ResearchG

ate
Vedeți discuțiile, statisticile și profilurile de autori pentru această publicație la: https://www.researchgate.net/publication/327764100

Investigații și CAPA: Sistem de calitate pentru îmbunătățirea continuă în industria farmaceutică

Articolul · noiembrie 2017

CITAȚII CITEȘT
E
2,556

2 autori , inclusiv:

Rajesh kumar Jain

Universitatea Nirma

59 PUBLICAȚII 24 CITAȚII

VEZI PROFIL

Unii dintre autorii acestei publicații lucrează și la aceste proiecte conexe:

IMPLEMENTAREA 5S LA CENTRELE DE SĂNĂTATE GUVERNAMENTALE DISTRICTULUI AHMEDABAD Vezi proiect

Cărți editate/autorizate Vizualizați proiectul

Tot conținutul care urmează acestei pagini a fost încărcat de Rajesh kumar Jain pe 20 septembrie 2018.

Utilizatorul a solicitat îmbunătățirea fișierului descărcat.

 Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice
ISSN: 2455-698X
Factorul de impact: RJIF 5.22
www.pharmacyjournal.in
Volumul 2; Problema 6; noiembrie 2017; Pagina nr. 47-54

Investigații și CAPA: Sistem de calitate pentru îmbunătățirea continuă în industria farmaceutică

1
Sanjay Kumar Jain, 2 Dr. Rajesh Kumar Jain
1
Doctorand, Universitatea Nirma, Ahmedabad, Gujarat, India
2
Profesor, Managementul operațiunilor, Universitatea Nirma, Ahmedabad, Gujarat, India

Abstract
Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (USFDA) este o agenție de reglementare a sănătății responsabilă de
îngrijirea sănătății cetățenilor Statelor Unite ale Americii (SUA). Investigatorul de la agenție efectuează un audit de reglementare al
substanței medicamentoase și al site-ului de fabricație a produselor medicamentoase ca parte a verificării conformității cGMP.
Auditul de reglementare este efectuat pentru unul sau o combinație de trei motive (1) Inspecție pre-aprobare (PAI) înainte de
aprobarea produsului medicamentos (2) Inspecție regulată cGMP și (3) Audit pentru cauza. Dacă în timpul auditului se observă orice
neconformitate, anchetatorul citează observația pe formularul „FDA 483” (de aceea observațiile sunt cunoscute în mod popular ca
483 observații). Citările legate de investigații inadecvate și CAPA sunt întotdeauna în fruntea tuturor observațiilor.
Eșecurile sunt inevitabile în orice organizație; cu toate acestea, este important ca organizația să efectueze o investigație detaliată
pentru a identifica cauza principală a neconformității sau eșecului raportat, pentru a lua măsurile corective adecvate pentru a evita
reapariția. Organizațiile proactive nu așteaptă ca eșecul să fie raportat, ci iau măsuri preventive pentru a îmbunătăți sistemul. Aceste
organizații cred în identificarea potențialei neconformități prin efectuarea evaluării riscului de calitate și luarea măsurilor preventive
adecvate pentru a atenua riscul și astfel a evita apariția neconformității sau a eșecului. Organizația proactivă nu numai că
economisește bani prin evitarea acestor defecțiuni ale loturilor, ci și evită eventualele întrebări/observații în timpul auditurilor de
reglementare. Această abordare proactivă va îmbunătăți parametrii de calitate ai organizației și va reduce frecvența auditurilor de
reglementare, deoarece agenția determină frecvența de audit pe baza revizuirii indicilor de calitate ale organizațiilor.

Cuvinte cheie: industria farmaceutică, investigație, acțiuni corective și acțiuni preventive (CAPA), evaluarea riscurilor, în afara
specificațiilor (OOS), abatere, bune practici de fabricație (GMP)
■ Nerespectarea sistemului de calitate unitatea de calitate trebuie să se asigure că problemele de
■ Plângere la piață calitate sunt investigate în mod adecvat, fiind o cerință de
■ Abatere de la orice standard stabilit reglementare. Consultați Tabelul 1, care subliniază cerințele de
■ În afara specificațiilor (OOS) reglementare pentru investigarea autorităților sanitare ale
■ Retragerea produsului Administrației pentru Alimente și Medicamente din India
(FDA), Administrația pentru Alimente și Medicamente din
Toate situațiile de mai sus din industria farmaceutică sunt Statele Unite ale Americii (USFDA) și autoritățile de sănătate
nefavorabile sau nedorite. Odată ce apare o astfel de situație, ale Uniunii Europene (UE).
Tabelul 1: Cerințe de reglementare pentru investigații
Natura problemei Autoritatea de Sănătate a
India FDA 1 US FDA 2
de calitate UE 3

