邻亚甲基醌催化不对称反应研究进展

1. 课题的研究背景、目的及意义

邻亚甲基醌化物 (o-QMs) 是有机合成、材料化学和生物过程中重要的中间

体母体 o-QMs 是由一个环己二烯核与羰基和相互连接的亚甲基结合而成。 1o-
QMs 的一些公认的规范表示如 Scheme1 所示。在结构上，o-QMs 与邻醌相关，
其中一个羰基氧原子被亚甲基取代，o-QMs 极化程度更高，因此反应性更强。
此外，发生再芳构化的强烈热力学驱动也是其高反应活性的原因。因此，在一
般情况下，简单的 o-QMs 不够稳定，不能被分离；它们可以迅速与亲核试剂发
生反应或发生二聚化等反应。
作为反应中间体， 1907 年 Fries 首次提到了 o-QMs， 2a 但直到几十年后，
McIntosh 和 Chapman 才报告了使用低温红外光谱观察到 o-QMs 的结果。2b 尽管
存在其他间接的观测， 3Pochini, Domi-ano，Amouri 和他们的同事报告了 3 个最
直接和明确的证据，他们解决了 o-QMs 的 x 射线晶体结构在自由形式或作为铱
络合物的配体。4

Scheme 1 Structural representations of o-QMs

o-QMs 具有通过迈克尔加成或更有效的与 2π 配位体的环加成或通过 oxa-6π

电致化 (Scheme2) 进行快速再酯化的高倾向，并且 o-QMs 已被证明在许多天然
产物合成中有用。与这些研究一起，一系列的方法被开发来生成 o-QMs，如苯
基离去基的消除，互变异构化(热或光分解)，苯并氧化，邻醌的 Wittig 亚甲基化，
以及醛醇缩合/脱水。 1e 与对它们的产生及其非不对称反应的广泛探索相比， o-
QMs 直到最近才被很好地用于非对称合成。该课题进展缓慢的部分原因是由于
o-QMs 的高反应性和瞬态性。得益于不对称催化在 21 世纪的快速发展， 5 在过
去的十年里，o-QMs 的催化不对称过程的发展取得了突破，包括不对称加成、
环加成和环化。各种各样的催化系统已被证明是有效的方法对于 o-QMs 的不对
称反应。本文综述了这些反应，并根据不同的催化体系进行了组织。

Scheme 2 Asymmetric reactions of o-QMs

2. 国内外相关研究现状综述

2.1 过渡金属催化
Pettus 和 Selenski 首次证明了 o-QMs 中间体的不对称反应， 6 他们的方法已
被用于(+)-米-莫西叶酚和(+)-托特罗定的不对称全合成。然而，手性是由手性底
物而不是手性催化剂控制的。
2007 年，Sigman 小组报道了第一个催化不对称的例子，一个钯催化的苯乙
烯对映选择性双氧基化反应，涉及到在原位生成的 o-QMs 上不对称加入适量的
醇亲核试剂(Scheme3)7 使用(R)-Bn-Quinox 作为手性配体使反应具有高度的烯选
择性和非对映选择性。在这个过程中，积累了对映选择性 β-核配位的证据。然
而，这个反应仅限于在烯烃上添加相同的亲核试剂，以及使用小的醇作为亲核
试剂和溶剂。
西格曼和他的同事发现，通过使用含有内亲核栓链的底物(Scheme 4)，8 可
以克服其中一些限制取代乙烯基酚的高对映选择性双功能化反应是通过分子内 -
分子间顺序反应过程实现的。采用多种简单醇作为外源亲核试剂，得到了效率
高、对映选择性好的对映产物。然而，需要使用过量的亲核试剂(50 当量)才能
获得满意的效率。值得注意的是，水和叠氮化钠可作为外源亲氯试剂，形成对
映性高的理想产物。此外，烯醇醚也可用于捕获 o-QMs 中间体形成具有良好的
对映选择性和对映选择性的环加成产物。

Scheme 3 Enantioselective palladium-catalyzed dialkoxylation of vinylphols (Sigman 2007)

Scheme 4 Enantioselective palladium-catalyzed dialkoxylation of vinylphols by two distinct

nuclephiles (Sigman 2009)

烯烃二官能化反应的路径见 Scheme5。9 钯与双键和苯酚的配位生成中间产

物 A, A 经过分子内不对称核配位生成中间产物 B。有人提出，苯酚的配位和 B
快速分解生成 o-QMs 中间产物 C 将抑制不必要的 β-氢化物消除生成瓦克环化产
物。中间体 C 反应性很强，可以被另一种等价的亲核试剂捕获，生成烯烃二功
能化产物。有趣的是，动力学分析提供了证据，证明外源亲核试剂对 o-QMs 中
间体的攻击是速率限制步骤。它还表明铜参与催化剂的周转和产物的形成。
 Scheme 5 Proposed pathway of alkene difunctionalization (Sigman 2010)

Scheme 6 Chiral scandium-catalyzed hetero-Diels-Alder reaction of o-QMs with azlactones

(Feng, 2015)

Sigman 及其同事成功地将嗜核细胞的范围扩展到杂环。 10 包括吲哚和吡咯

此外，该方法还用于对映选择性和非对映选择性合成吡咯烷衍生物。11
最近，Feng 小组报道了用手性 N,N’-二氧化氮-钪配合物作为催化剂，在 o-
QMs 和 azlactones 之间发生的一个不对称的反需电子的 hetero-Diels-Alder 反应
(Scheme 6)在温和的反应条件下，二羟基二香豆素 11 以优异的对映选择性和非
对映选择性(收率高达 94%，ee 96%，>19:1 dr)获得。 12 通过红外实验和对照实
验对其机理进行了研究。这些实验表明，该反应是一个协调的[4+2]-环加成途径。
最近，Hayashi 小组报道了铑催化的三芳基甲烷的不对称合成（ Scheme
7）。13 该反应是芳基硼酸酯与二芳基甲胺原位生成的 o-QMs 的 1,4-加成。发现
2-羟基芳基上的给电子取代基是良好反应性所必需的。
2.2 相转移催化
由于 o-QMs 的不稳定性，早期的有机催化勘探使用了相对稳定的预合成 o-
QMs。2008 年，Lectka 团队报道了 o-QMs 与硅基烯酮缩醛 15 的催化不对称
[4+2]环加成反应(Scheme 8)在一定量的手性金鸡纳生物碱衍生氟化铵的催化作
用下，合成了多种烷基取代和芳基取代的 3,4-二羟基二香豆素产物，收率高，
对映选择性好。14 然而，9 是这个反应中唯一使用的 o-QMs。

Scheme 7 Rhodium-catalyzed asymmetric arylation of o-QMs (Hayashi, 2015)

