Access +Medicina. fovea Harrison. Principios de Medicina interna, 296 Capitulo 103e: Principios del tratamiento del cancer Edward A Sausulle; an L. Longo PRESENTACION DEL CANCER El céncer en un estado localizado o sstémico es un elemento frecuente del dlagnéstico diferencial de diversas molestias comunes. Aunque no todas sus formas son curables al momento del ciagndstico, realizar éste lo mas temprano posible en su evolucién natural y definrtratamientos que prevengan o retrasen su diseminacién sistémica proporciona a los pacientes la mejor oportunidad de curacién o una prolongacisn significativa de su Vida. En realidad, algunos cénceres, en particular el mamari, colénicoy quizé pulmonar en determinados pacientes pueden prevenirse mediante a deteccién apropiada de os pacientes asintométicos bien seleccionados; puede decirse que la deteccién es el punto mas temprano del espectro de las intervenciones posibles cuando el céncer es curable (cuadro 103e-). CCURDRO i026 spectro de intervenciones relacionadas con el céncer Deteccin de céncer en CConslderacién del cincer enn dagnéstico diferencia Explracia sca, imigenes 0 endoscopla para definirun pei tumor Diagnéstica de céncer por bopsia oextiraacién Histologa habitual Histolgiaespecializda: inmunohistoquimica Estudios moteculaes, Estudios ctogenéticos Estadiiacin del céncerzhasta dénde se disemin6? Tratamiento Localizado Generalizado ‘Tratamiento de sostén Durante el tratamientrelacionado con os efectos tumorales Durante el ratamiento para conttartestat os efectos colatraes del tratamiento ‘Nenciénpaliativa yal final ea vida Cando los tratamiantos ils no son factibies odesesbles DETECCION DE UN CANCER ‘de volumen”, sin més El término cdncerse utiliza aqui como sinénimo del término tumor, cuya derivacién original del latin significaba sélo “aumer cespecifcacién, Ahora se comprende que el aumento de volumen, que es una manifestacién fiscafrecuente de un tumor, se debe al aumento de la presin del quide intersticial y a neremento dela masa por valumen de células estroma, en comparacién can el telido normal. Los tumores que en jeron su nombre el pasado se denominaron carcinomas o tumores infitrantes “semejantes a un cangrejo”, sarcomas, o“tumores carnosos",obt des términos griegos para “cangrejo" y “carne”, respectivamente. Las leucemias son un caso especial de céncer en los telidos formadores de sangre, se manifiestan de manera diseminads, a menudo sin masas tumorales definibles, Ademés del aumento de volumen localizado, los tumores se Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy, Page 1/49Access +Medicina. fovea ‘manifiestan por alteraciones funcionales del @rgano al que afectan, como disnea de esfuerao por la anemia Causada por a leucemla que sustituye las células hemopoyéticas notmales, tos por céncer pulmonar, ictericia por neoplasias que afectan el érbol hepatobiliar 0 convulsiones ysignos neurolégicos por tumores cerebrales, La hemorragia también es un signa inicial frecuente de los tumores que afectan visceras huecas, a igual que el descenso en el ndmero de plaquetas ylainhibicién inadecuada de la coagulacién sanguinea. Por tanto, aunque desée el punto de vista estadistco el porcentaje de pacientes con céncer manifestade al principlo por un signo osintoma particular sea bajo, las implicaciones para un paciente en el que tn cénceren etapa temprana pasa inadvertido justfican la vigilancia, Es por ello queen lavaloracién de signos o sintomas persistentes debe considerarse un tumor en etapa temprana, cios de la existencta de un tumor pueden establecerse en la exploracién fsicacuidadosa, como el crecimiento de los gangliaslinfaticos en los Losin infomas o una tumoracién palpable en la mama o agin sitio del tejido blando. Los tumores también pueden detectarse o confirmarse en estudios de imagenes, como las radiografias, tomografia computarizada (CT, computed tomography), ecografia, tomografia por emisién de positrones (PET, positron-emission tomography) oimigenes por resonancia magnética. La sensibilidad de estas tecnologias es muy variable y el indice de sospecha de tn tumor debe corresponder ala tecnologfa que se ela. Por ejemplo, la CT helicoidal con dosis baja es mejor que las radiografiastordcicas para detectar el cdncer pulmonar. Otra forma de confirmar la existencia de un tumor es la visualizacién directa del 6rgano mediante endoscopia ESTABLECIMIENTO DEL DIAGNOSTICO DE CANCER Una vez que se define la existencia probable de un tumor, el siguiente paso en el cumplimiento correcto de las necesidades del paciente es establecer €l diagnéstico de manera inequivoca. Por lo general, esto selogra mediante una biopsia y el diagnéstico inequivoco de céncer en el examen. patolégico. El principio subyacente al diagnéstico oncolégico es obtener la mayor cantidad de telido posible en forma segura, Debido ala heterogeneidad neoplésica, los patélogos son mas capaces de establecer el diagnéstico cuando tienen més tejido que examinar, Ademés de la inspeccién al microscopio éptico de un tumor para identificar el patrén de crecimiento, el grado de atipia celular, capacidad de invasién y caracteristicas morfolégicas que ayudan al diagnéstico diferencial a cantidad sufciente de tejide ayuda a buscar anomalias genéticas y patrones de cexpresién proteinica, como la expresién de receptores hormonales en el céncer mamario que ayuda al diagnéstico diferencial y proporciona informacién sobre el pronésticoo la respuesta probable al tratamiento. Los esfuerz0s para definir a informacién *personalizada” pertinente a partir de los rasgos biolégicos del tumor de cada pacientey delineare su plan de tratamiento se vuelven cada vez més importantes para elegi las opciones terapé importantes que pueden asesorar sobre el mejor tratamiento (cuadro 103e-2). as. Elinternista general debe asegurarse que la biopsia del tumor serefiera de manera aproplada para realizar los estudios moleculares Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 2/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea Blopsia di ndstica:estudlos moleculares y especiales que constituyen el est ‘Céncer mamario: primarioy metistasssospechadas Receptareshormanales:etrégena, progesterona Oncoproteina HERZ/neu incor pulmonar primar y metistasis sospechadas Siesmo epidermoide micoctco: mutacin del eceptor parse factor de crecimiento epidérmico;fusin del gen dela oncoprotsina ak ‘Céncer colénico:sospecha de metistasis " Tumor estromal gastrointestinal én Kuras Melanoma autacién de oncoprotein Bat Expresén ymotacién de cit Leucemia(eélulas mononucleaes pertrcas, médula 6seao ambas) Ctogenética Ctometia defo Traslocacionescromosémicas que definen el tratamiento Proteins defusién B-Ab inversién 16 21) Linfoma Inmunohistoquimica para Cb20, CD30, marcadores de céulas Traslocacionescromosémicas que definen el tratamiento: i148) Es posible que los tumores con uns apariencia morfoldgica microscépica similar tengan carscteristicas de expresién génica muy cistintas cuando se ‘examinan con técnicas como el andiss por micromatrices para patrones de expresiGn génica mediante chips génicos, con diferencias importantes en ia Biologia y respuesta al tratamiento. Para estas pruebas es necesario manipula el tlido en forma adecuada (pe. la deteccién inmunitaria de proteinas es més efectiva en telide congelado fresco que en el fjado en formalina). La coordinacién entre el cirujano, patélogo y médico de atenclén primaria es esencial para asegurar la maximizacién de a informacién obteniéa del material de biopsia. La mejor manera de alcanzar estos objetivos es con una biopsiaescisional, en la que se extipa el tumor completo con un pequefio margen de tejido normal alrededor, Sino.es posible hacer este tipo de biopsia, la biopsia incisionales la segunda opcién. Se extipa una cua del telidoy se hacen esfuerzos paraincluir la mayor parte del diémetro transversal del tumor en la biopsia afin de minimizar el error de muestreo. Las técnicas de biopsia que implican el corte del tumor conllevan el riesgo de facilitar la diseminacién del mismo y es preciso considera sila biopsia podriaimpedir una ciruga curativa en caso de