SUSPENSIILE FARMACEUTICE

Suspensii
O suspensie farmaceutică este un sistem eterogen format din două faze în care faza internă este dispersată uniform în toată faza
externă.
• Faza internă constă din particule care sunt în esență insolubile, dar dispersate uniform în toată faza continuă cu ajutorul unui
agent de suspendare unic sau combinat.
• Faza externă (mediul de suspendare) este în general apoasă, în unele cazuri, poate fi un lichid organic sau uleios pentru uz
non-oral.

Clasificare:
Suspensiile pot fi clasificate astfel:

1-Pe baza stării fizice:

▪ Suspensie
▪ Aerosoli
▪ Spume
2-Pe baza proporției de particule solide:
▪ Suspensie diluată (2 până la 10% gr/v solid). De exemplu acetat de cortizon, acetat de prednisolon
▪ Suspensie concentrată (50% gr/v solid). De exemplu, suspensie de oxid de zinc
3-Pe baza comportamentului fazei dispersate:
▪ Suspensie floculată (fază dispersată poate o rețea de particule)
▪ Suspensie defloculată (faza dispersată poate consta din particule discrete)
4-Pe baza dimensiunii particulelor dispersate:
▪ Dispersia moleculară (dimensiunea particulelor este mai mică de 1 nm)
▪ Dispersie coloidală (dimensiunea particulelor între 0,1-0,2 µm)
▪ Dispersie grosieră (dimensiunea particulelor este mai mare de 0,2 µm)
5-Clasificarea generală a suspensiei:
▪ Suspensie orală (exemplul este suspensia de paracetamol)
▪ Suspensie topică (faza dispersată este în concentrație mare depășește adesea 20% g/v. Exemplul este loțiunea de
calamină)
▪ Suspensie parenterală (Conținutul de solid este între 0,5-5% g/v. Exemplul include suspensie de procaină penicilină G.
Referință: Teoria și practica farmaciei industriale a lui Lachman/Lieberman ediția a 4-a pagina nr. 655

Proprietățile unei suspensii

O suspensie bine formulată trebuie să aibă:
• Redispersia simplă și rapidă a particulelor sedimentate pentru uniformitatea dozei.
• Nu se formează turtă la sedimentare.
• Vâscozitate optimă pentru turnare.
• Stabilitate fizică și chimică.
• Fără particule de nisip (în cazul utilizării externe)

Avantaje:
• Suspensia poate îmbunătăți stabilitatea chimică a anumitor medicamente. De exemplu penicilina G procaină.
• Medicamentul în suspensie prezintă o rată mai mare de biodisponibilitate decât alte forme de dozare.
Soluție > Suspensie > Capsula > Comprimat comprimat > Comprimat acoperit
• Durata și debutul acțiunii pot fi controlate. De exemplu, suspensie Protamine Zinc-Insulină.
• Suspensia poate masca gustul neplăcut/amărui al medicamentului. De exemplu, cloramfenicol

Dezavantaje:
• Stabilitatea fizică, sedimentarea și compactarea pot cauza probleme.
• Este voluminos. Trebuie avută o grijă suficientă în timpul manipulării și transportului.
• Este greu de formulat.
• Este posibil să nu se obțină doza uniformă și precisă.

Metode pentru formularea suspensiei

1-METODA DE PRECIPITARE:
Se folosesc trei metode de precipitare:
A- PRECIPITAȚIE SOLVENT ORGANICI:

• Medicamentele insolubile în apă pot fi precipitate prin dizolvarea lor în solvent organic miscibil cu apă și apoi adăugarea fazei
organice în apă distilată în condiții standard.
• Solvenții organici utilizați sunt etanol, metanol, propilen glicol și polietilen glicol.
8- PRECIPITAȚII PENTRU PH:

• Metoda de modificare a pH-ului mediului este realizată mai ușor și nu prezintă aceleași dificultăți asociate cu precipitarea
solventului organic.
• Această metodă este aplicabilă numai acelor medicamente în care solubilitatea depinde de valoarea pH-ului.
• Exemplele includ suspensie de estradiol și suspensie de insulină.
C- DESCOMPUNERE DUBLA:

• Această metodă implică chimie simplă.

• Exemplul include Loțiunea Albă (NF XIII).