Scheme 8 [4+2] Cycloaddition initiated by chiral ammonium fluride (Lectka, 2008)

建议的途径见 Scheme 9。反应是由乙烯酮缩醛 15 与氟离子的脱硅反应引起

的。合成的烯丙酸 D 具有手性铵反阳离子，以恢复芳香性为动力，立体选择性
地进攻甲基碳上的 o-QMs。随后 E 的内酯化形成所需的环加合物 16。
 Scheme 9 Pathway proposed by Lectka

2.3 氮杂环卡宾催化
2009 年，Ye 和同事报道了一种手性氮杂环卡宾(NHC)催化的烷基(芳基)烯
与 o-QMs 的形式不对称[4+2]环加成(Scheme 10)合成了相应的 3,4-二氢香豆素，
其邻叔和全碳四元立体中心具有良好的对映性和对映性。 15 甲醇添加剂对对映
体的高效和选择性起着至关重要的作用。
建议的途径见 Scheme 11。三唑盐 20 脱质子化反应生成游离 NHC，与烯酮
18 反应生成烯酸盐 f，再与 o- qm9 按电子顺序反加成 Diels-Alder 环加成得到加
成物 G，除去 NHC 生成最终产物 19。

Scheme 10 NHC-Catalyzed cycloaddition of ketenes and o-QMs (Ye, 2009)

 Scheme 11 Pathway proposed by Ye

2013 年，同一个研究小组报道了史无前例的 NHC 催化的烯醛与 o-QMs 的

[4+3]环加成(Scheme 12)。β-芳基和 β-烷基烯醛均能高产出相应的苯并-ε-内酯
23，且具有中等至极好的非对映选择性。以二醛三唑盐 24 为预催化剂，对映体
选择性为 81 - 98%。16

Scheme 12 NHC-Catalyzed [4+3] annulation of enals and o-QMs (Ye, 2013)

正如 Scheme13 所提议的，反应可能从向烯醛中加入 NHC 开始，生成布雷

斯洛中间产物 H，然后再向 o- QM 中加入 Michael。随后的分子内内化得到所需
的产物 23 并再生 NHC 催化剂。
 Scheme 13 Pathway proposed by Ye

几乎在同一时间，Scheidt 和同事报道了一个类似的 NHC 催化的 o-QMs 与

肉桂醛的不对称形式 [4+3] 环加成反应 (Scheme 14) 结合氮杂环卡宾催化和第
二路易斯碱介质的双重活化策略，成功地实现了高效和选择性。 17 高活性的 o-
QMs 是由硅基保护的苯酚底物 25 通过氟促进的脱西尔化/消除级联反应生成的。
氯和溴都可以作为离去基，但硅基是至关重要的。其他的硅基，如 TBS 和
TIPS，允许控制生成 o-QMs，并提供更好的结果。值得注意的是，高度不稳定
的 β-非取代的 o-QMs 也可以参与反应。

Scheme 14 NHC-Catalyzed [4+3] annulation of enals and o-QMs (Scheidt, 2013)

此外，使用了温和的碱四正丁胺促进了 NHC 催化剂的生成，这对于高对映

体选择性是必要的。有趣的是，在标准条件下，与脂肪族烯醛或横联醛反应得
到[4+2]环加成产物。
 2015 年，Scheidt 团队报道了这种双激活策略可以扩展到酰基咪唑对 o-QMs
的正式[4+2]环加成(Scheme15)，制备了高效、对映选择性好的手性二氢香豆素。
18
弱碱乙酸钾的使用对于高对映体选择性是至关重要的，因为强碱促进了不需
要的产物外消旋。

Scheme 15 NHC-Catalyzed formal [4+2] cycloaddition of o-QMs (Scheidt, 2015)

可能的反应途径见 Scheme 16。28 的酰基被 NHC 取代，然后再发生互变异

构反应，生成 NHC-烯醇 j。随后与 o-QMs 的反应可以通过协同的[4+2]环加成或
Michael 加成/酰基取代级联反应生成富对映体的二氢香豆素 29。
可能的反应途径如图 16 所示。

Scheme 16 Pathway proposed by Scheidt

2.4 手性布朗斯特酸催化
酸催化脱水邻羟基苄醇和邻羟基苯乙烯的质子化反应可能是生成邻羟基苯
的最常用方法。此外，手性 Brønsted 酸在 o-QMs 后续反应的不对称诱导中具有
潜在的作用。这两个步骤都需要酸性条件，因此研究人员将这两个步骤合并为
一锅工艺 (Scheme17)。事实上，在过去几年中，这种方法已经取得了重大进展。

Scheme 17 Generation of o-QMs assisted by chiral Brønsted acids

2011 年，Bach 小组报道了手性磷酸催化 o-QMs 不对称加成的第一个例子，

o-QMs 是由邻羟基苄醇原位生成的 (Scheme 18) 用吲哚作为亲核试剂，得到了
高效和中等至良好对映选择性的加合物。19

Scheme 18 Asymmetric addition of indoles to o-QMs (Bach, 2011)

通过对 o-QM 中间体的稳定，发现了酚环上的一个供电子基团对反应的进

行至关重要。此外，还观察了起始材料的动力学分辨率。值得注意的是，这项
工作是手性 Brønsted 酸催化 o- QMs 一系列不对称反应的开创性研究。
2011 年，Rueping 小组报道了不对称 Brønsted 酸催化 o-hy-羟苄醇的分子内
环化反应值得注意的是，虽然最初提出手性接触离子对可能是极佳的立体控制
的原因，但形成 o-QM 中间体之后的 6π 电环化也可能是预期的。20
 对映选择性 Brønsted 酸催化的 o-QMs 反应直到 2014 年才受到广泛关注。o-
QMs 在这些反应中的作用首先由 Schneider、Rueping 和 Sun 小组独立发现的
21-24
几乎同时，Schneider 和 Rueping 小组报道了 1,3-二羰基化合物在原位生成的
o-QMs 上的不对称加成。21，22 随后的分子内半乙酰化和脱水可形成一系列手
性 4h -铬烯衍生物。
在 Schneider 组报道的反应(Scheme19)中，非环和环 1,3-二羰基化合物都被
用作亲核分子第一步用手性磷酸 38 作为催化剂。 21 对甲苯磺酸的作用可以促进
分子内环化和脱水，得到效率高、对映选择性好的 4H-色满衍生物。

Scheme 19 Asymmetric addition of 1,3-dicarbonyl compounds to o-QMs (Schneider, 2014)