confirmar algunos diagnésticos para decidir la técnica, La biopsia con aguja gruesaa menudo permite obtener una cantidad mucho menor de tejco, pero suele aportar informacién suficiente para planear un procedimiento quirirgico definitive. Por lo general, con la aspiracién con agujafinase obtiene slo una suspensién de células del interior del tumor. Este procedimiento implica una penetracién corporal minima y si es positive para cincer, permite el inicio del tratamiento sistémico cuando hay evidencia de metastasis, también establece una base para planearun procedimiento quirirgico més meticuloso y extenso. Sin embargo, un resultado negative de neoplasia en la aspiracién con aguja fina no puede considerarse prueba definitiva dea ausencia del tumorni para hacer un diagnéstico definitivo en una persona sin céncer confirmado, ESTADIFICACION DEL CANCER Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 3/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea Un componente esencial del tratamiento correcto en muchos tipos de cancer es definir a extension de la enfermedad, ya que esta informacion determina si eben considerarse de inicio los tratamientos localizados, las “modalidades combinadas” o los tratamientos generalizados, as imagenes radiogrificas y de otro tipo ayudan a defini la etapa clinica, pero para la estadificacién patoldgica es necesario defini laextensién dela enfermedad mediante la dacumentacién histoldgica dela presencia de tumor en biopsias obtenidas en un procedimiente quirigico. El muestreo de zanglio linfiticos axilares en el céncer mamari y el muestreo de ganglioslintticos durante lalaparotom’a para los céncerestesticulares, de colony ‘otros intraabdominales pueden aportar informacién para planear el tratamiento, ademds de determinar la extensién y naturaleza de la terapéutica oncolégica primarta Para los tumores relacionados con un posible “sitio primario", los sistemas de estadiicacién evolucionaron para éefinir un componente “T" que indica el tamafio del tumor o su invasién a estructuras locales; un componente “N” que sefiala el ndmero y naturaleza de los grupos de gangtios infStcos adyacentes al tumor con indicios de diseminacién neoplasia, un componente "M" que sefialala presencia de metéstasis locales 0 dlstantes. Los diversos componentes "TNW" se agregan a las etapas, cas siempre dea lala ll olV, segin el sitio anatémico. Las etapas numéricas reflejan resultados similares de sobrevida a largo plazo de os grupos TNM en cada etapa particular después del tratamiento adaptado ala misma. En general, los tumores en etapa Ison TI (tamafio pequefio}, NOo NI (que sefala diseminacién ganglionar minima o ausente) y MO (sin metéstasis). Estos tumores en etapas tempranas pueden tratarse con técnicas curativas locales, Por otra parte, los tumores en etapa WV casi siempre produjeron ya metistas'sa sitios dstantes o causaron invasin local visceral imposible de resecar,y se tratan con téenieas palitivas, salvo por as enfermedades con sensibilidad excepcional a tratamientos sistémicos, como la quimloterapla o inmunoterapia.Asimisme, la estadificacién TNM no es itil en enfermedades como leuceria, en la que la nftracién de la médula ésea nunca esté locaizada, o en los tumores del sistema nervioso central, en los ue los rasgos histol6gicos y la extensin dela reseccién anatémicamente posible son mas importantes para determinar el pronéstico, TRATAMIENTO DEL CANCER £1 objetivo del tratamiento contra el cinceres erradicarlo. Sino es posible alcanzarl, el objetivo cambia ala paliacién, alivio de sintomas y conservacién de la calidad de vida mientras seintenta protongarla. Es posible que el dicho primum non nocereno sea siempre el principio guia en la terapéutica oncol6gica. Cuando la curacién es posible, pueden considerarse los tratamientos a pesar dela certeza de efectos t6xicos graves, quizés incluso con peligro para la vida. Todo tratamiento antineoplisico tiene la capacidad de causar dafio, y a veces se administra un tratamienta téxico sin beneficio alguno. £1 indice terapéutico de muchas intervenciones es muy estrecho, los tratamientos se aplican hasta el punto dea toxildad. Por el contrari, cuando el objetivo clinic es lapaliacién, la atencién cuidadosa para minimizar la toxicidad de los tratamientos potencialmente téxicos se convierte en un objetivo crucial, La terapéutica para el céncer se divide en dos tipos principales: localy generalizado. Las modalidades locales incluyen cirugia,radioterapia(incuida la terapiafotodindmica) y técnicas ablativas, come radiofrecuencia ycriocirugia. Los ratamientos generalizados incluyen quimioterapia (terapia hormonal, terapia molecular enfocada)y terapia biolégica(incluida inmunoterapia). Tales modalidades se uilizan a menudo en combinacién y los farmacos que pertenecen a una categoria actiian por diversos mecanismos. Por ejemplo, la quimioterapia del cdncer puede inducir diferenciacién, mientras que los anticuerpos (una forma de inmunoterapia) pueden utilizarse para administra radioterapia. La oncologia, el estudio de los tumores que incluye las modalidades terapéuticas, es un esfuerzo multidisciplinarlo que abarca campos de experiencia relacionadas con cirugia,radioterapia y medica interna, El tratamiento de los pacientes con cinceres hematolégicos ele ser aplicado de manera conjunta por hematélogos y oncélogos médicos El céncer actia en muchos sentidos como un érgano que intenta regular su propio crecimiento. Sin embargo, los cénceres no han establecido un {mite apropiado respecto a cudnto crecimiento se debe permitr. Los 6rganos normales y los cénceres comparten la propiedad de 1) tener una poblacién de células en ciclo y en renovacién constante y 2) una poblacin de células que no se encuentra en ciclo. Enos cdnceres, las células que no se estin dvidiendo son heterogéneas; algunas han experimentado demasiado daflo desde el punto de vista genético como para poder replicase, pero tienen defectos en sus vias de muerte celular que les permiten sobrevivir.Aigunas necesitan dvidamente nutrientes y oxigeno, y otras se encuentran fuera de ciclo deforma reversible y estin en espera de ser seleccionadas para incorporarse de nuevo a ciclo y expandirse cuando sea necesario (esto es, detencién reversible de laproliferacién. Es poco probable que las eélulas gravemente dafiadas 0 con gran necesidad de nutrientes propicien la muerte del paciente. £1 problema radica en que las células que se encuentran reversibiemente fuera de ciclo son capaces de reponer las células tumorales eliminadasfisicamenteolesionadas por medio de radiacién y quimiaterapia, Estas ncluyen células madre cancerosas,cvyas propiedades estén en proceso de aclararse, ya que parecen ser a base para iniciar el tumor o para generar células repobladoras. Esta fraccién de citoblastos pudiera definir nuevos puntos de accién en ls tratamientos que retarden su capacidad de reincorporarseal cielo celular. Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 449 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea Los tumores siguen una curva de crecimiento gompertziana (fig. 103e-1):lafraccién de crecimiento de una neoplasia comienza con a primera célula transformada y se reduce exponencialmente con el tiempo hasta que al momento del diagnéstico, con una masa tumoral de 1 25 10° células tumorales, la raccién de crecimiento de muchos tumores sélidos suele ser de 1a 4%. Segin esta perspectiva el mayor ritmo de crecimiento ocurre antes que a neoplasia sea detectable. Una expicacién alternativa a tales propiedaces de crecimiento podria serla capacidac de os tumores en sitios metastdsicos para atraer células tumorales circulantes provenientes de a lesion primariao de otras metastasis. Un rasgo adicional clave de la invasividad de un tumor es la eapacidad para estimular el desarrollo de un nuevo estroma de sustento por medio de angiogénesisy produccién de proteasas que permiten la invasién a través de las membranas basales y las barreras de tejido normal (cap. 102e).Algunos mecanismos celulares especifcos favorecen la entrada ola salida de las élulas tumorales del ciclo celular. Por ejemplo, cuando recidiva un tumor después de la intervencién quirirgica ola quimioterapia, su crecimiento con frecuencia esté acelerado y su fraccién de crecimiento se encuentra aumentade, patr6n es similar al que se observa en los érganos en regeneraci6n. La reseccién parcial del higado provoca el reclutamiento de células en el ciclo celular, de modo que se repone el vlumen de higado resecado. De igual manera, la médula 6sea dafiada por la quimicterapia aumenta su crecimiento para reponer as células destruidas por los férmacos quimioterapéuticos. No obstante, el céncer no reconace un limite asu expansién. La gammapatia monoclonal de significado incierto puede ser un ejemplo de una neoplasia clonal con caracteristcas intrinsecas que detiene su crecimiento antes de alcanzar una masa tumoral etal. En una fraccién de pacientes con este trastorno se desarrolla un mieloma miltipl letal, ero es probable que esto ‘ocurea por acumulacién de lesiones genéticas adicionales. La dilucidacin de los mecanismos que regulan este compartamienta similar al de los 6rganos puede proporcionar claves adicionales sobre el control ye tratamiento del céncer. Crecimiento tumoral segin el modelo matemético de Gompertz. La fraccién de crecimiento de un tumor disminuye exponencialmente con el tiempo (arriba). La velocidad de crecimiento de un tumor alcanza el maximo antes de que sea detectable en clinica (centro). Eltamafo del tumor ‘aumenta lentamente, atraviesa una fase exponencialy se lentfica de nuevo al alcanzar el tamafio al cual son posibles a limitacién de nutrimentos ola cin de influencias reguladoras del hospedadoro del propio tumor. La velocidad méxima de crecimiento ocurre en 1/e, el punto en el que el tumor tiene cerca de 3796 desu tamaio maximo {indicado con una X. EL tumor se hace detectable con una carga aproximada de 10? (em) y produce la muerte del paciente con una carga tumoral de alrededor de 10” (1 kg). Los esfuerz0s destinados a tratar el tumor yreducir su tamafo pueden provocar un aumento de a fraccién de crecimiento de a velocidad de crecimiento. 100) 20) Fraceién de crecimiento ° p ~ oiocdad de crecimiento 109 a Porcentaje del maximo a 38 © 3 0 rm ss 20 po 8B £8 ° . w BS ° 30 ‘09 150 mm 2 Tiempo dias fuente: Denn Kasey anthony S. aus, Steen suey oan Lge, 5a Samer, ean: Homo. Pags de Reon nem, Dereshor © Neimw ill ESuraSen. Derechos Rarenadoe TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS LOCALIZADOS. CIRUGIA Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 5/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea No hay duda que la crupia esl forma més efectiva de tratarelcéncer. En la actualidad, al menos 40% de los pacientes oncolégicos se cura con una intervencién quirirgica. Desafortunadamente, un porcentaje elevado de pacientes con tumores s6lidos (quizé 605) tiene enfermedad metastésica no ‘accesible para su extrpacién. Sin embargo, incluso cuando la enfermedad no es curable con la cirugla sola, la extrpacién del tumor produce beneficios importantes, como el control local de la neoplasia, conservacién de la funcién del 6rgano, reduccién de volumen que permite que terapéutica subsiguiente funcione mejor y ademnés aporta informacién para la estadificacin dela enfermedad. Por lo general, a cirugia oncolégica Con intencién curativa se planea para extrpar el tumor completo con un margen adecuado de telido normal (el argen varia con el tumor y el sitio anatémico}; tocar lo menos posible a lesién para prevenir la diseminacién sanguinea y lnfética;y disminuir el riesgo quirdrgico. Est tipo de ‘operacién se define como reseccién RO. En contra macroscépica 0 microscépica de tumor en los margenes de reseccién. A veces estos resultados son obligados por ls proximidad el tumor a las resecciones Ri y R2 tienen una definicin patolégica imprecisa porla presencia estructuras vitales © por la identiicacin slo de lapieza que se extirpé en la extensi6n tumoral y, de ser posible, puede ser la base para una nueva ‘operaciéna fin de obtener mérgenes 6ptimos, La ampliaci6n del procedimiente para resecar ganglioslinfaticos aportaInformacién pronéstica yen algunos sitios anatémicos mejora la sobrevida, Cada vez se usan mas las técnicas aparoscépicas para la extirpacién de tumores abdominales y pévicos, La diseminacién a os gangtios linféticos puede valorarse utlizando el enfoque del gangliocentinela, en que el primer ganglo linfétic al que érena un tumory donde se encontrar, se establece mediante inyeccién de pigmento oun radioisétopo en el sitio del tumor durante la operacién para luego resecar el primer ganglio que adquiere un color azul o muestra la marca radiactiva, El examen del gangliocentinela todavia esté en evaluacin clinica, pero parece que proporciona informacién confiabl sin los resgos (infedems, linfangiosarcoma} que conlleva la reseccin de todos los ganglios regionales. Los avances en|a uimioterapia adyuvante (quimioterapia aplicada por va sistémica después de la exticpaci6n quirdrgica de toda la neoplasia y sin indicios de metistasis activas)yradioterapia posterior ala operacién, han permitido reducir mucho la extensién ée la crugla primaria necesaria para obtener los mejores resultados. Ast la tumorectomia con radi con conservacién del miembro seguida de quimioterapia y radioterapia coadyuvante ha sustituido alos procecimientos quirirgicos primarios pia estan eficaz como la mastectomia radical modificada para elcéncer de mama y la cirugia radicales con amputacién y desarticulacién que solian realizarse en | tratamiento de los rabcomiosarcomas dela infancia, También se estéutilizando luna cirugla més imitada para conservar la funcién delos érganas, camo sucede en los cdnceres de laringe y de veiga. La magnitud de las intervenciones necesarias para controlar ycurar deforma éptima el céncer también se ha visto reducida gracias a los adelantos técnicos; por ejemplo, ia grapa anastomética circular ha permitido mérgenes mas estrechos (<2 cm) en el céncer de colon sin afecta as tasas de control y muchos pacientes. ue habrian sido sometidos a colostomias han podide conservar una anatomia normal. En algunos contextos, por ejemplo, el céncer testicular valuminoso o el céncer de mama ene i IN, a cirugia no es la primera modalidad de tratamiento. Después de una biopsiadiagnéstica inicial, se administran quimioterapia,radioterapia o ambas, para reducir el tamafo del tumor y va seguido de un procedimiento quirirgico destinado 2 eliminar las tumoraciones residuales, Es lo que se llama tratamiento neoadyuvante. Como a secuencia del tratamiento es crucial para el éxitoyes diferente del controlar clinicamente la enfermedad metastisica no detectada y est tratamient método estindar de cirugia nical, es imperativo que exista coordinacisn entre el crujano oncolégico, el oncéloge radioterapeutay el oneélogo médica La cirugia puede ser curativa en un subgrupo de pacientes con enfermedad metastésica. Los pacientes con metéstasis pulmonaves de un osteosarcoma pueden curarse por medio de a reseccién de las lesiones pulmonares. En pacientes con céncer de colon que tienen menos de cinco metastas's hepiticas restringidas a un lSbuloy ninguna metastasis extrahepstica, la lobectomia hepitica puede producir sobrevida sin a enfermedad 2 largo plazo en 25% de los pacientes, La cirugia también se puede asociar a efectos antineoplésicos generalizados. Enel contexto de los tumores que responden a hormonas, la ooforectomia, fa adrenalectomfa o ambas, pueden controlar la produccién de estr6genos ya orquidectomia suele reducir 'aproduccién de andrégenos, ambos con efectos en el crecimiento de los tumores metastésicos. Sila reseccién de la esién primaria se realiza en presencia de metéstasis, el cambio de comportamiento del tumor que se observa con mayor frecuencia es la aceleraci6n del crecimiento, quizé dependiente de a eliminacién de una fuente de inhibidores dela angiogénesis yreguladores del crecimiento relacionados con la masa presente en el tumor. Alescoger un citujano oun centro oncolégice primario, hay que prestar consideracién al ndmero de intervenciones quirirgicas oncoléglcas que en él se practican. Los estudios de diversos cdnceres indican que un mayor nmero de procedimientos cada ao al parecer tiene relacién con los resultados. Ademds, lasinstalaciones con amplios sistemas de apoyo, por ejemplo, contar con equipos quirirgicos asociados de téraxy abdomen en aso de derivacién cardiopulmonar si es necesario, permitirsnextirpar algunos tumores que en otras citcunstancias no se habr‘an podide eliminar. Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 6/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea Ta ciragia se usa de varias maneras con intencion paliativa o tratamiento complementario para él paciente con cancer Si pretendercurarla enfermedad. Estos procedimientos incluyen insercién y cuidados de catéteres venosos centrales, control de derrames pleural y pericérdico, interrupcién de la vena cava para evitar embolias pulmonares recurrentes estabilizacin de os huesos debiltados por la enfermedad que deben soportar peso y control de hemorragia, entre otros. La derivacién quirirgica de la obstruccién gastrointestinal, urinaria obiliar puede aliviar sintomas ¥ prolongar la sobrevida. Los procedimientos qurirgicos pueden alviar el dolor no tratable de otra manera o revert a funcién neurol6gica {descompresién medular. La esplenectomia alivia sintomasyy revierte el hiperesplenismo. El tratamiento intratecalointrahepstico se basa en la colocacién quirirgica de portales para infusién. La crugia puede corregir complicaciones del tratamiento, como adherenciaso estrechamientos. La intervencién quirirgica también es valiosa en la rehabilitacién, para restaurarla saludo la funcién. A veces se requieren procedimientos ortopédicos para asegurar Ia ambulacién adecuada, La reconstruccién mamaria puede tener un enorme impacto en la percepcién de la pactente sobre un tratamiento exitoso, La crugia plistica y reconstructiva puede corregir a desfiguracién que caus6 el tratamiento primar. Lacirugia también es una herramienta valiosa en la prevencién de tumores malignos en la poblacién de alto riesgo. La mastectomia,colectomia, coforectomiay tiridectomia profilécticas son la base de la prevencién de sindromes cancerosos genéticos. La reseccién de lesiones premalignas en ia piel o el vello uterino, y de los pélipos colénicos impide su progresién ala malignidad franc. RADIACION Biologfa y medicina de la radiaci6n La radiaci6n terapéutica es ionizante, dafaelteido en sutrayecto. Es posible que la selectividad dela radiacién para causar la muerte delas células malignas se deba 2 los defectos en la capacidad de las céluias neoplésicas para reparar el daio subletal del DNAy de otro tipo. Laradiaciénionizante rompe el DNAy genera radicales libres a partir del agua celular que pueden dafiar las membranas, proteinas y organelos de las células. El daffo por radiacin se aumenta por el oxigeno; las céulas hipéxicas son més resistentes. El aumento de la presencia de oxigeno es una forma de sensibilizacién 2laradiacién. Los compuestos sulfhidrilo interferen con la generacién de radicales libres y pueden actuar como protectores contra laradiacién. Los rayos Ky los rayos gamma son las formas de radiacién ionizante més usuales en el tratamiento del cincer. Son ondas electromagnéticas sin particulas ue inducen la expulsién de un electrén orbitario cuando se absorben. Esta expulsién del electrén arbitario se lama ionizacién. Los rayosX se generan con aceleradoreslineales; los rayos gamma mediante el deteriaro de nUicleas at6micos de radioisétopos como el cabalto y el radio. Desde el punto de vista biolégico, estas ondas se comportan como paquetes de energfa llsmados fotones. Ahora también se dispone de radiacién ionizante con particulas que emplea protones, La mayor parte del dafo celular causado por la radiacién se debe ala formacién de radicaleshicroxiloa partir del ‘agua del tejido: Radiacién ionizante + Hj0 + H,0" +e” H,0"+H,0 > H,0° + OH" Of dao celular La radiact6n se cuantfica con base en la cantidad absorbida por el tumoren el paciente, no en la cantidad de radiaci6n generada por la maquina, La Unidad del Sistema Internacional (SI) paral radiacin absorbida es el Gray (Gj Gy equivale a1 J/kg de tejido; 1 Gy es igual a 100 centigrays cGy) de dosis absorbida. Una unidad usada antes que aparece en la bibliograia oncol6gica el rad (radiation absorbed dose), se define como 100 erglos de energia absorbida por gramo de tejido y equivale a1 cGy. La dosis de radiacién se define por la energia absorbida por masa de telido; se mide mediante la colocacién de detectores en la superficie corporal o se basa en fantasmas radiantes que semejan la forma y sustancia humans y contienen detectores internos. No se han definido del todo las caractersticas que hacen a una célula particular mas sensible o més resstente alos. efectos biolégicos dela radiacién; parecen Implicar alas proteinas reparadoras de DNA, que en su actividad fisioligica protegen contra el daxo del DNA causado por factores ambientales. Radioterapia localizada El efecto de la radiacién depende de tres determinantes: dosis total absorbida, nero de fracciones y tiempo de tratamiento. Un error frecuente es lomitir el nero de fracciones y la duracién del tratamiento. sto es anslogo a decir que un corredor complet6 una carrera en 205; sin saber qué tiempo puede ser muy bueno para una carrera de 200 m, pero muy malo para una de 100 m, distancia recorié, e resultado es dificil de interpretar. Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 7/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea or tanto, un curso tipica de radioterapia debe describise como 4 500 cGy aplicados a un blanco particular (p€], medastino) Gurante cinco semanas cen fracciones de 180 cGy. La mayor parte de los programas de radioterapia curativa se aplican una vez al dia, cinco dfas de a semana, en fracciones de 150. 200 Gy, Varios parémetros influyen en el dafio que causa laradiacién al tej (normaly tumoral). Las célulaship6xicas son relativamente resistentes. Las células que no se dividen son més resistentes que las que se dividen y 652 es una justificacin para aplicar el tratamiento en fracciones repetidas, para alfinal exponer a un mayor nimero de células tumorales que hayan iniciado su ciclo de divsién. Ademas de estos pardmetros biol6gicos, también son decisivos los pardmetrosfisicos de esta forma de energia. La energia de laradiaci6n es el elemento que rige su capacidad de penetraren los telidos. Los haces de ortovoltaje de poca energia (150 a 400 KV) se dispersan al chocar com el cuerpo, deforma muy similar ala luz cuando choca con particulas eel aire. Los haces causan mayor dato en los teidos normales adyacentes y el tumor recibe menos radiacién. La raciacin en megavoltaje (»1 MeV) tiene una dispersién lateral muy pequefa; ello origina un menor ataquea lapel, una distribuci6n més homogénea de a energfa de radiaci6n yun mayor depésito dela misma en el tumor o volumen destinatario. Los telides que el rayo atraviesa hasta llegar al tumor se conocen como volumen de trénsito. Las dosis mximas en el volumen destinatario suelen ser causa de complicaciones en los telidos que constituyen el volumen de trénsitoy las dosis minimas en el vlumen destinatario influyen en la posibilidad de recurrencia tumoral. El objetivo es conseguir dosis homogéneas. Los m con computadora y el suministro de muchos haces que convergen en una lesin son la base del “bisturigamma" y métodos relacionados para suministrar dosis altas a pequefios voliimenes de tumor, respetando el tejido sano, La radiaclin terapéutica se aplica de tres maneras: 1) teleterapla, con haces de radiacién enfocades, generados a distancia y dirigidos al tumor dentro junto ala neoplasia, y 3) teraplasistémica, con ‘administraci6n de radiondiclidos por via intravenosa, pero cirigidos de alguna manera al sitio del tumor. La teleterapia con rayos Xo fotones de rayos del paciente;2) braquiterapia, con fuentes de radiacién encapsuladas que se implantan de gamma es Is forma mas usual de redioterapia, También se usan formas de radiaci6n con particulas en certas circunstancias, como el uso de haces de arotones. La diferencia entre fotones y protones se