1 Introducere
De ce Investigații
Eșecul se referă la starea sau condiția de a nu îndeplini o specificație dezirabilă sau predeterminată și este privită ca opusul
conformității. Investigația este procesul de colectare și analiză a datelor pentru a determina cauza non conformitate sau eșec. În
industria farmaceutică, eșecul sau neconformitatea pot apărea din oricare dintre următoarele motive. ■ Eșecul produsului (La etapa
de testare a lansării / Etapa de testare în proces / Testarea de stabilitate)
2■ Defecțiunea utilității [de ex. Sistem de apă – Apă purificată/Apă pt injectare, Incalzi ventilare si aer
condiționare sistem - Incalzi Ventilare și Aer
Climatizare (HVAC), sistem de aer comprimat]
3 Raport de anchetă

4
7
 Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice
■ Cerințe generale - O revizuire a
■ Ancheta de
■ Toate reclamațiile referitoare la produs plângeri, rechemari, returnate sau
reclamații
Reclamații / calitatea va fi atent revizuită și înregistrată salvate medicament
Returul produsului conform procedurilor scrise. Fiecare produse, și
■ O recenzie a tuturorcalitate-
legate de se intoarce,
/ Rechemarea plângere va fi investigată/evaluată de către investigatii.
plângeri și aminteste
produsului personalul desemnat al companiei și vor fi ■ Dosar plângere – Cercetarea
si investigatiile efectuate
păstrate înregistrări ale investigațiilor și plângerile pieței
la momentul respectiv.
măsurilor de remediere luate. ■
Întors medicament
produse -
■ Producție principală și Control
înregistrări – Investigarea abaterilor ■ Documentație și
de randament; ancheta de orice
■ Productie record revizuire – abateri semnificative la
Investigarea oricărei discrepanțe eșantionare, inspectare și
■ Trebuie să fie scrise microbiologice inexplicabile sau eșec a unui lot sau a testare;
program de monitorizare pentru diferite
oricărei componente ale acestuia de a ■ Documentație și
Abatere / Non tipuri de apă. Rezultatele trebuie să justifice
îndeplini oricare dintre specificațiile ancheta de orice
conformitate / frecvența eșantionării și testare.
sale, indiferent dacă lotul a fost deja abateri semnificative în
discrepanță Se efectuează investigații și se iau măsuri
distribuit sau nu. producție;
corective în cazul abaterii de la limitele
prescrise.
■ Responsabilitati de control al calitatii ■ A revizuire de toate
unitate de investigare a erorilor abateri sau neconformități
observate în timpul testării. semnificative,
■ Investigarea discrepanțelor în Investigațiile aferente
reconcilierea etichetelor acestora.
■ Ancheta de deteriorare
observate
Sursa : Autorii l-au dezvoltat pe baza resurselor menționate în referințele 1,2 și 3 în probele de rezervă
Din Tabelul 1 reiese clar că toate cerințele de reglementare atunci când evenimentul neașteptat este raportat. Acest lucru
menționate mai sus sunt investigații aproape similare pentru ajută auditorul în timpul examinării, că decizia este luată pe
gestionarea oricăror erori/abateri/reclamații/retur de produs baza științei bune și sistemul de calitate al organizației
pentru industria farmaceutică. Este important ca o organizație să îndeplinește cerințele de conformitate.6 .
aibă o procedură standard clară de operare a sistemului de este o abilitate la fel de importantă. Raportul se redactează în
investigare pentru o abordare consecventă pentru a identifica cronologia constatărilor și se explică de la sine atunci când orice
cauza principală a oricărei afecțiuni nedorite. persoană trimite documentul în special investigatorului în timpul
auditului de reglementare. La redactarea raportului de
2.1 Studiu aferent de anchetă și CAPA investigație se ține cont de următoarele:
Sistemul CAPA este subsistemul cel mai frecvent inspectat în ■ Respectați faptele: scrieți informații care sunt adevărate și
timpul auditurilor de reglementare. Investigații inadecvate și susținute de dovezi documentare.
sistemul CAPA, lipsa analizei cauzei principale sunt printre cele ■ Evitați comentariile personale: Nu puneți opinii personale.
mai frecvente observații citate de autoritățile de reglementare. S- ■ Păstrați-vă limbajul simplu: limbajul trebuie să fie simplu,
a ajuns la concluzia că, dacă nu se oferă angajaților o instruire propozițiile trebuie să fie scurte și concise.
adecvată și nu sunt determinate cauzele exacte, șansele de ■ Evitați cuvintele vagi: evitați să folosiți cuvinte vagi, cum
soluții incorecte pot crește în industria farmaceutică 34 . ar fi „de obicei” sau „mai ales”.
Sistemul CAPA este o componentă critică a unui SMC eficient ■ Ordinea cronologică: Raportul de investigație va fi scris în
și trebuie să mențină o relație strânsă cu alte subsisteme ale ordinea cronologică a constatărilor, detaliilor experimentale
calității. Scopul final al oricărei companii reglementate trebuie și inferențelor.
să fie acela de a avea un sistem CAPA care să fie conform,
eficient și eficient. Toate subsistemele relevante care pot Un raport de investigație bun pentru orice problemă de calitate
produce non conformitățile trebuie să facă parte din proces. Un trebuie să aibă următoarele titluri
proces CAPA eficient este un instrument excelent pentru a
îmbunătăți sistemele și procesele calității; efortul inițial merită 3.1 Definirea problemei de calitate
dacă este bine planificat și executat corect5 . Definirea problemei sau problemei de calitate este vitală pentru
Atunci când o companie desfășoară o investigație a a cunoaște faptele despre problemă și pentru a determina
evenimentului bine documentată, ea informează procesul de direcția investigației. Titularul investigației trebuie mai întâi să
mutare a terapiei prin dezvoltare, efectuarea de modificări de menționeze în mod clar că care este neconformitatea
formulare sau proces, revizuirea documentației interne, (observarea) făcând referire la cerința standard. Răspunsul la
modificarea configurațiilor de ambalare sau ajutând la luarea întrebările de mai jos ar ajuta la definirea corectă a problemei
deciziilor critice. Poate fi unul dintre cele mai importante calității- ■ Ce s-a observat?
documente pe care le generează o companie, deoarece oferă ■ Cine observase?
rațiunea și procesul de gândire pentru deciziile care trebuie luate ■ Când a fost observat?
4Efectuarea investigației este o abilitate de a identifica și stabili 6constatările lor și munca bună din cauza raportului de
5cauza principală exactă, dar uneori organizația nu reușește să investigație scris prost. Prin urmare, redactarea unui raport de
prezinte investigație bun

