Cиндром

Марфана
СИНДРОМ МАРФАНА — АУТОСОМНО-
ДОМІНАНТНЕ ГЕНЕТИЧНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ
СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ, ЯКЕ
ХАРАКТЕРИЗУЄТЬСЯ ДИСПРОПОРЦІЙНИМИ
ДОВГИМИ КІНЦІВКАМИ, ТОНКИМИ
ХУДИМИ ПАЛЬЦЯМИ, ВІДПОВІДНО
ТОНКОЮ СТАТУРОЮ ТА УРАЖЕННЯМ
СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ, ЩО
СПЕЦИФІЧНО ПРОЯВЛЯЮТЬСЯ У ВИГЛЯДІ
ВАД СЕРЦЕВИХ КЛАПАНІВ ТА АОРТИ.
Зустрічається рідко
1:3.000-10.000
Синдром Марфана був названий в
честь Антуана Марфана,
французького педіатра, хто вперше
описав цей стан у 1896 році,
після того, як помітив типові ознаки у
5-річної дівчинки.
Ген, пов'язаний з захворюванням був
вперше виділений Франчезко
Рамірезом у Медичному центрі Маунт
Синай, міста Нью-Йорк у 1991.
 Симптоми

Хоча немає жодних унікальних симптомів синдрому Марфана, проте,

поєднання таких ознак як довгі кінцівки, ектопія кришталика,
аневризма аорти, достатньо для того, щоб запідозрити
захворювання та скерувати на консультацію до лікаря-генетика.
Проте, є більш ніж 30 інших клінічних ознак, які пов’язані з цим
синдромом. Більшість з них характеризуються змінами скелету,
шкіри і суглобів. Існує також порівняно висока ймовірність того, що в
різних сім’ях спостерігатимуться ідентичні мутації.
Існує цікавий факт про те, що перша
дівчина-модель, яка прослужила
прототипом образу усіх моделей страждала
синдромом Марфана.

Леслі
Хорнбі
ВІДОМІ ЛЮДИ З СИНДРОМОМ МАРФАНА

КОРНІЙ ЧУКОВСЬКИЙ НІККОЛО ПАГАНІНІ

ЮЛІЙ ЦЕЗАР ГАНС КРІСТІАН АНДЕРСОН

ШАРЛЬ ДЕ ГОЛЛЬ АВРААМ ЛІНКОЛЬН

 Кісткова система

Більшість видимих ознак пов'язані з кістковою системою.

Багато хворих на синдром Марфана ростом вище середнього мають легку
непропорційність, довгі, худі кінцівки, тонкі зап'ястя з довгими пальцями і ступнями.
Окрім цього, хворі на синдром Марфана можуть мати сколіоз, грудний лордоз,
деформовану груднину, високу гнучкість суглобів, високо розміщену піднебінну
кістку з деформованим зубним рядом та порушенням привкусу, плоскостопість,
сутулість і розтяжки на шкірі. Ці порушення можуть спричиняти біль в суглобах,
кістках і м'язах. Деякі хворі на синдром Марфана мають порушення мовлення, яке
спричинюють вади розвитку - високе піднебіння і малі щелепи. Часто у хворих
виникає остеоартрит. Інші ознаки включають обмежений рух стегон, через атипове
розміщення голівки стегнової кістки в кульшовому суглобі
 Зорова система

При синдромі Марфана порушення зорової системи різноманітні, проте в більшості

зустрічається дислокація кришталика. Це трапляється через слабкість війчастого
пояска — сполучнотканинних тяжів, які взаєморозташовують кришталик в оці.
Війчастий поясок містить у великій кількості фібрилін-1, що і створює підвищену
пластичність пояска при порушеннях конформації білка. Нижні шари циннової
зв'язки мають найбільш виражену дисфункцію, що власне і спричиняє рух
кришталика вгору і назовні, у більшості хворих.
При синдромі Марфана супутніми є близькозорість, проте трапляється і
далекозорість, особливо у випадках дислокації кришталика всередину по
відношенню до передньої камери ока. Сублюксація кришталика визначається
клінічно у 80 % пацієнтів за допомогою сліт-ламп біомікроскопа.
Інші ознаки та симптоми пов'язані з враженнями системи зору включають в себе
збільшення кривини очного яблука, міопію, страбізм, ексотропію та езотропію.
 Серцево-судинна система