relaciona con el volumen en que ocuree la mayor aplicacin de energfa, Por lo general, los protones tlenen un intervalo mucho mas estrecho de depésito de energla, lo que en teorla deriva en una aplicacién mas precisa de la radiaci6n, con mejoria en el grado de afectacin de las estructuras adyacentes, en comparacién con los fotones. Los haces de electrones son una forma de radiacién con particulas que, en contraste con los fotones y los protones, tienen una penetrancia muy baja del tejido; se usan para tratar tumores cuténeos. parte de respetar alas estructuras adyacentes las formas de radiacién con particulas no resultan superiores a ls rayos Xo los rayos gamma en la mayor parte de las aplicaciones en los estudios cinicos publicados hasta ahora, pero éstaes un drea de investigactén. Clertos farmacos usados en el tratamiento del céncer también actian como sensibiizadores ala radiacién. Por ejemplo, los compuestos que se incorporan en el DNAy alteran su estereoquimica (es el caso de pirimidinas halogenadas y del cisplatino) intensifican los efectos locales dela radiaci6n, igual que la hidroxiures, otro inhibidor de la sitesis de DNA. Estos son adjuntos importantes al tratamiento local de certos tumares, como los cdnceres epidermoides de cabeza y cuello, del cuello uterino yel recto. Toxicidad de la radiacién ‘Aunque la radioterapia suele aplicarse a una regién especttica, es probable que haya efectos generalizados, como faiga, anorexia, ndusea y vomito, derivados en parte del volumen de tejidoradiado, el fraccionamiento dela dosis, los campos de raiaciny la susceptibilidad incividual. Los tefidos lesionados liberancitocinas que actfan de manera generalizada y median estos efectos. E|hueso esté entre os telidos mas resistentes ala raciacié ccayos efectos se manifiestan sobre tod en nifios con fusién prematura de la placa de crecimiento epifisario. En contraste los testicules, ovarios y ‘médula sea son los érganos ms sensibles. Cualquier médula ésea en el campo radiado seré suprimida por laradioterapia. Los 6rganos que necesitan menos renovactén celular, como el corazén, el misculo estriado y los nervios, son mas resistentes a los efectos de esta forma de energi. En los érganos radiorresistentes, el componente mas sensible es el endotelio vascular. También son mas sensibles los 6rganos que presentan una autorrenovacién mayor como parte de su homeostasis normal, como el sistema hematopoyético y la mucosa que recubre el tubo digestivo. Alguros efectos téxicos agudos son mucositis, erltema cutdneo (Glceras en casos graves) y los efectos téxicos sobre la médula ésea; todas estas reacclones adversas se alvian cuando se interrumpe el tratamiento. Los efectos t6xicos a largo plazo son més graves. La irradiacién dela regién del cuelloy a cabeza suele procucirinsuficienctatiroides. Las cataratas y ia lesi6n dela retina pueden culminar en ceguera. Las gléndulas salvales dejan de secretar saliva y ello causa caries dentales y deficiencias en la denticién, También pueden afectarse el olfatoy el gusto. Lairradiaci6n del mediastino multiplica por tres el riesgo de infarto de miocardio, Otros efectos tardios en los vasos som la pericarditis constictiva crénic, fibrosis pulmonar, estenosis de visceras huecas, seccién medulary enteritis por radiacién. Un efecto grave tardio es la aparici6n de un segundo tumor sélido dentro del campo de radiacién 0 muy cerca del mismo, Pueden aparecer Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 8/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea Tumores en cualquier Organ o telido yo hacen con una frecuencia aprovimada de Iie anual desde el segundo decenio despues del tratamiento, La susceptiilidad ala carcinogénesis por radiaci6n varia en algunos érganos. La mujer que recibe ura radiaci6n de campo en manto para la enfermedad de Hodgkin, alos 25 affos de edad, tlene riesgo de 30% de mostrar cincer mamario alos 55 aos. Esto tiene magnitud similar alos sindromes sgenéticos del cancer mamario. Las mujeres tratadas después de fos 30 atfos no tienen mayor riesgo de cancer mamarioo silo tienen es rinimo. Ningsin dato sugiere que a radiacin terapéutica tenga una dosis umbral por éebajo de la cual disminuye la frecuencia de segundos cénceres. Se han documentado tasas elevadas de segundos tumores en personas sometidas a tan s6lo 1 000 centigray. OTROS TRATAMIENTOS PARA EL CANCER LOCALIZADO Las técnicas endoscépicas permiten colocar endoprétesis para liberar la obstruccién de vsceras por medios mecénics, lo que permite por ejemplo livia as obstrucciones gastrointestinales obilares. La ablacn por radiofrecuencia (RFA, radiofrequency ablation} es el uso de microondas cenfocadas para causarlesién térmica dentro de un volumen de tejido. La RFA puede ser iti en el control de metéstasis, sobre todo en higado, que onen en peligro el drenajebilar (es sélo un ejemplo}, y amenazan la calidad y duracién de a vida itil de los pacientes con enfermedad porlo demés, imposible de resolver mediante eseccin. La criociruga utiliza el rio extremo para esterilizarlesiones muy tempranas en determinados sitios, como 'aprdstatay los rfiones, lo que permite eliminar la necesidad de madalidades terapéuticas con mas efectos colaterales, como la cirugia laradiacién, Algunos compuestos (porfrinas, ftalocianinas) son captados de manera preferente por las células neopiésicas por mecanismos aiin desconocides. Cuando se emite luz, casi siempre de un lier, sobre las células que contienen estas sustancias, se generan radicales libres y las células mueren. Las hnemoporfirinas la luz (fototerapia} se usan cada ver con mayor frecuencla para tratar los cAnceres de piel, ovérico, pulmonar, col6nico, rectaly esofégico. La paliacién de a enfermedad local avanzada recurrente a veces puede ser drtica y durar muchos meses. La infusion de agentes quimioterapéuticas o biol6gicos, ola aplicacién de dispositvos radiactivos, como esferas de vidrio cubiertas con isétopos en sitios especificos a través de catéteres insertados en regiones vasculares especificas, como el higado o una extremidad, se ha usado en un esfuerzo por controlar la enfermedad limitada a ese sitio. En algunas casos es posible el control prolongado de la enfermedad en verdad localizada, TRATAMIENTOS PARA EL CANCER GENERALIZADO El concepto de que farmacos administrados por via sistémica podian tener un efecto util en cénceres derivé histéricamente de tres grupos de ‘observaciones. Paul Ehrlich obserué en el siglo XIX que diferentes colorantes reacclonaban con diferentes eélulas y componentes istcos. Postulé la hip6tesis de la existencia de compuestos que serian “balas mégicas” que podian unirse a los tumores, por la afinidad del férmaco por el tumor. Una segunda observacién fue que ls efectos txicos de certos derivados del gas mostaza en la médula ésea durante la Primera Guerra Mundial llevaron a ia idea de que dosis mas pequetias de estos farmacos poctan utlizarse en el tratamiento de tumores de célula de a médula 6sea, Por timo, la lobservacién de que ciertos tumores de telidos que responden a las hormonas, por ejemplo los tumores mamarios, podr‘an disminuirsu volumen después de la ooforectomia llevé a la idea de que podrian antagonizarse sustancias endégenas que favorecen el crecimiento tumoral. Los compuestos quimicos que logran cada uno de sus objetivos son en realidad los antecedentes intelectuales de los quimioterapéuticos utilizados hoy en dfa para el Hay cuatro tipos generales de tratamientos para el cancer generalizado, Los firmacos quimioterapéuticos “citot6xicos” convencionales se desarrollaron a partir de la observacin de que estas “pequertas moléculas” (casi siempre con masa molecular <1 500 Da) pueden induci la regresién sustancial de tumores experimentales en animales. Se trata de compuestos que actdan sobre todo en la estructura del DNA ola segregacién del mismo ‘como cromosomas durante la mitosis. Los agentes dirgidos son moléculas pequetias o "productos biolégicos" (casi siempre macromoléculas como anticuerpos 0 citocinas) disefiados y desarrallados para interactuar con un blanco molecular definido, importante para mantener el