4
8
 Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice
■ Unde s-a întâmplat?
■ Cum s-a întâmplat?
3.2 Obiectiv
Obiectivul efectuării oricărei investigații va fi următorul ■
Identificarea cauzei principale/cea mai probabilă cauză
principală ■ Pentru a efectua evaluarea impactului
■ Pentru a recomanda CAPA
3.3 Domeniul de aplicare
Sfera investigației trebuie să fie clar dacă investigația urmează
să fie efectuată limitându-se la lotul care face obiectul anchetei
sau la alte loturi din același produs sau la loturi de alt produs
medicamentos.
3.4 Echipa de anchetă
Echipa de investigație este o echipă interfuncțională formată din
membri din următoarele funcții
1. Departamentul de inițiere
2. Asigurarea calității
3. Controlul calității / Laboratorul de dezvoltare analitică
(ADL)
4. Formulare și dezvoltare (F&D)
5. Inginerie
6. Producție / Ambalare / Depozit
O singură persoană va conduce echipa de anchetă. Echipa se va
reuni pentru a face brainstorm cu privire la probabilitățile de
apariție a incidenței nedorite și va identifica sarcinile. Echipa va
enumera documentele care trebuie revizuite, iar liderul echipei
va distribui sarcinile identificate membrilor echipei pe baza
expertizei și aptitudinilor acestora. Echipa se va reuni din nou
după termenul convenit și va împărtăși concluziile membrilor
echipei. Este important ca toate constatările făcute în timpul
examinării documentelor și investigațiilor GMP să fie
documentate de echipă.
3.5 Ipoteza [7]
Ca parte a investigației, echipa poate scrie o ipoteză, care este o
presupunere educată și este o predicție specifică, testabilă, sau o
explicație propusă făcută pe baza dovezilor și raționamentului
ca punct de plecare pentru investigații ulterioare. În timpul
efectuării studiului pentru verificarea ipotezei, rezultatul poate fi
în favoarea ipotezei (confirma) sau împotriva ipotezei (nu
confirmă). De multe ori ipoteza este scrisă după cum urmează:
"Dacă ___[ Eu fac asta] ____, apoi ______[ acest]____ ar trebui
sa fie
rezultatul așteptat.” (Completați spațiile libere cu informațiile
adecvate din dovezi și raționament.)
3.6 Documente de revizuit
Echipa de anchetă va enumera toate documentele care trebuie
revizuite în cadrul anchetei, de exemplu
■ Înregistrare de producție pe lot
■ Înregistrarea ambalării lotului
■ Date de validare a procesului
■ Istoricul trecut- Rapoartele anterioare OOS/deviații
■ Specificația/STP existentă a organizației, furnizorului și
farmacopeei
■ Înregistrări/rezultate analitice
■ Starea de calibrare/calificare a instrumentului /
echipamentului
■ Fișa de pregătire a personalului
■ Interviu personalului implicat
■ Înregistrări/rezultate analitice
■ Tendințe anuale de revizuire a produselor
■ Documente GMP legate de lot
■ Date de stabilitate (expoziție și loturi comerciale)
■ Validarea metodei și transferul datelor
3.7 Instrumente de investigare
Echipa de investigație va selecta un instrument de investigare
adecvat, cum ar fi
■ Analiza modului de defecțiune și efectului (FMEA)
■ Diagrama cauză și efect (Diagrama oaselor de pește/
Diagrama Ishikawa)
■ De ce – De ce analiză
■ Diagrama arborelui defecțiuni
3.8 Constatările anchetei
Echipa de anchetă se va reuni din nou la
■ Discutați constatările în timpul examinării documentelor
GMP
■ Discutați observațiile și faceți concluziile
■ Discutați rezultatul experimentului planificat pe baza
ipoteza si trage concluzia
■ Planificați cursuri suplimentare de acțiune
Ori de câte ori este cazul, trebuie furnizate referințe de
îndrumare pentru orice studiu legat de protocol.
3.9 Evaluarea impactului
Evaluarea impactului este o componentă importantă a
investigației defecțiunilor pentru a evalua efectul sau influența
eșecului asupra calității produsului. Trebuie să se stabilească
dacă problema calității este limitată la lotul investigat sau la mai
multe loturi ale aceluiași produs sau pentru alte produse sau alte
loturi de ingrediente farmaceutice active (API) sau alte zone.
Decizia va fi justificată cu explicații științifice.
3.10 Cauze esentiale)
O cauză principală este un factor care a cauzat o neconformitate
și ar trebui eliminat printr-un proces sau îmbunătățire a
sistemului. Identificarea cauzei fundamentale este obiectivul
principal pentru efectuarea investigației. Cauza principală poate
fi una sau mai multe pentru neconformitatea existentă. Uneori,
cauza rădăcină exactă nu este stabilită nici după toate eforturile
făcute în timpul investigației. Cu toate acestea, echipa de
investigație va documenta cea mai probabilă cauză principală.
Cauza (sau cauzele) cea mai probabilă va ajuta la determinarea
acțiunii corective pentru a evita reapariția problemei existente
(sau a reduce semnificativ probabilitatea).
3.11 Eliminarea lotului
Unitatea de calitate va stabili decizia finală pentru
lotul/loturile/produsele care sunt afectate și va documenta în
mod clar dacă lotul (loturile) urmează să fie eliberat sau respins.
3.12 Acțiune corectivă și acțiune preventivă (CAPA) [8]
■ Corectare: Acțiune imediată luată pentru a corecta
4
9
 Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice
neconformitatea existentă pentru a evita alte daune
■ Acțiune corectivă: Acțiune întreprinsă pentru a elimina
cauza neconformității detectate sau alte situații nedorite
pentru a evita reapariția neconformității .
■ Acțiune preventivă : Acțiune întreprinsă pentru a elimina
cauza potențialei neconformități sau alte situații potențiale
nedorite pentru a evita apariția unei potențiale
neconformități .
Diferența dintre acțiunea corectivă și acțiunea preventivă poate
fi înțeleasă cu un exemplu, în care Persoana A și Persoana B
dețin o mașină și abordarea lor de a întreține mașina (Tabelul 2).

