‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫جلسهی هشمت‪ :‬متابولیمس پورین و پیریمیدین‬

‫مقدمه‬
‫نوکلئوتیدهای پورینی و پیریمیدینی در بسیاری از عملکردهای سلولی حیاتی نقش دارند‪.‬‬
‫غلظت های سلولی نوکلئوتیدهای پورینی و پیریمیدینی از طریق مسیرهای سنتز از نو ‪ de novo‬و مسیرهای بازیافتی ‪ salvage‬حفظ‬
‫میشوند‪.‬‬
‫آمینواسیدها‪" ،CO2 ،‬کربن‪- "1-‬تتراهیدروفوالت و ریبوز‪ -5-‬فسفات به عنوان منابع کربن‪ ،‬نیتروژن و اکسیژن عمل میکنند‪.‬‬
‫اهمیت مسیرهای بازیافتی و ‪ de novo‬در بیماریها و سندروم هایی که در ارتباط با نقصان در هر دو مسیر وجود دارد‪ ،‬نمایان است‪.‬‬
‫نقرس (نقص در سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتید پورین)‬
‫سندروم لش‪ -‬نیهان (نقص در مسیر بازیافت نوکلئوباز پورینی)‬
‫اوروتیک اسیدوری (نقص در سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتید پیریمیدین)‬
‫بیماریهای نقص ایمنی (نقصان در تجزیه نوکلئوزید پورینی)‬
‫داروهای مهارکننده مسیر ‪ de novo‬سنتز نوکلئوتید با موفقیت به عنوان عوامل ضد‪-‬تومور و ضد‪ -‬ویروس استفاده میشوند‪ .‬مانند‬
‫داروهای ضد ویروسی ابوال‪ ،‬آسیکروویر‬

‫عملکردهای متابولیک نوکلئوتیدها‬

‫توزیع نوکلئوتیدها بسته به نوع سلول متغیر است‬

‫ترکیبات حاوی حلقههای پورینی و پیریمیدینی موجود در سلول مشتقات ‪ -5′‬نوکلئوتید هستند(یعنی به قند متصل هستند و نوکلئوتیدند‪ ).‬و‬
‫باالترین غلظت مربوط به ‪ ATP‬است‬
‫در گلبول های قرمز‪ ،‬غلظت نوکلئوتیدهای آدنین خیلی بیشتر از نوکلئوتیدهای گوانین‪ ،‬سیتوزین و اوراسیل است‬
‫در کبد‪ ،‬طیف وسیعی از نوکلئوتیدها وجود دارند که شامل ‪-UDP ،NADH ،NAD+‬گلوکز و ‪-UDP‬گلوکورونیک اسید هستند‪:UDP( .‬‬
‫یوریدین دی فسفات)‬
‫در سلولهایی با عملکرد طبیعی‪ ،‬نوکلئوزید‪ -5′‬تریفسفاتها غالب هستند‪ ،‬در حالی که در شرایط کمبود اکسیژن غلظت نوکلئوزید ‪-5′‬‬
‫مونوفسفاتها و نوکلئوزید ‪-5′‬دیفسفاتها بشدت افزایش مییابد‪.‬‬
‫غلظت ریبونوکلئوتیدها در سلول نسبت به ‪ -2′‬دئوکسیریبونوکلئوتیدها خیلی بیشتر است اما در زمان همانندسازی ‪ DNA‬غلظت‬
‫‪ dATP‬و سایر دئوکسیریبونوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفاتها بطور چشمگیری افزایش مییابد تا نیاز به سوبسترا برای همانندسازی ‪DNA‬‬
‫تامین گردد‪.‬‬
‫در سلولهای طبیعی‪ ،‬غلظت کلی نوکلئوتیدها ثابت است‪ .‬بنابراین‪ ،‬مجموع غلظت ‪ ADP ،AMP‬و ‪ ATP‬ثابت باقی است اما غلظت هر‬
‫کدام به تنهایی میتواند تغییر کند‬
‫اساس این غلظت ثابت نوکلئوتیدها آن است که تحت شرایط عادی مسیرهای بازیافت و سنتز ‪ de novo‬برای نوکلئوتیدها‪ ،‬نوکلئوزیدها‬
‫و نوکلئوبازها بشدت کنترل میشوند‪.‬‬

‫‪140‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫‪ -′5‬فسفوریبوزیل‪ -1-‬پیروفسفات و گلوتامین در سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتیدها‬

‫‪ -′5‬فسفوریبوزیل‪ -1-‬پیروفسفات‬

‫منبع ریبوز فسفات‪ :‬مسیر پنتوز فسفات و فسفرولیز نوکلئوتیدها‬

‫‪ -5'( PRPP‬فسفوریبوزیل‪ -1-‬پیروفسفات) ریبوز را برای مسیرهای ‪ de novo‬و بازیافت نوکلئوتیدها تامین میکند‪.‬‬
‫آنزیم دخیل‪ PRPP :‬سنتتاز‬
‫مقدار زیاد ‪ PRPP‬با بروز بیماری نقرس در ارتباط است‬

‫‪141‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫گلوتامین‬
‫پنج واکنش اختصاصی سنتز ‪ de novo‬در نوکلئوتیدها وابسته به گلوتامین است‬

‫محدودیت در غلظت گلوتامین در سرم یا سلولها می تواند سرعت سنتز نوکلئوتیدها را تا حد زیادی تحت تاثیر قرار دهد(که البته این زیاد اتفاق‬
‫نمی افتد)‪ .‬در این جدول آنزیم هایی در سنتز پورینها و پیریمیدین ها که از گلوتامین استفاده می کنند نشان داده شده است‪ .‬میتوان گفت اولین‬
‫آنزیم هر دو مسیر ساخت پورین و پیریمیدین از گلوتامین استفاده میکنند‪.‬‬

‫سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتیدهای پورینی و پیریمیدینی به ترتیب در واکنش ‪ PRPP‬آمیدوترانسفراز و کارباموئیل فسفات سنتتاز (‪ )CPS II‬بشدت‬
‫کنترل میگردد‬

‫نکات باقی مانده از تدریس‪:‬‬

‫گلوتامین‪ ،‬ریبوز و آنزیم هایی که با این دو مسیر( متابولیسم پورین و پیریمیدین) ارتباط دارند‪ ،‬نقش مهمی در متابولیسم اسیدهای‬
‫نوکلئیک ایفا میکنند‪.‬‬
‫پورینها و پیریمیدینها هر کدام میتوانند از دو مسیر ساخته شوند که در کل باید ‪ 4‬مسیر را بررسی کرد‪.‬‬
‫مسیر ‪ :De novo‬در این مسیر مولکولها از نو و با استفاده از پیشسازها ساخته می شوند‪ .‬باید عوامل موجود در حلقه را از منابع موجود‬
‫کربنی و هیدروژنی تامین بکنیم‪.‬‬
‫‪ o‬منابع تامین کننده‪:‬‬
‫آمینواسیدها← گروه آمین‪ ،‬نیتروژن‬ ‫‪‬‬
‫‪ ← CO2‬کربن‬ ‫‪‬‬
‫کوفاکتورهای فوالتی ( دهنده ترکیبات تک کربنه ‪-1 ←) C-1‬کربن‬ ‫‪‬‬
‫‪ ‬ریبوز ‪ - 5‬فسفات‬
‫مسیر بازیافتی یا ‪ : Salvage‬در این مسیر مولکولهایی شبیه به این ساختارها وجود دارد که ما آنها را به هم تبدیل میکنیم مانند‬
‫ساخت گوانین از آدنین‪.‬‬
‫‪ :ATP‬دارای حلقههای آدنینی هست که یک حلقه پورینیست‪.‬‬
‫با توجه به نوع سلول غلظت نوکلئوتیدها میتواند متفاوت باشد‪.‬‬
‫در جاهایی که نیاز به نقش اپیمرازی هست از نوکلئوتیدها استفاده میشود مانند گاالکتوز اپیمراز‪.‬‬
‫‪ -5′‬فسفوریبوزیل‪ -1-‬پیروفسفات از دو بخش تشکیل شده است‪ :‬فسفوریبوز بر روی کربن شماره ‪ + 5‬پیروفسفات بر روی کربن شماره ‪←1‬‬
‫میتوان گفت که این ترکیب یک قند فسفاته فعال شده است‪ .)PRPP( .‬این ترکیب میتواند از قند ریبوز ‪ 5‬فسفات ساخته شود که محصول‬
‫مسیر پنتوز فسفات احیایی است‪.‬‬
‫‪ o‬اولین کاری که برای ساخت یک نوکلئوتید پورینی باید کرد این است که به کربن شماره ‪ 1‬قند نیتروژن اضافه کرد که قبل از‬
‫این کار الزم است ‪ PRPP‬ساخته شود‪ .‬به این دلیل که اضافه شدن یک گروه نیتروژن یک واکنش با ‪ ∆G‬مثبت است و برای‬
‫انجام شدن آن الزم است از گلوتامین و تبدیل آن به گلوتامات و ایجاد یک گروه پیروفسفات استفاده کنیم تا ‪∆G‬‬
‫منفی آن با این واکنش کوپل شود و واکنش انجام شود‪.‬‬
‫‪142‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫‪ o‬یکی از محصوالت این واکنش فسفوریبوزیل‪-‬بتا‪ -‬آمین و دیگری یک گروه پیروفسفات است‪.‬‬
‫‪ ∆G o‬هیدرولیز پیروفسفات ‪ -29 KJ/mol‬است که در مقایسه با ‪ ATP‬فقط سه کیلوژول کمتر است و میتواند انرژی الزم برای‬
‫واکنش را تامین کند و به عنوان یک ‪ driving force‬و یا نیروی محرک انجام پذیری واکنش مطرح باشد‪.‬‬
‫‪ NAD‬در بدن از نیاسین تشکیل میشود‪.‬‬
‫فسفریولیز نوکلئوتیدها یعنی نوکلئوتیدها را هیدرولیز بکنیم که به عنوان مثال فسفریولیز ‪ IMP‬باعث تشکیل پنتوزفسفات میشود که‬
‫میتوان از آن به عنوان منبعی برای تولید ‪ PRPP‬استفاده کرد‪.‬‬
‫غلظت آمینواسید گلوتامین نسبت به بقیه آمینواسیدها در بدن بیشتر است‪.‬‬
‫دلیل استفاده از گلوتامین وجود یک نیتروژن با ویژگیهای خوب در شاخه جانبی گروه آمیدی است‪.‬‬

‫سنتز نوکلئوتیدهای پورینی‬

‫تمام آنزیمهای مسیر سنتز نوکلئوتیدهای پورینی سیتوزولی هستند ( آنزیمهای مسیر سنتز نوکلئوتیدهای پیریمیدینی در سیتوزول و‬
‫میتوکندری قرار دارند)‪.‬‬
‫گلبولهای قرمز و برخی سلولهای دیگر قادر به سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتید پورینی نیستند‪ .‬و فقط از طریق مسیرهای ‪salvage‬‬
‫نوکلئوتیدهای پورینی را تولید میکنند‪.‬‬
‫گام اول‪ :‬سنتز ‪( IMP‬اینوزین منوفسفات‪-‬دارای باز آلی هیپوزانتین)‬
‫گام دوم‪ :‬سنتز آدنوزین ‪ -5′‬مونوفسفات (‪ )AMP‬و گوآنوزین ‪ -5′‬مونوفسفات (‪ )GMP‬از ‪IMP‬‬
‫این مسیر بشدت توسط ‪ GMP ،AMP‬و ‪ IMP‬تنظیم میشود؛ غلظت ‪ IMP‬در سلول بسیار پایین است و به سرعت مصرف میشود‪.‬‬