cardcter maligno lo que se expresa en las células tumorales. Como se describe en el capitulo 1026, los tumores exitosos tienen vias bioquimicas activas que conducen la proliferacién descontrolada mediante la accién de productos oncogénicos, pérdida deinhibidores del ciclo celular o pérdida de a regulacién de la muerte celular, y que adquirieron la capacided para replicarsus cromosomas de manera indefinida, Invadir, usar metastasis evadiral sistema inmune. Los tratamientos dirigidos buscan aprovechar los rasgos biolégicos que determinan el comportamiento biol6gico anormal como base para los efectos terapéuticos. Los tratamientos hormonales (la primera forma de tratamiento dirigido) aprovechan las vias bioquimicas que permiten la funclén de estrdgenos y andrégenos, la cual es su base terapéutica para los pacientes con tumores de origen mamatlo, prostitico, uterino y ovéric. Las terapias biol6gicasa menudo consisten en empleo de macromoléculas con un blanco particular (p.e), anticuerpos contra un factor de crecimiento 0 citocina) 0 que tienen 'scapacidad para regular el crecimiento de las células tumorales 0 Inducir una respuesta inmunitaria del hospedador para matar las células tumorales, Pr tanto, los tratamientos biolégicos no sélo incluyen terapéutica con anticuerpos, sino con citocinasy Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 9/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea genes: QUIMIOTERAPIA Principios La utilidad de cualquier Farmaco depende del grado en que una dosis determinada tenga un resultado itl (efecto terapéutica; en el caso de los antineoplésicos, toxicidad de las células tumorales) y noun efecto t6xico para el hospedador. indice terapéuticoes el grado de separacién entre las dosis toxicas y terapéuticas. En realidad, los f4rmacosctiles tienen indices terapéuticos grandes, y esto suele ocurir cuando el blanco del compuesto se expres en el sitio que causa la enfermedad, no en telidos normales. En general, la toxiidad de un frmaco para un tejido o tipo celular depende de ia expresién diferencial del bianco de un mecicamento ene! tipo celular “sensible”, 0 por la acumulacién o eliminacién diferencia de farmaco en ccompartimientos con mayor o menor toxicidad,respectivamente, Los quimioterapéuticos actuales tienen la desafortunada propiedad de que sus blancos estén tanto en tejides normales como tumoral. Por tanto, su indice terapéutico es relativamente estrecho. Lafigura 103e-2ilustra los pasos en el desarrollo de un térmaco antineoplésico. Después de demostrar su actividad antitumaral en animales, los ‘compuestos que pueden ser tiles se someten a una evaluaci6n adicional para definir el esquema de administracién éptimo y legar a una formulacién dlisefiads pare una via ce administracin y control determinados. Las pruebas de seguridad en dos especies con un esquema de administracién anélogo definen la dosis inicial para un estudio de fase I en seres humanos, usualmente pero no siempre, en pacientes con céncer que agotaron los tratamientos “estindares” (ya aprobados). Por la general, la dosisinicial es un sexto aun décimo de la dosis que caus toxicidad cil de revert en la especie animal mas sensible. Luego se admin’stran dosis crecientes del farmaco durante el estudio de fase Len seres humanos hasta observar toxicidad reversible. La toxicidadlimitante de la dosis (DLT, dose-limiting tonicity} define una dosis que causa mayor toxicidad dell aceptable en la préctica habitual, lo que permite defini la dosis tolerada méxima inferior (MTD, maximum-tolerated dose). De ser posible, a toxicidad se relaciona con las concentraciones plasméticas, Por lo general la MTD 0 una dosis apenas menor a éstaes la dosis adecuada para los estudios de fase 2, en los que se administra una dosis fifa aun conjunto homogéneo de pacientes con un tipo de tumor particular en un esfuerzo por defini sie férmaco induce la regresién de las neoplasias. En un estudio de fase 3 se buscan indicios de mejoria en la sobrevida o en el tiempo hasta el avance de la enfermedad por efecto del farmaco, en comparacién con una poblacién control apropiadsa, que por lo general recibe un tratamiento con el “esténdar deatencién” aceptable. Un resultado favorable en un estudio de fase 3 es la base de laaplicacin para que una agencia reguladora apruebe el nuevo producto confines de comercalizacién como un agente seguro y con una medida de efectividad clinica, Pasos para el descubrimiento y desarrollo de farmacos, La actividad preclnica(arribal en cinceres de modelos animales puede utilizarse como prueba para apoyarla entrada de un Farmaco elegible, en estudios en fase | en seres humanos, afin de definir a dosis correcta y observar cualquier efecto antitumoral clinico que pueda ocurir. Entonces, el firmaco puede avanzar a estudios en fase Il dirigidos contra tipos de céncer especifcos con una cuantificacién enérgica de efectos antitumorales (centro). Los estudios en fase Il, pueden entonces revelar la actividad o el no tratamiento (abajo). Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 10/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access Medicina, (eee ‘Modelo precinico (p. 6] rata 9 ratén) No tratado 8 2 Re 3 Gitostatico 2 E & Gitotdxico Tiempo eTiempo? “Tumor Tumor ‘Tratamiento A Porcentaje de curacién Tratamiento Bo no Ry, Tiemna Jr eso, ag cis Hon. Pos de Medea eer, Derechos Necmwil eauenson. Ceechas Resende. La respuesta, definida como la reduccién tumoral, es elindicador més inmediato del efecto farmacolégico, Para que tengan valor inico, tas respuestas deben traducirse en un benefici clinico. De manera convencional, esto se determina por una mejorfa en la sobrevida general, o al menos en la prolongacién del periodo hasta el avance dela enfermedad. Karnofsky estuvo entre (os primeros en defender Ia evaluacién de un agente Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 11/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea ‘quimiaterapéutico mediante a cuaniicacion cuidadasa de su efecto en eltamafio tumoraly en usar estas mediciones para tomar decsiones objetivas sobre el tratamiento adicional de un paciente particular o para a evaluacién clinica adicional del potencial de un férmaco Por convencién, tuna respuesta parcial (PR) se define como la disminuclén deal menos 50% en el rea bidimensional de un tumor, la respuesta completa (CR) indica la desaparicin del tumar; la progresin dela enfermedad se refiere al crecimiento de las lesiones en25% respecto de la valoracininicial oa la mejor respuesta, oa la aparicin de nuevas lesiones, y la enfermedad estable nose ajusta& ninguna de estas categorias, Los nuevos sistemas de evaluacién, como los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST),usan la medicién unidimensional, pero la intercin es similar, definir de manera ‘igurosa los indicios de actividad del férmaco para evalua su utilidad en el paciente. Por convencién, un quimioterapéutico activo ene tasas de PR de ‘al menos 20 a 25% con efectos colaterales reversibles que no ponen en peligro la vida, y asi puede ser adecuado para evaluar sueficaca en estudios de fase 3 en comparacién con la terapéutica esténdar ola ausencia de tratamiento. Se hacen esfuerz0s activos para cuantificar los efectos de los antineoplésicos en a calidad de vida, Los estudios clinicos de férmacos oncolégicos usan una escala de graduacién de toxicidad en la que los efectos téxicos de grado 1 no requieren tratamiento; ls de grado 2 necesita tratamiento sintomtico, pero no ponen en peligro la vida; los de grado pueden poner en peligro la vida sino se tratan; os de grado 4 en realidad ponen en peligro la vida, y los de grado § son los que causan la muerte. EL desarrollo de firmacos dirigidos puede avanzar de manera muy distinta, Aunque se realizan estudios clinicas de fases 123, elandisis molecular de los tumores en seres humanos permite una definici6n precisa de la expresién del blanco molecular en el tumor, necesario para la acci6nrelevante del Farmaco, a informacion permite la seleccién de pacientes que expresan el blanco molecular del férmaco para que participen en los estudios de todas las