5
0
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

Tabelul 2: Acțiuni corective și acțiuni de

prevenire
Persoana Persoana
A B

Conduce cu grijă Conduce neglijent

Obțineți periodic întreținere preventivă a mașinii Reparați mașina numai după defecțiune
Acțiune înainte de defecțiunea mașinii (Eveniment Acțiune după defecțiunea mașinii (eveniment
nefavorabil) Abordare proactivă nefavorabil)
Actiune preventiva Abordare reactivă
Acțiune corectivă
Sursa : autori
3.13 Surse produsului,
potențiale de neconformitate cu
acțiuni corective reglementările, în
Următoarele sunt afara specificațiilor,
sursele posibile observații de audit
pentru a iniția intern etc. Odată ce
acțiunile corective problemele de
după raportarea calitate sunt
unui eveniment raportate, acestea
nefavorabil. Aceste trebuie investigate
evenimente conform cerințelor
nefavorabile dintr-o de reglementare
industrie pentru a identifica
farmaceutică pot fi cauza principală și
sub forma plângerii pentru a determina
clienților, abateri, acțiuni corective
eșec de lot, pentru a evita
rechemare de reapariția (abordare
produs, returnare a reactivă).

5
1
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

3.14 Surse ■ Revizuirea 483 a

potențiale de scrisorii de
acțiune preventivă observație/averti
Următoarele sunt sment emisă
către altă
posibile surse de organizație
inițiere a acțiunii
preventive înainte
■ Revizuirea
observațiilor
ca evenimentul raportate la alt
nefavorabil să fie loc de producție
raportat. Aceasta ■ Rezultate din
este o abordare tendințe
proactivă, deoarece
nu există nicio
problemă de
calitate/nu a fost
raportat niciun
eveniment
nefavorabil.
Acțiunile preventive
pot fi inițiate în
timp ce se evaluează
sau se revizuiesc
următoarele
■ Documentul
anual de
evaluare a
calității
produsului
pentru fiecare
produs
medicamentos -
Orice tendință
adversă pentru
orice parametru Sursa : autori
critic al Fig 2:
procesului Surse
(CPP) și atribut posibile
critic de calitate de acțiuni
(CQA) va fi preventive
investigată
pentru a
4. Studiu de caz
identifica cauza
principală și a privind acțiunile
lua corective
acţiune înainte Studiul de caz de
ca neconformitatea mai jos este despre
să fie raportată. investigația inițiată
■ Întâlniri de după raportarea
evaluare a unui eveniment de
managementului neconformitate.
■ Continuarea Oferă o idee despre
procesului de
verificare eforturile depuse
■ Evaluarea pentru a investiga
riscului de calitate pentru a determina