‫از ‪ AMP,GMP‬هم میتوان ‪ ATP,GTP‬ساخت و در ‪ RNA‬مصرفشان کرد یا از ‪ dATP, dGTP ،ATP,GTP‬ساخت و در ‪DNA‬‬
‫مصرفشان کرد‪.‬‬

‫‪143‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫شکل پایین‪ ،‬منبع اتمهای پورین را نشان میدهد‪ .‬مثال‪ ،‬آسپارتات منبع نیتروژن شماره ‪ 1‬پورین است‪.‬‬

‫تشکیل ‪IMP‬‬
‫این مسیرها‪ ،‬مسیرهای احیایی هستند و انرژی زیادی مصرف میکنند‪ .‬به همین دلیل بدن ترجیح میدهد که تا حد امکان از مسیرهای ‪salvage‬‬
‫برای ساخت نوکلئوتیدها استفاده کند تا مسیرهای ‪ .de novo‬تشکیل ‪ IMP‬در مجموع در ‪ 10‬واکنش صورت میگیرد‪.‬‬

‫برای سنتز هر مول ‪ IMP‬معادل ‪ 6‬مول ‪ ATP‬مصرف میشود‪.‬‬

‫سوبسترای ورود ‪ PRPP‬است‪ .‬در مرحلهی اول از ‪-5 ،PRPP‬فسفوریبوزیل آمین تولید میشود‪ .‬در این مرحله‪ ،‬گلوتامین به گلوتامات تبدیل می‪-‬‬
‫شود‪ .‬این مرحله با استفاده از آنزیم ‪ PRPP‬گلوتامین آمیدوترانسفراز انجام میشود‪ .‬یعنی آمین را از روی گروه آمیدی گلوتامین بر میداریم و با‬
‫پیروفسفات ‪ PRPP‬جایگزین میکنیم‪ .‬عالوه بر ‪-5‬فسفوریبوزیل آمین‪ ،‬از این واکنش‪ PPi ،‬نیز جدا میشود؛ این پیروفسفات میتواند هیدرولیز‬
‫شده و واکنش را به سمت انجام شدن ببرد‪.‬‬

‫تشکیل ‪ -5‬فسفوریبوزیل آمین (مرحله اول) مرحله تنظیمی این مسیر است‪.‬‬

‫(استاد‪ :‬ما از شما نمی خواهیم که تمام این ده مرحله را حفظ باشید یا بدانید نام آنزیم هر مرحله چیست‪ .‬فقط باید چند نکته مهم را بلد باشید‪-1 :‬‬
‫نقش تتراهیدروفوالت بسیار مهم است‪ .‬در واکنش شماره سه و نه‪ ،formyl-H4 folate ،‬به ‪ H4folate‬تبدیل میشود‪ .‬الزم هم نیست که بدانید‬
‫در کدام واکنشها اتفاق میافتد‪ .‬فقط باید بدانید که در دو واکنش در تشکیل ‪ IMP‬کوفاکتور فوالتی داریم‪ -2 .‬در واکنش شماره دو به گالیسین‬
‫احتیاج داریم‪ -3 .‬دو مرتبه به گلوتامین احتیاج داریم‪( .‬واکنش ‪ 1‬و‪ -4 .)4‬یک مرحله از آسپارتات استفاده میکنیم(واکنش ‪) .)7‬‬

‫در زمان تشکیل فسفوریبوزیل آمین‪ ،‬پیوند ‪ N-C‬ایجاد میشود که در نهایت به پیوند ‪ -N‬گلیکوزیدی نوکلئوتید پورینی تبدیل میگردد‪.‬‬

‫تتراهیدروفوالت در این مسیر‪ :‬حامل ‪ -N10( C1‬فرمیل ‪ H4‬فوالت)‪.‬‬

‫‪144‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫چون ‪ 10‬واکنش آنزیمی داریم‪ ،‬حتما ‪ 10‬پروتئین مجزا نیستند که دارند این کارها را انجام میدهند؛ بلکه بعضی از این آنزیمها‪ ،‬دمینهای یک‬
‫پروتئین هستند‪ :‬کاتالیزکننده چندین مرحله از این مسیر در دمینهای مجزای پروتئینهای چندکاره )‪ (Multifunctional Proteins‬قرار‬
‫دارند‪.‬‬

‫‪ -5′‬فسفوریبوزیل گلیسینامید سنتتاز (مرحله ‪ -5′ ،)2‬فسفوریبوزیل گلیسینامید ترانسفورمیالز (مرحله ‪ )3‬و ‪ -5′‬فسفوریبوزیل‬ ‫‪‬‬
‫آمینوایمیدازول سنتتاز (مرحله ‪ )5‬بخشی از یک پروتئین سهکاره را تشکیل میدهند‪.‬‬

‫‪145‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫‪ -5′‬فسفوریبوزیل آمینوایمیدازول کربوکسیالز (مرحله ‪ )6‬و ‪ -5′‬فسفوریبوزیل‪ -N( -4-‬سوکسینوکربوگزامید)‪ -5-‬آمینوایمیدازول‬ ‫‪‬‬
‫سنتتاز (مرحله ‪ )7‬بر روی یک پروتئین دوکاره قرار دارند‪.‬‬
‫‪ -5′‬فسفوریبوزیل‪ -4-‬کربوگزامید‪ -5-‬آمینوایمیدازول ترانسفورمیالز (مرحله ‪ )9‬و ‪ IMP‬سیکلوهیدروالز (مرحله ‪ )10‬در یک پروتئین‬ ‫‪‬‬
‫دوکاره قرار دارند‪.‬‬

‫چندین آمینواسید از جمله سرین‪ ،‬گلیسین‪ ،‬تریپتوفان و هیستیدین میتوانند واحدهای ‪ C1‬را برای ‪ H4‬فوالت فراهم کنند و در نهایت کربن‪ 2 -‬و‬
‫کربن‪ 8 -‬حلقه پورینی را تامین کنند‪ .‬این آمینواسیدها از طریق واسط فوالتی‪ ،‬کربن را در اختیار حلقه پورینی قرار میدهند‪ .‬بنابراین میتوان‬
‫گفت که بیوسنتز حلقهی پورینی به شیوهی ‪ ،de novo‬در شرایط احیا و در زمانی که بدن غلظت مناسبی از آمینواسیدها را دارد اتفاق میافتد‪.‬‬

‫‪ IMP‬پیشساز مشترک برای ‪ AMP‬و ‪ GMP‬است‬

‫‪ :IMP‬پیشساز مشترک برای سنتز ‪ AMP‬و ‪.GMP‬‬ ‫‪‬‬
‫تبدیل ‪ IMP‬به ‪ AMP‬و ‪ GMP‬به شکلی تنظیم میشود که نسبتهای سلولی مناسب برای نوکلئوتیدهای آدنین و گوآنین حفظ گردد‬ ‫‪‬‬
‫بر اساس شرایط متابولیک‪.‬‬
‫تشکیل ‪ GMP‬از ‪ IMP‬نیازمند ‪ ATP‬به عنوان منبع انرژی است در حالی که تشکیل ‪ AMP‬از ‪ IMP‬نیازمند ‪ GTP‬به عنوان منبع انرژی‬ ‫‪‬‬
‫است‪.‬‬
‫اگر ‪ ATP‬کافی در سلول وجود داشته باشد ‪ GMP‬از ‪ IMP‬سنتز شده و زمانی که ‪ GTP‬کافی وجود داشته باشد‪ AMP‬از ‪ IMP‬سنتز‬ ‫‪‬‬
‫می شود‬
‫‪ AMP‬و ‪ GMP‬توسط نوکلئوزید ‪ -5′‬مونوفسفات کینازها و نوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفات کینازها به ترتیب به ‪ ATP‬و ‪ GTP‬تبدیل‬ ‫‪‬‬
‫میشوند‪.‬‬
‫استاد‪ :‬آنزیمهای شکل بعد را باید بلد باشید‪ .‬شکل بعد خیلی مهم است‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪146‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫فومارات آزاد شده در مرحلهی دوم تشکیل ‪ ،AMP‬میتواند وارد چرخه ی کربس شده و به ماالت و سپس به اگزالواستات تبدیل شود‪ .‬این‬
‫اگزالواستات‪ ،‬با گرفتن نیتروژن از گلوتامین و تبدیل شدن گلوتامات به آلفا کتوگلوتارات‪ ،‬میتواند به آسپارتات تبدیل شده و مجددا در ساخت‬
‫‪ AMP‬مشارکت کند‪ .‬پس در واقع فومارات و سوکسینات‪ ،‬واسط گیرندهی نیتروژن از گلوتامات هستند و دهندهی آن به هیپوزانتین هستند تا‬
‫آدنیالت ساخته شود‪.‬‬

‫‪ = XMP‬زانتوزین منوفسفات‬

‫سنتز نوکلئوتید پورینی بشدت تنظیم میشود‬

‫گلوتامین ‪-PRPP‬آمیدوترانسفراز‪ ،‬مهم ترین آنزیم تنظیمی این مرحله است‪ .‬کنترل این آنزیم به معنای کنترل تولید ‪ IMP‬و در نتیجه‬
‫کنترل تولید ‪ GMP,AMP‬است‪ .‬دایمر این آنزیم غیرفعال است ولی در حالت منومر فعال است‪.‬‬
‫تشکیل ‪ -5‬فسفوریبوزیلآمین از گلوتامین و ‪ PRPP‬توسط آنزیم گلوتامین ‪ -PRPP‬آمیدوترانسفراز مرحله تنظیم شونده در تشکیل‬
‫‪ IMP‬است‪.‬‬
‫گلوتامین ‪ -PRPP‬آمیدوترانسفراز توسط محصوالت انتهایی این مسیر تنظیم میشود‪.‬‬

‫‪147‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫‪ GMP ،IMP o‬و ‪ :AMP‬افکتورهای منفی‬

‫‪ :PRPP o‬افکتور مثبت‬

‫گلوتامین ‪ PRPP‬آمیدوترانسفراز یک مونومر ‪ 135‬کیلودالتونی است‪.‬‬

‫این آنزیم در حضور ‪ GMP ،IMP‬یا ‪ AMP‬یک دایمر با فعالیت بسیار کم تشکیل میدهد‪)feedback inhibition(.‬‬
‫این آنزیم در حضور ‪ PRPP‬تعادل به سمت فرم مونومری فعال متمایل میشود‪.‬‬
‫تحت شرایط نرمال غلظت ‪ PRPP‬نقش مهمی در تنظیم سنتز نوکلئوتیدهای پورینی ایفاء میکند‪.‬‬
‫در نقطه انشعاب ‪ IMP‬به ‪ AMP‬و ‪ IMP‬به ‪ GMP‬مرحله تنظیمی وجود دارد‪.‬‬
‫در مسیر ‪ IMP‬به ‪ IMP :GMP‬دهیدروژناز (‪ )IMPDH‬آنزیم کنترلی است و توسط ‪ ( GMP‬مهارکننده رقابتی؛ چون ساختارش شبیه‬
‫‪ IMP‬است) تنظیم میشود‪.‬‬
‫در مسیر ‪ IMP‬به ‪ :AMP‬آدنیلوسوکسینات سنتتاز آنزیم کنترلی است و توسط ‪( AMP‬مهارکننده رقابتی) تنظیم میشود‪.‬‬
‫نقص های منجر به از دست رفتن تنظیم سنتز نوکلئوتید پورینی باعث میشوند که نوکلئوتیدهای پورینی و محصول نهایی آن اسید‬
‫اوریک بیش از حد تولید شوند‪ .‬این امر منجر به یک بیماری شایع موسوم به نقرس میشود‬