2-METODA DE DISPERSIE:

• În această metodă, vehiculul trebuie să fie formulat astfel încât faza solidă să fie ușor umezită și dispersată.
• Utilizarea surfactantului este de dorit pentru a asigura umezirea uniformă a solidului hidrofob.
• Utilizarea agentului de suspendare cum ar fi polimerul sintetic, gumele naturale și altele poate fi indicată în funcție de aplicarea
specifică.
• Dispersarea efectivă a solidelor poate cauza sau nu reducerea dimensiunii particulelor. Dacă are loc reducerea dimensiunii
particulelor, particulele obținute pot avea solubilități diferite și acest lucru poate duce la suprasaturarea sistemului.

3-UTILIZAREA FLOCULĂRII CONTROLATE:

Flocularea controlată a particulelor se obține prin adăugarea de agenți de floculare, care sunt:
▪ Electroliți
▪ Surfactanți
▪ Polimeri
4-UTILIZAREA VEHICULULUI STRUCTURAT:
• Vehicule structurate numite și agenți de îngroșare sau de suspendare.
• Sunt soluții apoase de gume naturale și sintetice.
• Acestea sunt folosite pentru a crește vâscozitatea suspensiei.
• Aceste vehicule structurate au prins particulele și reduc sedimentarea particulelor.
• Astfel, utilizarea particulelor defloculate într-un vehicul de structură poate forma turtă solidă și tare la depozitare îndelungată.
• Vâscozitatea prea mare nu este de dorit deoarece:
▪ Provoacă dificultăți în turnare și administrare.
▪ Poate afecta absorbția medicamentului, deoarece acestea se adsorb pe suprafața particulelor și suprimă viteza de
dizolvare.
▪ Vehiculul structurat nu este util pentru suspensia parenterală, deoarece pot crea probleme la seringabilitatea din cauza
vâscozitate ridicată.
Referință: Teoria și practica farmaciei industriale a lui Lachman/Lieberman ediția a 4-a pagina nr. 655

Formularea suspensiei
PROCEDURA GENERALA
• Mai întâi dimensiunea particulelor este redusă la dimensiunea dorită cu ajutorul morii sau a altor echipamente.
• Materialele insolubile sunt levigate sau măcinate până la o pastă netedă cu un vehicul care conține agent de umectare.
• Toate ingredientele solubile sunt dizolvate în aceeași porțiune a vehiculului și adăugate la pasta netedă pentru a obține
suspensie.
• Dacă se prepară la scară mică, suspensia este apoi transferată într-un cilindru gradat și mortarul este clătit cu porțiuni
succesive de vehicul.
• Dacă se prepară la scară industrială, nămolul este transferat într-o moară coloidală sau într-un dispersor sau în orice alt
echipament pentru a umezi complet particulele.
• Apoi se obține o suspensie defloculată.
• Decideți dacă solidele sunt:
Suspendat într-un vehicul structurat Floculat
Floculat și apoi suspendat
• Adăugați vehiculul care conține agentul de suspendare sau agentul
de floculare.
• Completați dispersia până la volumul final.
• Astfel se pregătește suspendarea.