5
2
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

cauza principală și a eroare umană,

propune CAPA. Cel eroare
mai important, instrumentală
acțiunile corective sau eroare
materială.
propuse au fost
Astfel,
considerate eficiente probabilitatea
atunci când un erorii de
eveniment laborator a fost
nefavorabil similar exclusă.
nu s-a repetat după ■ Ca parte
monitorizarea de investigație
numărului definit de de producție, lot
loturi. Înregistrările de
producție ale
4.1 Definirea tuturor loturilor
problemei de au fost revizuite
calitate pentru cantitate
Rezultatele de de
uniformitate a materie primă
amestecului din distribuită, API
eșantionul de
amestec de tablete potenta
XYZ USP din calculul,
loturile de mai jos procesul de
(Tabelul 3) nu au fabricație,
respectat parametrii și
specificația „Testul randamentul
de uniformitate a lotului în etapele
amestecului (BU)”. critice și s-au
dovedit
Tabe satisfăcătoare.
lul 3: Astfel, a fost
Rezu exclusă
ltate probabilitatea
BU erorii de
pentr fabricație
u (proces, eroare
tablet
a
de om și
XYZ mașină).
Lot nr. Rău Min ■ Revizuirea
1 83.3% 49.3% rezultatelor
2 95.9% 73.6% anterioare
3 91.4% 60.8% privind
4 97.9% 77.1% uniformitatea
5 99.1% 83.2% amestecului
(BU) și
6 97.5% 83.2%
uniformitatea
Limită de Media tuturor rezultatelor testelor trebuie să fie între
conținutului
specificație 95,0% și 105,0% și RSD, NMT(CU) 5,0%. a arătat că
Sursa : autori un OOS similar
4.2 Ancheta a fost raportat
Mai jos sunt cele pentru BU
mai importante scăzut (s-a
rezultate ale concluzionat ca
investigației eroare de
■ Investigația diluție) și nu a
fost raportat
inițială de
niciun OOS
laborator a
pentru testul
arătat că nu a
CU.
existat nicio
eroare analitică, ■ Pentru a

5
3
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

confirma ipoteza S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10

(Ipoteza 1 92.3 65.3 64.2 49.3 99.3 72.9 101.0 99.6
„Dacă 100.4 73.6 100.3 82.8 100.0 100.9 101.7 100.0
amestecarea nu100.9 100.5 100.4 101.0 98.9 99.2 100.0 99.8
este efectuată Sursa : autori
corect conform
procedurii de Inferență
testare, ar Rezultatele
rezulta un mostrelor BU din
rezultat BU câteva locații s-au
scăzut”), analiza dovedit din nou a fi
a fost efectuată în partea inferioară.
prin re-
amestecarea ■ Pentru a
soluției stoc confirma ipoteza
pentru locația (Ipoteza 1
probei ID S1, S3 „Dacă
și S6 a Lotul nr. amestecarea nu
1 și rezultatele este efectuată în
obținute sunt mod
după cum corespunzător
urmează conform
(Tabelul 4): procedurii de
testare, ar
Tabelul 4: rezulta un
Rezultate BU rezultat BU
după scăzut”), analiza
remixare a fost efectuată
(Ipoteza 1) prin
ID-ul eșantionului Rezultatele Rezultate după
reamestecarea
Lotul nr. 1/S1 inițiale
89.3% soluției stoc
Lotul nr. 1/S3 86.9% pentru locația
Lotul nr. 1/S6 46.7% probei ID S1,
Sursa : autori S2, S3 și S6 din
lotul nr. 1 și
Inferență rezultatele
Aceste rezultate au obținute au fost
confirmat că următoarele
probele diluate (Tabelul 6):
inițial nu au fost
Tabelul 6: Rezultate
amestecate
BU după amestecare
corespunzător.
Rezultate inițiale Rezultate după amestecare
■ Pe baza 88.8% 99.4%
rezultatelor de 99.9% 101.0%
mai sus, probele 92.3% 99.2%
BU din 3 loturi 49.3% 100.7%
au fost re- Sursa : autori
preparate din Inferență
soluția stoc Aceste rezultate au
originală,
refiltrate și confirmat că
injectate în probele diluate
sistemul HPLC. inițial nu au fost
Rezultatele amestecate
obținute au fost corespunzător.
următoarele Aceste rezultate au
(Tabelul 5): confirmat, de
Tabelul
asemenea, că
5: rezultatele inițiale
Rezultate OOS nu s-au datorat
BU (%) comportamentului
după produsului și pare să
repreparar fie o eroare de
e laborator.

