Antikoagulansi

Antiagregacijski
lijekovi

Fibrinolitici

Lidija Bach-Rojecky,
16. studenoga 2022
- Arterijska tromboza –
najčešći uzrok je ruptura
aterosklerotičnog plaka
- Venska tromboza – uzroci
mogu biti promjena u sastavu
krvi koja promovira
koagulaciju, usporen ili
onemogućen protok krvi,
promjene u stijenkama krvnih
žila

Bijeli tromb – nastaje u arterijama (vezanjem trombocita za oštećeni

endotel); rast tromba zaustavlja cirkulaciju; trombociti povezani
fibrinskim mostovima

Crveni tromb – može nastajati de novo u dubokim venama vezanjem

trombocita za endotel i brzom aktivacijom koagulacijske kaskade;
karakterizira ga bijela glava i dugi rep od fibrina i eritrocita koji se može
odvojiti (embolus)
 adhezija aktivacija agregacija

trombociti

Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.156

 I. Lijekovi s
djelovanjem na
koagulacijsku
kaskadu

I. Lijekovi s
djelovanjem na
aktivaciju i
agregaciju
trombocita

Gremmel et al. Res Pract Thromb Haemost.

2018;2(3):439-449.
Sprječavaju koagulaciju krvi i stvaranje tromba

Indikacije: primarna i sekundarna prevencija duboke venske tromboze,

liječenje duboke venske embolije i plućne embolije; prevencija srčanih
komplikacija kod nestabilne angine i atrijske fibrilacije

Skupine lijekova:
1. kumarini – antagonisti vitamina K
varfarin, acenokumarol, fenprokumon
2. heparinska grupa
heparin; heparini niske Mr, antitrombin III
fondaparinuks
3. izravni inhibitori trombina
dabigatran i ostali
4. izravni inhibitori faktora Xa
rivaroksaban i ostali
Ferri, N. (2021). Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of DOAC. In: Direct Oral Anticoagulants. Springer, Cham.
 HEPARIN
Heparin-glikozaminoglikan, 12-15 kDa;
molekula s najviše negativnog naboja
Farmakodinamika: veže se za
antitrombin i pojačava mu aktivnost;
aktivirani antitrombin inhibira faktor Xa
(1000 puta) i trombin
Primjena: i.v., s.c. (t1/2: 1,5 h)
Eliminacija: vezanje za endotelne stanice i
makrofage (saturabilno), renalno
(nesaturabilno)
Nuspojave: krvarenje, prolazna
trombocitopenija (25%), nekroza kože,
preosjetljivost
Kontraindikacije: hemoragija, hemofilija,
trombocitopenija, bubrežna
insuficijencija
Nepredvidivo djelovanje – praćenje
pacijenata
Specifični antidot: protamin-sulfat
HEPARINI NISKE Mr
Soli heparina, kratki lanci
polisaharida (13-22), <8 kDa
Dobiveni depolimerizacijom ili
frakcioniranjem heparina: dalteparin
(najveći i najmanje selektivan),
nadroparin, reviparin, enoksaparin
(najveća biodostupnost, t1/2 i
selektivnost prema fXa)
Farmakodinamika: jača inhibicija
faktora Xa nego trombina 2-4 x);
preciznije djelovanje
Ostali učinci: inhibicija
prokoagulacijskog djelovanja
leukocita, modulacija vaskularnog
endotela, promocija fibrinolize
Primjena: s.c. (biodostupnost 80%);
dulje t1/2: 3-7 h, renalna eliminacija
KI: kao kod heparina
Predvidivo djelovanje, manji rizik
trombocitopenije
 FONDAPARINUKS – prvi sintetički
pentasaharid – posredni (preko
antitrombina) selektivni inhibitor
faktora Xa
 Primjena: s.c. 1x na dan (t1/2 oko 17-
21 h); eliminacija nepromijenjenog
urinom
 Indikacije: prevencija duboke venske
tromboze nakon ortopedske operacije,
liječenje DVT i plućne embolije
 Prednost: manja opasnost od
trombocitopenije

 IDRAPARINUKS – hipermetilirana
verzija fondaparinuksa – t1/2 oko 80 h
(s.c. 1x tjedno)
 IDRABIOTAPARINUKS – vezan biotin
(klinička ispitivanja nisu pokazala
prednosti pred varfarinom)

Goodman&Gillman’s The Pharmcological Basis of

Therapeutics 2018
Goodman&Gillman’s The Pharmcological Basis of Therapeutics 2018
 INTERAKCIJE!!!
oralna primjena (1x dnevno), spor
nastup djelovanja (1-3 dana)
Farmakokinetika: 100%
biodostupnost, različit metabolički
put za izomere, dugo t1/2 (36 h),
renalna eliminacija
Interindividualne razlike u
terapijskom učinku: genski faktori
(polimorfizam VKORC1 i CYP 2C9)
– prilagodba doze