Diagramă pentru formularea suspensiei

Componente de formulare
1-AGENȚI DE SUSPENDARE:
• Agentul de suspensie este cunoscut și sub numele de coloizi
hidrofili care formează dispersie coloidală.
• Agentul de suspensie formează peliculă în jurul particulei și scade atracția dintre particule.
• Majoritatea agenților de suspendare îndeplinesc două funcții și anume, pe lângă faptul că acționează ca agent de suspendare,
ei conferă și vâscozitate soluției.
• Alginat de sodiu, metilceluloză (1-2%), hidroxietil celuloză (1-2%), hidroxipropil celuloză (1-2%) Hidroxipropil metilceluloză (1-
2%)
2-AGENȚI DE UMIDARE:
• Materialele hidrofile sunt ușor umezite de apă, în timp ce materialele hidrofobe nu sunt.
• Cu toate acestea, materialele hidrofobe sunt ușor umezite de lichide nepolare.
• Gradul de umectare cu apă depinde de hidrofilitatea materialelor.
• Concentrația utilizată este mai mică de 0,5 %.
3 - SURFACTANTI:
• Agenții tensioactivi scad tensiunea interfacială dintre particulele de medicament și lichid, astfel lichidul este pătruns în porii
particulelor de medicament, deplasând aerul din ele și astfel asigură umezirea.
• În general, folosim agenți tensioactivi neionici, dar agenții tensioactivi ionici pot fi utilizați și în funcție de anumite condiții.
• Polisorbatul 80 este cel mai utilizat datorită următoarelor avantaje:
▪ Este neionic, deci nu se modifică pH-ul mediului.
▪ Fără toxicitate. Sigur pentru uz intern.
4-COLOIZI HIDROFILI:
• Coloizii hidrofili acoperă particulele de medicament hidrofobe într-unul sau mai multe straturi.
• Acest lucru va oferi hidrofilicitate particulelor de medicament și va facilita umezirea
• De exemplu, salcâm, tragacant, alginați, gumă de guar.
5-SOLVENTI:
• Solvenții cei mai des utilizați sunt alcoolul, glicerina, polietilenglicolul și polipropilenglicolul.
• Mecanismul prin care asigură umezirea este că sunt miscibili cu apa și reduc tensiunea interfață a aerului lichid.
• Lichidul pătrunde în particule individuale și facilitează umezirea.
6-TAMPONE:
• Tampoanele sunt materialele care, atunci când sunt dizolvate într-un solvent, vor rezista oricărei modificări a pH-ului atunci
când se adaugă un acid sau o bază.
• Pentru a întâmpina probleme de stabilitate, toate formulele lichide trebuie formulate la un pH optim.
• În general, pH-ul suspensiei este de preferință la 7,4-8,4.
• Tamponele cele mai frecvent utilizate sunt sărurile acizilor slabi, cum ar fi carbonați, citrați, gluconați, fosfat
7-CONSERVANȚI:
• Agenții de suspendare care se găsesc în mod natural, cum ar fi tragacantul, salcâmul, guma xantană sunt susceptibili la
contaminarea microbiană.
• Acest lucru duce la pierderea activității de suspendare a agenților de suspendare, pierderea culorii, a aromei și mirosului,
schimbarea eleganței etc.
• Propilenglicol, EDTA disodic (0,1%), clorură de benzalconiu (0,01-0,02%) Acid benzoic (0,1%)
8- Agenți de aromatizare și colorare:
• Ele sunt adăugate pentru a crește acceptarea pacientului.
• Numai agenții de îndulcire nu sunt capabili de mascarea completă a gustului medicamentelor neplăcute, prin urmare, sunt
încorporați agenți de aromatizare.
• Exemplele includ salcâm, ghimbir, sirop de sarsaparilla, ulei de anason, glucoză, ulei de mentă.
9-AGENTI DE COLORARE:
• Culorile sunt obtinute din surse naturale sau sintetice.
• Coloranții sintetici trebuie utilizați în intervalul de (0,0005 % până la 0,001%)
• Culoarea ajută la identificarea produsului.
• Culoarea utilizată ar trebui să fie acceptată de țara respectivă.
• Cele mai utilizate culori sunt următoarele.
• Dioxid de titan (alb), albastru strălucitor (albastru), indigo carmin (albastru), amarant (roșu), tartarazină (galben), semințe de
anatto (galben până la portocaliu)
11- AGENȚI DE EDULCI:
• Sunt folosite pentru mascarea gustului particulelor de droguri amare.
• Zaharuri precum xiloza, riboza, glucoza, manoza.
12-UMECTANTE:
• Umectanții absorb umezeala și previn degradarea API de către umiditate.
• Exemple de umectanți utilizați cel mai frecvent în suspensii sunt propilenglicolul, glicerolul.
• Cantitatea totală de umectanți trebuie să fie între 0-10 % g/g.
13-ANTIOXIDANTI:
• Derivați ai acidului ascorbic, cum ar fi acidul ascorbic, acidul eritorbic,
• Derivați de tiol, cum ar fi tioglicerol, citozină, acetil cisteină,
• Tocoferoli
Referință: Teoria și practica farmaciei industriale a lui Lachman/Lieberman ediția a 4-a pagina nr. 665, 666, 667.

Echipamente pentru Suspensii

1-MORTAR SI PISTOL
• Se compune dintr-un mortar de sticlă sau porțelan și un pistil.
AVANTAJE:
(i) În laborator se pot pregăti suspensii în cantitate mică.
(ii) Cost scăzut
(iii) Cea mai simplă operare dintre toate celelalte instrumente.
DEZAVANTAJE:
(i) În general, dimensiunea finală a particulelor este considerabil mai mare decât în alte echipamente.
(ii) Este necesar ca ingredientele să aibă o anumită vâscozitate înainte de triturare pentru a obține un rezultat
satisfăcător
forfecare.
2. AGITAtoare / Agitatoare mecanice
• O suspensie poate fi pregătită cu ajutorul diferitelor rotoare (elice:
produc mișcări axiale; turbinele produc mișcări radiale și tangențiale)
montate pe arbori.
• Pentru suspensiile cu vâscozitate scăzută se poate folosi tipul de
elice, dar pentru suspensiile cu vâscozitate mai mare se folosește tipul
de turbină.
• Gradul de agitare este controlat de viteza de rotație a rotorului, de
modelele fluxului de lichid și eficiența rezultată a amestecării sunt
controlate de tipul de rotor, de poziția acestuia în recipient, de prezența
deflectoarelor și de forma generală a containerul.
AVANTAJE: Poate fi folosit pentru producție la scară mică și în scopuri
de laborator.
DEZAVANTAJE : Agitarea continuă tinde să spargă nu numai faza de dispersat, ci și mediul de dispersie, în
acest fel, afectează ușurința suspendării.
REMEDIU: Încetiniți viteza agitatorului. Evitați alergarea continuă.