如图 1 所示，我们提出手性磷酸发挥双功能作用，通过氢键与 o-QM 中间
体和二酮的烯醇异构体相互作用，引导这两个组分以立体控制的方式接近。

Figure 1 Transition state proposed by Schneider

Rueping 小组报道了一个类似的 1,4 加成/环化级联，以手性磷酸 34 或手性

磷酰胺 41 为催化剂(Scheme 20)对于磷酰胺 41 催化的反应，不需要进一步的酸
处理来促进环化，可能是由于其相对较高的酸度。 225-芳基和 5-烷基取代的 1,3-
环己二酮也可以实现不对称反应。一个类似于 Schneider 小组提出的过渡态可以
解释立体控制。

Scheme 20 Asymmetric addition of 1,3-dicarbonyl compounds to o-QMs (Rueping, 2014)

在 重 新 研 究 了 Bach 和 同 事 的 中 等 对 映 选 择 性 反 应 (Scheme18) 之 后 ，
Schneider 和同事发现，19 在磷酸 38 作为催化剂的情况下，吲哚和萘酚可以实现
o-QMs 的高对映选择性芳基化(Scheme 21)制备不同取代的 1,1,1-三芳甲烷，效
率高，对映选择性好。 23 提出了一种双变量激活模式，使良好的立体控制合理
化。

Scheme 21 Asymmetric addition of indoles and naphthols to o-QMs (Schneider, 2015)

2014 年，Sun 等发现 β,β-双取代的 o-QMs 可由叔邻羟基苄醇生成，并可与

吲哚反应形成具有高效率和优异对映选择性的全碳四元立体中心(Scheme 22)酚
环上的供电子取代基是反应进行所必需的。通过对照实验探讨了反应机理。 24
保护 48 的邻羟基没有得到理想的产物，反映了原位生成 o-QM 中间体的重要性。
此外，吲哚 N-H 基团被证明是必不可少的，可能是作为氢键供体与催化剂相互
作用。

Scheme 22 Asymmetric addition to o-QMs generated from tertiary o-hydroxybenzyl alcohols

(Sun, 2014)

2015 年 ， Sun group 成 功 使 用 α,α- 双 取 代 苯 乙 烯 作 为 o-QM 前 驱 体 与

Hantzsch 酯进行不对称转移氢化反应(Scheme 23)含邻羟基的不对称 1,1-二芳基
乙烯反应普遍，具有良好的反应效率和对映选择性。 25 富电子底物与该催化体
系具有良好的反应性。此外，一项初步的生物学研究表明，对映体富集的 1,1-
二芳基烷烃产物对许多人类癌细胞株具有潜在的细胞毒性。

Scheme 23 Asymmetric addition to o-QMs generated from alkenes (Sun, 2015)

对反应机理进行了实验研究。首先，同位素标记实验表明，生成 o-QM 中
间体的第一步是不可逆的。其次，动力学研究表明，在 Hantzsch 酯中反应为零
级，这意味着氢化物的传递是一个快速的步骤(Scheme 24)。富电子苯乙烯衬底
51 的质子化是关键中间体，它有两种共振形式(离子对和 o- QM)。DFT 计算表
明，该中间体更多地表示为 o-QM。随后的氢化物输送迅速形成所需的产品。
DFT 计算也表明，虽然(E)-QM 比(Z)-QM 更稳定(图 2)，但与(Z)-QM 的后续反
应位垒较低。

Scheme 24 Proposed pathway and DFT calculations

Figure2 Structures on DFT calculations

在同一份报告中，Sun 和同事们进一步将该方法推广到 1,1-二芳基烯烃与吲

哚的不对称氢化反应中，25 以有效地形成分子间碳-碳键，并具有极好的阶梯控
制能力，具有挑战性的无环全碳四元体中心。后来，吴和他的同事报告了类似
的反应 Shi 和同事还通过 o-QM 中间体成功地开发了 Brønsted 酸催化的邻羟基苯
乙烯与苯腙的不对称芳基化反应合成了不对称 1,1-二芳基乙烷，合成效率适中，
对映选择性好。26-27
Schneider 和 Saha 最近报道了通过手性磷酸催化 o-QMs 与漆酰胺和烯甲氨
基甲酸酯的正式[4+2]共聚反应(Scheme 25)制备了对乙酰氨基取代的四羟基蒽，
收率高，对映性和对映性都很好。28 产物经酸性处理后，酰胺基被清除，得到
4h -色元，对映纯度不受侵蚀。然而，在这个反应中只使用了环胺。在随后的一
份报告中，同样的作者将该 Scheme 扩展到一个不同的底物家族，1-(邻羟基苯
基)丙炔基铝霍尔产物可通过催化加氢转化为饱和类似物。29

Scheme 25 Formal [4+2] cycloaddition of o-QMs (Schneider, 2015)

2015 年，Shi 等报道了手性磷酸催化 o-QMs 与 2-乙烯基吲哚的缺电子氧杂

DA 反应(Scheme 26)。30 获得了具有三个连续立体中心的 En 抗富集铬，具有较
高的效率和良好的立体选择性。阻断 2-乙烯基吲哚的 3 位是必要的，因为它可
以防止简单地向 o-QM 中间体添加吲哚。在标准反应条件下，发现(Z)- 乙烯基
吲哚异构化为更稳定的(E)-乙烯基吲哚。因此，这种方法允许使用 E/Z 混合物以
同样的效率提供所需的产品。催化剂 60 被认为发挥了双重作用，与两个反应底
物相互作用。值得注意的是，这个反应与在苄位上有烷基取代基的底物反应效
果很好。

Scheme 26 Oxa-Diels-Alder reaction of o-QMs with 2-vinylindoles (shi, 2015)

几乎在同一时间，Rueping 小组报道了 o-QMs 与未激活的烯烃的另一个

oxa-Diels-Alder 反应 (Scheme 27) 一种手性二醇基 N-三酰磷酰胺被证明是最有
效的催化反应，以提供良好的非对映和对映选择性铬。31 结果是值得注意的，
因为苯乙烯伙伴与催化剂没有明显的相互作用点。为了解释其优异的立体选择
性，作者提出了一种开放的过渡状态(图 3)，在这种状态下，催化剂与 o-QM 中
间体有双重接触，以实现有效的面分化。这样的 C-O 相互作用在手性 Brønsted
酸催化中十分罕见。

Scheme 27 Oxa-Diels-Alder reaction of o-QMs with styrenes (Rueping, 2015)

Figure 3 Transition state proposed by Rueping

最近，List 小组报道了手性咪啶二磷酸 67 催化的不对称 Prins 环化反应，

其中水杨醛和 3-甲基-3-根-1-醇反应生成具有优异对映选择性的高功能化 4-甲基
四氢 rans (Scheme 28)产物 66 中的羟基可以作为进一步衍生化的有用的合成柄。
32
在标准条件下对水杨醛中羟基的保护效果很差，表明 o-QM 结构的中介作用。
 Scheme28 Asymmetric Prins cyclization (List, 2015)

