Scribd Logo
Upload

Welcome to Scribd!

  • Semana 9 - Emery Elementos de Genética Médica (Capitulo 8 y 9)

    Uploaded by

    Mauro Velasco
    4 views22 pages

    Original Title

    Semana 9- Emery Elementos de Genética Médica (Capitulo 8 y 9)

    Copyright

    © © All Rights Reserved

    Available Formats

    PDF or read online from Scribd

    Did you find this document useful?

    Is this content inappropriate?

    Report this Document

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    Download as pdf
    4 views22 pages

    Semana 9 - Emery Elementos de Genética Médica (Capitulo 8 y 9)

    Uploaded by

    Mauro Velasco

    Copyright:

    © All Rights Reserved
    Download as PDF or read online from Scribd
    Flag for inappropriate content
    Download as pdf
    of 22
    CAPITULO | ‘No te preacupes por rus dicutades en matemiticas. Poedo aseyurarte que las mas son ain mayores Abert Einstein En ste capitulo se considera algunas de los aspetos mis mate- smitios des vias por ls que se heredan los genes, junto con la rma en que dichos genes se distrbuyeny se mantienen en de- ‘erminadas frecuencas en ls poblaciones. Este tema constituye Jo.que se conoce como gence de joblaioes, Po su propia natu- ‘lez la genica se presta a un aboedaje numérica,» muchas de Jas figuras pioneras ycon mayor influenciaenla genética humana praceden de wn entorno matemitico, Dichas figuras se snticrom partcularmente tries por el desafo de tratar de determinarlas Seovencts de los genes en las poblcionesy ls tsis con que ‘mutaban. Gran parted este trabajo inci afecta aa espeiaidad ela genética mesic y en particular al eonscio genética» espe= ‘amos que al terminar este capitulo el lector haya aumentado su ‘onocimiento sabre To siguiente: 1 Por qué un rasgo dominante no aumenta en una poblacin a fasta de uno recesivo? 2 sCimo pucie determinars la frecucncia de los portadores Jatasa de mutacin cuando seconoce la incidencia dela enfer- sea? 3. Por qué wn trastorno genticn particular puede ser mis habi- {ual en una poblaciino en una comunidad que en otra? 4. 2Cémo puele confirmarse que un trastorno genético muestra ‘un patrin particular de herenca? 5. Goncepto de igamiento genético y imo difiere del desequil- bri de fgamiento 46, Efectos de a intervencin médica A primera vst seria razomabe preci que los genes ks asgos ominantes en una poblaciin tienden a aumentar 2 eosta de los ecesivos. Después de todo, como media, res cuaras partes de a ddescendenci de dos hetrocigotos manifesta el rao dominan- ‘te, peto silo una cuarta parte tend el rasan recesva, Por tanto, drs conchirse que fnalmente cas todo el mundo en ls pobla- cin tendria el rasgo dominant. Sin embargo, puede demostrar- Sse que en una gran poblacion de parejas aleatoras, en la que no | Matemiaticas y genética de poblaciones hay slteraciones por influencias externas, los rasgos daminantes ro aumentan a costa de ls rocesivos: De echo, en dich pobla- ‘in las proporcionesrelaias de los distintos genotpos( feno- tipos) se mantienen constants de una generacin al siguiente. Esto se conoce como principio de Hardy-Weinberg, ya que fue propuesto en 1908, de forma independiente, por un matemitico| inglés (G. H. Hardy) y un médicoaleman (W. Weinberg). Este es ‘uno de los principios fandamentales mis importantes dela gené- tics humans, PRINCIPIO DE HARDY-WEINBERG ‘Consiérese una poblacin seal n la que hay un focs autos ‘ico con dos alos, Ay a, que tienen frecuencia de py 4, re pectivamente. Estos son los tniosalelos encontradosen este fo- ‘us, de forma que p+ = 100%, oI. La frecuencia de cada ge= notipo en la poblaciin se