Alzheimerova bolest

genetika

Prof dr Elka Stefanova

genotip
MUTACIJE
Downov sindrom (trizomija 21.
hromozoma)
Različite APP mutacije (21.
hromozom)
14. Hromozom (PS-1 mutacije)
1. Hromozom (PS-2 mutacije)
Genetski faktori rizika
19. Hromozom (ApoE-4)
12. Hromozom (LRP)
6. Hromozom (HLA-A2)
17. Hromozom
Efekat u ćeliji
Povećana produkcija APP-a, sa
povećanim stvaranjem Ab
Poremećeno procesiranje APP-a sa
povećanom produkcijom Ab ili
povećanjem udela Ab1-42(43)
Povećana produkcija Ab1-42(43)
Povećana produkcija Ab1-42(43)
Povećana agregacija Ab
Lipoproteinski receptor koji prenosi molekularne efekte
ApoE4
HLA alel histokompatibilnosti koji reguliše inflamatorne
odgovore
Bleomicin hidrolaza; verovatno uključena u procesiranje
APP-a
Intronski polimorfizam u PS-1 genu, polimorfizam u
genima za lipoproteine veoma male gustine,
butirilholinesterazu, a1-antihimotripsin
Hr Gen Početak Ab-fenotip
21 bAPP mutacija 50.-te ­ produkcije ukupnih Ab, a
posebno Ab42 peptida
14 PS1 mutacija 40. i 50.-te ­ produkcije Ab42 peptida

1 PS2 mutacija 50.-te ­ produkcije Ab42 peptida

* samo 13% bolesnika sa ranim početkom AB

 Mutacije za AB u srpskoj populaciji (14,6%)
(Dobričić et al. Neurobiol Aging, 2012)

Gen Egzon Mutirani nukleotid Promena AK

APP 17 c.2168 T>C L723P
PSEN1 4 c.323G>A R108Q
7 c.617 G>A G206D
PSEN2 4 c.185G>A R62H
4 c.205C>G P69A
 Alzheimerova bolest

• Auguste Deter, 51 godina PSEN1

• izrazita zaboravnost, halucinacije
• brz razvoj demencije i smrt nakon 5 godina (56
godina)
• APOE genotip e3/e3
Genetski faktori za sporadičnu AB
 The Apolipoprotein-E Molecule

Position 158
Cys or Arg

Position
112 158

ApoE2 Cys Cys

ApoE3 Arg Cys

ApoE4 Arg Arg

Position 112
Cys or Arg
Modified from Michaelson D.
 Apolipoprotein E genotip relativni rizik za
Alzheimerovu bolest
*
Genotyp Odds kvot (95% CI)

e3 / e3 1.0 (ref.)

pojedinačni e4 3.2 (2.9-3,5)

e4 / e4 11.6 (8.9-15.4)

e2 / e3 0.6 (0.5-0.8)

Patterson et al, 2008

 Preporuka klasa E, nivo 2

• Nema dovoljno dokaza da treba ispitivati APO E varijantu u

asimptomatskim individuama
• Niska specifičnost, niska senzitivnost
 Apolipoprotein E

1 2 3 4
egzon

Aminokiselina Učestalost
Alel 112 158 Kontrole AB
e2 cistein cistein 0,10 0,038
e3 cistein arginin 0,765 0,607
e4 arginin arginin 0,135 0,355
 Rizik od AB shodno ApoE genotipu
Genotip OD (95% CI)
ε3/ε3 1.0 [ref]
Pojedinačni ε4 3.2 (2.9-3.5)
ε4/ε4 11.6 (8.9-15.4)
ε2/ε3 0.6 (0.5-0.8)
¯ funkcije sinapsi

­ atrofije mozga ¯ metabolizma glukoze

¯ neurogeneze
­ neurotoksičnosti

­ agregacije Ab Apo-E4 ¯ klirens Ab

­ stvaranje NFK ¯ vaskularne funkcije

­ aberantna ¯ funkcije mitohondrija

aktivnost mozga

¯ metabiliznma lipida i
holesterola
Gen Hr Tip Funkcija
APP 19 AD/AR Substrat Ab, ćelijska signalizacija, tau fosforilacija., Nema korelacija između
­GSK3b polimorfizama u genima
PSEN1 14 AD Aktivnost g-sekretaze, procesiranje koji kodiraju za APP ili
transmembranskih proteina, intracelularna sekretaze i incidence
signalizacija sAP!!!
PSEN2 2 AD Aktivnost g-sekretaze, procesiranje
transmembranskih proteina, intracelularna
signalizacija
APOE 19 Semi-dom. Agregacija i klirens Ab, intracelularna signalizacija
preko LRP
CLU 8 Gen rizika Šaperon, obrt sinapsi, agregacija i klirens Ab § procesiranje lipida
CR1 1 Gen rizika Aktivacija sistema komplementa, klirens Ab

PICALM 11 Gen rizika Klatrinom-posredovana endocitoza § sistem komplementa,

2 Gen rizika
inflamacija i imunski
BIN1 Endocitoza sinaptičkih vezikula, tubularne
strukture membrana
sistem

EPHA1 7 Gen rizika Razvoj i plastičnost sinapsi § funkcija sinapsi, tipa

ABCA7 19 Gen rizika Transport substrata preko membrana endocitoze

MS4A4A 11 Gen rizika ?

MS4A6E

CD33 19 Gen rizika Klatrinom-posredovana endocitoza

CD2AP 6 Gen rizika Receptorski-posredovana endocitoza

 TREM2 vezan za AB kasnog početka

§ Membranski protein koji stvara deo receptor-signalnog

kompleksa, kojim se pokreće aktivacija imunskih odgovora u
makrofazima i dendritskim ćelijama
§ U velikim količinama eksprimiran u beloj masi, hipokampusu i
neokorteksu, a neznatno u malom mozgu
§ TREM2, delujući antiinflamatorno, utiče na zapaljenjske procese
§ Poremećaj njegove funkcije, preko uticaja na inflamatorne
procese, pogoršava kognitivne kapacitete usled nemogućnosti
adekvatnog klirensa Ab agregata

Guerriero et al., 2012; Jonsson et al., 2012