Життєво загрозливі ознаки і симптоми, пов'язані з порушеннями серцево-судинної

системи, є: слабість, задишка, тахікардія, загруднинній біль, який інколи іррадіює в
спину, плече або руку. При порушеннях периферичної гемодинаміки у хворих
синдромом Марфана може бути виражена гіпотермія кінцівок. Порушення серцевих
тонів, провідної системи серця, а також симптоматика серцевої ішемії повинні бути
сигналом для лікаря до наступних обстежень серцево-судинної системи.
Для хворих на синдром Марфана є типовим дегенерація медії аортального та
мітрального клапанів, що спричиняє недостатність останніх.
Однак найважливішою ознакою для діагностики синдрому Марфана залишається
аневризма (розширення) аорти. Відомі випадки безсимптомного перебігу
аневризми аорти, яка після повної дегенерації медії розшаровувалась, що власне і
спричиняє підвищену смертність хворих.
Через порушення сполучної тканини існує підвищений ризик дислокації
мітрального протезу. Через це надається перевага хірургічному ремоделюванню
над протезуванням клапана. У випадку протезування аорти рекомендуються
клапан-збережувальні операції.
 Легені

Легенева симптоматика не є головною особливістю перебігу синдрому Марфана,

проте деколи може виникати спонтанний пневмоторакс. Під час спонтанного
одностороннього пневмотораксу, повітря потрапляє у плевральний простір між
грудною кліткою і легенями. Через це виникає компресія і навіть колапс легень.
Це супроводжується відчуттям хворого болю, задишки, ціанозу і навіть смерть.
Інші легеневі прояви синдрому Марфана включають нічне апное та ідіопатичні
обструктивні легеневі захворювання.
Патологічні зміни у легенях включають кистозні зміни, емфізему, пневмонії,
бронхіектаз, верхівковий фіброз і вроджені зміни, такі як гіпоплазія середньої
частки.
 Нервова система

Дуральна ектазія — ослаблення сполучної тканини твердої оболони спинного мозку

часто є причиною зниження якості життя хворого. Це ускладнення часто є
недіагностоване, внаслідок відсутності явних ознак.
Симптоматика наступна: біль у нижній частині спини, ногах, у животі, інші
неврологічні симптоми у нижніх кінцівках та навіть головний біль. Ці симптоми
більш виражені при горизонтальному положенні хворого. Дуральна ектазія в ранніх
стадіях розвитку рідко діагностується за допомогою рентген-моніторингу.
При магнітно-резонансному обстеженні проявляється розширеною твердою
оболоною поперекових хребців.
Інші хребцеві проблеми, пов'язані з синдромом Марфана, включають дегенерацію
хребцевих дисків, спінальні кисти і дисфункцію автономної нервової системи.
ПАТОГЕНЕЗ ЗАХВОРЮВАННЯ
Синдром Марфана викликається мутаціями в гені FBN1 (15 хромосома),
який кодує глікопротеїн фібрілін-1, що є компонентом позаклітинного
матриксу.
Білок фібрілін-1 має важливе значення для правильного формування
позаклітинного матриксу, відіграє певну роль при біогенезі та впливає
на функціонування еластичних волокон. Крім того, позаклітинний
матрикс забезпечує структурну цілісність сполучної тканини, та
виконує роль резервуара для факторів росту.
Еластинових волокон дуже багато в усьому організмі людини, але
сконцентровані вони в основному в аорті, зв’язках, зокрема в
цінновій зв’язці, саме тому ці частини організму пошкоджуються при
хворобі Марфана найбільше.
Для вивчення механізму розвитку хвороби Марфана було взято так
звану трансгенну мишу в організмі якої в єдиному екземплярі містився
мутований фібрілін-1 (мутації були аналогічні тим, які відбуваються
при зміні гена, що кодує цей глікопротеїн), що, як відомо, є причиною
розвитку синдрому Марфана. Цей вид мишей дасть змогу вивчити
патогенез синдрому Марфана, адже у них риси хвороби аналогічні
людським. У мишей зниження нормального рівня фібріліну-1
призводить до розвитку розладів, які пов’язані з хворобою Марфана.
Синдром Марфана суттєво впливає на трансформуючий фактор росту
бета. Адже фібрілін-1, непрямо зв’язує неактивну форму TGF-β, ніби
поглинаючи її, що в свою чергу призводить до зниження біологічної
активності цього фактору. Відповідно до найпростішої схеми розвитку
хвороби Марфана, можна припустити, що зниження рівня фібріліну-1
призводить збільшення кількості TGF-β через недостатнє його
поглинання. І, хоча не доведено, що підвищення рівня TGF-β призводить
до виникнення патологій, які пов’язані з синдромом Марфана, але, як
відомо, внаслідок запальної реакції звільнення протеаз відбувається
поступове погіршення функціональності еластинових волокон та інших
компонентів позаклітинного матриксу.
Достовірність даної гіпотези було підтверджено після відкриття
подібного синдрому під назвою Синдром Лойса-Дітца, який
розвивається за участю гена TGF-βR2 (3 хромосома), що кодує рецептор
до TGF-β.
Через схожі клінічні риси ці два захворювання часто плутають між
собою.
 Діагностика