Kontraindikacije: hemoragija,
trudnoća...
Nuspojave: hemoragija,
osteoporoza , nekroza kože

Zaustavljanje djelovanja: velike

doze vitamina K, infuzija faktora IX

https://www.pharmgkb.org/pathway/PA145011113
Univalentni: dabigatran, argatroban (i.v.)
Bivalentni: hirudin...
Mehanizam djelovanja: reverzibilni izravni
inhibitori trombina (slobodnog i vezanog)

dabigatran eteksilat (prolijek) hidroliza se

esterazama u dabigatran u GIT-u, plazmi i jetri
Farmakokinetika: oralna biodostupnost 6-7%
(hrana smanjuje apsorpciju); t1/2 12-14 h;
80% se nepromijenjeno izlučuje urinom;
prilagodba doze kod bubrežnih bolesnika
Interakcije s potentnim inhibitorima i B – VEZANJE BIVALENTNIH INH.
induktorima P-gp C – VEZANJE UNIVALENTNIH INH.
- MJESTO 1 – visokoafinitetno
Indikacije: prevencija duboke venske vezanje fibrinogena, vezanje za PAR
tromboembolije nakon ortopedskih operacija, na trombocitima
prevencija moždanog udara u pacijenata s
fibrilacijom atrija - MJESTO 2 – vezanje heparina i
vezanje za trombocite (GP Ib)

Hirudo medicinalis
 rivaroksaban – farmakokinetika i
farmakodinamika ovisne o dozi
 10 000 x veća selektivnost prema FXa nego
drugim Ser-proteazama (veže slobodni i vezani
FXa i inhibira protrombinazni kompleks)
 biodostupnost ovisna o hrani (obavezna primjena
uz hranu); Tmax 2-4 h; t1/2 9-12 h
 Indikacije: postoperativna tromboprofilaksa,
atrijska fibrilacija; sekundarna prevencija ACS
 apiksaban – visokoselektivni inhibitor faktora
Xa
 biodostupnost 50%; Tmax 1-3 h, t1/2 12 h
 Indikacije: profilaksa i liječenje DVT i PE; atrijska
fibrilacija
 edoksaban
 biodostupnost 62%; Tmax. 1-2 h; t1/2 9-11 h
 Indikacije: – prevencija moždanog udara i
embolija kod atrijske fibrilacije, DVT i PE
 betriksaban
 Biodostupnost 34%; ne metabolizira se; eliminacija
putem žuči; t1/2 19-27 h
 Indikacije: produžena tromboprofilaksa

Becker. J Thromb Thrombolysis. 2021;52:397–402

METABOLIČKE
POSEBNOSTI
INHIBITORA
FAKTORA XA

• djelomični metabolizam preko

CYP3A4 (rivaroksaban i
CYP2J2)
• dabigatran – glukuronidacija
• Supstrati P-gp
• Eliminacija putem žuči i
bubrega (dabigatran!)

• Interakcije – inhibitori i
induktoriP-gp (i CYP3A4)

Riess et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;132:169-179.

 Andexanet-

Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2017.223

 idarucizumab (Praxbind®) – humanizirano monoklonsko protutijelo; veže slobodni, za
trombin vezani dabigatran i aktivni metabolit glukuronid (20%)
 andexanet-α (registriran 2018) – rekombinantni oblik faktora Xa; mutacija u katalitičkom
mjestu uz zadržavanje nativne strukture; nema prokoagulacijsku aktivnost, ali veže izravne
inhibitore (odobren za rivaroksaban i apiksaban)
 ciraparantag
Nature Medicine 19,–402–404
širi spektar
(2013)djelovanja; antidot za dabigatran, izravne i posredne inhibitore
faktora Xa (veže se vodikovim vezama)
 lepirudin – rekombinanatni derivat hirudina (65 AK); veže se za katalitičko
mjesto i mjesto prepoznavanja supstrata na trombinu; i.v. u slučaju
trombocitopenije uzrokovane heparinom; t1/2 oko 1,5 h; renalno izlučivanje
 bivalirudin – sintetski 20 AK peptid; veže se za katalitičko i mjesto 1 na
trombinu; trombin sporo cijepa amidnu vezu (Arg-Pro) bivalirudina i
postepeno vraća aktivnost; t1/2 oko 25 min; izlučivanje renalno; umjesto
heparina kod koronarne angioplastike
 argatroban – sintetski, baziran na strukturi L-Arg preko koje se reverzibilno
veže za katalitičko mjesto trombina; i.v. umjesto lepirudina kod opasnosti od
heparinom-uzrokovane trombocitopenije; t1/2 oko 40-50 min; CYP 3A4
metabolizam i izlučivanje putem žuči (prednost kod bubrežnih bolesnika)
 danaparoid - smjesa heparan-, dermatan- i hondroitin-sulfata; inhibicija
faktora Xa preko antitrombina; s.c. za profilaksu, i.v. za potpuni AK učinak;
t1/2 oko 24 h
 drotrekogin alfa – rekombinantni humani aktivirani protein C; inaktivacija
faktora Va i VIIa; protuupalni učinci; i.v. infuzija
McFadyen et al. Nat Rev Cardiol 2018;15:181–191.
 1. COX inhibitori
2. ADP receptor/P2Y12
antagonisti
3. Antagonisti
glikoproteinskih
GPIIb/IIIa receptora
(integrinski αIIb/β3)
4. Antagonisti PAR-1
receptora