Scheme29 给出了一个可行的途径。水杨醛与 3-甲基丁基-3-根-1-醇之间的

初始缩合促进氧羰基离子 M 的形成，它也可以被描述为活化的 O - qm N, M 的
一种离子结构。随后立体控制碳-碳键的形成产生叔碳正离子 O，然后在受阻碍
较小的甲基上进行动力学控制的脱质子反应，生成所需的产物。脱质子反应的
动力学控制可能与所使用的大体积催化剂有关。

Scheme 29 pathway Proposed by List

2.5 手性二醇催化
2012 年，Schaus 团队报道手性 BINOL 衍生物 73 可以催化芳基或烯基硼酸
盐对映选择性加成 o-QMs。合成了取代的 2-苯乙烯基苯酚，合成效率高，对映
选择性好(Scheme 30)预合成的稳定 o-QMs 和原位生成的 o-QMs 都适用于该反应。
33
 Scheme 30 Asymmetric addition of boronates to o-QMs (Schaus, 2012)

Binol 衍生催化剂与原硼酸二乙酯发生交换过程。根据 Goodman 小组的

DFT 计算，随后的反应通过六元过渡态 P 进行，其中硼酸盐也作为路易斯酸酸
激活 o-QMs (Scheme 31)。34

Scheme 31 pathway Proposed by Goodman

2.6 双功能手性布朗斯特碱催化
另一种直接生成 o-QMs 的方法是碱基促进 2-(1-甲烷基)酚的消除，正如
Zhou 和同事在合成二氢苯并呋喃的一锅碱促进生成和环化 o-QMs 所预示的那样，
35
个 o-QMs 的 不 对 称 反 应 可 以 通 过 手 性 碱 催 化 分 解 实 现 。 在 这 一 背 景 下 ，
Liu、Li 和同事最近报道了由金鸡纳衍生双功能催化剂催化的原位生成的 o-QMs
上三炔醇的对映选择性共轭加成 77(Scheme 32)。36 在水为溶剂的条件下，该反
应进行顺利，效率高，对映体选择性好。在标准条件下，其他简单的芳基和烷
基硫醇也能产生加成产物，但具有中等的对映性。产物中的三苯基可以很容易
地除去，得到具有光学活性的硫醇。对照实验表明，o-QMs 是在催化剂叔胺基
团的辅助下生成的，无机碱的作用是使活性催化剂再生。此外，水 -油双相条件
对反应性和立体选择性起着至关重要的作用。

Scheme 32 Asymmetric addition of tritylthiol to o-QMs (Liu and Li, 2015)

几 乎 在 同 一 时 间 ， Bernardi 小 组 报 道 了 1,3- 二 羰 基 化 合 物 及 其 衍 生 物
Meldrum 's 酸、丙二腈、1,3-二酮和 β-酮酯的不对称亲核加成(Scheme 33)。37 加
成产物经过适当的后处理，形成了一系列整体效率高、对映选择性好的循环产
物。用电子含量较少的苯基砜离去基取代对戊二醇，收率较高，对映选择性较
好。

Scheme 33 Asymmetric addition of 1,3-dicarbonyl compounds with bifunctional catalysis

(Bernardi, 2015)

Han 和 Zhou 组也报道了类似的 o-QMs 与丙二氮腈的形式[4+2]环加成，提

供了具有良好效率的 2-氨基-3-氰基-4h–色满。38-39
综上所述，在过去的几十年中，o-QMs 的催化不对称反应已经在各种催化
体系(包括过渡金属、相转移催化剂、Brønsted 酸、Brønsted 碱和 n -杂环碳烯)上
进行了探索。各种类型的 o-QMs 反应已经实现了它们的不对称形式，如亲核加
成、环化和环化加成。这些研究最初从预合成的稳定 o-QMs 开始，后来发展到
包括当前的单锅生成和一般 o-QMs 的反应，范围显著扩大。然而，更多用于兼
容发电和不对称反应的结构多样化的 o-QMs 的催化系统仍然有很高的需求。在
反应伙伴方面，异原子基亲核试剂的研究比碳基亲核试剂少。这些不对称反应
有望在天然产物和复杂分子的合成中得到应用。最后，作为一种推广，氮杂醌
甲醚和对喹无甲醚(p-QMs)40-41 的催化不对称反应基本上处于初级阶段。虽然已
经取得了一些初步的成功，预计将面临重大的挑战，但仍然有很大的机会。

2.7 邻亚甲基醌的多组分反应
以对硝基苯甲酸(26, PNBA)为酸性添加剂，以 β-萘酚(23)与芳香醛(24a-c)和
酰胺(25a-c)进行多组分曼尼希缩合，在常规加热和微波照射(Scheme 34)下合成
了 1-氨基烷基-2-萘酚衍生物 22a-e，42 收率从高到高这种酸催化反应通过 β-萘酚
(23)亲核攻击苯甲醛(24a)的羰基碳及其亲本化合物 24b-c，在原位生成 o-QMs
(28a-c)。
从经济和环境的角度考察了几种 Lewis 和 Brønsted 酸催化剂和条件，以优
化多组分曼尼希反应。43
例如，Hajipour 和 collabo- rators(Scheme35)描述了一种环境友好的方法，使
用 Brønsted 酸性离子液体 N-(4-磺基丁基)三乙基硫酸氢铵([TEBSA][HSO4])作为
可重复使用的催化剂合成 1-氨基烷基-2-萘酚类似物 22a-c 和 22f-h 该方法的优点
是收率高，反应时间短，易于准备和催化剂的可重用性。44

Scheme 34. (a) Synthesis of 1-amidoalkyl-2-naphthols 22a–e; (b) Proposed mechanism.

 Scheme 35. Preparation of 1-amidoalkyl-2-naphthols 22a–c and 22f-h via a multicomponent

reaction mediated by a Brønsted acidic ionic liquid.

在二级胺 30 的存在下，在甲苯回流或 140°C 下，对含有化学计量量的醛

24e 和 24g 的酚 29a-b 进行曼尼希加成，形成曼尼希加合物 31a-d。用 1,2-二溴乙
烷(32)和 5,5-二甲基环己烷-1,3-二酮(33)或吲哚衍生物 35 在高氯酸锂的催化下处
理(Scheme 36)。这种盐催化邻醌甲基的生成和捕获与二酮 33 和吲哚 35 在原位，
有利于烷基化-消除-亲核加成序列，并导致产物 34a-b 和 36a-b 的合成。此外，
二烷基的形成 Mannich 碱 31a-d 与 1,2 二溴乙烷(32)的烷基化反应有利于氨基残
留的消除，从而在较低的温度下捕获瞬态亲电物质。Kaïm 和合作者还探索了由
醛 24e 和 24g、酚类化合物 29a-b 和异氰酸酯衍生物制备氨基苯并呋喃衍生物
38a-c 的三组分反应 37 a - c。45

Scheme 36. Three-component synthesis for the preparation of compounds 34a–b, 36a–b and 38a–
c.

