiserskas j, Bassett p, Oliveira v, et al. pre-
emptive Morphine during Therapeutic Hypothermia After Neonatal En-
cephalopathy: A Secondary Analysis. Ther Hypothermia Temp Manag.
2020;10(1):45-52. doi: 10.1089/ther.2018.0052.
16. McAdams RM, pak d, lalovic B, phillips B, Shen dd. dexmedetomidine
pharmacokinetics in Neonates with Hypoxic-ıschemic Encephalopathy Re-
ceiving Hypothermia. Anesthesiol Res pract. 2020;2020:2582965. doi:
10.1155/2020/2582965.
17. Tobias jd. Bradycardia during dexmedetomidine and therapeutic hy-
pothermia. j ıntensive Care Med. 2008;23(6):403-8. doi:
10.1177/0885066608324389.
Rahmi Örs
18. Zanelli S, Buck M, Fairchild K. physiologic and pharmacologic consid-
erations for hypothermia therapy in neonates. j perinatol. 2011;31(6):
377-86. doi: 10.1038/jp.2010.146.
19. Róka A, Melinda KT, vásárhelyi B, Machay T, Azzopardi d, Szabó M. El-
evated morphine concentrations in neonates treated with morphine and
prolonged hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy. pediatrics.
2008;121(4):e844-9. doi: 10.1542/peds.2007-1987.
20. delagarza-pineda O, Mailo jA, Boylan g, Chau v, glass HC, Mathur
AM, et al.; Newborn Brain Society guidelines and publications Commit-
tee. Management of seizures in neonates with neonatal encephalopathy
treated with hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2021;26(4):
101279. doi: 10.1016/j.siny.2021.101279.
21. Evans dj, levene Mı, Tsakmakis M. Anticonvulsants for preventing
mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia.
Cochrane database Syst Rev. 2007;(3):Cd001240. doi:
10.1002/14651858.Cd001240.pub2. update in: Cochrane database
Syst Rev. 2016;(5):Cd001240.
22. Young l, Berg M, Soll R. prophylactic barbiturate use for the prevention of
morbidity and mortality following perinatal asphyxia. Cochrane database Syst
Rev. 2016;2016(5):Cd001240. doi: 10.1002/14651858.Cd001240.pub3.
23. lemyre B, Chau v. Hypothermia for newborns with hypoxic-ischemic en-
cephalopathy. paediatr Child Health. 2018;23(4):285-91. doi:
10.1093/pch/pxy028.
24. Carloni S, perrone S, Buonocore g, longini M, proietti F, Balduini W.
Melatonin protects from the long-term consequences of a neonatal hy-
35
Terapötik Hipotermide İlaç Kullanımı
poxic-ischemic brain injury in rats. j pineal Res. 2008;44(2):157-64. doi:
10.1111/j.1600-079X.2007.00503.x.
25. Benders Mj, Bos AF, Rademaker CM, Rijken M, Torrance Hl, groe-
nendaal F, et al. Early postnatal allopurinol does not improve short term
outcome after severe birth asphyxia. Arch dis Child Fetal Neonatal Ed.
2006;91(3):F163-5. doi: 10.1136/adc.2005.086652.
26. Ma d, Hossain M, Chow A, Arshad M, Battson RM, Sanders Rd, et al.
Xenon and hypothermia combine to provide neuroprotection from neona-
tal asphyxia. Ann Neurol. 2005;58(2):182-93. doi: 10.1002/ana.20547.
27. Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, jia l, et al. Erythropoietin
improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic en-
cephalopathy. pediatrics. 2009;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-
3553.
28. Wu YW, Bauer lA, Ballard RA, Ferriero dM, glidden dv, Mayock
dE, et al. Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopa-
thy: safety and pharmacokinetics. pediatrics. 2012;130(4):683-91. doi:
10.1542/peds.2012-0498.
29. Mueller Fj, Serobyan N, Schraufstatter ıu, diScipio R, Wakeman d, lor-
ing jF, et al. Adhesive interactions between human neural stem cells and
inflamed human vascular endothelium are mediated by integrins. Stem
Cells. 2006;24(11):2367-72. doi: 10.1634/stemcells.2005-0568.
30. greenwood K, Cox p, Mehmet H, penrice j, Amess pN, Cady EB, et al.
Magnesium sulfate treatment after transient hypoxia-ischemia in the
newborn piglet does not protect against cerebral damage. pediatr Res.
2000;48(3):346-50. doi: 10.1203/00006450-200009000-00014.