3. MORA COLLOID
• Principiul de funcționare al morii coloidale este trecerea fazelor mixte ale unei suspensii între un stator și un
rotor de mare viteză care se rotește la turații de la 2000 la 18.000 rpm.
• Distanța dintre rotor și stator este reglabilă, de obicei de la 0,001 inci în sus. Amestecul de suspensie, în
timp ce trece între rotor și stator, este supus unei acțiuni de forfecare uriașe care efectuează o dispersie fină
de dimensiune uniformă.
• Forțele de forfecare aplicate în moara coloidală ridică de obicei temperatura în suspensie. Prin urmare, se
folosește un lichid de răcire pentru a absorbi căldura în exces.

AVANTAJ
(i) Poate fi generată o forță de forfecare foarte mare.
(ii) Se pot prepara particule foarte fine.
(iii) Deosebit de util în prepararea suspensiilor care conţin solide slab umezite.
(iv) Util pentru prepararea emulsiilor relativ vâscoase.

DEZAVANTAJE:
• Nu are aplicații largi în solide
• Uzura plăcilor rotative
• Fără măcinare fină
• Consumă energie

4. OMOGENIZATORI
• Echipamentul tip rotor produce frecvent o emulsie satisfăcătoare;
totuşi, pentru o reducere suplimentară a dimensiunii particulelor, pot fi
folosiţi omogenizatori.
• Omogenizatorii pot fi utilizați în unul din două moduri:
i) Ingredientele din suspensie sunt amestecate și apoi trecute prin omogenizator pentru a produce produsul final.
ii) O suspensie grosieră este preparată într-un alt mod și apoi trecută printr-un omogenizator în scopul de a
scăderea dimensiunii particulelor și obținerea unui grad mai mare de uniformitate și stabilitate.
• Suspensia grosieră (produsul de bază) intră în scaunul supapei la presiune mare (1000 până la 5000 psi), curge prin regiunea
dintre supapă și scaun la viteză mare cu o cădere rapidă de presiune, provocând cavitație; ulterior amestecul lovește inelul de
impact provocând încălcări suplimentare și apoi este evacuat ca produs omogenizat. Se postulează că circulația și turbulența sunt
responsabile în principal de omogenizarea care are loc.
• Uneori, o singură omogenizare poate produce o emulsie care, deși dimensiunea particulelor este mică, are tendința de a se
aglomera sub formă de clustere. Emulsiile de acest tip prezintă tendințe crescute de cremă. Acest lucru este corectat prin trecerea
emulsiei prin prima etapă de omogenizare la o presiune ridicată (de exemplu, 3000 până la 5000 psi) și apoi prin a doua etapă la o
presiune foarte redusă (de exemplu, 1000 psi). Acest lucru descompune orice clustere formate în prima etapă (este un
omogenizator în două etape).
OMOGENIZATORI PISTONE:
• Este cel mai puternic dispozitiv pentru producerea de emulsii și suspensii
• Utilizează o pompă de tip piston cu deplasare pozitivă de mare putere
pentru a produce o presiune de 3000-10.000 psig și apoi forțează produsul
preamestecat printr-un perete de restricție special proiectat în care sunt
exercitate forțe de forfecare extrem de mari.
• Aici turbulența și forfecarea ridicată sunt parametrii majori în reducerea
dimensiunii
• Are capacități continue de 2500 L/h la 15 CP până la 50.000 L/h la 150 CP.
Limitări:
• Nu pot gestiona fluxul de produse peste 200 cps
• Costuri ridicate de întreținere și timp de nefuncționare.