5. Analozi
prostaglandina
6. Inhibitori
Shah et al. Stroke Vasc Neurol. 2022;7(5):406-414. fosfodiesteraze
 Tromboksan A2 nastaje
u aktiviranim trombocitima
i ima protrombotička
svojstva:
stimulira aktivaciju
novih trombocita,
povećava agregaciju
trombocita preko
ekspresije GP IIb/IIIa na
staničnoj membrani
trombocita
Cirkulirajući fibrinogen veže
se za GPIIb/IIIa receptore na
susjednim trombocitima -
daljnje učvršćivanje tromba

Patrono et al. Nat Rev Cardiol. 2019;16:675–68.

 Niske doze: 75-325 mg dnevno –
antitrombotičko djelovanje
Nedostaci: mala potentnost,
rezistencija, gastrotoksičnost

Catella-Lawson et al. N Engl J Med 2001; 345:1809-1817

smanjena ekspresija
TF
 Stanični faktori:
- Nedovoljna supresija COX-1
- Prekomjerna ekspresija COX-2
- Prekomjerna aktivacija trombocita drugim
posrednicima
-Ubrzano nastajanje trombocita (turnover)
-Ruptura aterosklerotskih plakova…

Genski Farmakokinetski
polimorfizmi: faktori:
COX-1; GPIIIa rec., -Smanjena apsorpcija
receptor za kolagen, -Hidroliza u GIT-u
vW faktor -Interakcije

NESURADLJIVOST!!!
VASP –
vasodilator-
stimulated
phosphoprotein
VASP-vasodilator-stimulated phosphoprotein
klopidogrel

prasugrel

tikagrelor

Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.156

klopidogrel – prolijek, aktivni metabolit selektivno ireverzibilno inhibira
P2Y12 receptore (kovalentne veze sa cisteinima)
Agregacija trombocita inducirana drugim agonistima je posredno inhibirana
klopidogrelom (blokiranjem amplifikacijje aktivacije trombocita s ADP-om)
Farmakokinetika: brza apsorpcija iz GIT-a, aktivira se u jetri CYP enzimima (i
CYP2C19) u aktivni metabolit; izlučuje se putem bubrega i žuči
Nuspojave: hemoragija (GIT krvarenja), edemi i hipertenzija, neutropenija,
osip
Nedostaci: odgođeno i ireverzibilno djelovanje, interindividualne razlike u
odgovoru
Faktori koji utječu na učinkovitost: genski (CYP, ABCB1, paraoksonaza-1), BMI,
spol, bolest jetre, inzulinska rezistencija

prasugrel – ireverzibilni inhibitor, primjena zajedno s ASK; od nuspojava

najveća opasnost od hemoragija, anemija; NEMA interakcija

tikagrelor – reverzibilno se veže za receptore, primjena zajedno s ASK;

aktivni metabolit; od nuspojava je najčešća dispnea, KV, kožne, GIT krvarenje;
INTERAKCIJE s jakim inhibitorima CYP3A4
• kangrelor je odobren 2015. godine za i.v. primjenu prije i tijekom perkutane
koronarne intervencije
Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2014.156
Eur Heart J 2012;33:1187-1189
 PAR-1 (protease-activated receptor) – trombin potentni agonist u vrlo niskim
koncentracijama
 vorapaksar, atopaksar –ortosterički antagonisti sa sporom disocijacijom;
selektivno interferiraju s trombinom-uzrokovanom aktivacijom trombocita bez
utjecaja na cijepanje fibrinogena i koagulaciju neophodnu za hemostazu

Diehl et al. Ther Clin Risk Manag.