puede determinar eonstruyendo un ‘cucinido de Punnett, que muestra mo pueden combinarse los Aliferentes genes (fg. 8-1) Tin Ia figura §-1 puede observarse que las Frcuencas de Tos lferentes genotipos son: Genotipo __Fenotipo Frecuencia AN A Pr aa A 2g Aa : ? Fig. 8-1 Elcuadrado de Punnett muestra as racuercias de los allosy las ‘reauencias de los genotpos resultant en un sistema da dos ‘alelosenla primera generacién, Con eto hemos estblesid qu, i hay un aprcamientoaea- toro de expermatozids ¥ de alos, ls recwencas Je sie rents enon en a primers generac sein com se muctra gui Alora consideremos que estos individuon se emparcian tos con otros para produciuna segunda zeneracin, Deny uiiaamos un cuadead de Punnett para mostrar los dsintos gareamienos nus recuencit (ig 8-2) ‘pari dea igra 82s pod formar un abla para ales lala freuencn otal de cada genoipo ena segunda generac (abla 81) Esa revel que la cuca ratio proparin 1.000) Estos valores dificren considerablemente, con un miimero a= smentado de heterocigotos costa de los homocigotos. Desviacio~ Distibucn de srupo sangvneo B por todo elrrundo, De MourantAE.Kopéc AC. Domanienska-Sobczak K The dtrbutan ofthe human ans greupe sracther polymarshre2na ed Landon ters Univers Pree, 17, con rms) ‘as dalequlibrio de Hardy-Weinberg como éstadebenincitar a la busqueda de fctres que puedan dar como resultado un nimero ‘umetado de heerocigotos, come la Venta hateroigstica @ el fniparsjamiento dinsido negative, ee dacin, In stracion de oe copuestos ‘Amenos que haya una fete evidncia palo centro, habi- ‘almente se asume que a mayoria dels poblacines esti en quilirio para la mayors de los rsgos péicos, a pesar de nimero Ge foctores que edn alter ete equlibrio. ya qe es my poco nbitual encontrar uma poblocin ean que las ftecvencias (2 los genotpos mestran dessisciones sigfcativas de as que cabin esperar APLICACIONES DEL EQUILIBRIO DE HARDY-WEINBERG Estimacién de las frecuencias del portador ‘ise conoce la incidencin de un triste AR. es posible calcula ‘reuencia del potador vlzando sm siacbrarlativencate sexe. ‘Si;por ejemplo, a incidenci den enfermedad e= de | por cada 16.000, etonces = om 22 "%y Xl €8 dace 2p qe se aprox a | de cada 50. Porlo tao, se puede obtener tn valor my aproximado de a ‘fesuencia de portadores duplicando I ai evaded de la insider ia dea enfermedad. Los valores aproxinados para fa frecvecia ‘eicay I testencia de portadones obenidos a parti del incden> ia dea enfermedad puedea restr exremuamnente tiles al ‘alelar fos iesg0s para cl consjo enstico (pis. 255) (tabla $2). ‘Obssrvese ques Ia incidenca de Ia enfermc inlays caso que ‘se produce porrelaciones consanguiness, enfonces no se puede uilizarl principio de Hardy Weinbere para ealcular las eeuencias {eos hetrocigotos, yx qe an ncdencia de consanavinidad ‘elaivamente elevada ater el equi y conduce an aumento relativo en la proporein de los bomoeigotos estas, En um trstoro reesivo Hide al eromosoma CXL) la ‘reuencia de fos hombres afectados 8 gua a a ecuenci del elo mmtante , De esis forms, para in rego como a ceguea para lo clres ojos gute spindanet deca 12 hombres caueasianos de Europa octal, q~ 8p yp = hy Eto sipnificn quel frecvencia de jens: afestdas(q])yameres por fadoras pq) es de#/L44 y"/144, respectivamente Estimacién de las tasas de mutacin Método directo ‘Sun tastomo anosémico dominanerniests na penetrancia complet, portato, se expresasimpre en los hetrocigtos, se ‘ede hoer un eal des tsa de muta de un Forma selati- ‘mene sencilla cent el mero de nevos casos en mea efinido de nacinientes. Consideremos tina muestra de 100.000 ‘dos, 12 de los cues