Ferreira 和合作者开发了一种三组分串联反应，通过 lawsone (40a)与不同醛

24e 和 41 的 Knoevenagel 缩合原位生成的邻醌甲基中间产物 42a-b 反应，合成功
能化萘醌衍生物 39a-e。用 1,4-巯基化合物 43a-e 加到 o-QMs 42a -上，可以高产
得 3-芳基磺基甲基-[1,4]-萘醌 39a-e。化合物 39a-e 对人类疟疾寄生虫恶性疟原
虫(3D7)和利什曼原虫(L.)婴儿(Scheme37，路径 I)具有中等到良好的抗寄生虫活
性，与标准 44 相比。46-47
在微波辐射下，原位合成的异 Diels-Alder 与烯烃衍生物 45a-d 生成的 o-
QMs 42a-d 分 别 生 成 α- 和 β- 吡 喃 醌 类 似 物 46a-d 和 47a-d ， 产 率 中 等
(Scheme37，路径 II)使用阿霉素(8)作为阳性对照，对这些化合物对四种不同的
癌细胞系进行了评估。7-羟基-β-lapachone 衍生物 47a-d 在抑制黑色素瘤癌细胞
(MDA-MB435)方面比阿霉素(8)更有效，并且在所有测试的细胞中都比其亲本化
合物 46a-d 有更好的抗增殖效果。这些被测试的物质都没有对小鼠红细胞表现
出溶解作用。48-49

Scheme 37. Multicomponent reactions for the preparation of the following compounds: (a) 3-

arylsulfanylmethyl[1,4]naphthoquinones 39a–e and (b)pyran naphthoquinone derivatives 46a–d

and 47a–d.

罗松酮(40a)与邻羟基苯甲醛(24 h)和适当的硫醇(43e-h)串联三组分反应生成
对萘黄酮和邻萘黄酮衍生物 50a-d (Scheme 38)，分别与 β-帕帕酮(52a)和 α-帕帕
酮(52b)结构相关，Ferreira 课组也有报道。50-51
Scheme 38. Multicomponent reactions for preparing para- and ortho-naphthoxanthenes 50a–d and

51a–d.

铁(III)盐以氯仿为溶剂，诱导醛 24a 或缩醛 53 与富电子酚 29b-d 的一锅三

组分反应，促进了相应的正醌甲醚 56a-c 的生成，随后与烯烃 54a-b 进行 Diels-
Alder 反应，生成了产率高、选择性好的苯并吡喃衍生物 57a-d(Scheme 39)。52

Scheme 39. Preparation of benzopyran derivates 57a–d via a multicomponent Diels-Alder reaction

promoted by iron (III) salt.

在另一个重要的例子中，过渡金属介导的取代水杨醛 58a-c 与末端乙炔(59)

和二烯共轭物 60a-c 的烯基化反应和随后的 zncl2 介导的[4+2]环化反应按一罐程
序的顺序进行，得到 2,4-二官能化苯并芘 61a-d，它们被用作天然产物的潜在前
体，具有良好的非对映选择性和中等产量(Scheme 40a)。53
Scheme 40. (a) Synthesis of 2,4-difunctionalized benzopyrans 61a–d; (b) Plausible mechanism.

在该反应中，发现 N-Ts-脯氨酸催化由锌和端乙炔 59 介导的醛 58a-c 的炔化

反应生成手性丙炔醇 62a-c(Scheme 40b)，在 Lewis 酸催化条件下，丙炔醇 62a-c
转化为苄基碳正离子中间产物 63a-c。Li 和他的研究人员提出了由碳正离子 63a
- c 形成目标分子的两条主要反应途径:63a - c 与共轭二烯 60a 的亲电加成遵循
Markovnikov 规则，其中碳正离子的稳定性形成主要产物 64a-c(路径 I)。另一方
面，碳正离子中间体 63a-c 可以失去一个质子，生成对应的正醌甲氧基化合物
66a-c(路径 II)，之后经过逆电子加成[4+2]环加成 67a-d 生成所需化合物 61a –
d。53
具有高立体和区域选择性的 3-烷基铬烷 68a-d 的选择性多米诺反应序列参
与了逆电子需求的脂肪族乙烯醚 71a-c 和邻醌甲醚 73a-c 的原位生成 Diels-Alder
反应 74 (Scheme 41)。54-55
Scheme 41. (a) Cycloaddition reaction of salicylaldehydes 58d–f with aliphatic aldehydes 69a–d;

(b) Proposed reaction mechanism.

Guajadial 75 和 Psidial a76 (Scheme 42)是从番石榴叶中分离得到的梨酚烯基

美罗萜类外聚物。 56 文献报道表明，这些化合物具有类似他莫西芬的作用机制，
可能作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，因此具有重要的抗癌治疗潜力。57-
58

这些物质是通过苯甲醛(24a)、二甲酰间苯三酚(77)和石蕊酚(78)之间的一锅
三组分仿生合成制备的。Scheme10 说明了导致 Guajadial (75)和 Psidial A(76)形
成的可能的过渡态 A - d。这涉及到邻醌硫醚 81 与石蕊酚 80a 的最稳定的构象
(βα)之间的异- diels - alder 偶联。石蕊乙烯 80a-d 的四种可能构象(βα、αα、ββ 和
αβ)因环外亚甲基和烯烃甲基的相对分布而不同。根据 13C NMR 研究和分子力
学计算，可以选择最稳定的异构体 80a。

Scheme 42. Proposed mechanism to synthesize Guajadial (75) and Psidial A (76) via a hetero-
Diels-Alder reaction between caryophyllene (80) and o-quinone methide 81.

含有偕(1,1)二芳基骨架的 α-酰基羟酰胺衍生物 82a-e 的功能化是特别有趣的。

这些化合物以中等到良好的产量和良好的对映体过剩(ee)值在温和催化不对称三
组分羟基氧基化/邻羟基- 1,4 共轭加成反应条件苄醇 83、酰胺 84a-e(氮取代炔)和
4-氯羧酸 85(Scheme43a)。59
在 Scheme11b 所描述的机制 Scheme 中，手性 N,N’-二氧化 Sc(OTf)3 配合物
87 不仅被用来促进 o-QM 的原位生成 88，而且还在 1,4 步的酰胺共轭加成过程
中诱导不对称。70 然后，通过羧酸 85 与反应性酮亚胺离子 89a-e 的区域选择性
加成形成的酰基羟胺酰胺 90a-e 从 o-QM(88)的 Si 面上攻击 o-QM(88)，得到具有
绝对构型(S) (A)的中间体 91a-e 中间产物 90a-e 受到分子内 1.5 质子移位，而不
是像 Cui 和他的研究小组提出的酰基迁移(Scheme 43b)。Feng 等人认为配体 L3-
PiPr3(86)较大的空间位阻可能有利于小质子的迁移，而不是酰基。如果使用
Sc(OTf)3 或 BF3，酰基迁移也会发生。71
Scheme 43. (a) Multicomponent reaction to obtain α-acyloxyenamide derivatives 82a–e; (b)

Plausible mechanism.