2015;11:1133-1138

• Farmakokinetika vorapaksara: biodostupnost 100%, Tmax 1-2 h, vezan

za p.p.>99%, t1/2 5-13 dana; metabolizam CYP3A4 i CYP2J2 u aktivni
metabolit, eliminacija feces i urin
• Povećan rizik od intrakranijalnog krvarenja!!!
 eptifibatid (heptapeptid), tirofiban (ne-
peptid), abciksimab (kimerno monoklonsko
protutijelo)
Mehanizam djelovanja: sprječavaju vezanje
fibrinogena za GP IIb/IIIa receptore
(integrinski αIIb/β3) i agregaciju trombocita
(kompeticija s vWF i fibrinogenom)
abciksimab – dodatno vezanje na receptor za
vitronektin na trombocitima, endotelnim
stanicama i stanicama glatkih mišića
Indikacije: samo kod hospitaliziranih
pacijenata i.v. infuzijom prije koronarne
intervencije kod akutnog koronarnog
sindroma
Ozbiljne nuspojave: hemoragija,
trombocitopenija (najveća kod abciksimaba)
abciksimab tirofiban eptifibatid
Plazmatsko t1/2 Minute 2h 2,5 h
Vezanje za rec. Dani Sekunde Sekunde
Diehl et al. Ther Clin Risk Manag.
Renalno izl NE DA DA 2015;11:1133-1138
• dipiridamol – antiagregacijsko i vazodilatatorno djelovanje
• Mehanizam: inhibicija fosfodiesteraze 3, povećanje cAMP u trombocitima
• Primjena: oralno 2-3 puta dnevno; učinkovit u kombinaciji s ASK
• Nuspojave: glavobolja, vrtoglavica, hipotenzija, GIT

• cilostazol – antiagregacijsko, vazodilatatorno i antimitotičko djelovanje

• Mehanizam: inhibicija fosfodiesteraze 3
• Primjena: oralno
• Nuspojave: glavobolja, palpitacije, krvarenje, vrtoglavoica, osip...

• Analozi prostaciklina: iloprost i treprostinil

• vazodilatatori s antiagregacijskim učinkom; indicirani za plućnu arterijsku
hipertenziju
• Primjena: iloprost inhalacijski i i.v. (t1/2 oko 30 min); treprostinil s.c. ili i.v.
infuzijom (t1/2 oko 4 sata)
 Proces koagulacije krvi i stvaranja ugrušaka je strogo reguliran i ograničen
samo na područje ozljede – to reguliraju inhibicija fibrina i fibrinoliza
Plazmin je ključan enzim u tom procesu koji nastaje iz inaktivnog
plazminogena (pod utjecajem aktivatora plazminogena iz endotelnih stanica),
a proteolitički cijepa fibrin, faktore II, V i VII

Farmakološka kontrola fibrinolize:

analozi aktivatora tkivnog
plazminogena

Plazmatski proteazni inhibitori iz oštećenih stanica koji brzo inaktiviraju koagulaciju su: 1-
antiproteaza, 2-makroglobulin, 2-antiplazmin, antitrombin

Goodman&Gillman’s The Pharmcological Basis of Therapeutics 2018

 Indikacije:
farmakološka reperfuzija
PLAZMINOGEN
i obnova protoka akutne
koronarne okluzije u
pacijenata s infarktom analozi t-PA
miokarda sa ST segmentom Inhibitori fibrinolize:
(unutar 12 h), akutnog
streptokinaza
aminokaproična kiselina
ishemičnog moždanog anistreplaza traneksamska kiselina
udara i plućne embolije
Primjena: i.v. infuzije ili urokinaza
bolus injekcije (reteplaza,
anistreplaza)
PLAZMIN

+ +
razgradni TROMBIN razgradni
fibrinogen fibrin
produkti produkti
 urokinaza je rekombinantni aktivator
plazminogena - serinska proteaza koja
izravno aktivira plazminogen prevodeći ga u
plazmin
Urokinaza ima mali afinitet za slobodni
plazminogen, a visoku aktivnost za
plazminogen vezan na fibrin – LOKALNA
FIBRINOLIZA S MALIM SISTEMSKIM
UČINKOM
streptokinaza - enzim koji ulazi u interakciju
s proaktivatorom plazminogena i kao
kompleks katalizira konverziju
plazminogena u plazmin
anistreplaza – kompleks streptokinaze i
plazminogena – veća selektivnost prema
plazminogenu vezanom za tromb
tenekteplaza - rezistentnija na
alteplaza i reteplaza - analozi tkivnog inhibiciju inhibitorom aktivatora
aktivatora plazminogena (tPA) plazminogena; promjene na 4 mjesta
na glikoproteinu – veća selektivnost
prema fibrinu; otpornost na itPA
Bivard, Andrew & Lin, Journal of stroke. 2013;15:90-98.
 Lijek Porijeklo Specif. za T1/2 (min) Antigenost
fibrin
Bifazično: 18
streptokinaza bakterija NE DA
i 89
embrionalne
urokinaza NE 14-20 NE
stanice bubrega

alteplaza rekombinantno DA (srednja) 3-6 NE

rekombinantno
tenekteplaza DA (velika) 17-25 NE

rekombinantno
reteplaza DA (srednja) 15-18 NE

DA
dezmoteplaza slina šišmiša 138 DA
(najveća)