tienen un tastomo auiosémico dominant (AD) particular como Ia econdroplasia (pig. 91. Sélo dos de estos ‘igos Henen un progenitor afecado, por lo que 1s 10 restates eben hnberadquiid su trastorn como resitado de noevas mt ones. Por tanto, se han produside 10 mevas mtaciones entre 1s 200,000 genes heredador por esto nitor (cada nido beret dos ‘genes, lo queda nn fsa de mutacin de 1 por cada 20000 samme tos por generaion, De hecho, todas las mmtaciones nevas en Ia acandoplasia se producen en el cromosoua 4 derivado del pad, ‘or lo qe tsa de mutacin e de 1 de cada 10,000 en Ia exper topénesisy Inst donde couovemos, ceo en In ovonénesis. ‘Método indirecto nun tastorno AD con eficaca biolbgica (9 eprodactva jal ‘ceo, todos los casos deben produce por mulaciones nuevas. Sila cidcncia den rastorao se denota coo Tyla tsa de tae cin coms j, entonees, como cada ni hereda dos ales ¥ ‘cnlpoera de ellos puede rar pa couse el trstomo, la inden cla es igual a dos veces Ia nea de mac, es decir =2j. Si a efcaciabiokiea es mayor que cero el trator est en ‘mlirio de Hardy-Weinbera,entonces Ios genes peridos por a eficncia bokbaeareducida deben ser contarstados por hs K-82. no afectdos, seri poste caleular a tsa de mutacin. ‘Se pode lion an estates similar para clare tne dle mutacin de os astormos AR y XLR. En wa rastomo AR se pilerden dos genes po eda omoeigoto que no puede reproducise Esto se equilbrara con nvevas mutaciones. Por tn, 2 == 1-0 x2o4=I-1), nm trastorno XLR con wna incidencia en hombres igual a 1% se twansmifen tres cromesomas X por pareja y por generat Por nto, 3 p= = op=[PM- 1/3 Por qué es itil conocer las tasas de mutacién? ‘A primera vista, podia pareser que el conccimento de estas ‘onmals que relciona ls tts de wnsacion con Is incidencia ela enfermedad y I efiacia bioldgiea tiene poco valor prcti- 8 PRNCIPIOSDE GENETICAHUMANA 0, Sin embargo, esta informacin puede ser itil de diversas formas. Célcuto del tamaro del gen ‘Si un wastomo tiene una tasa de mutacin elovada, podria arro- jar informacin sobre la estructura del gen que ayudaria a acele- ‘aru aislamientoy earacterizaciin. Por ejemplo, el gen podria contener una elevada proporcion de residues GC, de los que se cree que tienen uns tondencia particular a producir errores de ‘opis (pig. 8), 0 podtia eontener una elevada proporcéin de so- cuencias repetitivas (pg. 23), que podrfan predisponer 3 una ‘mala alineacion en la meiosis dando como resultado deleciones Aduplicaciones, 0 podria simplemente ocurrir que el gen fuera ‘muy grande Determinacién del potencial mutagénico Si queremos obtener una informacin valioss sobre ls potenci- les efectos mutagenos de los accidentes nucleares como el de CCherndbil (pig. 7), es necesrio tener métodos precisos para ddeterminar ls tas de mutacin y co éstas se relacionan con los cambios observades en la incdencia de la enfermedad, Consecuencias del tratamiento de lo enfermedad genético El eomosimint de lin ene Is incidnca de a enferme- dd, la esi bili y ats de tase bn pars derorminr lor pele fects de lr mejores en los traits pals trastormoe gente eaves Exe tra se analia min tard al il dee capi POR QUE ALGUNOS TRASTORNOS GENETICOS SON MAS HABITUALES QUE OTROS? Ex un axioma que, sun gen muestra una tsa de mutacién alta, prodicirihabitualmente uns incidenciaelevada de a enferme™ dad relevante, Sin embargo, ademds de las tasas de mutacin y 1h eficacia biologica de ls individuos afectados, puede haber ‘otros fatores implicados, Ya se han mencionado algunos de los rmecinismos que pueden ser responsables de una frecuencia kénica clevada pars on trastomo particular en una poblacion ‘specifica. Ahora se consideran en el context del tamano de a poblcin. ‘Tamafo de la poblacién pequeiio Diversostrstomos AR raros muestran una incdenca reatva- mente clevada en ciertas pobliciones y comunidades (abla 83). La aplicaciin mis probable para la mayoria de estas observacion res qu nalts frecuencia dels aleos se ha producide por la ‘comibinacién de un of fundasor junto con laistamiento social, religion o geogritico del grupo relevant. Tales grupos se deno- rinan aislados genétioos En algunas de las pequetias pblacianes la deriva génica puede también haber desempeado yu papel Por ejemplo, sha observe que aparecen diverss erastomos AAR, por otra parte may ras, con una frecuencia reativamen- te clewada entre los membros del grupo énico amish que viven cn Pensivania (crsianos originals del movimiento anabaptista ‘que huyeron de Earopa durante Is persecucionreligiesa en el s- elo xi). Presumiblemente por aa, uno 0 dos fundadors origi rales dl grupo portaban alos avalos que terminaron conso- lidindose con una frecucncia relaivamente clevada debido al Tabla 8-3 Trastornasrecesivasraros que son relanamente comunes en clertos grupos de personas Grupo Trastore Caracteritcas ctneas| Frisedeses Sinem neice conga Edema protean. suseptbldad as ince Departigucossminura ‘etenara menial ym progres, caracerisicas tacos Enanismo Mary ect del mea higa eran ojo [Maslee ban. je) Dares con cloro conaina ‘ora redieda eC, area Dipiasia dasttea Displasaeolisaiapreresvaconenaisne yestelozs ‘meh pela tet cartagn-elo ranma pe ino. decaar dary ease Sinoms de Elsen Ceveld Eransma pobdaiba cardnpatiscongénta Aetria gta ipa) Enetdopata epecdcs yates tp parse cersbral Ins bly sen Bas ‘lbs Fotede pamevicin cusioe ahtanas Errata Ty Saene Deters menily moter pregeshe caquers Enfermedad Sater Hesstoespinoregais sores dates perretacén cutie Bisautanoria blerence adler badd emocona ata gelbgrrss, hpemiss Jus arate Eriermedadde WerdngHolaan _fiamuscuar espinal del ecante Aare: Escerstose Eslira seve crecmiantaexcesio dene hues canecociles on partis pare cranes sndactla Froteines iain Engrosamien dela pel delas rembranas mocoses Io Ryan ene alapén) feof murcar espn farm Dead muscular pe aquna.escainic rimero restringido de compateros disponibles entre los miemn- bros de a ommunidad, “También puede observarse un efetofundador para os trastor~ ‘os AD, La posfitia sarieguta, que se caracteriza por ftosensibi- lided una ateracin neurovsceralinducida por firmacos, iene ‘uma incidencia mucho mis ala en los afrikanee de Sudatrica que fen cualquier otro paso raza. Se eree que esto es debido a uno de los primeros colonos holandeses que tenia la enfermedad la ‘transmit. an gran nimero de sus descendients (pig. 104), ‘Una explicacién partcularmente novedosa para la at fre ‘evencia de un gen en una poblacign pequeta la proporcionan os Jndios hop de Arizona, que presentan una ineidencia elevada de albinism. Debido a su susepriildad ala lz solar intensa, los hombres afectados eran apartados de las actividades de cultivo en lextetior y paroce que est les dio ls oportunidad de tener una ‘sstvidad reproductoraenausencia de sus eompaneros no afect- ‘dox. Vale la pena rocodar que diversas personajes histricos fe ‘moos estan afectados de albinism, incluyendo al reverendo Williaa Spooner, que ers famoso por trasponer as letras iniciles de as palabras; de aqui el término spooneriom. Poblaciones grandes ‘Cuando un wastorno AR grave, que ocasiona una efcai biogic | ‘dcidaen los homocigotosafectado,tene una aa incidenci en ‘una gran poblacfin, la expicacin debe basse cn una eleva ts ‘de mutackn en una venta heterocgétiea. La