• кіфоз (викривлення верхнього відділу хребта); • аневризма аорти або її розшарування;

• пролабування клапанів серця; • арахнодактилія;
• неправильний прикус; • гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ);
• мікрогнатія (маленька нижня щелепа); • двостулковий аортальний клапан;
• пролапс мітрального клапана; • кісти;
• міопія (короткозорість); • кістозний медіа некроз;
• обструктивні хвороби легень; • дефекти перетинок серця;
• остеопенія (знижена щільність кісткової тканини); • дуальна ектазія;
• лійковидне чи килевидне викривлення грудної клітки; • рання катаракта;
• пневмоторакс (колапс легень); • рання глаукома;
• відшарування сітківки; • ранній остеоартрит;
• сколіоз; • ектопія кришталика;
• синдром апное; • емфізема легень;
• поява розтяжок без причини (не від вагітності, синдрому Кушинга
• колобома райдужної оболонки;
або ожиріння);
• плоскостопість;
• порушення росту зубів;
• ріст – вище середнього;
• вузьке, худе обличчя;
• прискорене серцебиття;
• артроз нижньощелепного суглоба;
• грижа;
• дисплазія суглобів.
 Наступні захворювання мають схожі до синдрому Марфана ознаки
і симптоми, а тому з ними слід диференціювати це захворювання:

Диференціальна • вроджені конрактурна арахнодактілія чи синдром Білса;

• синдром Елерса-Данло;
• гомоцистонурія;

діагностика
• синдром Лойса-Дітца (Loeys-Dietz);
• MASS фенотип (відхилення, яке включає в себе пролапс
мітрального клапана, скелетні аномалії і ділянки субатрофіі шкіри);
• синдром Шпрінтцена – Гольдберга;
• синдром Стіклера;
• множинна ендокринна неоплазія типу 2В (МЕН ІІ).
 Синдромом Марфана хворіють як чоловіки так і жінки, при
цьому немає жодних етнічних чи географічних особливостей
даного захворювання. Згідно з оцінками науковців одна людина
з 3000-5000 осіб хворіє на синдром Марфана.
Через аутосомно-домінантний характер захворювання кожен з
батьків може передати дефектні гени дитині з ймовірністю 50%.