fases. Estos pacientes tienen mayor probabllidad de una respuesta dtl al férmaco en virtud de exaresar el blanco molecular en el tumor. Los studios clinicos pueden disefarse g2ra incorporar una valoracién del comportamiento del blanco molecular en relacién con el férmaco (estudios farmacodinémicos). Lo ideal es que se conazca ls concentraci6n plasmitica que afects al blanco molecular para que no sea necesatio el incremento dela WTO. En su lugar, la corvelacin dela toxicidad del hospedador con el alcance de una “dosisbiolégica éptima” se vuelve un criterio de valoracién mmésrelevante para los estudios de fase 1 y de fase 2 tempranos con los farmacos drigidos Las estrateglas terapéuticas oncolégicas titles que emplean agentes quimioterapéuticos convencionales, productos dirigidos,tratamientos hhormonales 0 biol6gicos tienen uno de das resultados valiosos. Pueden inducir fa muerte de las células malignas, lo que deriva en reduccién del tumor con la mejoria consecuente en la sobrevida del paciente, o prolongan el tiempo hasta el avance de la enfermedad, Otro resultado posible es inducir la diferenciaciéno latenciade las células cancerosas, con pérdida dela capacidad de repicacién de las células neoplisicas y recuperacién de is propiedades fenotipicas semejantes alas de células normales. El bloqueo dela diferenciacién celular normal podrfa ser un elemento clave en la patogenia de algunas leucemias. La muerte celulares un proceso regulado de manera estrcta. Necrosisse refiere a a muerte celular inducida, por ejemplo, poreléafofisico, con las caracteri cas de edema celular rotura de la membrana, La apoptosis, o muerte celular programada, se refiere aun proceso muy ordenado en el que is eélulas responden con la muerte a estimulos definidos y recapitula la muerte celular necesaria que tiene ugar durante la ontogenia del organismo. Los agentes quimioterapéuticos pueden inducir necrosis y apoptosis. La apoptosis se caracteriza por condensacién de cromatina (lo que genera “cuerpos apoptésicos"), merma celulary, en animales vivos,fagocitosis por parte de las células estromales circundantes sin seas de inflamacién. Este proceso esté regulado por sistemas de transduccién de sefal queinducen la muerte celular después de llegar a certo nivel de lesién o en respuesta areceptores especificos en la superficie celular que median ls respuestas de muerte celular isolégica, como ocurre en el organismo en desartolloo en lafuncién normal de las células inmunitarias. La inluencia en la apoptosis por manipulacién de las vias de transduccién de sefales ‘surglé como una base para comprender las acciones de los férmacos y para dsefiar nuevas estrategia afin de mejorar su empleo. La autofagia.es una respuesta celular ala lesin en la que la célula no muere al principio, sino que se cataboliza ce tal manera que puede conducir ala pérdida de su capacidad para replicase. Lainteracci6n de un quimioterapéutico con su blanco molecular induce una “cascada” de pasos adicionales de sefialzacién,y és es una perspectiva general de cémo actan los tratamientos oncoldgicos. Al final, estas seales conducen ala muerte celular porque activan una “fase de ejecucién’ en la que se actvan las proteasas, nucleasas y reguladores endégenos dea via de la muerte celular (fg. 103e- 3) Integracién de las respuestas de muerte celular. La muerte celular por medio de un mecanismo de apoptosis requiere dela participacién activa dela célula.n respuesta a lainterupcién del factor de crecimiento (GF ola propagacién de ciertassefales de muerte que envian lascitocinas (o.€)., receptor de factor de necrosis tumoral [TNF-R)), se activan las proteasas de aspartilo de cisteina(caspasas) "corriente arriba”, que directamente dligieren las proteinas ctoplasmaticasy protefnas nucleares con la ulterior activacin de caspasas “corrente abajo"; éstas activan las nucleasas, lo Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 12/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. ‘ual provaca [a ragmentacion del DNA caracteristica que constituye el simbolo dela apoptosis Los antineaplasicos que crean lesiones del DNAS alteran la funcin del huso mitético al parecer activan aspectos de este proceso a través de una via que parece provocarlesiones mitocondrales, quiz por activacin dela transcripcin de genes cuyos productos pueden produc o modular a toxicidad de los radicales libres, Adems, el dafio de la membrana con activacién de as esfingomielinasas desemboca en la produccién de ceramidas que pueden tener una accién directa sobre las mitocondrias, La proteina antiapoptésica bel2 tenia la toxicidad mitocondrial, mientras que los productos génicos proapoptésicos como bax antagonizan la accién del bel2, Las mitoconcrias daiadas liberan citacromo Cy factor de activacién de la apoptosis (anoptosis-activating factor, AP? el cual puede actvar directamente la caspasa 3, lo que da lugar ala propagacién de una sefal directa a otras caspasas corrente abajo por medio dela activacién de proteasas. La mitocondria también ibera factor inductor de apoptosis apoptosisinducing facto, AIF} y luego puede experimentar transposicién {traslocacién) al ndcleo, unirse @ DNA y generar radicales libres que darien mas el DNA, Un estimulo proapoptésico adicional es ia proteina bad, que puede formar un heterodimero con miembros de a familia del gen bel2 para antagonizar la apoptosis. Sin embargo, es importante lel hecho de que la funciéa de la proteina bad puede retardarse por su secuestio en forma de fosfo-bad por medio de as proteinas adaptadoras 14-3- 3. Lafosforlacin de bad esté regulada por accién dea cinasa de AKT en una manera que define cémo los factores de crecimiento que activan ésta pueden retrasarla apoptosis y promover la sobrevida celular. 35 kgs Trai digi y eos: den sahes de mace ‘eden 198 ee | 1 Los compuestos dirigidas difieren de los quimioterapéuticos en que no causan lesiones macromolecularesindiscriminadas, sino que regulan la actividad de vas particulares, Por ejemplo, latirosincinasa de la proteina de fusién 210°C impulsa la leucemia mieloide crénica (chronic myeloid leukemia, CML) y HERZ/neu estimula la proiferacin de clertos cdnceres mamaria. El tumor se ha descrito como “adicto” ala funcién de estas moléculas en el sentido de que sin la accién sostenida dela via, lacélula tumoral no sobrevive, De esta manera, los agentes dirgidos contra p210%"*! (o HERZ/neu pueden alterar los tumores “umbrales" impulsados por estas moléculas para conducitios ala apoptosis sin causar realmente ‘cualesquiera lesiones moleculares, como rotura directa de cadenas de DNAo funcién de membrana alterada ‘Aunque los mecanismos apoptésicos son importantes en la regulacin dela pralferacién celular y el comportamiento de las élulas tumorales in vitro, no esté ciaro sin vivo todas las acciones de los quimioterapéuticos que causan (a muerte celular pueden atribuirse a mecenismos apoptésicos, Sin embargo, los cambios en las moléculas que regulan la apoptosis se relacionan con los resultados clinicos (p.