正醌甲基的 domino-1,4 共轭加成-酯化反应促进了功能化 3,3-二芳基丙酰胺

92a-e 的中等产率的生成，如 Scheme 44a 所示。邻羟基苯甲醇 93 在 BF3.Et2O 存
在下原位转化为 o- QM 95(Scheme 44b)。随后，该 o- QM 与羧酸 94a-e 中的酰基
羟胺 96a-e 和酰胺 84f 经过迈克尔加成反应得到中间产物 97a-e(Scheme 44b)，该
中间产物经过分子内酰基迁移生成所需化合物 92a-e 。62
Scheme 44. (a) Synthesis of 3,3-diarylpropanamides 92a–e; and (b) Proposed mechanism.

通过无催化剂偶联添加脂肪族胺 103a-e 的二硫代氨基甲酸盐到原位生成的

邻醌甲基 104，制备了几个 2-萘酚衍生物 99a-d，如 Scheme13a 和 13b 所示。机
理如下:在水介质中，2-萘酚(23)与甲醛(41)反应形成 o-QM 中间体 104，通过
1,4-迈克尔型加成二硫基氨基甲酸盐 103a-d(Scheme 45b)。63

Scheme 45. (a) 1,4-Michael-type addition of various dithiocarbamic acid salts103a–d to o-QM of

2-naphthol (23); (b) Proposed mechanism.

通过一种芳基化合物的三组分反应偶联，实现了 1H –色满衍生物 105a-e 的

一锅合成从 106a-d,N,N 二甲基甲酰胺(107)和活性亚甲基化合物 108a-c 的前体
(Scheme14a-b，方程 1)。在 Scheme46b 中，用无水 TBAF(四正丁基氟化铵)处理
邻(三甲基硅基)芳基三氟化酯 106a-d 产生相应的 ben-它们与 DMF(107)发生[2+2]
环加成反应，得到不稳定的苯并甲氧苯酯衍生物 111a-d。这些异构化后形成正
醌甲基中间体 112a-d，可被活性亚甲基化合物 108a-c 捕获，生成所需的 2H-色
满 105a-e，63-64 或被水捕获，形成水杨醛衍生物 58c 和 58g-h (格式 14a-b，方程
2)。64

Scheme 46. (a) Multicomponent reaction to furnish 2H-chromene derivatives 105a–e and

salicylaldehyde derivatives 58c and 58g–h; (b) Proposed mechanism.

通过与 α-溴羰基化合物 123a-c、有机锌化合物 124、芳基氰化物 125a-c、二

芳酰碘盐 126a-e、磺酰氯 127a-c、溴丙烷-1-烯衍生物 128a-b、炔化合物 129a-
b、α-卤代活性甲基 130a-b 和硫酰基化合物 131a-c 的捕集反应，可以扩展对邻
醌甲基中间体 132-133 的合成(Scheme 47)。64-65
Scheme 47. Synthesis of ortho-substituted arenes 113–118 and heterocycle compounds 119–122.

通过使用 DMSO 或甲酰胺(107 和 107a)的一锅程序，芳基在碱介导下依次

转化为邻位取代的甲醌，邻位(三甲基硅基)芳基三氟酸酯 106 在 Scheme 48(方程
1-9)中说明。这些步骤通过将芳基插入到亚砜或酰胺的 C=O π 键上原位生成邻
醌 甲 醚 ， 然 后 与 各 种 捕 集 剂 反 应 生 成 双 取 代 芳 烃 113a-d 、 114a-d 、 115a-
d、116a-h、117a-d 和 118a-d 以及杂环化合物 119a-d、120a-c、121a-c 和 122a-
e，如下图所示。63-65
Scheme 48. Sequential reactions (1–9) for forming ortho-substituted arenes 113–118 and

heterocycle compounds 119–122.

以 2-羟基苄基醇 152a-e 为原料，经铑催化 n -磺酰- 1,2,3-三唑 155 的跨环反

应合成铬衍生物 151a-e(Scheme 49)在该反应中，n -磺基-1,2,3-三唑 155 经环链
互变反应和瞬态 α-重氮亚胺 156 在铑(II)催化剂下分解形成了铑(II)卡宾络合物
157 此外，通过热诱导脱水 2-羟基苄基醇 152a-e 原位生成 o-QMs 154a-e。反应
中间体 154a-e 与亲电的类碳铑碳 157 的亲核攻击生成羰基叶立德中间体 158a-
e，该中间体经过 1,3-铑迁移生成三烯衍生物 159a-e。159a-e 的 6π 电环化反应，
加上环化氧鎓中间体 160a-e 的脱质子化和异构化，形成苯并吡喃衍生物 151a-
e，活性铑催化剂再生。66

Scheme 49. (a) Preparation of benzopyran derivatives 151a–e via rhodium-catalysed

transannulation of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles 155 with o-QMs154a–e; (b) Proposed reaction

pathway.

Baruah 及其合作者报道了在绿色溶剂(H2O)下无催化剂的萘酚、乙醛和四氢
异喹啉多组分反应合成萘唑嗪衍生物(Scheme 50a)。68-69 这一自由基途径始于仲
胺 161 和芳香醛 24a、24e 和 24i-j 或甲醛 41 缩合生成相应的亚胺阳离子 163a-
e，在水的存在下与酚 23a-c 反应生成区域同分异构体 1-(氨基烷基)-2-萘酚 165a-
h(主要)和 166a-h(次要)。结果表明，分子氧在 100℃下作为氧化剂，在 1-(氨基
烷基)-2-萘酚 165a-h 的分子内原位环化过程中起着重要作用(Scheme 50b)。
 化合物 165a-h 在 O2 存在下氧化反应生成亚胺离子 170a-h，亚胺离子碎裂
成甲醌 171a-h 和 3,4-二氢异喹啉 172。这些化合物之间的[4+2]环加成导致了萘
嘧啶 162a-h 的形成。68-69

Scheme 50. (a) Metal-free multicomponent synthesis of naphthoxazines 162a–h; and (b) Proposed

mechanism.

