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  • Semana 12 - Emery Elementos de Genética Médica (Capitulo 10,11,12)

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    Mauro Velasco
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    Semana 12- Emery Elementos de Genética Médica (Capitulo 10,11,12)

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    CAPITULO | La sangre es un jugo muy especial» Goethe, Fausto (1808) Se ha ealeulado que mas de un cuarto de millon de personas na- ‘xn cada ano en el mundo con un tratorno en la estructura 0 en lasintesis dela hemoglobins (Fb), as demominadasheraglobino~ atas. En consceuencia, ls hemoglobinopatastenen un impac- ‘tm en ls morbimortlidad mavor que cualquier ot grupo de teastomos heredados. La movilidad de la sociedad moderna con- Heya la existencia de cantidades apreciables de individuos proce- dents de areas de alta prevalencis que a menudo consttuyen poblaciones minoritarias significatvas com un elvado riesgo de hemoglobinopatasen los paises donde éstas son poco habstuales ‘entre la pobacién endémica. Esto implica la conveniencia de to- dos los elinicos de familiarizarse con este geupo de tastornos. Ademés, darant les sltimos 40 as las hemeoglabinopatias han servido también como un paradigma para nuestro conocimiento| OB-absemia) 1a fisiopatologia es similar para todas las formas de talasem Un desequlibrio de a prodaccién de a cadena de globina da como resultado la acumulacion de cadenas de plbine lbresen los pescursore de los eitrocitos, ls cuales, al insoluble, preci- fan ocssionando ly hemdlisis de los ertrocitos, es deci, una emia hemolitica, con la consecutiv hiperplasia compensadora ela médula sea e-Talasemia Ea ctalasemia se origina por la infraproduccin de las cadenas cc lobing, Se da mis habitualmente en las personas del Sud- eNOGLUANAY HENOGLOBNAAS, a Infan espéico Dol ence miembr ‘eremidndes — Sensidad 3 pren ‘Reuratsnoe Cstemieite ctl asin tte. Henstune Instn ea unin —— sNeronie Caraén —— lsuieni caracs Esleromesalia Deda Cann Raciorai ndmstes secre «te astico. May dos tipos principales de cetalasemia, que dtl ren en su gravedad. La forma grave, en la que no se produeen ‘adenas de a-globin, se asoca con Ta muerte de fto i ater ‘como resultado de um edema masivo a causa de in insufleioncia ‘cardia originada por la grave anemia i der se depamina er sablasess fetal ig 10-8) Fl anlisis de la Hb presente en los fetos con eritnblastoss fetal revela que se rata de un ttrinero de cadenas de y-gobina, ‘denominads Fy Bars, En as formas ms leves de la c-talasemia Fig. 10-8 La ecagrafialngitudinal de una seccdn coronal dela cabeza (ala ‘erecha)ydeltGraxde un lta con erircblatosts fetal debida ala forma grave de a cr-tlaseria, Hb Barts, muestra un gran errare pleura echo) (Cortsa de Mr.) Carnpbel, StJamess Hospital Leeds) 10 153 154 RRR compatible con Ix supervivencia, aunque se producen algunas caddenas de e-globina, hay todavia un excesorelatvo de cadenas de globina B que ocasiona la produccin del tetrimero de B-slo- bina, Hb HH, lo que se conoce como enfermedad de la Hb H. ‘Tanto ls tetsimeros de globina dela Hib H como dela Hib Barts nen una finda por el axigeno similar ala dela miogiobina y ro liberan normalmente el oxigeno en los teidos periféricos Ademis, a Hb Hes inesabley precipita ocasionando la hemos deo eritrositos Base mutacional de (a a-talasemia _Los studios de traduccn in ro utilizando mRNA procedente deo retielocitos de fetos con eritrablstoi etl no mest ‘siness de globin a. Sin embargo, cuando se utiliza mRNA de reticuloctos de persona con la forma mis lve de dalam a enfermedad de la Hb H, se observa produccin de globina t ‘aunque en cantidades reducias en comparacién con el mRNA de losreticaloctos de las personas sanas. Los estuios que eamparan