‫‪148‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫بازها و نوکلئوزیدهای پورینی بازیافت میشوند‬

‫یک مسیر بازیافت از نوکلئوبازها(یا باز های آزاد ‪ ،) free base‬هیپوگزانتین‪ ،‬گوآنین و آدنین به عنوان سوبسترا استفاده میکند‬

‫مسیر دیگر از نوکلئوزیدهای استفاده شده به عنوان سوبسترا استفاده میکند‪.‬‬

‫(هر مسیر نوکلئوباز یا نوکلئوزیدهای خاصی را بازیافت میکند)‬

‫بازیافت از نوکلئوبازها مستلزم فعالیت فسفوریبوزیل ترانسفرازها است که از ‪ PRPP‬به عنوان دهنده ریبوز فسفات استفاده میکنند‪.‬‬

‫دو فسفوریبوزیل ترانسفراز مجزا وجود دارد‪ .‬هیپوگزانتین‪ -‬گوآنین فسفوریبوزیل ترانسفراز (‪ )HGPRTase‬همانطور که از اسم این آنزیم مشخص‬
‫است این آنزیم دارای دو سوبسترا است؛یکی هیپوزانتین و دیگری گوانین‪.‬یعنی تمایل داریم با گرفتن هیپوزانتین و گوانین به ترتیب ‪ IMP‬و‬
‫‪ GMP‬بسازیم‪ .‬این آنزیم با استفاده از ‪ PRPP‬یا فسفو ریبوزیل پیرو فسفات میتواند بخش قندی را به دو ترکیب نام برده اضافه کند‪ .‬ما وقتی که‬
‫این ترکیبات را میخواستیم از نو(‪ )de novo‬بسازیم در ابتدای امر ‪ IMP‬تولید میشد و تولید شدن ‪ IMP‬به نحوی بود که ابتدا به کربن شماره‬
‫یک قند(‪ PRPP‬منظوره) از طریق گلوتامین یک آمین اضافه می شد و مابقی هسته نوکلئوبازی بر روی قندی که به عنوان پایه بوده اضافه میشد‪.‬‬
‫اما در اینجا باز آلی را داریم و فقط قند منوفسفاته را به آن اضافه میکنیم‪ .‬آنزیم هایی که این کار را انجام میدهند آنزیم های فسفو ریبوزیل‬
‫ترانسفراز هستند؛ همانطور که از اسم آنها مشخص است که آنزیمهایی هستند که یک قند فسفاته را به سوبسترای خود اضافه میکند‪ .‬و‬
‫هیدرولیز پیروفسفات میتواند انرژی انجام پذیری این واکنش را فراهم کند و باعث کشاندن آن به سمت انجام پذیری شود‪ .‬و آنزیم دیگری که‬
‫میتواند همین مسیر را از طریق آدنین انجام دهد؛ یعنی هنگامیکه آدنین آزاد داشته باشیم _که میتواند از جاهای مختلف به دست آمده باشد_‬
‫می توانیم آدنین را با آنزیم آدنین فسفوریبوزیل ترانسفراز (‪ )APRTase‬تبدیل به ‪ AMP‬کنیم که در شکل باال نیز مشاهده میشود‪.‬‬

‫(استاد‪ :‬به نام مخفف آنزیم ها توجه شود‪ HGPTase(.‬و ‪ )APRTase‬به تفاوت نحوه ساخت ‪ IMP‬و ‪ GMP‬در روش های ‪ de novo‬و بازیافت‬
‫توجه شود‪).‬‬

‫‪149‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫این دو آنزیم از لحاظ سوبسترا همپوشانی ندارند‪.‬‬

‫واکنشها توسط محصوالت انتهایی خود تنظیم میشوند؛ یعنی ‪ IMP‬و ‪ GMP‬مهار کننده ی آنزیمی هستند که در سنتزشان نقش دارد‪.‬‬
‫(بصورت ‪)feedback‬‬
‫‪ IMP‬و ‪ GMP‬مهارکنندههای رقابتی ‪HGPRTase‬‬
‫‪ AMP‬نیز مهارکننده رقابتی ‪ APRTase‬است‪.‬‬
‫تولید ‪ AMP‬و ‪ GMP‬از طریق واکنشهای فسفوریبوزیل ترانسفراز (بازیافت) در کاهش مسیر ‪ de novo‬در مرحله ‪-PRPP‬‬
‫آمیدوترانسفراز بسیار موثر است‪ .‬چون مسیر های ‪ de novo‬انرژی زیادی مصرف میکنند‪ .‬و مسیرهای احیایی(سنتزی) هستند‪ .‬پس‬
‫اگر ما بتوانیم از سوبستراهایی استفاده کنیم که بتوانیم در یک مرحله ‪ IMP‬و ‪ GMP‬بسازیم (در روش بازیافت) نسبت به مسیری که ده‬
‫آنزیم باید فعالیت کند و در آن ده آنزیم ‪ ATP‬و انرژی مصرف میشود و احیایی هستند‪ ،‬در واقع انرژی را ذخیره کرده ایم‪.‬‬
‫فعالیت ‪ HGPRTase‬بطور چشمگیری در سندرم لش‪ -‬نیهان افت میکند‪ .‬برخالف کمبود ‪ ،HGPRTase‬این مشکالت در کمبود‬
‫‪ APRTase‬وجود ندارد‪ .‬این سندرم در رابطه با افت تولید ‪ IMP‬و ‪ GMP‬خودش را نشان میدهد‪.‬‬
‫نوکلئوزیدهایی نظیر آدنوزین توسط آدنوزین کیناز (یک ‪ -5′‬فسفوترانسفراز که از ‪ ATP‬به عنوان دهنده فسفات استفاده میکند) بازیافت‬
‫میشوند‪.‬‬
‫این واکنشهای بازیافتی در مصرف انرژی صرفهجویی کرده و به سلولها اجازه میدهند نوکلئوتیدهای مورد نیاز خود را از نوکلئوبازها یا‬
‫نوکلئوزیدهای آزاد بسازند‪.‬‬
‫اریتروسیتها فاقد گلوتامین ‪ PRPP‬آمیدوترانسفراز هستند (نمیتوانند ‪ -5‬فسفوریبوزیل آمین را به عنوان اولین متابولیت در مسیر سنتز‬
‫نوکلئوتید پورینی بسازند و اریتروسیت ها نمی توانند بصورت روش سنتز از نو نوکلئوتید داشته باشند؛ پس بهتر است که در اریتروسیت‬
‫ها از این روش های بازیافتی استفاده شود‪).‬‬
‫اریتروسیت ها برای تامین ذخایر نوکلئوتیدی خود به پورین فسفوریبوزیل ترانسفرازها و ‪ -5′‬فسفوترانسفراز (آدنوزین کیناز) متکی‬
‫هستند‪.‬‬

‫‪150‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫نوکلئوتیدهای پورینی به یکدیگر تبدیل می شوند تا سطوح سلولی نوکلئوتیدهای آدنین و گوآنین را متعادل کنند‪.‬‬
‫سلولهای پستانداران مکان تبدیل متقابل نوکلئوتیدهای آدنین و گوآنین را به هم فراهم میکنند (جهت حفظ تعادل در غلظت سلولی‬
‫نوکلئوتیدهای پورینی)‬
‫مسیر یک‪ -‬مرحلهای و مستقیمی برای تبدیل ‪ GMP‬به ‪ AMP‬یا ‪ AMP‬به ‪ GMP‬وجود ندارد و در ابتدا ‪ AMP‬یا ‪ GMP‬به ‪IMP‬‬
‫تبدیل میشوند‪.‬‬
‫انجام دِآمیناسیون احیائی ‪ GMP‬به ‪ IMP‬توسط ‪ GMP‬ردوکتاز (‪ :GTP‬فعال کننده‪ XMP ،‬مهارکننده)‬
‫انجام دِآمیناسیون ‪ AMP‬به ‪ IMP‬توسط ‪ AMP‬دِآمیناز و (‪ ATP‬فعال کننده‪ GDP ،‬و ‪ GTP‬مهار کننده)‬

‫وقتی میگوییم ‪ GTP‬فعال کننده ی ‪ GMP‬ردوکتاز است‪ ،‬مفهومش این است که ‪ GMP‬زیاد هست و ‪ GMP‬باعث افزایش غلظت ‪ GDP‬خواهد‬
‫شد و ‪ GDP‬نیز باعث افزایش غلظت ‪ GTP‬خواهد شد و این افزایش غلظت ‪ GTP‬سیگنالیست که نشان دهنده افزایش ‪ GMP‬در سلول است؛ لذا‬
‫اگر ‪ GTP‬را به عنوان فعال کننده آنزیم ‪ GMP‬ردوکتاز در نظر بگیریم‪ ،‬از یک جایی به بعد دیگر ‪ GMP‬ها به ‪ GTP‬تبدیل نمیشوند و ‪GMP‬‬
‫تبدیل به ‪ IMP‬میشود‪ IMP .‬نیز با استفاده از آنزیم ‪ Adenylosuccinate‬به ‪ AMP‬تبدیل میشود‪ AMP .‬نیز میتواند به ‪ IMP‬تبدیل شود‪.‬‬
‫آنزیمی به نام ‪ AMP-deaminase‬این کار را میکند‪ ATP .‬فعال کننده این آنزیم است‪( .‬مشابه صحبت هایی که برای ‪ GTP‬مطرح شد‪ ،‬برای‬
‫‪ ATP‬نیز مطرح است) ‪ GDP‬و ‪ GTP‬نیز مهار کننده این آنزیم هستند‪.‬‬

‫تجزیه نوکلئوتیدها‪ ،‬نوکلئوزیدها و نوکلئوبازهای پورینی‬

‫تجزیه نوکلئوتیدها‪ ،‬نوکلئوزیدها و نوکلئوبازهای پورینی در یک مسیر مشترک منجر به تشکیل اسید اوریک میگردد‪.‬‬

‫اوریک اسید مانند زانتین است و بر روی حلقه ایمیدازولی خود یک گروه کربونیلی اضافه تر دارد‪ .‬این میتواند حاللیت این ترکیب را بیشتر کند‪.‬‬
‫آنزیم های دخیل در تجزیه اسیدهای نوکلئیک‪ ،‬نوکلئوتیدها و نوکلئوزیدها از لحاظ ویژگی به سوبسترا متفاوت هستند‪.‬‬
‫نوکلئازها (هیدرولیز نوکلئیک اسید‪ ،‬محصول‪ :‬نوکلئوتید) دارای ویژگی نسبت به ‪ RNA‬یا ‪ DNA‬و همینطور برای بازها و موقعیت جایگاه‬
‫برشی در پیوندهای ‪ -5′ ،3′‬فسفودی استر هستند‪.‬‬
‫نوکلئوتیدازها (هیدرولیز نوکلئوتید‪ ،‬محصول‪ :‬نوکلئوزید)‬
‫‪151‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫‪ o‬شامل آنزیمهایی با ویژگی بسیار باال نظیر ‪ AMP -5′‬نوکلئوتیداز‬