通过 Fe(III)介导的 α-羟基醛 58f-h、芳基硼酸 174 和芳烃 175a-b(Scheme51a)

的一锅反应合成了一系列不对称三芳基甲烷 173a-d，收率很高。70
该 反 应 序 列 从 水 杨 醛 衍 生 物 58f-h 、 硼 酸 174 和 芳 香 化 合 物 172a -
b(Scheme51b)的多组分 Petasis 硼-曼尼希(PBM)缩合反应(或 Petasis 反应[55])开
始。根据文献， 72-75 我们认为哌啶与相应的醛 58f-h 反应得到的亚离子 176a-c 与
硼酸 174 配位，生成四配位硼酸中间体 177a-c。硼酸 174 对醛的功能是惰性的，
它与亚胺中间体 176a-c 的反应，由于邻近的游离氧阴离子的存在，通过原位生
成活化的硼酸盐 177a-c 使硼酸活性增强。随后通过亲电的亚胺碳上的苯碳离子
亲核攻击分子内形成 C—C 结合，并水解产生的化合物 178a-c，生成叔胺 179a-
c。最后，将 piperidine 从 180a - c 中去除，生成邻醌甲基中间体 181a-c，该中间
体又被 N,N-二甲基苯胺 175a 亲核攻击，生成所需产物 173a-d。
必须指出的是，o-QMs 也被用于双组分反应中的级联合成，一些例子如下
所示。

Scheme 51. One-pot procedure to prepare asymmetrical triarylmethanes 173a–c via an o-QM

intermediate.

研究了 Lewis 酸催化下的 3-磺基苯并呋喃衍生物 182a -(Scheme52)的一锅合

成，通过 aza-Michael 加成/裂解/亚砜基共轭加成/环化级联，由多种邻羟基苄基
醇 62a-f 和对甲苯磺酰肼(184)原位生成 o-QMs(Scheme53)。76
Scheme 52. Synthesis of 3-sulfonylbenzofuran derivatives 182a–f and their corresponding

subproducts 184a–f.

在提出的机理中，路易斯酸(BF3.OEt2)催化邻羟基苄基醇 62a-f 脱水成 o-

QMs 185a-f，随后对甲苯磺酰肼 183 分子间氮-迈克尔加成得到化合物 186a-f，
然后在此反应条件下脱质子生成 187a-f 和亚砜酰基阴离子 188(Scheme 53，路径
I)，76-77 可与硫中心阴离子 189 发生共振。由 187a-f 的脱氮反应生成邻醌甲基化
合物 190a-f，再经亚砜阴离子 189 分子间共轭加成生成氧中心阴离子 191a-f，经
分子内环化/异构化生成 3-磺酰基苯并呋喃衍生物 182a-f 。76
在该反应中，分离出了 3,5-二取代吡唑衍生物 184a - f 作为子产物，其形成
过程涉及 186a-f 的分子内 5-内环化(Scheme 53，Path II)，涉及 Ag(I)介导的三键
活化，生成中间体 192a-f。最后，通过与 193a-f 中的金属交换质子，再通过对
甲苯磺酸的消除使 194a-f 芳构化，得到吡唑类化合物 184a-f。76-78

Scheme 53. Proposed mechanism for the preparation of 3-sulfonylbenzofuran derivatives 182a–f

and their subproducts 184a–f.

Rajesh 和合作者研究了磺酰化钠 196a-c 和苯并三唑 197(Scheme 54a)在不使

用金属或催化剂的情况下，共轭加成中间体正醌甲基 195 a-i(Scheme 54b)，然后
进行氧环化，制备相应的 3-磺酰化苯并呋喃 198a-e 和 3-(1-苯并三唑基)苯并呋
喃 199a-e。79
在 Scheme54b 所示的反应序列中，由邻羟基苯基丙炔醇 62a 和 62f-m 原位
生成的 o-QMs 195a-n 与亚磺酸盐 196a-c 和苯并三唑化合物 197 共轭加成，分别
提供中间体 200a-e 和 201a-e，在加入 H2O 后生成化合物 202a-e 和 203a-e 和
NaOH。通过苄脱质子化步骤，该碱基是后续这些化合物的丙烯异构化分别生
成丙烯中间产物 204a-e 和 205a-e 所必需的。在亲核苯并三唑(197)的情况下，由
于不可能在原位形成碱，外部碱是必不可少的。最后，204a-e 和 205a-e 的分子
内氧环化和 206a-e 和 207a-e 的 1,3-质子迁移生成所需的 3-异取代苄基苯并呋喃
衍生物 198a-e 和 199a-e。79

Scheme 54. (a) Synthesis of 3-heterosubstituted benzylbenzofurans 198a–e and 199a–e by

multicomponent reaction. (b) Proposed mechanism.

Miao 等人[64]描述了四苯并氢呋喃螺辛吲哚 208a-f 的非对映选择性合成，

通过二乙基磷酸介导的 isatin 209 与邻醌甲基醚 210a-f 偶联(Scheme 55)。他们还
报告了一个合理的机制来解释所期望的化合物 208a-f 的立体化学。该方法利用
亚磷酸酯 211 二乙酯及其互变异构体亚磷酸酯 212 与双(三甲基硅基)酰胺钾
(KHMDS)反应，制得亚磷酸酯 213 钾盐。它随后与 isatin 209 发生 Pudovik 反应，
生成中间产物 214，随后通过[1,2]- phosppha - brook 重排转化为 215。 79 由 215
互变反应得到的 α-磷酰氧基(Z)烯酸酯 216 经过亲核的 1,4-加成反应，在两种可
能的模型中得到中间体 217a-f。217a-f 的极选择性[4+1]-环化步骤产生反式四苯
并氢呋喃螺辛吲哚 208a-f，并释放磷酰氧基作为离去基优先通过过渡态 D (207a-
f)进行，这优于空间结构要求更高的过渡态 D’(217a-f)。

Scheme 55. Synthesis and mechanism reaction of trans-tetrabenzohydrofuran spirooxindoles

208a-f.

Tang 等人最近报道了 2-卤甲基酚 218a-c 与酰胺衍生物 219 在无催化剂条件

下的[4+2]环加成反应，模拟生成 2-氨基- 4h -色素(220a-c)和 α-卤胺酰胺(221a-b)
(Scheme56a-b)。82 在合理的机理中，含羟基化合物 218a-c 可以被酰胺 219 脱质
子，形成酮胺 221a 和邻醌甲氧基化合物 223a-c。随后，溴离子在化合物 222 阻
碍较少一侧的亲核攻击导致(E)-α-溴酰胺 221a 的形成。o-QMs 223a-c 与另一等
价物氰胺 221a 平行[4+2]环加成得到了 2-氨基- 4h -色元 220a-c。82

Scheme 24. (a) Synthesis of 2-amino-4H-chromenes 220a–c via a one-pot reaction. (b)

Mechanism suggestion to obtain derivatives 220a–c and 221a–b.