5
4
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

■ Cu toate acestea, utilizate pentru

întrebarea prepararea
ridicată de probei finale, a
echipa de arătat că
investigație: „De suprafața
ce există interioară a
rezultate scăzute acestor câteva
în mai multe articole de sticlă
ocazii”? Prin „A” este
urmare, pentru a poroasă și
evalua acestea sunt de
degradarea diferite mărci
probabilă care au fost
datorată recent introduse
sticlariei, 3
în laborator.
baloane
volumetrice (10 Echipa de
ml) au fost investigație a
agitate din nou bănuit că
și soluția a fost rezultatele
reumplută în scăzute ale BU
flacoanele se datorează
proaspete și utilizării unor
injectată în articole din
sistemul HPLC. sticlă specifice.
Rezultatele Așadar, sa emis
obținute sunt ipoteza că
următoarele „Dacă se
(Tabelul 7) utilizează
Tabelul sticlăria
7: specifică „A”,
Rezultat va avea ca
e BU rezultat rezultate
după BU scăzute”
reprepar (Ipoteza 2).
are Pentru a verifica
Rezultateleaceastă
flaconului
ipoteză,
ID-ul eșantionului Rezultate inițiale
proaspăt umplut
a fost preparată
Lotul nr. 4/S5 60.8%
soluție omogenă
Lotul nr. 4/S8 69.0%
Lotul nr. 5/S6 77.1%
de probă (50 ml)
Sursa : autori din soluția stoc
originală din
■ Rezultatele locația S5 a
pentru proba ID lotului nr. 4. 10
S5 au fost ml de preparat
reduse în stoc au fost
continuare cu diluați la 50 ml
41,9%. Echipa și această soluție
de investigație a a fost injectată
ridicat imediat în
întrebarea: „De HPLC și
ce există o rezultatul
scădere atât de obținut a fost
bruscă a 101,0% .
conținutului de Aceeași soluție
droguri”? În de probă din
continuare, la balon cotat de
observarea 50 ml a fost
critică a transferată în
sticlăriei trei baloane

5
5
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

cotate diferite de fost utilizate în

10 ml (în care testul de
rezultatele sunt uniformitate a
observate conținutului
scăzute). Toate pentru același
cele trei soluții produs în trecut,
din baloanele cu toate acestea,
identificate au rezultate mai
mici nu s-au
fost păstrate
obținut
timp de o oră și
niciodată. Prin
ulterior soluția urmare, echipa a
din toate cele decis să
trei baloane au revizuiască
fost injectate în diferența în
sistemul HPLC metoda de
folosind flacon analiză pentru
proaspăt. BU și CU.
Rezultatele sunt Echipa a
prezentate mai observat că
jos (Tabelul 8): există o
diferență de
Tabelul 8: diluant pentru
Studiu ambele metode
experiment
de testare.
al (Ipoteza
Testul BU
2)
necesită apă ca
S. Nu Tipul eșantionului
diluant, în timp
balon cotat de 50 ml în care re a fost
1
preparată soluție de probă diluată ce metoda CU
10 ml soluție păstrată în balonul cotat necesită
2 „Tampon fosfat
suspectat 1
10 ml soluție păstrată într-un balon cotat și acetonitril în
3 raport de 85:15
suspectat 2
10 ml soluție păstrată într-un balon cotat (%v/v)” ca
4 diluant (în
suspectat 3
Sursa : autori conformitate cu
Farmacopeea
Inferență Statelor Unite,
Degradarea API a USP).
fost observată în ■ Echipa de
baloane producând investigație a
rezultate scăzute de ipotezat (Ipoteza
BU și nu a fost 3) că „Dacă se
observată nicio folosește această
degradare în balon marcă specifică
care a produs un „Sticlă A”, nu
rezultat de trecere în va produce un
analiza anterioară. rezultat scăzut
S-a remarcat că atunci când
toate cele trei „Tampon fosfat
baloane vinovate și acetonitril în
erau de marcă nouă raport de 85:15
introduse recent în (%v/v)” este
laborator. utilizat ca
diluant. . De
■ Echipa de asemenea,
investigație a pentru a verifica
discutat în dacă „Glassware
continuare și a B” produce
realizat că rezultate
aceleași articole conforme atunci
din sticlă „A” au când este utilizat