‫‪ o‬تا آنزیمهایی با ویژگی کمتر نظیر فسفاتازهای اسیدی و قلیایی‬
‫‪ AMP‬دِآمیناز دارای ویژگی اختصاصی نسبت به ‪ AMP‬است‪.‬‬
‫آدنوزین دِآمیناز ویژگی کمتری دارد زیرا آدنوزین‪ ،‬دئوکسی آدنوزین و بسیاری از نوکلئوزیدهای ‪ -6‬آمینوپورین توسط این آنزیم دِآمینه‬
‫میشوند‪.‬‬
‫پورین نوکلئوزید فسفریالز‪( :‬هیدرولیز نوکلئوزید و دِاکسی نوکلئوزید)‪ ،‬محصول‪ :‬نوکلئوباز و ریبوز‪-1-‬فسفات))‬

‫تحلیل شکل باال‪:‬‬

‫نوکلئیک اسید که منظورمان ‪ DNA‬و ‪ RNA‬است‪.‬یعنی هم فرم دئوکسی و هم فرم غیر دئوکسی می تواند در اینجا وجود داشته باشد‪ .‬نوکلئاز ها به‬
‫ما نوکلئوتید ها را میدهند‪( .‬مرحله اول) نوکلئاز ها میتوانند اختصاصی یا غیر اختصاصی باشند و‪. ...‬‬

‫از سمت چپ شکل شروع می کنیم‪ .‬در این سمت گوانین نوکلئوتید ها را داریم و در مرحله بعد این نوکلئوتید های گوانینی فسفاتی که روی قند‬
‫دارند را از دست میدهند‪ .‬در واقع نوکلئوتیداز ها این کار را انجام می دهند‪ .‬با حذف یک گروه فسفات و دفسفریله کردن این ترکیب‪ ،‬ما گوانوزین‬
‫که یک نوکلئوزید است داریم‪ .‬نوکلئوزید را باید به یک نوکلئوباز تبدیل کنیم که یک باز آلی است‪ .‬در مرحله بعد گوانوزین به گوانین تبدیل‬
‫می شود‪ .‬برای انجام این کار قند فسفاته که اینجا ریبوز فسفاته است باید جدا شود‪ .‬آنزیمی که این کار را انجام میدهد یک آنزیم فسفریالزی‬
‫است‪(.‬پورین نوکلئوزید فسفریالز)‬

‫‪152‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫حال به سمت راست شکل میپردازیم‪ :‬در این سمت درباره تجزیه بازهای پورینی صحبت میشود‪ .‬نوکلئوتید آدنین را داریم که قند فسفاته دارد‪.‬‬
‫دو مسیر می توانیم داشته باشیم‪ .‬یکی مثل مسیر قبلی است که بوسیله یک آنزیم نوکلئوتیدازی آدنین به آدنوزین تبدیل شود و سپس آنزیم‬
‫آدنوزین د آمیناز برای ما اینوزین خواهد ساخت‪ .‬یک مسیر دیگر این است که به جای اینکه آمین را از روی آدنوزین حذف کنیم‪ ،‬از روی ‪AMP‬‬
‫حذف کنیم‪ .‬و آنزیمی که این کار را انجام میدهد آنزیم ‪ AMP deaminase‬است‪ .‬در اینجا ‪ IMP‬تولید میشود‪ .‬دقیقا مانند مسیری که از‬
‫‪ IMP ،AMP‬میساختیم‪ .‬اما در نهایت محصول هر دو مسیر اینوزین خواهد بود‪.‬‬

‫تحلیل شکل باال‪:‬‬

‫در شکل باال اینوزین و گوانین را می توانیم ببینیم‪ .‬آنزیمی داریم به نام گوانین دآمیناز که میتواند گوانین را به زانتین تبدیل کند‪ .‬آنزیم دیگری‬
‫داریم که بر روی اینوزین جدا کردن قند را انجام می دهد و فسفریالز است و برای ما هیپوزانتین را به وجود میآورد‪ .‬اگر آمین گوانین توسط آنزیم‬
‫گوانین دآمیناز اکسید شود‪ ،‬میتوانیم زانتین داشته باشیم و توسط آنزیم زانتین اکسیداز میتوانیم هیپوزانتین را نیز تبدیل به زانتین کنیم‪ .‬یعنی‬
‫در نهایت از ‪ AMP‬و ‪ GMP‬به ترکیب زانتین می رسیم‪( .‬با حذف کردن فسفات ها و قند فسفاته) در مرحله آخر در بخش ایمیدازولی زانتین یک‬
‫گروه کربونیلی اضافه میکنیم‪ .‬آنزیمی که این کار را انجام میدهد زانتین اکسیداز نام دارد‪ .‬همانطور که در شکل میبینید از اکسیژن‬

‫‪153‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫اتمی استفاده میکند و یکی از محصوالتش ‪( H2O2‬آب اکسیژنه) است‪ .‬در نهایت اوریک اسید به عنوان محصول نهایی تجزیه این ترکیبات به‬
‫صورت فرم دفعی خواهد بود‪.‬‬

‫‪ -′2‬دئوکسی اینوزین (مشتق از دئوکسی آدنوزین) و ‪ -2′‬دئوکسی گوآنوزین نیز سوبسترای طبیعی برای پورین نوکلئوزید فسفریالزها‬
‫هستند‪.‬‬
‫حذف دئوکسیگوانوزین از انباشت ‪ dGTP‬جلوگیری میکند (در غلظتهای باال برای سلول سمی است)‬
‫کمبود آدنوزین دآمیناز‪ :‬نقص ایمنی شدید‬
‫کمبود پورین نوکلئوزید فسفریالزها‪ :‬نقص ایمنی وابسته به سلول ‪T‬‬

‫اسید اوریک محصول نهایی تجزیه پورین در انسان است‬

‫نوکلئوتیدهای آدنین به هیپوگزانتین متابولیزه میشوند‬
‫نوکلئوتیدهای گوآنین به گزانتین متابولیزه میشوند‬
‫هیپوگزانتین و گزانتین توسط گزانتین اکسیدوردوکتاز اکسید میشوند (دارای هر دو فعالیت دهیدروژنازی و اکسیدازی)‬
‫فعالیت گزانتین اکسیدوردوکتاز نیازمند ‪ NAD‬به عنوان پذیرنده الکترون و اکسیژن مولکولی است (محصول فرعی‪ :‬هیدروژن پراکسید)‬
‫اسید اوریک تنها محصول نهایی تجزیه نوکلئوتید پورینی در انسان است‬

‫افزایش سطوح اسید اوریک در نقرس‪ :‬رسوب کریستالهای سدیم اورات در مفاصل و ایجاد التهابات مفصلی‬

‫‪154‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫هیپراوریسمی (حضور مقادیر باالی اسید اوریک در خون) همراه با هیپراوریکوری (افزایش مقادیر اسید اوریک در ادرار)‬
‫چون اسید اوریک تنها محصول نهایی تجزیه پورین در انسان است‪ :‬مقادیر باالی اسید اوریک نشاندهنده تعدادی از بیماریهای‬
‫متابولیک است که میتوانند جدی بوده و یا نباشند‪.‬‬
‫چندین مثال وجود دارد که در آنها علت هیپراوریسمی‪ /‬هیپراوریکوری می تواند به عنوان یک نقص متابولیک مربوط به تولید بیش از حد‬
‫نوکلئوتیدهای پورینی تعریف شود و در سایر موارد تغییرات متابولیک معینی وجود ندارد‪.‬‬
‫بیماران سرطانی تحت شیمی درمانی یا پرتودرمانی به دلیل تخریب سلولی و آزادسازی اسید اوریک دچار هیپراوریسمی میشوند‪.‬‬

‫متابولیسم نوکلئوتیدهای پیریمیدینی‬

‫سنتز نوکلئوتیدهای پیریمیدینی‬

‫این نوکلئوتید ها یک حلقه هتروسیکلیک دارند‪ .‬این حلقه هتروسیکلیکی در بدن ما میتواند سنتز شود‪ .‬اما تفاوتهایی بین سنتز پیریمیدین ها با‬
‫پورین ها وجود دارد‪ .‬یکی از این تفاوت ها این است که آنزیم هایی که در سنتز پورین ها مداخله داشتند‪ ،‬آنزیم های سیتوزولی و چند کاره بودند‪.‬‬
‫آنزیم های مسیر سنتز پیریمیدنی نیز سیتوزولی هستند اما یک مرحله از انجام شدن این بیوسنتز میتوکندریایی است‪.‬‬
‫تفاوت دیگر این است که در بیوسنتز نوکلئوتید های پورینی ابتدا فسفوریبوزیل پیرو فسفات ساخته میشد و بعد کربن شماره ‪ 1‬آمینی میشد و‬
‫این به عنوان یک پایه برای بیوسنتز اتفاق میافتاد‪ .‬یعنی چیزی که سنتز میشد در نهایت یک نوکلئوزید بود‪.‬‬
‫اگر به شکل الف توجه کنید مالحظه میکنید اولین هسته ای که برای ما ساخته میشود هسته دی هیدرو اوروتات میباشد‪ .‬این اولین شکل‬
‫حلقوی است که در مسیر بیوسنتز نوکلئو تید های پیریمیدینی برای ما شکل خواهد گرفت و بعد ازینکه این مسیر انجام شد‪ ،‬در ادامه فسفوریبوزیل‬
‫پیروفسفات اضافه می شود‪ .‬یعنی در بیوسنتز نوکلئوتید های پورینی ازابتدا ‪ PRPP‬را داشتیم‪ ،‬اما در اینجا دقیقا در انتهایی ترین مرحله ‪PRPP‬‬
‫اضافه خواهد شد‪.‬‬
‫اوریدین ‪ -5′‬مونوفسفات (‪ )UMP‬در این مسیر متابولیک وابسته به ‪ ATP‬سنتز میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫اولین محصول نوکلئوتید پیریمیدینی به صورت ‪ UMP‬است‪ .‬یعنی ما هر چه در آینده بخواهیم بسازیم از ‪ UMP‬میسازیم‪ .‬یعنی باید‬
‫یک حلقه یوراسیلی بسازیم‪ .‬یوراسیل دو گروه کربونیل روی حلقه خود دارد و همانطور که گفته شد هر جا بخواهیم استخالفاتی داشته‬
‫باشیم‪ ،‬بر روی گروه های کربونیل انجام میدهیم‪.‬‬
‫شکل ‪ UMP‬در شکل الف شخص است و در طی ‪ 6‬مرحله که پنج واکنش آن در سیتوزول و یکی از آن ها در میتوکندری است‪ ،‬اتفاق‬
‫میافتد‪.‬‬
‫آنزیمهای سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتیدهای پیریمیدینی سیتوزولی (به صورت چندکاره) و میتوکندریایی هستند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫از آن پنج آنزیمی که در سیتوزول هستند‪3 ،‬تا از آن ها با هم یک پروتئین ‪ Multifunctional‬هستند و دو تای دیگر هم یک پروتئین‬
‫‪ Multifunctional‬دیگر‪.‬‬