¢. la expresin excesiva de bcl2en Ciertos linfornas confiere un mal pronéstico; la expresién de bax proapoptésica se relaciona con un mejor resultado después de a quimioterapia para carcinoma ovérico) Es necesario comprender mejor larelacién dela muerte celular y os mecanismos de sobrevida celular. Los quimioterapéuticos pueden usarse para el tratamiento de céncer activo y con manifestaciones clnicas. En algunos casos, el objetivo de tal tratamiento es curar el céncer, sea, eliminar todo indicio clinica y patol6gico de enfermedad y regresar al paciente a una sobrevida anticipads igual a ia dela poblacién general. En el cuadro 103¢-3A se mencionan los tumores que se consideran curables con los antineoplésicas generalmente Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 13/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea disponibles cuando se utlizan para combatir canceres diseminados 0 metastasicos, Si un tumor se circunscribe @un solo sitio, debe considerarse formalments la cirugiao la adioterapia primaria, ya que estas modalidades de tratamiento pueden ser curativas como tratamientos locales. La uimioterapia puede utilizarse tras el fracaso de estas modalidades para erradicar un tumor local o come parte de un método multimodal para ofrecer tratamiento primario a un tumor clnicamente circunscrito. En este caso puede permitr ia conservacién del érgano cuando se administra con raciacién, como en [a laringe u otras localizaciones de las vias aéreas superiores;o bien sensibilizar tumores a la radioterapia cuando se administra, por ejemplo, a pacientes que reciben al mismo tiempo radiacin para el tratamiento de un céncer de pulmén o de cuello uterino (cuadro 103e-38).La uimioterapia puede administrarse como coadyuvante, es decir, ademds de la intervencién quirigica 0 dea radiacién (euadro 103e-2C), incluso después que se ha resecado todo el tumor clnicamente ostensible. Esta aplicacién de la quimioterapia puede tener potencialcurativo en las neoplasias de mama ycolorrectales, ya que procura eliminar el tumor clinicamente no manifiesto que pudo haberse diseminado, Como se mencion6, los tumores pequetios a menudo tienen fracciones de crecimiento altas, por lo cual son intrinsecamente més susceptibles a la accién de los farmacos antiproliferativos. Respuesta de los tumores con quimloterapla ‘A Tumores avanzados conposiblidad de curacién Leucemialinfoide aguda y miloide agua ( sfadutos) fermedad de Hodgkin (nfs y adultes) Infloras: algunos tipos (rio y adultos) Neoplasias de células germinales Carcinoma embrionaro Teratocarcinoma Seminoma odsgerminoma Neoplasia tofoblisticagestacional Neoplasia enifos Tumor de Wilms Rabdomiocarcinoma embrionario Sarcoma de Ewing Neuroeptlioma peiffrico Neuroblastoma Carcinoma pulmonar mierocico Carcinoma de overo 8, Tumores avanzados con posibi lidad de curacién por quimioterapia y radioterapia Carcinoma escammosoeabetay cello) Carcinoma epidermoid (no) Carcinoma de mama Carcinoma de culo utring Carcinoma pulmenarno microctteo (estado I) Carcinoma pulmonar mcrocico ©. Tumores con posiblidad de curacién por quimioterapla coadyuvante dela cirugis Carcinoma de mama Carcinoma colorectal? Sarcoma ostebgeno Sarcoma deteldosblandos , Tumores con pos eerias recdvantes inode ymieloide idad de curacién con “dosis altas* de quimioterapia y apoyo de células madre Inflomas recdvantes, odgkiny no Hodgkin Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 14/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina. fovea Teasers mvelids craica Mista mitiple sndan con la quimloterapla,pero no curan Carcinoma de vejgn & Tumores que s Leucemia mieloide crnica Leucemia de cule pilosa Leucemialinfoctica exénica Informa: alguoas tipos Mistomamltiple Carcinoma géstrico Carcinoma decuello uterine Carcinoma endometia Sarcoma detejdosblandos Céncerde cabeza cuello Carcinoma de cortezasuprarenal Neoplasias de cluas dels isltes Carcinoma de mama Carcinoma colorectal Cercinama ena F. Tumores que en estadlos avanzados responden pocos Is qulmloterapla 1, Carcinoma de pincreas Neopasis de a vis bares Carcinoma de toides Carcinoma de volo Carcinoma pulmonar no microctica Carcinoma de préstata Melanome 8, Carcinoma hepatocelulor 9, Céncer de eléndulassalivates Serecto también recbe racoterapia La quimicterapia neoadyuvante se refiere ala administracin de quimioterapia antes de procedimiento quirirgico ola radiacién local al tumor en un esfuerzo por intensficar el efecto del tratamiento local La quimioterapia se emplea de manera sistemstica en regimenes de dosis"convencionales". En general, tales dosis producen efectos secundarios ‘apucos reversibles que consisten principalmente en mielosupresién transitoria, a veces sin efectos t6xicos gastrointestinales (néusea), que se cantrolanfécilmente. Los esquemas de quimiateraple de dosis alta se basan en la observaclén de que la curva de dosis-respuesta de muchos antineoplésicos es bastante abrupta y una mayor dosis puede producir un efecto terapéutico notablemente mayor, aunque las complicaciones pueden poner en peligro la vida y requieren un soporte intensivo, por lo general en forma ce soporte de la médula ésea o de céluias progenitoras del propio paciente (autotrasplante o de donantes compatibles para los locusde histocompatiblidad (alotrasplante) oestrategias de *rescate” farmacolégico para reparar el efecto de las doss altas de quimioterapia en los tejidos normales. Los reghmenes de dosisaltas tienen un potencial curative claro en contextosclinicos especificos (cuadro 103e-2), Sina es posible lacuracién, debe iniciarse quimioterapia con el objetivo de paiaralgin aspecto del efecto del tumor en el hospedador. En esta indicaci6n, el valor se percive por ls demostracién de un mejor alivio sintomstico, sobrevida sin progresién o sobrevida general por determinado tiempo desde la intervencién terapéutica en la poblacién tratada, en comparacién con una poblacién control relevante establecida como resultado del arotacolo de investigacién clinica u otro estudio comparativo. Estos protocoles de investigacién clinica son la base para la aprobacién de a U.S. Food and Drug Administration (FDA) de un tratamiento oncolégico particular como seguro y efectivoy son el estindar de comparacién de laestrategia Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.178 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 15/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,Access +Medicina footer ‘asada en evidencias para el uso de quimioterapéuticos. Los tumores que por lo general pueden abordarse en forma significativa con Intencion| pallativa slistan en el cuadro 103€-2E. Es frecuente que los sintornas relacionados con el tumor se manifiesten por dolor, pérdida de peso o algtin sintoma local relacionado con el efecto del tumor en las estructuras normales. Los pacientes tratados con intencién paliativa deben ser conscientes de su diagnéstico y de as limitaciones de los. tratamientos propuestos, tener acceso a estrategias paliativas y tener un “estado funcional" apropiado, de acuerdo con algoritmos de valoracién como el disefiado por Karnofsky (cuadro 99-4) oel del Eastern Cooperative Oncology Group ECOG} (cuadro 99-8). Los pacientes con estado funcional cera del ECOG (performance status 0, S0) no presentan sintomas; los pacientes con PSI reciben tratamiento ambulatorio pero tienen imitaciones para la actividad fsica extenuante; aquellos con PS2 reciben tratamiento ambulatorio pero son incapaces de trabajar y de mantenerse de pie hasta 50% o més del tiempo; los que presentan PS3 pueden realizar cuidados personales limitados y permanecer de pie menos de 50% del tiempo: los pacientes con PS4 estén completamente confinados a una cama sillay son incapaces de realizar cuidados personales. Los pacientes PSO a PS2 suelen considerarse apropiados para el tratamiento palativo (no curativo}. i existe potencial curatvo, incluso los pacientes con un mal estado (funcional tratados con regimenes similares. funcfonal pueden tratarse, per su pronéstico suele ser peor que el de los pacientes con un buen e CCURDRO 0204 Antineoplésicos més usados Férmaco Efectos téxicos Interacciones y aspectos importantes Férmacos que interactéan de modo directo con DNA Alquilantes Celoosfamida Médula dseainderidadrelatva_ Senecesta del metabolismo heptico para activarlahastalaforma e plaquetas) de mostaza de fosforamida acroleina 8 ists ‘Mesna protege contra dato vescal por “dosis tas" ‘Algulantecomun? Corazin (si les) Mectoretamina Médula sea Uso tépicoeneinfoma cuténeo Vesiante Néuses Clorambucilo Médula dsea ‘Alguilantecomun? Metta Médula dsea nivel més bajo tardlo) La dsminucén de a funcién rena retrasa a depuracién ‘Aparato Gl (dis atas Ccormustina nu] ula 6s (nivel més bajo taro ‘Aparato Gt, higado(dosis alt) Rifones ‘omustina (CCNU} la 6sea nivel més ba taro Nostamida Mietosopresion Andlogo oe ciclofastamids Volga Debe usarse mesna Sistema nervioso Mayor actividad, contra neoplasia ysarcomastestculares Acidosis metabslica Downloaded 2021-5-10 11:58 P Your IP is 177.228.108.176 Capitulo 103e: Principio del tratamiento del cancer, Edward A, Sausvile; Dan L. Longo Page 16/49 ‘©2021 McGraw Hil Al Rights Reserved. Terms of Use « Privacy Policy Notice - Accessibiliy,