5
6
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

pentru analiză menționează

folosind diluant mai jos -
„Tampon fosfat
și acetonitril în Diluția finală a
raport de 85:15 soluției standard a
(%v/v) (Tabelul fost umplută în
9). balonul 1 și 2 care a
produs rezultate
Tabelul 9: scăzute și balonul 3
Studiu care a produs
experimen
rezultate trecătoare.
tal
(Ipoteza 3) Soluția a fost
ID al balonului Descrierea imediat
Rezultat (%)injectată în
cotat de 10 ml balonului 0 ore sistem HPLC după
Balonul 1 Balon care 103.3 umplerea baloanelor
Balonul 2 produce rezultate 103.4 (0 ore). Aceste
Balonul 3 BU scăzute 104.6 baloane au fost
Balonul 4 Balon care produce 103.4 reținute pe banc
Balonul 5 rezultate de trecere 103.4 timp de 4 ore și
Balonul 6 BU 103.4 soluția tuturor celor
Sursa : autori trei baloane a fost
injectată în sistem
Inferență HPLC (4 ore).
Nu s-a observat Soluția standard a
nicio degradare a tuturor celor trei
API în ambele tipuri baloane cotate de 10
de baloane cotate, ml a fost decantată
adică producerea și s-au adăugat 5 ml
rezultatelor scăzute apă. Aceste baloane
„Glassware A” și au fost ținute pe
producerea baie de apă la 60 °C
rezultatelor de timp de 30 de
trecere „Glassware minute și soluția a
B” analize fost răcită și
anterioare folosind injectată în sistem
tampon fosfat: ACN HPLC. Consultați
(85:15 %v/v) ca Tabelul 10 pentru
diluant. Acest rezultate:
experiment a
confirmat că
degradarea
(rezultate scăzute)
se obțin atunci când
sticlăria A sunt
utilizate cu apă ca
diluant.
■ În plus, echipa
de investigație a
planificat un
experiment
pentru a
investiga dacă
API-ul este
adsorbit pe
suprafața
interioară a
sticlei vinovate
„A” (Ipoteza 4).
A fost planificat
un experiment
așa cum se

5
7
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

Tabelul 10: Studiu experimental (Ipoteza 4)

Rezultat API
API recuperat după decantarea soluției și
ID Nr. balon După ținere timp Conținut total
Descrierea balonului 0 ore umplut cu 5 ml de apă, ținut pe baie de apă
cotat de 10 ml de 4 ore (mg/10 API (A+B)
(mg/10ml) la 60°C timp de 30 de minute (mg/5 ml) (B)
ml) (A)
Balon care produce BU 0,1250 mg
Balonul 1 0.129
scăzut 0.120 (92.3%) 0,0050 mg/5 ml (3,9%) (96,2%)
rezultate în sticlă „A” 0,1205 mg
Balonul 2 0.127
0.111 (85.4%) 0,0095 mg/5 ml (7,3%) (92,7%)
Trecerea rezultatelor produse 0,131 mg
Balonul 3 0.131
folosind Sticla „B” 0.131 (100.8%) 0,000 mg/5 ml (0%) (100,8%)
Sursa : autori
Inferență experimental a
În acest experiment, confirmat că
API a fost recuperat adsorbția API pe
sticlăria
din baloanele cotate selectivă de 10
de 10 ml 1 și 2 (în ml are loc atunci
care au fost produse când apa este
BU scăzute în folosită ca
analizele diluant.
anterioare). Acest 4.4 Cauza de bază
studiu a confirmat Revizuirea
că are loc adsorbția rezultatelor
API pe sticla experimentelor
selectivă. pentru verificarea
ipotezei a
4.3 Încheierea concluzionat că
anchetei rezultatele BU
■ Degradarea API scăzute au fost
se găsește în obținute datorită
anumite baloane faptului că API este
cotate de 10 ml adsorbit în mod
atunci când sunt aleatoriu în
analizate baloanele
conform
metodei de volumetrice
testare a Blend specifice de 10 ml.
Uniformity, Adsorbția API se
adică folosind observă aleatoriu în
apă ca diluant. baloane cotate
■ Nu s-a observat specifice de 10 ml
nicio degradare numai în prezența
a API în apei. Rezultatele
baloanele cotate BU scăzute nu au
de 10 ml (care fost observate când
au produs diluantul
rezultate scăzute tamponului fosfat
în analizele cu pH 7,4 și
anterioare), când
acetonitril a fost
analiza a fost
efectuată utilizat în raport de
folosind 85:15 (diluant
amestecul de utilizat în metoda
diluant de test/CU).
tampon fosfat cu
pH 7,4 și 4.5 Corecții
acetonitril în S-au luat măsuri
raport de 85:15 imediate pentru a
(%v/v), conform efectua analiza BU
metodei conform metodei
Assay/CU. aprobate, folosind
■ Acest studiu articole din sticlă