la hibridaciin cuantitativa del CDNA de la globina ct marcada radiactivamente con DNA procedente de fets con eritroblastsis fetal, de personas con la enfermedad de a Ib Hyde personas sana son consecuentes con que la -talasemia se dehe ala dle «inde los genes de a globin, Los estudins de mapeo por restriceiin de la regi de la = ‘lobina en el cromosoma 16 revelan que hay dos genes estruetu- rales de a e-globina en el brazo corto del eromesoma 16, Se ha demortrado que las diversas formas de o-talatemia se deben Principalmente a deleciones de uno o més de ests genes estruc- tales fig. 109) T.asdeleciones de los genes del globina cen la c-talasemia se ‘ree que han surzido como resultado de epsodios de cruzamien- tos desiguales en la meiosis, y se eree que ex mis probable que ‘curran en sitios donde los genes con sectiencias homelogas extn ‘muy prdximos El apoyo de esta hipéesis deriva del halla del ‘otro producto de tal episodio, es decir, personas con tes genes ‘estruturales de a globina ct leaizados en un eromosom. Estas observacionesdieron como resultado el reconocimiento de ras dos formas mis leves de a-talasemia que no estén asoca- {as con anemia y que pueden detectatsednicamente pot a pre- sencia transicoriaen el periodoinmediato al nacimiento de la Hb Barts. Los resultados de ls estdios de mapeo del DNA de los genes dea globina chan demastral que sts formas mis eves sdecr-talasemia xe deben ala delecin de uno dos de los genes de 1a globina @. Con menor frecuencia, se ha encontrado que ss rutaciones sin delecién, que inchayen matacones puntules en Jos genes de la globina et y mutaciones en la regi 5 implicada en el control desu transripei, son usa de una c-talssemia Una excepein a esta clasitiacgi de as c-talasemis esta Hb sarlante Constant Spring, que recibe el nombre de la ciudad de Estados Unidos de donde provenia el pacienre orginal. Sedetec- ‘iscomo una variane lectrofortica en una persona con laenfer- ‘meidad de la Hb HH, es deci, una c-talasemia, La Hb Constant Spring se debe a una eadena ct anormalmente lags, resultado de tuna matacin ene codn de terminacin normal en la posicn 142 del gen del slobina a. La traduecidn de este mRNA dela sfobina ccontinia hasta la aparciin de cto codn de termina- in, ocasionando una vrianteanormalmente larg de la cadena | de globina Ademis, esta molécula de mRNA de ba globina c anéinala es inestable, com la consecuente defcienciarelativa de ‘adenas de globin €, lo que da como resultado l presencia del tetnimero del globina fi Is Hb H. P-Talasemi ‘La Btalasemia se debe ala intaproduecion de la cadena de 8 slobina de la Hb, Los etudioe de traduecin in rv wtlizando | ‘mRNA de personas con Pltalasemia debida estos distnto pos dde mutacones mocstran una produeein reducda o ausente de Jas cadenas de globin i: yf respectivamente, Las personas homocigitieas para ls mutaciones de la -tlasemia tienen na grave anemia y dependen de las transfusiones Base mutacional de lo f\-talasemia Los estudios de mapeo por restriceién han mostrado que la talasemia se debe raramente a una delecin, y« menudo a sido ‘necesara Ia secuenciacin del DNA para poner de manifesto la patologa molecular. Se ha demostrado que hay mis de 100 mu- taciones diferentes que causan B-talasemia, y consisten en una ampliavariedad de tipos de mutacones, incluyendo mutaciones ppunruales,insercionesy deleciones de una 0 mis bases Suclen = 0 Of-tlasemia. © Loses amare de os verso ratornes de ibhumanay lands eas mutcionesesponbles de észor nivles potion y del DNA han eva leno Init de ln etrctra dea ncn elites mo tales de a Hb Fst hs permit Ia demosraion def Fatloga meculr de estos ttn y hecho poste el ‘leestcn promt dean nmr de stor here ‘eed a humana. 