‫‪155‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫ابتدا تشکیل حلقه پیریمیدینی‪ ،‬سپس اضافه شدن ریبوز ‪ -5‬فسفات با مشارکت ‪:PRPP‬‬ ‫‪‬‬
‫اولین محصولی که توسط اولین آنزیم این مسیر تولید میشود‪ ،‬کارباموئیل فسفات نام دارد‪ .‬این آنزیم در چرخه اوره و زمانی که‬
‫می خواهیم اوره را از بدن حذف کنیم‪ ،‬اولین محصول ساخته شده کارباموئیل فسفات است‪ .‬آنزیمی در آنجا وجود دارد به نام کارباموئیل‬
‫فسفات سنتتاز ‪ I‬که این آنزیم از یون آمونیوم و ‪ CO2‬استفاده میکند و کارباموئیل فسفات را میسازد‪ .‬کارباموئیل فسفات از لحاظ‬
‫ظاهری مانند اوره است و تفاوت آن با اوره این است که به جای یکی از گروه های ‪ NH2‬در اوره‪ ،‬گروه فسفات دارد‪ ،CO2 .‬اوره و‬
‫کارباموئیل فسفات از لحاظ ساختاری بسیا ر به هم شبیهند و در مسیر سنتز یکدیگر نیز شرکت دارند‪.‬‬

‫تشکیل کارباموئیل فسفات توسط آنزیم کارباموئیل فسفات سنتتاز ‪ )CPS II( II‬در سیتوزول‬
‫‪ CPS II‬مجزا از کارباموئیل فسفات سنتتاز ‪ ) CPS I( I‬میتوکندریایی است که به عنوان بخشی از چرخه اوره عمل میکند‪.‬‬

‫تشکیل کارباموئیل فسفات سیتوزولی توسط ‪ CPS II‬مرحله تنظیمی این مسیر است‪.‬‬

‫تشکیل اوروتات از دیهیدرواوروتات (مرحله ‪ )4‬توسط دیهیدرواوروتات دهیدروژناز میتوکندریایی واقع در سطح خارجی غشاء داخلی میتوکندری‬
‫کاتالیز میشود‪.‬‬

‫‪ ،CPS II‬آسپارتات کارباموئیل ترانسفراز و دیهیدرواوروتاز‪ :‬یک پروتئین سهکاره (‪)CAD‬‬

‫اوروتات فسفوریبوزیل ترانسفراز و ‪ OMP‬دکربوکسیالز‪ :‬یک پروتئین دوکاره (‪ UMP‬سنتاز)‬

‫طبق شکل الف‪ :‬مرحله ‪ CPS II‬یک مرحله تنظیمی بسیار مهم است‪ .‬طی پنج واکنش دیگر ما ترکیب ‪ UMP‬را خواهیم داشت‪ .‬واکنش بعدی‬
‫توسط آنزیمی انجام میشود که بوسیله آن آسپارتات به کرباموئیل فسفات متصل میشود‪ .‬اگر با جدا شدن یک فسفات و اضافه شدن آسپارتات به‬
‫جای آن(از طریق نیتروژن آن) کرباموئیل آسپارتات به وجود میآید(‪ )Step 2‬آنزیمی که این کار را انجام میدهد آسپارتات کرباموئیل ترانسفراز‬
‫نام دارد‪ .‬در مرحله بعد یک حمله نوکلئوفیلی درون مولکولی اتفاق میافتد‪ .‬و این حمله موجب حلقوی شدن این ساختار میشود‪ .‬آسپارتات دو‬
‫گروه اسیدی دارد‪ .‬در نتیجه محصولی که تولید میشود نیز یک اسید است‪ .‬زیرا پایه آن یک پایه آسپارتیک اسیدی است‪ .‬و دی هیدرو اوروتات‬
‫(‪ )DHO‬نام دارد‪ .‬آنزیمی که این کار را انجام می دهد نیز دی هیدرو اوروتاز نام دارد‪ .‬محصول به وجود آمده باید به میتوکندری برود و در آنجا‬
‫روی کربن ‪ 5‬و ‪ 6‬دو تا ‪ H‬دارد و در میتوکندری باید دو تا‪ H‬را از دست بدهد‪ .‬گروه های هیدریدی باید با الکترون جدا شوند‪ .‬آنزیمی که در‬
‫میتوکندی می تواند این کار را انجام دهد دی هیدرو اوروتات دهیدروژناز (‪ )DHO DH‬نام دارد‪ .‬محصول آن خیلی شبیه یوراسیل است با این‬
‫تفاوت که یک گروه کربوکسیل (اسیدی) اضافه تر دارد‪ .‬یعنی یک پیریمیدین است‪ .‬این ترکیب اوروتات نام دارد‪ .‬مجددا از این جا به بعد واکنش‬
‫های باقیمانده که دو واکنش است در سیتوزول اتفاق می افتد‪ .‬اولین واکنش این است که اوروتات به یک قند فسفاته اضافه میشود که منبع آن‬
‫فسفوریبوزیل فسفات است و آنزیمی که این کار را انجام میدهد اوروتات فسفوریبوزیل ترانسفراز نام دارد‪ .‬محصول آن ‪ OMP‬یا اوروتیدین‬
‫مونوفسفات است که یک نوکلئوزید حد واسط متابولیک است و باز آلی آن گروه کربوکسیلی دارد‪ .‬در مرحله ششم ‪ OMP‬دکربوکسیالز با‬
‫دکربوکسیله کردن این گروه برای ما ‪ UMP‬را تولید خواهد کرد‪ .‬این مسیر میشود مسیر بیوسنتز اولین نوکلئوتید پیریمیدینی ما‪.‬‬

‫‪156‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫شکل الف‬

‫لفلونوماید (داروی سرکوبگر ایمنی) موثر درمان آرتریت روماتوئید‪ :‬مهار اختصاصی سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتیدهای پیریمیدینی در مرحله‬
‫دیهیدرواوروتات دهیدروژناز‬

‫‪157‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫نوکلئوتید کینازها‪ :‬تبدیل ‪ UMP‬به ‪UTP‬‬

‫‪ :UTP‬سوبسترای مستقیم برای ‪ CTP‬سنتتاز (تشکیل ‪ CTP‬از ‪ UTP‬همراه با گلوتامین)‬

‫حاال که ‪ UMP‬داریم‪ ،‬میتوانیم ‪ UMP‬را به ‪ UDP‬و ‪UTP‬تبدیل کنیم‪ .‬آنزیم های که این کار را انجام میدهند‪ ،‬آنزیم های کینازی هستند‪.‬‬
‫نوکلئوتید کینازها‪ .‬تمام این ها با استفاده از ‪ ATP‬انجام میشوند‪ .‬یک فسفات از ‪ ATP‬گرفته میشود و ‪ UMP‬به ‪ UDP‬تبدیل میشود‪.‬‬

‫نکته‪ :‬برای ساخت سیتیدین تری فسفات‪ ،‬باید ابتدا ‪ UTP‬ساخت‪ .‬برخالف زمانی که ‪ IMP‬را به ‪ AMP, GMP‬به صورت مستقیم تبدیل می‪-‬‬
‫کردیم؛ اینجا حتما باید ابتدا ‪ UMP‬را سه فسفاته کنیم سپس آن را به ‪ CTP‬تبدیل کنیم‪.‬‬

‫فرق بین ‪UTP‬و ‪ ،CTP‬یک گروه آمینی است‪.‬که در‪ UTP‬گروه کربونیل وجود دارد که در‪ CTP‬به گروه آمین تبدیل میشود‪ .‬این گروه آمین از‬
‫گلوتامین گرفته میشود و گلوتامات برایمان تولید میشود‪ ،‬این اتفاق نیازمند صرف انرژی(‪ )ATP‬است‪ .‬آنزیمی که این کار را انجام میدهد‪CTP،‬‬
‫سنتتاز است‪.‬‬

‫‪158‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫نکته ای در مورد بیوسنتز نوکلئوتیدهای پیریمیدینی‪ :‬در بیوسنتز نوکلئوتیدهای پورینی کربنی که در حلقه داشتیم‪ ،‬ثلثش از ‪ CO2‬و کوفاکتور‬
‫فوالتی بود‪ ،‬اما از گلوتامین و آسپارتات نبود‪ ،‬در بیوسنتز نوکلئوتیدهای پورینی‪ ،‬ما فقط نیتروژن را از گلوتامین وآسپارتات‪ ،‬میگرفتیم نه کربن! اما‬
‫در متابولیسم نوکلئوتیدهای پیریمیدینی‪ ،‬هم نیتروژن و هم کربن را از آمینواسیدها گرفتیم‪.‬‬

‫سنتز نوکلئوتید پیریمیدینی در سطح کارباموئیل فسفات سنتتاز ‪ II‬تنظیم میشود‬

‫‪ CPS II‬یک آنزیم سیتوزولی است و با ‪ CPS I‬میتوکندریایی تفاوت دارد (استفاده از آمونیاک به جای گلوتامین و فعال سازی از طریق‬ ‫‪‬‬
‫‪ -N‬استیل گلوتامات)‬
‫آنزیم ‪ CPS II‬توسط ‪( UTP‬محصول نهایی این مسیر) مهار و توسط ‪ PRPP‬فعال میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫مقادیر درونسلولی‪ UTP‬و ‪ PRPP‬بر روی کنترل سنتز نوکلئوتید پیریمیدینی تاثیرگذار هستند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫در بافتهای خارج‪ -‬کبدی ‪ CPS II‬تنها طریق تولید کارباموئیل فسفات است‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫در کبد تحت شرایط حضور آمونیاک اضافی‪ ،‬کارباموئیل فسفات در میتوکندری توسط ‪ CPS I‬تولید میشود و پس از انتقال به عنوان‬ ‫‪‬‬
‫سوبسترایی برای سنتز اوروتیک اسید عمل میکند‪.‬‬
‫این مسیر در راستای سمیت زدایی آمونیاک اضافی عمل نموده و مقادیر باالتری از اوروتیک اسید دفع میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫کارباموئیل فسفات سنتتاز ‪ II‬مرحله تنظیمی اصلی در متابولیسم نوکلئوتید پیریمیدینی است‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫با این حال‪ ،‬کمبود ‪( PRPP‬فسفوریبوزیل پیرو فسفات) بجای سنتز نوکلئوتید پیریمیدنی منجر به انباشت اوروتیک اسید میشود‪(.‬این‬ ‫‪‬‬
‫نشان دهنده ی این هست که‪،‬اگر ما ‪ PRPP‬نداشته باشیم این مسیر اتفاق می افتد‪ ،‬اما تا مرحله ای که باید قند اضافه شود‪ ،‬پیش می‪-‬‬
‫رود نه بیشتر از آن! )‬
‫‪ UMP‬آنزیم کارباموئیل فسفات سنتتاز ‪ II‬را مهار نمیکند بلکه با ‪ OMP‬برای مهار ‪ OMP‬دکربوکسیالز رقابت میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫تبدیل ‪ UTP‬به ‪ CTP‬به شکلی تنظیم میشود که تعادل بین نوکلئوتیدهای سیتیدین و اوریدین در سلول حفظ گردد‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫☆با توجه به شکل ‪ PRPP‬به عنوان فعال کننده آنزیم کارباموئیل فسفات سنتتاز‪ II‬است‪ .‬همچنین‪ ATP‬نیز میتواند فعال کننده این‬
‫آنزیم باشد‪.‬‬
‫☆افزایش مقدار ‪ ،CTP‬میتواند آنزیم‪CTP‬سنتتاز را نیز مهار کند‪.‬‬