5
8
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

nou primite. 10 loturi analizate în

Rezultatele BU se articolele din sticlă
încadrează în izolate nou primite.
limitele Rezultatele detaliate
specificațiilor sunt cele menționate
pentru următoarele în Tabelul 11:
Tabelul 11: Rezultatele
următoarelor 10 loturi
B. Nu. Mediu (%) Min (%) Max (%) RSD (%)
1 102.5 101.4 106.6 1.5
2 102.3 101.3 103.5 0.8
3 100.3 98.6 101.4 0.9
4 102.0 99.9 105.1 1.8
5 102.6 101.3 106.3 1.6
6 102.8 100.7 104.6 1.1
7 103.1 100.9 104.8 1.1
8 102.3 100.2 104.1 1.0
9 103.2 100.5 104.8 1.2
10 103.6 101.6 105.6 1.4
Sursa : autori
4.6 Acțiuni 5. Concluzie și
corective discuție
1. Producătorul de Investigarea oricărei
articole din probleme de calitate
sticlă „A” care sau a unui
producea eveniment
rezultate mai neașteptat din
mici a fost industria
întrerupt. farmaceutică este o
2. Procedura de cerință GMP pentru
testare a fost a identifica cauza
schimbată în principală și pentru
conformitate cu a determina
testul Test/CU, acțiunile corective
adică amestec adecvate pentru a
de diluant de evita reapariția. Dar
tampon fosfat aceasta este o
cu pH 7,4 și abordare reactivă,
acetonitril în deoarece acțiunile
raport de 85:15 sunt întreprinse
(%v/v) pentru a după raportarea
fi utilizat în evenimentului. În
locul apei. experimentul
După (investigația) de mai
implementarea sus, au fost
acțiunilor corective întreprinse acțiuni
de mai sus, după non
rezultatele conformitatea
următoarelor 50 de raportată; prin
loturi au fost urmare acțiunea
revizuite și toate preventivă nu este
rezultatele au fost aplicabilă. Studiul
găsite în limita de caz de mai sus a
specificațiilor. demonstrat că o
Acest lucru a investigație bună cu
confirmat că cauza principală și
acțiunile corective acțiuni corective
implementate sunt poate evita
eficiente. respingerea loturilor

5
9
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

și poate construi farmaceutice nu

încrederea numai ca o bună
autorității de practică de
reglementare în producție și de
timpul auditului că afaceri; dar și
decizia de eliberare pentru a îndeplini
a loturilor este luată cerințele de
pe baza științei reglementare.
bune. Această Există diverse
abordare va fi mijloace și procese
adoptată de disponibile acolo
producătorii de unde există
produse

6
0
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

organizația poate identifica potențiala neconformitate și poate

lua măsuri preventive adecvate pentru a atenua riscul de
calitate și pentru a evita apariția problemei de calitate. La
proiectarea oricărui sistem, ar trebui pusă o întrebare ce poate
merge prost și care ar fi consecințele. Se va încerca în
continuare eliminarea cauzei pentru a evita apariția problemei
potențiale sau pentru a reduce frecvența apariției. Această
abordare proactivă va ajuta organizația să economisească timp,
costuri, să reducă pierderile și problemele de calitate și să
îmbunătățească productivitatea și calitatea.

6. Referințe
1. Anexa M. Bune practici de fabricație și cerințe ale spațiilor,
instalațiilor și echipamentelor pentru produse farmaceutice,
Gazeta Extraordinară a Indiei, Partea II-Secțiunea 3, Sub-
secțiunea (I), Ministerul Sănătății și Bunăstării Familiei
(Departamentul Sănătății) New Delhi, 2001.
2. 21 CFR 210 și 211. Bună producție curentă
Practică pentru produse farmaceutice finite, 2011.
3. Eudra Lex. 4 Ghid de bune practici de fabricație (GMP) -
Bună practică de fabricație pentru produse medicamentoase
(GMP) de uz uman și veterinar, Comisia Europeană,
Directivele Comisiei 91/356/CEE, astfel cum a fost
modificată prin Directiva 2003/94/CE și 91/412/ CEE.
4. Sivakumar BV, Ph.D. Semnificația analizei cauzei rădăcină
și provocările în implementarea Appropriate CAPA”
Pharma Bio World. 2017; 15(10):30-33.
5. Chopra Vikram, et al . Investigarea rezultatelor în afara
specificațiilor și a programului de dezvoltare CAPA pentru
industriile farmaceutice: O privire de ansamblu”
Savanți
Biblioteca de cercetare, Der Pharmacia Lettre. 2011;
3(2):368-382.
6. Carmody.
doctorat,
https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/steps-to-
properly-navigate-an-event-investigation-0001 , „7 pași
Pentru a naviga corect într-o investigație de eveniment ”
7. http://study.com/academy/lesson/what-is-a-hypothesis-
definition-lesson-quiz.html (Accesat pe 25 septembrie
2017)
8. https://www.iso.org/obp/ui/#iso:std:iso:9000:ed-3:v1:en
(Accesat la 25 septembrie 2017)

6
1
Jurnalul Internațional de Cercetare în Farmacie și Științe Farmaceutice

vizualizați publicația

6
2