tia expliacin | ‘sh mis probable paral mayoria de los tastomos AR (abla 4), Ventaja heteracigética “Fay pruchas contundentes de que en a anemia de lls fair ‘mes (pi. 152) yen lass (pi 183) a venta heterocigitica| se proce por una suseptiildod reducida al paluisme por Plas ‘vada fakigarum, El mecaismo pore cual se ere que ccurTe es ae porquelos erircitos deloshetercigtos par la enfermedad de ls ‘dls faleiformes pueden expresar de forma mis ficz lo antige= ‘nos dl palismo yantizenes propos alterados lo que se raducirs ‘en una eliminacin mis rpida de la ireuacin de as oul pra ‘stadas Losamericanes de origen frcaribefo yan est expacsos| al paludismp, porloquecabri esperar quela frecuencia del allo de Jas cdl fares entre ests indviduos se reduzcagradual- _mente- Sin embargo, la tas previa de elucin es tan ena que se ecestanin muchas generacones antes de que a detectable. En diversas trastornos AR los mecanismos propuestos para la venta heterocigiica son muy expeculativos (tabla 84). El des cabrimienco del gen dea ibrsis quistica, con I aclaracin consi ‘evente del papel de su producto proteins en la permeabiidad de lamembrana (pg, 293), sustental ipétesis dea venta electiva ‘mediante el aumento dea resistencia alos efectos de as nfecio- ‘nes gastrointestinales, como eledera yl disemteri en los hetero- ‘ios, Esta resistencia relativa podria prodacrse por la pévdida| ‘educida de liquids y electroitos. Es probable que esta venta felesiatuviera un mayor valor hace varis eens de aos, cuan- {do estas infeciones eran endémicas en Europa occidental. De set acaba esperar una reduce gradual en la nidencia de la fi brosis quistica. Sin embargo, si esta teoria es correcta hay que preguntarse por qué la fibrosis quistica noe hahechorelativamen- {e comin en otras partes del munda, donde hs infecionesgastro- Jnestinales son endémieas, sobre todo en los rpc; de hecho, soa lo contra laibrosis quistica es ara en ests egiones ‘Un mecinismo alterative y completamente especultiv para Ja elevadsincidencia de un trastormo como Ia fibrosis qustica es ‘quel aleio mutate se transite de forma preferencialenlamcio- six Este tipo dedistorsin ena segregacién, por la que un alelo en tun locus particular se wansmite mis a menudo de fo que cabria ‘esperar debido al azar (es deci, en mis del 50% de les gametes), ‘se denomina émpatso mostco (meotic dive). Noexisten prucbas firmes de este fendmeno en I lbrosis quistica, aunque se hs de- rmostrido en el tastorno AD de la distrofia miounica (pig 280) Un problema importante desi el punto de vista prictico al estudiar la Yentajahetcrocigdtic e que incluso tn pegueRo a- mento ena eficaia biolgica dels heterocigotos en compari con la de ls homocigotos no afectados puede ser suciente pars ‘mantener una Frecuencia eleva de Tos eos. Por erp, es fibrosis quistca con una frecuencia deal de spreximadamen= te I de cada 50, una venajaheterocigatica de entre el 2y el 3% seri suficiente para ser la responsable de esta alta frecuencia de los alelox El palinorfioe es la apaiciin en una poblacin de dos © mis formas determinadas genéicamente (alelos, variantes de secuen- ‘ias) en frecuencias tales que la mis rara de elas ao podria expl- ‘arse por una mutacin sla, Por eonvencin, un ns portico ‘6 uno en el cual hay al menos ds alos, eads no de ellos com ‘una frecuencia superior l 1%. Losalelos con frecuenciasinferio- resal I se denominan variants ars. ‘Los estudio de variailidad de ensimas y proteinas han de- _mosirado que, en los seres humanos, al menas el 30% dels i 4e los genes structurale son polimérficos, y cada individuo es Inetrocighico en 10 al 20% de todes Ios loi