157 ae SS eo - \ SOE 158 CAPITULO La ida, es una relaciin entre moléculass Linus Pauling La exstencis de Is individuaidad quimic es consscvencia ‘de a especifcidad quimic, pera deberiamos esperar que las Alierencias cntre ls indivdosfaeran an ms stiles y Aiicies de derctaro Archibald Garrod (1908) En este capitulo ve consideran las enfermedades biguimicas | _metabélics monogénica,ineluyendo los trastornos mitocondea- les La ampliud de los tastornos conocidos es ampli, por lo que silo €s posible una vision global, pero esperamos que el lector capte el eancepta de ests fascinane Area de la medicin, A co- ‘mienzos dt siglo Xx Garr intradujo el coneepto de sndividua- lidad quimicay, que asu vez condujoal eoncepto de eres ange tes del metabolism, Beadle y Tatar desarollaon mis tarde la idea de que ls procesos metabdicos, en ls seres humans 0 en ‘cualquier otro organism, se desirrallaban por pasos. Popusie- son que cada paso estaba controlado por una enzima particular ‘que és, a su ver, era el product de un gen particular. Esto se ‘conret6 en el soncepto sun gen-una encima (o protein. Se eonocen mis de 200 errors congénitos del metabolsmo que pueden agruparse sexin el metabolite, la ruta metabdlica la fa in de la enzima o el orginulo eolula afectado (tabla 11-1). La ‘mayoria de los erroresinnats del metabolism se heredan de forma auresémicarecesiao ligads al eromosoma X, y silo unos ‘cuanto lo hacen de forma autosimics dominant, Esto se dcbe a ‘quela proteinadefectuosa en la mayoria de los ervrescongénites| ‘6 una enzima que es difuible, yhabitualmente hay suficente actividad residual en estado heteroigoto (es deci, mutacin de peérdida de func, pig. 26) para quel enzima funcione normal- ‘mente en i mayoria dels stuaiones. Sin embargo, sila eaccin | ‘atalzada por la enzima es limitante de ls produciin (es den, ‘mutacin de haploinsufciencia, pig. 26) o el producto del gen forma parte de un complejo multimérico (es decir, muracion ne- sativ-dominant, pig. 26), el tastorno puede manifestarse en sstado heterocigoto s decir heredarse deforma dominante(pi- sina 10, Genética bioquimica METABOLISMO 10S Hay diversas trastornos del metabolism de Jos amines, ye mejor conocido sla eniletonuria FENILCETONURIA Los ninos con fenileetonatia (PKU, phenydltomaa), sino ri ben tratamiento, presentan graves alteraciones inelectuales tienen, a menudo, convulsiones. Ea la PKU hay una defcienia «doa ezima necesaria para la conversin de fenialanina en tro- sina, la feniatanina hidroxiasa (PAH, phen lalaninehydusylae). En reas palabras, hay un sbloquen genético en la ruta metabsli- a(fg. ID. La PKU fue, de hecho, el primer tratorno genético en las se- +s humanos que se demoser Jervis en 1953) que estaba causado por a defiienca de una enzima especitica, Como resultado del ‘efecto enzimitcn, la fenilalanins se acumula y se corsierte en ‘cio fenilpirivcoy en ots metabolitos que se excreta por ovina Elblogueo enzimiticoocasiona una deficiencia de tirosina, con una reduccion consecativa de la formacin de melanins. Por tanto, os nitosafctadostenen'a menudo el pelo ruby los jos szales (fig. 11-2)-Ademis, las reas del encéfao qu habitualmen- te esin pigmentadas, como la sustancia negra, pueden también eaecer de pigmento ‘Tratamiento de la PKU ‘Un mtd evidente para tatar alos ios con PKU seria repo- ner la ens quefals, pero esto no puede hacersefcilmente po" ningiin media convencional de tratamiento (pig. 343). Bickel suri, al ato de que se hubira identficado la dficienciaenzi- mitica, que la PKU podia tratarse mediante la eliminacion dela fenlalanina del diet, lo que ha demostrado ser un tratamiento cca, Si la PKU se detect lo sufcientementetemprano en Ia Tactanca, se puede evitar la alteracin imelectualadministrando una die que eontenga una cantidad restringida defeilalanina. La fenlalanina es un aminoicido senda por tata, no puede ser eliminado completamente