‫‪159‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫بازهای پیریمیدینی برای بهسازی نوکلئوتیدها بازیافت میشوند‬

‫پیریمیدین ها با تبدیل به نوکلئوتیدها از طریق پیریمیدین فسفوریبوزیل ترانسفرازها بازیافت میشوند‪.‬‬

‫آنزیم بدست آمده(یعنی آنزیم پیریمیدین فسفوریبوزیل ترانسفراز ) از اریتروسیت های انسانی از اوروتات‪ ،‬اوراسیل و تیمین به عنوان سوبسترا‬
‫استفاده میکند ولی از سیتوزین استفاده نمیکند‪.‬‬

‫این واکنش ها (یعنی اوروتات یا اوراسیل یا تیمین را داشته باشیم و به آن فسفو ریبوزیل اضافه کنیم) بازهای پیریمیدینی را از مسیر تجزیه به‬
‫سمت تشکیل نوکلئوتید منحرف میکنند‪.‬‬

‫زمانی که باز پیریمیدینی در دسترس سلولها قرار میگیرد‪ ،‬واکنشهای رقابتی وجود دارند که منجر به تجزیه و دفع محصوالت یا استفاده مجدد‬
‫از این بازها برای سنتز نوکلئوتید میشوند‪.‬‬

‫برای مثال‪ ،‬زمانی که اوراسیل در اختیار کبد سالم قرار میگیرد سریعا به بتا‪ -‬آالنین تجزیه میشود‪ ،‬در حالی که در سلولهای توموری در حال‬
‫تکثیر اوراسیل به ‪ UMP‬تبدیل میشود‪ .‬این امر ناشی از دسترسی به ‪ ،PRPP‬مقادیر آنزیم و حالت متابولیک این سلولها است‪ .‬سلول توموری‬
‫شدیدا به بازهای آلی و نوکلئوتیدها نیازمند است‪ ،‬بنابراین تمایل دارد که مجددا از نوکلئوتیدها استفاده کند‪.‬‬

‫تشکیل دئوکسی ریبونوکلئوتید‬

‫تیمین غیر از فرم دئوکسیاش‪ ،‬برای ما کاربردی ندارد‪( .‬چون در ‪ RNA‬مصرف نمیشود)‬ ‫‪‬‬
‫غلظت ‪ -2′‬دئوکسی ریبونوکلئوزید ‪ -5‬تریفسفاتها (‪ )dNTPs‬در سلولهای غیرتکثیری بسیار پایین است‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫با این حال‪ ،‬در طی همانندسازی ‪ DNA‬و ترمیم آن به دلیل افزایش فعالیت ریبونوکلئوتید ردوکتاز سطوح سلولی ‪dNTP‬ها به سرعت‬ ‫‪‬‬
‫افزایش مییابد‪.‬‬
‫غلظت مناسب ‪dNTP‬ها در طی این زمانها برای تعیین صحت همانندسازی و ترمیم ‪ DNA‬حیاتی است‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫عدم تعادل در سطوح هر یک از ‪dNTP‬ها میتواند منجر به طیف وسیعی از ناهنجاریهای ژنتیکی و در نهایت مرگ سلولی شود‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫دئوکسی ریبونوکلئوتیدها از طریق احیاء ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفاتها تشکیل میشوند‬

‫نوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفات ردوکتاز (ریبونوکلئوتید ردوکتاز)کار آن تبدیل ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفات به ‪ -2′‬دئوکسی ریبونوکلئوزید ‪-5′‬‬
‫دیفسفات است‪ .‬متناظر این واکنش توسط مقدار آنزیم موجود در سلول ها و یک مکانیسم کنترل آلوستریک دارای تنظیم بسیار ظریف کنترل‬
‫میشود‪.‬‬

‫پروتئین تیوردوکسین یا گلوتاردوکسین همراه با ‪( NADPH‬برای بازیابی گروه های سولفیدریل آزاد در تیوردوکسین یا گلوتاردوکسین) مورد نیاز‬
‫هستند‪.‬‬

‫‪160‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫فعالیت ریبونوکلئوتید ردوکتاز تحت کنترل آلوستریک بسیار شدیدی قرار دارد‪.‬‬
‫احیاء هر سوبسترا نیازمند یک افکتور مثبت اختصاصی (نوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفات) است‪.‬‬

‫محصوالت ‪ dNTP‬به عنوان افکتورهای منفی قدرتمند برای این آنزیم عمل کنند‪.‬‬

‫‪ -2′‬دئوکسی ‪ ATP‬مهارکننده قدرتمند احیاء هر چهار سوبسترا (‪ GDP ،UDP ،CDP‬و ‪ )ADP‬است‬
‫بنابراین‪ dGTP ،‬و ‪ dTTP‬بسته به نوع سوبسترا به عنوان افکتورهای مثبت یا منفی فعالیت ریبونوکلئوتید ردوکتاز عمل میکنند‪.‬‬
‫این بدین معناست که هر چند ‪ dGTP‬فعالکننده مثبت ضروری برای احیاء ‪ ADP‬است‪ ،‬مهارکنندهای کارآمد برای احیاء ‪ CDP‬و ‪UDP‬‬
‫نیز است‪.‬‬
‫‪ dTTP‬افکتور مثبت احیاء ‪ GDP‬است و به عنوان مهارکننده احیاء ‪ CDP‬و ‪ UDP‬نیز عمل میکند‪.‬‬

‫مهار موثر ریبونوکلئوتید ردوکتاز توسط ‪ dGTP ،dATP‬یا ‪ dTTP‬نشاندهنده این است که‪:‬‬

‫غلظتهای باالی ‪ -2′‬دئوکسی آدنوزین‪ -2′ ،‬دئوکسی گوآنوزین و تیمیدین به دلیل انباشت ‪ dGTP ،dATP‬و ‪ dTTP‬برای سلول سمی است‪.‬‬

‫ریبونوکلئوتید ردوکتاز مرحله اصلی تنظیم مسیرهایی است که در آنها ‪ -2′‬دئوکسی ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفاتها برای همانندسازی و ترمیم‬
‫‪ DNA‬در مسیر ‪ de novo‬از ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفاتها سنتز میشوند‪.‬‬

‫(‪ ) 1‬ریبونوکلئوتید ردوکتازمهم ترین آنزیم ومیتواند آنزیم های ‪،2،3،4‬و‪ 5‬را تحت تاثیرقرار بدهد‪ )2( ،.‬نوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفات کیناز‪)3( ،‬‬
‫دئوکسی سیتیدیالت دِآمیناز‪ )4( ،‬تیمیدیالت سنتاز و (‪ DNA )5‬پلیمراز‪.‬‬

‫مهارکنندههای ریبونوکلئوتید ردوکتاز مهارکنندههای قدرتمند سنتز ‪ DNA‬و در نتیجه تکثیر سلول هستند‪.‬‬

‫سنتز دئوکسی تیمیدیالت نیازمند ‪ -N10 ،N5‬متیلن ‪ H4‬فوالت است‬

‫‪ -2′‬دئوکسی تیمیدین ‪ -5′‬مونوفسفات (‪ )dTMP‬بطور مستقیم در یک واکنش یگانه از ‪ -2′‬دئوکسیاوریدین ‪ -5′‬مونوفسفات (‪)dUMP‬‬ ‫‪‬‬

‫تشکیل میشود‪.‬‬

‫آنزیم تیمیدیالت سنتاز انتقال واحد یک‪ -‬کربنه از ‪ -N10 ،N5‬متیلن ‪ H4‬فوالت به ‪ dUMP‬را کاتالیز میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪161‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫در این واکنش ‪ -N10 ،N5‬متیلن ‪ H4‬فوالت به عنوان دهنده واحد یک‪ -‬کربنه و همینطور به عنوان عامل احیائی (ایجاد متیل) عمل‬ ‫‪‬‬

‫میکند‪.‬‬

‫سوبسترای این واکنش میتواند از دو مسیر مختلف تامین شود‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫در هر دو مسیر‪ dCDP ،‬یا ‪ ،dUDP‬در واکنشهای کاتالیز شده توسط ریبونوکلئوتید ردوکتاز تولید میشوند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫در یک مسیر‪ dUMP ،‬از ‪ dUDP‬تولید میشود در حالی که در مسیر دیگر‪ dCMP ،‬به ‪ dUMP‬دآمینه میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫مطالعات نشان میدهند که مسیر اصلی برای تشکیل ‪ dUMP‬شامل دِآمیناسیون ‪ dCMP‬توسط ‪ dCMP‬دِآمیناز است‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪162‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫تبدیالت متقابل پیریمیدینها‪ :‬نوکلئوزیدها و نوکلئوتیدهای دئوکسی ریبوپیریمیدینی‬

‫مسیرهایی برای تبدیالت متقابل نوکلئوتیدهای پیریمیدینی وجود دارند‪.‬‬

‫‪ dCTP‬و ‪ dTTP‬افکتورهای منفی و مثبت مهمی برای تبدیالت متقابل و بازیافت دئوکسی ریبونوکلئوزیدها هستند‪.‬‬

‫دئوکسی ریبونوکلئوزید کینازهای اختصاصی در سلول های پستانداران وجود دارند که مرحله کلیدی در تشکیل ‪ -2′‬دئوکسی ریبونوکلئوزید ‪-5′‬‬
‫مونوفسفاتها را کاتالیز میکنند‪.‬‬

‫این آنزیم ها شامل کینازهایی برای تیمیدین‪ ،‬دئوکسی گوآنوزین و دئوکسی سیتیدین هستند‪.‬‬

‫مونوفسفاتها توسط نوکلئوتید کینازهای نسبتا غیر‪ -‬اختصاصی به تریفسفاتها تبدیل میشوند‪.‬‬

‫‪163‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫تجزیه نوکلئوتیدهای پیریمیدینی‬

‫نوکلئوتیدهای پیریمیدینی توسط فسفاتازهای غیراختصاصی به نوکلئوزیدها تبدیل میشوند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫سیتیدین و ‪ -2′‬دئوکسی سیتیدین توسط آنزیم پیریمیدین نوکلئوزید دآمیناز به ترتیب به اوریدین و ‪ -2′‬دئوکسی اوریدین دآمینه‬ ‫‪‬‬
‫میشوند‪.‬‬
‫آنزیم اوریدین فسفریالز فسفرولیز اوریدین‪ ،‬دئوکسی اوریدین و دئوکسی تیمیدین به اوراسیل و تیمین را کاتالیز میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫اوراسیل به بتا‪ -‬آالنین‪ NH4+ ،‬و ‪ CO2‬تجزیه میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫تیمین به بتا‪ -‬آمینوایزوبوتریک اسید‪ NH4+ ،‬و ‪ CO2‬تجزیه می شود‬ ‫‪‬‬

‫در انسان بتا‪ -‬آمینوایزوبوتریک اسید از طریق ادرار دفع میشود و منحصرا از تجزیه تیمن حاصل از ‪ DNA‬نشات میگیرد‪ .‬بنابراین‪ ،‬میزان دفع‬
‫بتا‪ -‬آمینوایزوبوتریک اسید در ادرار میتواند برای تخمین تولید و تجزیه ‪ DNA‬یا نوکلئوتیدهای دئوکسی تیمیدین استفاده شود‪ .‬افزایش دفع بتا‪-‬‬
‫آمینوایزوبوتریک اسید در بیماران سرطانی تحت شیمیدرمانی یا پرتودرمانی مشاهده میشود که در آنها تعداد زیادی از سلولها کشته میشوند و‬
‫‪ DNA‬تجزیه میگردد‪.‬‬