Епідеміологія Більшість людей із синдромом Марфана мають когось в родині,

хто вже вражений цим захворюванням, а 15-30% всіх випадків
пов’язані з новими генетичними мутаціями, які виникають у
однієї дитини на 20000 новонароджених.
Синдром Марфана - це приклад домінуючої негативної мутації і
гаплонедостатності. Що спричинені змінною експресивністю,
тоді як неповна пенетрантність на сьогодні не є добре
задокументованою.
Медикаментозна терапія
МЕДИКАМЕНТОЗНА ТЕРАПІЯ ЧАСТО
ВКЛЮЧАЄ БЕТА-БЛОКАТОРИ, ТАКІ ЯК
ПРОПРАНОЛОЛ, АБО У РАЗІ
НЕТОЛЕРАНТНОСТІ ХВОРОГО ДО
НЬОГО, БЛОКАТОРІВ КАЛЬЦІЄВИХ
КАНАЛІВ ТА ІНГІБІТОРІВ.
ЧЕРЕЗ ТЕ, ЩО АНТАГОНІСТИ
АНГІОТЕНЗИН-2 РЕЦЕПТОРІВ ТАКОЖ
ЗНИЖУЮТЬ ВМІСТ TGF-Β. ЦІ
ПРЕПАРАТИ ДОСЛІДЖУВАЛИСЬ НА
ПАЦІЄНТАХ З ТЯЖКИМ ПЕРЕБІГОМ
СИНДРОМУ МАРФАНА І СПРИЧИНИЛО
СПОВІЛЬНЕННЯ РОЗШИРЕННЯ АОРТИ.
ПРОТЕ, НЕЩОДАВНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ПОКАЗАЛИ СХОЖІ РЕЗУЛЬТАТИ ПІСЛЯ
ВИКОРИСТАННЯ ARB, ЛОЗАРТАНУ І
СУЧАСНОЇ БЕТА-БЛОКАТОРНОЇ
ТЕРАПІЇ, НАПРИКЛАД ПРЕПАРАТУ
АТЕНОЛОЛ.
Фізична активність
АМЕРИКАНСЬКА АСОЦІАЦІЯ СЕРЦЯ МАЄ
НАСТУПНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ ДЛЯ ХВОРИХ
СИНДРОМОМ МАРФАНА З
ВІДСУТНЬОЮ АБО МАЛОЮ
ДИЛЯТАЦІЄЮ АОРТИ:
СКОРІШЕ ДОЗВОЛЕНІ ЗАНЯТТЯ:
БОУЛІНГ, ГОЛЬФ, СНОРКЛІНГ,
СПОРТИВНЕ ХОДІННЯ, ТРЕДМІЛ.
СЕРЕДНІЙ РИЗИК НЕСУТЬ
НАСТУПНІ: БАСКЕТБОЛ, РОКЕТБОЛ,
СКВОШ, БІГ, КАТАННЯ НА ЛИЖАХ,
ФУТБОЛ, ТЕНІС, БЕЙСБОЛ, КАТАННЯ
НА МОТОЦИКЛІ, КІННИЙ СПОРТ.
ВИСОКИЙ РИЗИК НЕСУТЬ
НАСТУПНІ: БОДІБІЛДИНГ,
ВАЙТЛІФТИНГ, ХОКЕЙ,
СКЕЛЕЛАЗІННЯ, ВІНДСЕРФІНГ,
СЕРФІНГ, СКУБАДАЙВІНГ.
 Хірургічні втручання
ЯКЩО ДИЛЯТАЦІЯ АОРТИ ПРОГРЕСУЄ, ВИКЛИКАЮЧИ
РОЗРИВ АБО ТРАВМИ КОРЕНЯ АОРТИ, А ТАКОЖ
ПРИЗВОДИТЬ ДО ТЯЖКОЇ НЕДОСТАТНОСТІ
АОРТАЛЬНОГО АБО ІНШИХ КЛАПАНІВ, ТОДІ
ХІРУРГІЧНЕ ВТРУЧАННЯ СТАЄ НЕОБХІДНИМ.
ПРОТЕЗУВАННЯ АОРТИ ЦЕ СКЛАДНА ОПЕРАЦІЯ, ПРОТЕ
ВИКОНАНА ПЛАНОВО МАЄ ЗНАЧНО БІЛЬШЕ ШАНСІВ