Scheme57 说明了芳基 106a-c、DMSO 和活化芳基 129a-d 通过一锅反应合成

芳基 224a-e 的过程。合成 2-[(O -甲基硫代)芳 loxy]-取代马来酸二烷基酯 224a-e
的反应机理可能是将原位生成的苯基 110a 和 110e-f 插入二甲基亚砜的 S=O π 键
中，形成四元环中间产物 133a - c，这些中间产物开环生成邻醌甲 醚 132a-
c。132a-c 的共振形式的两性离子 136a-c 经历去甲酰化反应，然后 2-(甲酰硫)苯
酚亲核攻击到活化的炔 129a-d，形成所需的产物 224a-e。83
Scheme 57. (a) Synthesis of substituted dialkyl maleates 224a–e by three-component reactions of

aryne 106a–c, DMSO, and activated alkyne 129a–d; (b)Probable reaction mechanism for this

synthesis.

Waser 和合作者首次将邻亚甲基醌与 α 支化烯酮酸 226a-d 进行(4+1)环化反

应，制备具有良好的非对偶选择性和中等产量的高功能化二氢苯并呋喃 228a-g
(Scheme 58a)。[68]Scheme58b 中，在烯丙酸 226a-d 的 β-位置上共轭加成三苯基
膦，形成中间体 229a-d 及其共振杂化结构 230a-d，能够在分子内进行质子转移，
生成双离子 β′-碳离子 231a-d。将它们加入原位形成的 o-QMs 232a-g 中，得到的
甜菜碱产物 233a-g 经过质子转移/双键迁移反应，最终形成中间产物 234a-g。5-
234a-g 的外旋环化得到所需的产物 228a-g。84
Scheme 58. (a) (4+1)-Annulation of o-quinone methides with α-branched allenoates 226a–d; (b)

Proposed mechanism.

在 binol 基手性磷酸 236a 催化下，1,3-二羰基化合物 235a-b 加成 o-QMs

154f-k，然后进行环脱水反应，得到光学富集的 4-芳基- 4h -chromenes 237a-f
(Sche- me 59a)。假设手性双官能 Brønsted 酸 236a 通过脱水将邻羟基苯羟基醇
152f-k 转化为氢键 o-QMs 154f-k，同时其碱性 Lewis P=O 基团通过高度有序的
过渡态(Scheme 59b)与 β-二羰基化合物 238a -b 的互变异构体的烯醛质子配位，
有利于具有高对映选择性的碳-碳键形成。85-86

Scheme 59. (a) Enantioselective synthesis of 4-aryl-4H-chromenes 237a–f and (b) Proposed

transition structure.
 上述方法的延伸涉及丙基醇 62f-i 作为 o-QMs 前体 185f-i 与氨基酰胺 239 在
BINOL 手性磷酸 236b 的催化下反应，制备高功能- 包含三个连续手性中心的化
苯并杂蒽衍生物 240a-d(Scheme 60)。87

Scheme 60. Synthesis of benzoxanthene derivatives 240a–d.

建立了铑(II)/手性磷酸体系，将氧鎓化物 244a-e 不对称催化加成至 o-QMs

154b，生成具有良好对映体比例的功能化铬 242a-e 非对映体(Scheme 61a)。过
渡金属与 Brønsted 酸催化剂的结合使用已被证明有利于协同作用，通过两个不
同的循环在原位生成氧化鎓化物 244a-e 和 o-QMs 154b(Scheme61b)。88-89 作者认
为，Brønsted 酸介导的邻羟基苯甲醇 152b 脱水反应释放的水应该捕获由过渡金
属催化的重氮酯 241a-e 与 Rh2(OAc)4 分解产生的卡宾铑 243a-e。亲核的氧鎓化
物 244a-e 通过高度有序的跃迁结构与 o-QMs 154b 进行共轭加成，其中 P- oh 和
P=O 基团在磷酸催化剂 236c 上发生氢键相互作用，反应中间体 154b 具有羰基
功能，氧鎓化物 244a-e 具有质子功能。随后，中间产物 245a-e 通过多米诺半乙
酰化反应生成目标化合物 242a-e。87-88
Scheme 61. (a) Domino Michael/hemiacetalization synthesis of ortho-hydroxy benzhydryl alcohol

152b with diazoesters 241a–e; (b) Proposed mechanism reaction.

以手性(+)-樟磺酸(CSA)为催化剂，通过[4+3]-环加成反应，从重氮酰亚胺
247a-b 原位合成恶唑啉衍生物 246a-h(Scheme62a)。90 根据分离的非对映异构体
化合物 246a-h 的立体化学，作者认为它们的结构可能是一致的或逐步的。
[4+3]-环加成反应中 o-QMs 250 在 C=C 双键附近可采用 E (250a)或 Z (250a)构型
的两种可能的过渡态在 Scheme 62b 中得到了证明。90
Scheme 62. (a) Diastereoselective synthesis of oxazocine compounds 246a–h; (b) Proposed two

transition states via [4+3]-cycloaddition reaction.

Schneider 课题组报道了磷酸催化[4+ 1]环合成邻羟基苯甲醇 152b、152l-m

和重氮酮 251a-d 制备顺-2,3-二氢苯并呋喃衍生物 253a-f 的方法，该方法在室温
下产率良好，dr 和 er 分别达到 91:9 和 99:1(Scheme 63a)。91 合成理想化合物
253a-f 的一个可能的机理是:在酸催化脱水过程中，邻羟基苯甲醇 152b 和 152l-m
生成 o-QMs 154b 和 154l-m，然后与 α-重氮酮 251a-d 共轭加成，生成苯酚衍生
物 254a-f。分子内亲核攻击的 pi 电子在羰基附近的碳上释放 N2 到中间产物
254a-f 上，生成螺环环丙烷苯离子 255a-f，随后开环形成共振稳定的碳正离子
256a-f。它们最后被游离酚捕获，生成顺-2,3-二氢苯并呋喃 253a-f (Scheme
63b)。90-91
Scheme 63. (a) Synthesis of cis-2,3-dihydrobenzofuran derivatives 253a–f; (b)Proposed

mechanism.

在本工作中，介绍了几个多组分反应过程中涉及到 o-QM 中间体的形成和

参与。与这些中间体的反应包括环加成、电环化和亲核加成，从而生成功能化
化合物，这些化合物后来可以用作合成块，用于构建各种药物和制备特殊材料、
生物活性分子和天然产物。需要强调的是，一锅多组分反应仍然是合成不同杂
环和天然产物中最绿色、最有趣的途径之一。此外，这篇综述中强调的 o-QM
部分是几种药物的活性中间体。由于它在有机化学的级联反应中是通用的，o-
QM 显示了我们对寻找新应用越来越多的兴趣。为了寻找更多的合成替代品，
仍有许多多组分反应有待探索。因此，期望本文中的信息将对科学研究和新反
应的规划产生极大的兴趣。

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