‫‪164‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫نوکلئوزید و نوکلئوتید کینازها‬

‫سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتیدهای پورینی و پیریمیدینی منجر به تولید نوکلئوزید مونوفسفاتها میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫بازیافت نوکلئوبازها توسط فسفوریبوزیل ترانسفرازها یا نوکلئوزیدها توسط نوکلئوزید کینازها نیز منجر به تولید نوکلئوزید مونوفسفاتها‬ ‫‪‬‬

‫میشود‪( .‬در اریتروسیتها اهمیت ویژهای دارد چون نمیتوانند نوکلئوتیدها را از مسیر ‪ de novo‬بسازند)‬

‫نوکلئوتید کینازها‪:‬‬ ‫‪‬‬

‫‪ o‬تبدیل "نوکلئوزید ‪ -5′‬مونوفسفاتها" را به "نوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفاتها"‬

‫‪ o‬تبدیل "نوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفاتها" را به "نوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفاتها"‬

‫‪165‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫اکثر واکنش هایی که نوکلئوتیدها در آن نقش دارند نیازمند نوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفاتها (عمدتا) یا نوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفاتها هستند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫برخی از این نوکلئوزید کینازها از جمله دئوکسینوکلئوزید کینازها درجه باالیی از ویژگی را نسبت به بخش باز و قند نشان میدهند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫از آنجایی که در اکثر سلولها ‪ ATP‬دارای باالترین غلظت است دهنده اصلی فسفات برای این واکنشها است‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫عوامل شیمی درمانی که با متابولیسم نوکلئوتیدهای پورینی و پیریمیدینی تداخل میکنند‬

‫ترکیبات سنتزی و محصوالت طبیعی حاصل از گیاهان‪ ،‬باکتریها یا قارچها که آنالوگهای ساختاری نوکلئوبازها یا نوکلئوزیدها هستند‬
‫سیتوتوکسیک میباشند‪.‬‬

‫این ترکیبات مهارکنندههای نسبتا اختصاصی آنزیم های دخیل در سنتز یا تبدیالت متقابل نوکلئوتیدها هستند و اثبات شده است که در درمان‬
‫مشکالت بالینی مختلف سودمند هستند‪.‬‬

‫آنها عموما به عنوان آنتیمتابولیتها‪ ،‬آنتیفوالتها‪ ،‬آنتاگونیستهای گلوتامین و عوامل دیگر طبقهبندی میشوند‪.‬‬

‫م ارکنندههای متابولیسم نوکلئوتیدهای پورینی و پیریمیدینی‬

‫آنتیمتابولیتها آنالوگ های ساختاری بازها یا نوکلئوزیدها هستند و با برخی از واکنشهای متابولیک اختصاصی تداخل میکنند‪.‬‬

‫‪ -6‬مرکاپتوپورین‬ ‫‪‬‬
‫‪ -6‬تیوگوآنین مورد استفاده در درمان لوسمی حاد‪،‬‬ ‫‪‬‬
‫آزاتیوپرین برای سرکوب سیستم ایمنی در بیماران تحت پیوند عضو‬ ‫‪‬‬
‫آلوپورینول برای درمان هیپراوریسمی‬ ‫‪‬‬
‫آسیکلوویر برای درمان عفونت هرپس ویروس‬ ‫‪‬‬

‫‪ -6‬مرکاپتوپورین (‪ )6-MP‬یک داروی ضد‪ -‬تومور‬

‫فعالیت سیتوتوکسیک آن به تشکیل ‪ -6‬مرکاپتوپورین ریبونوکلئوتید توسط سلولهای توموری وابسته است‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫با استفاده از ‪ PRPP‬و آنزیم ‪ -6 ،HGPRTase‬مرکاپتوپورین ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬مونوفسفات در سلولها تشکیل میشود و به عنوان‬ ‫‪‬‬
‫افکتور منفی ‪ PRPP‬آمیدوترانسفراز عمل میکند‪.‬‬
‫همچنین‪ ،‬این نوکلئوتید به عنوان مهارکننده تبدیل ‪ IMP‬به ‪ GMP‬در مرحله ‪ -IMP‬دهیدروژناز و ‪ IMP‬به ‪ AMP‬در مرحله‬ ‫‪‬‬
‫آدنیلوسوکسینات سنتتاز عمل میکند‪.‬‬

‫‪166‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫از آنجایی که ‪ -6‬م رکاپتوپورین سوبسترایی برای گزانتین اکسیدوردوکتاز است و به ‪ -6‬تیواوریک اسید اکسید میشود‪ ،‬معموال‬ ‫‪‬‬
‫آلوپورینول برای مهار تجزیه ‪ 6-MP‬و تقویت خصوصیات ضد‪ -‬توموری آن تجویز میشود‪.‬‬

‫‪ -5‬فلورواوراسیل (‪ )FUra‬آنالوگ اوراسیل است‬

‫‪ -5‬فلورواوراسیل توسط آنزیمهای سلولی به متابولیتهای فعال ‪ -5‬فلورواوریدین ‪ -5′‬تریفسفات (‪ )FUTP‬و ‪ -5‬فلورو‪-2′ -‬‬ ‫‪‬‬
‫دئوکسیاوریدین ‪ -5′‬مونوفسفات (‪ )FdUMP‬تبدیل می شود‬
‫‪ FUTP‬میتواند بطور در سنتز ‪ RNA‬استفاده شود و زمانی که این اتفاق رخ داد‪ ،‬بلوغ پیشساز ‪ 45S rRNA‬به ‪ 28 S‬و ‪ 18 S rRNA‬را‬ ‫‪‬‬
‫مهار میکند و پیرایش ‪ pre-mRNA‬به ‪ mRNA‬عملکردی را تغییر میدهد‪.‬‬
‫‪ FdUMP‬مهارکننده قوی و اختصاصی و برگشت ناپذیر تیمیدیالت سنتاز نیز می باشد‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫سیتوزین آرابینوزید (‪ )AraC‬در درمان چند نوع سرطان انسانی استفاده میشود‬

‫این ماده باید توسط آنزیمهای سلولی به سیتوزین آرابینوزید ‪ -5′‬تریفسفات (‪ )araCTP‬متابولیزه شود تا اثرات سیتوتوکسیک خود را‬ ‫‪‬‬
‫اعمال کند‪.‬‬
‫‪ araCTP‬با ‪ dCTP‬در واکنش ‪ DNA‬پلیمراز رقابت میکند و ‪ araCTP‬وارد ‪ DNA‬میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫این امر سنتز رشته ‪ DNA‬در حال رشد را مهار میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪167‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫آنتیفوالتها واکنشهای مرتبط با تتراهیدروفوالت را مهار میکنند‬

‫آنالوگهای فوالت بسته به ساختار ویژه خود با واکنشهای متابولیکی که در آنها تتراهیدروفوالت به عنوان یک سوبسترا یا محصول نقش دارد‪،‬‬
‫تداخل میکنند‪.‬‬

‫متوتروکسات (‪ )MTX‬یک آنالوگ سنتزی اسید فولیک است‬

‫متوتروکسات از طریق مهار اختصاصی ‪ H2‬فوالت ردوکتاز (‪ )DHFR‬با تشکیل ‪ H2‬فوالت و ‪ H4‬فوالت از فوالت تداخل میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫‪ MTX‬به عنوان یک عامل ضد‪ -‬تومور در درمان سرطانهای انسانی استفاده میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫در موقعیتهای ‪( C-4‬یک گروه آمینو جایگزین گروه هیدروکسیل شده است) و ‪( N-10‬یک گروه متیل جایگزین یک اتم هیدروژن شده‬ ‫‪‬‬
‫است) تفاوت دارند‪.‬‬
‫مهار دیهیدروفوالت ردوکتاز توسط ‪ MTX‬منجر به کاهش ذخایر درونسلولی ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفاتها و ‪-2′‬‬ ‫‪‬‬
‫دئوکسیریبونوکلئوزید ‪ -5′‬تریفسفاتها میشود‪.‬‬
‫‪ MTX‬بطور موفقیتآمیزی در دوزهای بسیار پایین برای درمان آرتریت روماتوئید (‪ )RA‬استفاده شده است‪ ،‬گرچه مکانیسم مولکولی اثر‬ ‫‪‬‬
‫‪ MTX‬در این اختالل شناخته نشده است‪.‬‬

‫آنتاگونیستهای گلوتامین آنزیمهایی را مهار میکنند که از گلوتامین به عنوان دهنده نیتروژن استفاده میکنند‬
‫بسیاری از واکنشها در سلولهای پستانداران نیازمند گلوتامین به عنوان دهنده گروه آمینو است‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫ترکیباتی که این واکنشها را مهار میکنند به عنوان آنتاگونیستهای گلوتامین شناخته میشوند‪ .‬آزاسرین و ‪( DON‬دیازو‪ -5-‬اکسو‪-L-‬‬ ‫‪‬‬
‫نورلوسین)‬
‫این ترکیبات مهارکنندههای بسیار کارآمد آنزیم هایی هستند که از گلوتامین به عنوان دهنده گروه آمینو استفاده میکنند‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪168‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫‪DON‬‬ ‫‪Azaserine‬‬

‫سایر عواملی که از طریق تداخل با متابولیسم نوکلئوتید رشد سلولی را مهار میکنند‬
‫سلولهای توموری تیمار شده با هیدروکسی اوره مهار اختصاصی سنتز ‪ DNA‬همراه با مهار جزئی یا عدم مهار سنتز ‪ RNA‬یا پروتئین را‬ ‫‪‬‬
‫نشان میدهند‪.‬‬
‫هیدروکسی اوره آنزیم ریبونوکلئوتید ردوکتاز را مهار میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫این امر منجر به مهار احیاء ‪ GDP ،UDP ،CDP‬و ‪ ADP‬به ‪ -2′‬دئوکسی ریبونوکلئوزید ‪ -5′‬دیفسفاتهای متناظر میشود‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫تیازوفورین آنزیم ‪ IMP‬دهیدروژناز (آنزیم محدودکننده سرعت در سنتز ‪ )GTP‬را مهار میکند‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫این ترکیب می بایست توسط آنزیمهای سلولی به آنالوگ ‪ NAD+‬به نام تیازوفورین آدنین دینوکلئوتید (‪ )TAD‬تبدیل شود که فرم فعال‬ ‫‪‬‬
‫این عامل داروئی است‪.‬‬
‫در نتیجه مهار ‪ IMP‬دهیدروژناز‪ ،‬غلظت ‪ GTP‬بطور چشمگیری کاهش مییابد که متناظر با کاهش غلظت ‪ dGTP‬است‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫آنالوگهای پورین و پیریمیدین به عنوان عوامل ضد‪ -‬ویروسی‬

‫عفونتهای ناشی از هرپس ویروس (‪ )HSV‬و ویروس نقص ایمنی انسان (‪ )HIV‬معضالت بالینی مهمی محسوب میشوند‪.‬‬