НА УСПІХ. САМЕ ВТРУЧАННЯ ЗАЛЕЖИТЬ ВІД ТЯЖКОСТІ
СТАНУ ПАЦІЄНТА І ЗАРАЗ ІСНУЮТЬ ОПЕРАЦІЇ ЗІ
ЗБЕРЕЖЕННЯМ КЛАПАННОГО АПАРАТУ. ІСНУЄ
ТЕНДЕНЦІЯ І ДО ЗБІЛЬШЕННЯ КІЛЬКОСТІ ІНШИХ
СУДИННИХ ОПЕРАЦІЙ У ХВОРИХ НА СИНДРОМ
МАРФАНА, ЧЕРЕЗ ЗБІЛЬШЕННЯ ТРИВАЛОСТІ ЖИТТЯ
ОСТАННІХ, НАПРИКЛАД: ПРОТЕЗУВАННЯ НИЗХІДНОЇ
ЧАСТИНИ ГРУДНОЇ АОРТИ А ТАКОЖ ІНШИХ СУДИН.
КІСТКОВІ І ЗОРОВІ ПРОЯВИ СИНДРОМУ МАРФАНА
ТАКОЖ МОЖУТЬ БУТИ СКЛАДНИМИ, ПРОТЕ
НІКОЛИ ЖИТТЄВО НЕБЕЗПЕЧНИМИ. ЦІ
СИМПТОМИ ЗАЗВИЧАЙ ЛІКУЮТЬСЯ ТИПОВО,
НАПРИКЛАД РІЗНИМИ ЗНЕБОЛЮВАЛЬНИМИ АБО
М'ЯЗОВИМИ РЕЛАКСАНТАМИ. ЧЕРЕЗ ТЕ, ЩО
СИНДРОМ МАРФАНА МОЖЕ СПРИЧИНИТИ
АСИМПТОМАТИЧНІ СПИННІ ДЕФОРМАЦІЇ,
РІЗНОГО РОДУ ХРЕБТОВІ ОПЕРАЦІЇ МУСЯТЬ
ВИКОНУВАТИСЬ З ОСОБЛИВОЮ ОБЕРЕЖНІСТЮ,
НЕЗВАЖАЮЧИ НА СКЛАДНІСТЬ САМОЇ ОПЕРАЦІЇ.
Вагітність
УПРОДОВЖ ВАГІТНОСТІ, НАВІТЬ ЗА
ВІДСУТНОСТІ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ
АНОМАЛІЙ, ЖІНКИ З СИНДРОМОМ
МАРФАНА МАЮТЬ ВИСОКИЙ РИЗИК
РОЗШАРУВАННЯ АОРТИ, ЯКЕ ЧАСТО Є
ФАТАЛЬНИМ ЗА ВІДСУТНОСТІ
НЕГАЙНОГО ХІРУРГІЧНОГО
ВТРУЧАННЯ. ЖІНКИ З СИНДРОМОМ
МАРФАНА ПОВИННІ ПРОХОДИТИ
ЕХОКАРДІОГРАФІЧНЕ ОБСТЕЖЕННЯ
КОЖНІ 6-10 ТИЖНІВ УПРОДОВЖ
ВАГІТНОСТІ, ДЛЯ ОЦІНКИ ДІАМЕТРА
КОРЕНЯ АОРТИ. ПІД ЧАС ПЕРІОДУ
ПОЛОГІВ БІЛЬШОСТІ ВИКОНУЄТЬСЯ
КЕСАРІВ РОЗТИН.
СИНДРОМ МАРФАНА ЕКСПРЕСУЄТЬСЯ
ДОМІНАНТНО. ЦЕ ОЗНАЧАЄ, ЩО
ДИТИНА ОДНОГО З БАТЬКІВ, ЯКИЙ
ПЕРЕНОСИТЬ МУТОВАНИЙ ГЕН, МАЄ 50
% ШАНС НАРОДИТИСЬ ХВОРОЮ.
 Завдяки сучасній серцевосудинній
хірургії і терапії лозартаном і
метопрололом, прогноз у хворих на
синдром Марфана позитивний.
Проте, раніше тривалість життя у
вищезгаданих була знижена в
середньому на третину.
Більшість помирали у підлітковому віці
через серцево-судинні проблеми.
Сьогодні адекватне профілактичне
лікування і рання діагностика дозволяє
уникнути більшості симптомів.
Отже існує тенденція до подовження

Прогноз життя хворих на синдром Марфана.

Відомо що жінки з Марфаном в
середньому живуть довше.