estructuraes. Sistemas de proteinas polimenficas conocidas son los grupos singuineos ARO (pig. 193) y muchas proteinassérieas. Un gran rnimero de enzimas presentan diferencias clectroforéicas pol mies, lo que se conoce como isvencimas. El polimortsmo nivel del DNA ha resultado ser paticular- ‘mente valioso en los estudios de clonacion posiional que han Hevado al aislamiento de muchos genes de ln enfermedad (pag 74), Los marcadores de DNA polimrficos se slzan también en 10'pb, | eM corresponde :nroximadamente a 1p (1 Mb o 1.400 Kb). Sin embargo, la relacin entre las unidades dl mapa de samiento la longitud isis noe ia. Alga egonescromonomiessparecen tener ‘na tendencia particular a reeombinacn, os si denomins- dos spunts eaientes, y por razones que no se conocen la re~ combinacion iende a ocursir menos a menudo durante la ‘eosin en los hombres que en as mujeres en ls que long {ud del sigan del genoa sea lula que es 4.200, Generale en os sere humans so hay uno das pisos de recombinacii entre ead pareja de eromosomas homdlogos én amos, co un ttl de alrededor de 0 en todo el geo sa. Las epodios de recombinacin son aos en la cereania de Jos contrimeros pero relatvament habitule ens eines telomeric. ANALISIS DE LIGAMIENTO Landis de iment ha demostrado ser una herramiema exe ‘adaente vaio pars el mapeo de los genes (pig. 74) La met ole hisicacomssteen el esto de I seyrezaci de a ener smedad en grandes familias eon marcadores poimrfics de cada «romosoma, Finalmente, seientfiea a un marador quese segreg junto con fa enfermedad mas-a menudo de lo que eabea esperar 132 Cromozonas de os ovens 4 y . | Cromosonas de os ‘mets Properiones 6] 2588258 Fig. 8-5 Bo os Segregacén enla meiosis de los alelos en dos foc A) Los ocse encuentran en cromosomas diferentes, 8) Los fac se encuentran ene mismo cromosoma pera muy separados Par consiquente, estos lacna estn igadas'y hay una repartcn independiente C) Las ac se encuentran adyacentes par o que es improbable que se separen por un entrecruzamiens, es dec los loci esténligados, Aebido al azar, es decir, os loci dl marcador y de la enfermedad ‘tin igados. El anlisis matemitic tend a ser muy comple sore to si seuizan muchos marcadoresntimamente adyacen- tes, como en el ani de gonaento mltipanta. Sin embargo, el principio subyaconte es relativamente seni y onsite en el uso de las tats de probailidad,cuyoslogaritmos 4 canocen como pu tuacién LOD (logarithm of he add, logartna de la probabiidad) PUNTUACION LOD ‘A eur i segrezacin de las allo en dos fc que pian ‘tar ligados se clea tn sere de ratios de probaiidad para lov diferentes valores del fncedinderecrbinacin 8), que vn desde 0 = 0 hasta = 0,3. La ratio de probailidad para un valor ‘dado dees igual a probsbidad dele date obserados sles doc esti lig un valor de recombinain de @dvidho por ‘a prbubida de tos datos obscrads sor no es Tan (@= 0,3). ElTogarimo en base 10 de esta ratio se conoce cima ‘puntuaion LOD (2), es decir LOD (6) = hog, 1.07403) Los Iogartmos a wlan porguspermiten qu lis resultados des dleretes familias hada juntos Por cjrpla cuando un artculo de invetigacn nvitca que seh denicad ligamenta de una enfermedad con un mtr dor de DNA con una puntuacin LOD (2) deen la face de eeombinaciom (005, signa que os resultados ers fi Tas estuindas, indica que es 10-00 (10) veces as robbie aquelos ode a enfermedad y del mareador estén estechamene Taos (s deci, separados en 5 eM) que nolo estén. Exit un conseso general sobre qe una puntucion LOD de +3 mises ‘un confrmacin dl Ranniom. Esto dara una rato de 1 00a en favor delimit, pero como hay una proba previa

    You might also like