‫آسیکلوویر یا آسیکلوگوآنوزین (آنالوگ پورینی)‬

‫‪ -3′‬آزیدو‪ -3′ -‬دئوکسی تیمیدین (‪AZT‬؛ یک آنالوگ پیریمیدینی)‬

‫‪169‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫دو آنتی متابولیت در کنترل عفونتهای ‪ HSV‬و ‪ HIV‬موثر هستند و باید برای تبدیل به فرم فعال فسفریله شوند‬

‫آسیکلوگوآنوزین توسط یک تیمیدین کیناز اختصاصی (که تنها در سلول های آلوده به ویروس وجود دارد) به فرم مونوفسفاته تبدیل‬ ‫‪‬‬
‫میشود‪.‬‬
‫تیمیدین کیناز سلول میزبان نمی تواند از آسیکلوویر به عنوان سوبسترا استفاده کند‪ .‬سپس‪ ،‬آسیکلوگوآنوزین مونوفسفات توسط‬ ‫‪‬‬
‫آنزیمهای سلولی به اشکال دی‪ -‬و تری فسفاته تبدیل میشود‪.‬‬
‫آسیکلوگوآنوزین تریفسفات به عنوان سوبسترایی برای ‪ DNA‬پلیمراز ویروسی عمل میکند و در زنجیره ‪ DNA‬ویروسی در حال رشد‬ ‫‪‬‬
‫گنجانده می شود‪ .‬این امر منجر به خاتمه زنجیره میشود‪.‬‬
‫‪ AZT‬توسط کینازهای سلولی به ‪ -AZT‬تریفسفات فسفریله میشود و از ز طریق مهار ‪ DNN -HIV‬پلیمراز همانندسازی ‪ HIV‬را‬ ‫‪‬‬
‫متوقف میکند‪.‬‬
‫‪ DNA‬پلیمراز ‪ HIV‬حداقل ‪ 100‬برابر ‪ DNA‬پلیمراز وابسته به ‪ DNA‬سلول میزبان نسبت به ‪ -AZT‬تریفسفات حساستر است‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫‪170‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫نمونه سوال‬
‫‪ -1‬سرنوشت اسکلت کربنی باز آلی تیمین(‪ )T‬در بدن چیست؟‬
‫ب)دفع به صورت اوریک اسید‬ ‫الف) دفع از طریق ادرار‬
‫د)ورود به چرخه کربس از طریق سوکسینیل کوآ‬ ‫ج)ورود به چرخه کربس از طریق استیل کوآ‬

‫پاسخ‪ :‬الف)بتاآمینوایزوبوتریک اسید‬

‫‪ -2‬در مسیر بیوسنتز از نوی نوکلئوتیدهای پیریمیدینی‪ ،‬ابتدا کدامیک از ترکیبات زیر تولید میشود؟‬
‫د)‪UMP‬‬ ‫ج)‪dUMP‬‬ ‫ب)‪dTMP‬‬ ‫الف)‪TMP‬‬

‫پاسخ‪:‬د)‬

‫‪ -3‬آسپارتات در بیوسنتز کدام یک از ترکیبات زیر م ارکت دارد؟‬

‫د)گوانوزین منوفسفات‬ ‫ج)کارباموئیلفسفات‬ ‫ب)فسفوریبوزیلآمین‬ ‫الف) آدنیلوسوکسینات‬

‫پاسخ‪ :‬د) هفتمین واکنش تولید ‪IMP‬‬

‫‪ -4‬کدامیک از اسیدهای آمینه زیر برای سنتز کارباموئی فسفات الزم است؟‬
‫د)آسپارژین‬ ‫ج)آسپارتات‬ ‫ب)گلوتامین‬ ‫الف)گلوتامات‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -5‬بتاآمینوایزوبوتیرات حاص کاتابولیسم کدامیک از بازهای زیر است؟‬

‫د)سیتوزین‬ ‫ج)اوراسیل‬ ‫ب)تیمین‬ ‫الف)هیپوزانتین‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪( -6‬تکرار)کمبود کدامیک از آنزیمهای زیر باعث باال رفتن اسید اوریک میشود؟‬
‫ب)دی هیدرواوروتات دهیدروژناز‬ ‫الف)زانتین اکسیداز‬
‫د)ریبونوکلئوتید دی فسفات ردوکتاز‬ ‫ج)هیپوزانتین – گوانین فسفوریبوزیل ترانسفراز‬

‫پاسخ‪ :‬ج)‬

‫‪ -7‬غلظت باالی ‪ PRPP‬فعال کننده کدامیک از آنزیمهای زیر است؟‬

‫ب)آدنین فسفوریبوزیل ترانسفراز‬ ‫الف)فسفوریبوزیل آمیدوترانسفراز‬

‫‪171‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫د)گوانوزین مونوفسفات سنتتاز‬ ‫ج)فسفوریبوزیل پیروفسفات سنتتاز‬

‫پاسخ‪ :‬الف)‬

‫‪ -8‬تغییرات بازها در طی روند پیدایش ‪ tRNA‬شام کدامیک از روندهای زیر است؟‬

‫ب)متیالسیون‪-‬دی آمیناسیون و احیاء‬ ‫الف)کربوکسیالسیون‪-‬دی آمیناسیون و احیاء‬
‫د)متیالسیون‪-‬آمیناسیون و کربوکسیالسیون‬ ‫ج)کربوکسیالسیون‪-‬متیالسیون و دی آمیناسیون‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -9‬کدامیک از مولکولهای زیر‪ ،‬ج ت سنتز حلقه باز پورین از راه ‪ denovo‬الزم است؟‬
‫د)دیاکسیدکربن‬ ‫ج)کارباموئیل آسپارتات‬ ‫ب)آسپارژین‬ ‫الف)تیوردوکسین‬

‫پاسخ‪ :‬د)‬

‫‪ -10‬کدامیک از موارد زیر‪ ،‬ج ت سنتز باز پورین از راه ‪ denovo‬دخالت دارد؟‬
‫د) ‪ N10‬فرمیل ‪THF‬‬ ‫ج)کارباموئیل فسفات‬ ‫ب)گلوتامات‬ ‫الف) آسپارژین‬

‫پاسخ‪ :‬د)‬

‫‪ -11‬غلظت باالی کدامیک از مواد زیر باعث م ار آنزیم آدنیلوسوکسینات سنتتاز میشود؟‬
‫د)‪XMP‬‬ ‫ج)‪IMP‬‬ ‫ب)‪GMP‬‬ ‫الف) ‪AMP‬‬

‫پاسخ‪ :‬الف)‬

‫‪ -12‬کمبود کدامیک از آنزیمهای زیر باعث نقص ایمنی میشود؟‬

‫ب)پورین نوکلئوزید فسفوریالز‬ ‫الف) فسفوریبوزیل آمیدوترانسفراز‬
‫د)آدنین فسفوریبوزیل ترانسفراز‬ ‫ج)اوریدین – سیتیدین کیناز‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -13‬افزایش کدامیک از مواد زیر باعث م ار آنزیم کارباموئی فسفات سنتتاز ‪ II‬میشود؟‬
‫د)‪UMP‬‬ ‫ج)‪dTMP‬‬ ‫ب)‪IMP‬‬ ‫الف)‪GMP‬‬

‫پاسخ‪:‬د)‬

‫‪172‬‬
 ‫بیوشیمی دیسیپلین نظری‬

‫‪ -14‬کدامیک از کوآنزیمهای زیر برای تبدی ‪ dUMP-----dTMP‬الزم است؟‬

‫د)تتراهیدروبیوبترین‬ ‫ج)‪PLP‬‬ ‫ب)‪ N10 N5‬متیل ‪THF‬‬ ‫الف) تیوردوکسین‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -15‬کدامیک از موارد زیر در مورد تئوفیلین صحیح است؟‬

‫ب)موجب منع فعالیت آنزیم فسفودی استراز میشود‪.‬‬ ‫الف)موجب فعال شدن آنزیم آدنیلیل سیکالز میشود‪.‬‬
‫د)موجب کاهش اثر اپی نفرین میشود‪.‬‬ ‫ج)نام شیمیایی آن ‪1‬و‪3‬و‪-7‬تری متیل گزانتین است‪.‬‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -16‬در مسیر سنتز ‪ denovo‬بازها پورین م م ترین آنزیم آلوستریک چه نام دارد؟‬
‫ب)فسفوریبوزیل پیروفسفات آمیدوترانسفراز‬ ‫الف) ‪ PRPP‬سنتتاز‬
‫د)‪ IMP‬دهیدروژناز‬ ‫ج)آدنیلوسوکسینات سنتتاز‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -17‬تبدی ‪ NDPS‬به ‪ dNDPS‬نیاز به چه آنزیمهایی دارد؟‬

‫الف) ریبونوکلئوتید ردوکتاز‪ ،‬تیوردوکسین ردوکتاز‬
‫ب) ریبونوکلئوتید ردوکتاز‪ ،‬دی هیدروفوالت ردوکتاز‬
‫ج) تیمیدیالت سنتاز‪ ،‬دی هیدروفوالت ردوکتاز‬
‫د) آسپارتات ترانس کربامیالز‪ ،‬دی هیدروفوالت ردوکتاز‬

‫پاسخ‪ :‬الف)‬

‫‪ -18‬فسفوریبوزیالسیون پورینها در کدام نوع سنتز بازهای پورین صورت میگیرد و نیاز به چه آنزیمی دارد؟‬
‫الف) ‪ ،denovo‬هیپوگزانتین‪ -‬گوانین فسفوریبوزیل ترانسفراز‬
‫ب) ‪ ،denovo‬کیفاز‬
‫ج) ‪ ،salvage‬کیفاز‬
‫د) ‪ ،salvage‬هیپوگزانتین‪ -‬گوانین فسفوریبوزیل ترانسفراز‬

‫پاسخ‪ :‬د)‬

‫‪ -19‬م م ترین آنزیم آلوستریک مرحله سنتز بازهای پیریمیدین (‪ )denovo‬کدام میباشد؟‬
‫ب)دی هیدرواورتات دهیدروژناز‬ ‫الف) اورتیدیالت دکربوکسیالز‬
‫د)آسپارتات ترانس کربامیالر‬ ‫ج)دی هیدرواورتاز‬
‫‪173‬‬
 ‫پزشکی ورودی بهمن ‪1398‬‬

‫پاسخ‪ :‬د)‬

‫‪ -20‬داروی فلورواوراسی ‪ ،‬م ار کننده کدام آنزیم میباشد؟‬

‫ب)دی هیدروفوالت ردوکتاز‬ ‫الف) تیمیدیالت سنتاز‬
‫د)گزانتین اکسیداز‬ ‫ج)آسپارتات ترانس کربامیالز‬

‫پاسخ‪ :‬الف)‬

‫‪ -21‬کدام یک از موارد زیر سنتز ‪ de novo‬نوکلئوتیدهای پورینی را مخت مینماید؟‬

‫الف) آسیکلوویر‬
‫ب)متوتروکسات‬
‫ج)‪-5‬فلورویوراسیل‬
‫د)هیدروکسی اوره‬

‫پاسخ‪ :‬ب)‬

‫‪ -22‬تبدی ‪ OMP‬به ‪ UMP‬طی چه نوع واکن ی انجام میپذیرد؟‬

‫د)متیالسیون‬ ‫ج)دکربوکسیالسیون‬ ‫ب)دآمیناسیون‬ ‫الف) دهیدروژناسیون‬

‫پاسخ‪ :‬ج)‬

‫‪174‬‬