dela dicta. Contrlando el nivel de Fenlalanina en sangre es posible sportar cantidades suficientes para satisfacer los requisitos normales y evtar los valores que podria ocasionar un retraso mental Una vex que inaliza cl de- Genética rs Fania ronasa Feros ment pel else. excema-epleses mR Sevdoramogenscoadass ‘aevins m Twsinaca Fata de poem ney pa, ceferos carat Homoosinura aR ‘Csatenna picasa Feraso mental unacn del crzabno troreoss. sromaiosenqulcss Enfermedad delacres mm DescrboslasadelosBoeeteécdos—_Psrasommera enprabedearee raleatos “Twastornos dl cco del ures Dekcierca delacabarilsatons AR Cabal antes Higermoniera cara muerte Omiracoramiracerss XO. Defeenla dele oinacarbarit Hpetmonemia muerte aerepa des wanes teeere irinera ae ‘esi argnosustica sta Cars cic aria Aedarisarginauccna me eis arin taa Heperamaniris rerasa mentalities alasprienas Hperargineria oe egasa, Heeraronierisespstided pages ener ieee ‘Metabollemo de ios hidratos de carbone “Metabolismo de los monesecéidas Gaacoseria ae Galata ostaouralvanserasa Carats retro mentors Inckrancahestardalatrudesa AR Frudosa-ovte alcasa Deterara pregasin.vamins, ees caratsiones “Enfermedades por elmacenamiente de lacégeno Alecteton hepstica principal Evfemedaseven Gerke(GS0-I AR Gcosa-b-ossies Hepsomegala hpagucemia Eormetascaton(Gs0-) BR Amioeb-gucosdase Hesatoreaiahoogueerie EnermesaddeAnceren(GSD-M) AR rama dewramcadoradelgicigers _Fureéa hess anaralanevcenca Delano de asta Rigas Fotrlaahepaica Hepaeregsia hioglucera daeror® hepa (GSD) eomosoraX earesve ‘Aectcion muscutor principe “Eermodid deMOSHe(GSO-V) AR EnforediadePampelsso-ll AR Fesorosa murclor Ghecosiass-o- Ue catia Clabes musclares hhsfleemcs canara deed muscle Metabolismo de os esteroides Hipepatasiprarensteonginta R 2ironase p-heronlass ‘2p desncrogeaasa Receptor de oe ancigencs| ‘Veteacén perdes Genises teins mening tescbs, tromosemas mssciinas | “Metabetisme de os pcos Hoerslestolemis fiir AD Recep de poprosinss de aj cere Cororaropatisprecoz “Trastornos de almacenamiento en os Usosomas Mucopotisacardesis StersmederiterPS- AR eccidronase Sheree HcterMPSi) XR Huron ula sitasa Sherorne ds Surippo(MPS-M) AR Heparan-S-sullarinasa (MPSA) 1W-3e-a-0-gucocarindass MPS Ac-Cob-arglvcossmriosa, ‘-aceutrrstress MPSUCL Neacgleonaminna-S-sdis sues es- 10) Galeclesarina- suse MPS-VA) calories PS-V) Sroromede MerquoiMPS-MI AR Revasomenl anomalas esqueléias hepatnespenereyaa. paca rsa Retaso rent anomalasesqelatices, epstespenaregals Probes condcles. demersa convlsines paces corals etre bs anos ssquelocss Ccontndo "1 160 “Enlerneded de Lesch-Nybant XR MPS-Vianerermarts entrada AR ‘Arisiise® N-acatealscesarina Opaefascomes! aromas exntcas «de Schae, dora conocdsa pr ser ebsulan slsase romain concas P51 tna fora aca ve ce a MPS) ‘Sreromece Maoist Sirarome de Sy (MPS- VI aa f-clucuronsen Prosentacinvarible anomatosexquelcas _ycardacasheptoespleomela. opscidd “Comes. rao rent Estingotipiosis Enermedad dey Sachs a Hovceaminaza-A Ivan en esecmate cguora mance roj-eerezasordera Enfermedad de Gavcher 18 Gusssleromes “pol dolores aeciareny eine membros slenamesaia B-Gueoscaca “pol espace convusores. aie Enermadad deNiemann-Pia AR Esiegoretnasa _Deteror preresvo hepaemegiia mn o9-corms imokcén ane cesrola ‘Metabolismo de as purnas/irimiinas Heountnoquennafestrbostrarstersa Revato main mavnsot descotoltos suomoside Deficencia dela adenesins an Agenosinadesainasa Irmunedetcencscombnata grave deserts Deficenisdelaprina nucleic AR Purina nudists ‘nlecoones vines gras debidas aakeracén ‘eslotas delofincéndelineciot etre here oo raat eforbostrceeraca ‘Anema magabiseies dro progesya. ota 5 “slat descaroaeasa reno en aces Metabotsme de las porfrinas Porfres hepétiees Foro itermitertesguda PIA) AD. 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