5. DISPOZITIVE ULTRASONIC
Prepararea emulsiilor prin utilizarea vibrațiilor ultrasonice este, de asemenea, posibilă. Un
oscilator de înaltă frecvență (100 până la 500 kHz) este conectat la doi electrozi între care
este plasată o placă piezoelectrică de cuarț. Placa de cuarț și electrozii sunt scufundate
într-o baie de ulei și, atunci când oscilatorul funcționează, unde de înaltă frecvență curg
prin fluid. Emulsionarea se realizează prin simpla scufundare a unui tub care conține
ingredientele emulsie în această baie de ulei.
AVANTAJE - Poate fi folosit pentru vâscozitate scăzută și dimensiunea particulelor extrem
de redusă.
DEZAVANTAJE - Numai la scara de laborator este posibil. Nu este posibilă producția la
scară largă.

Echipamente de reducere a dimensiunilor:

MORA TRIPLA:
• Dispersați aglomerate mici strâns legate și particule dure discrete.
• Particulele sunt supuse la forfecare mare, strivire mecanică.

Moară cu bile:
• Este utilizat pentru reducerea dimensiunii particulelor fine solide discrete sau pentru deaglomerarea aglomeratelor foarte strâns
legate.
• Mașina constă dintr-un tambur cilindric în care este încărcată o încărcătură de bile sferice grele, de obicei metal sau ceramică,
împreună cu componentele dispersiei.
hrănire
(bine pre-
amestecat)
pre-dispersare

REFERINȚĂ: Inginerie farmaceutică (principii și practici) de CVS Subrahmanyam.pg.no:155,161,229.

Studii de stabilitate
1-VOLUM DE SEDIMENTARE:
• Volumul de sedimentare (F) sau înălțimea (H) pentru suspensiile floculate este un raport dintre volumul final de sediment (V u )
și volumul inițial de sediment (V o ) înainte de decantare.
F=Vu/Vo
• Unde,
Vu = volumul final sau ultim al sedimentului
V o = volumul original al suspensiei înainte de decantare
• F are valori care variază de la mai puțin de unu la mai mare de unu.
• Când F < 1 atunci Vu <V o
• Când F =1 atunci Vu = V o
• Sistemul se află în echilibru floculat și nu prezintă un supernatant clar la repaus.
• Când F > 1 atunci Vu >V o
• Volumul sedimentului este mai mare decât volumul inițial datorită rețelei de flocuri formate în suspensie și astfel sedimentul liber
și pufos
• Volumul de sedimentare oferă doar o explicație calitativă a floculării.

Fig : Suspensii cuantificate prin volumul de sedimentare (f)

2-GRADE DE FLOCULARE ( Β ):

• Este raportul dintre volumul de sedimentare al suspensiei floculate, F, și volumul de sedimentare al suspensiei defloculate, F∞
ß = F / F∞
• Valoarea minimă a lui ß este 1, când volumul de sedimentare al suspensiei floculate este egal cu volumul de sedimentare al
suspensiei defloculate.

3-MISCARE BROWNIAN (MERCARE BEȚIE):

Mișcarea browniană a particulei previne sedimentarea prin menținerea materialului dispersat în mișcare aleatorie.
• Mișcarea browniană depinde de densitatea fazei dispersate și de densitatea și vâscozitatea mediului dispersat.
• Bombardamentul cinetic al particulelor de către moleculele mediului de suspendare va menține particulele în suspensie, cu
condiția ca dimensiunea lor să fie sub raza critică (r).
Se poate observa mișcarea browniană,
▪ □ Dacă dimensiunea particulelor este de aproximativ 2 până la 5 mm,
▪ □ Când densitatea particulelor și vâscozitatea mediului sunt favorabile.
Mișcarea browniană este dată de ecuația:
Dv 2 = RTt + N3n n r
• Unde, R = constanta gazului T = temp. în grad Kelvin N = numărul lui Avogadro η = vâscozitatea mediului t = timpul r = raza
particulei.

4-PROPRIETĂȚI ELECTRO CINETICE:

POTENȚIAL ZETA:
• Potențialul zeta este definit ca „diferența de potențial dintre suprafața stratului strâns legat (planul de forfecare) și regiunea
electro-neutră a soluției”.
• Pe măsură ce potențialul scade rapid la început, a urmat o scădere
mai graduală pe măsură ce distanța de la suprafață crește.
• Acest lucru se datorează faptului că contraionii apropiați de suprafață
acționează ca un ecran care reduce atracția electrostatică dintre
suprafața încărcată și acei contraioni mai departe de suprafață.
• Potențialul zeta are aplicație practică în stabilitatea sistemelor care
conțin particule dispersate.
• Deoarece acest potențial, mai degrabă decât potențialul Nernst,
guvernează gradul de repulsie între particulele adiacente, cu încărcare
similară, dispersate.
• Dacă potențialul zeta este redus sub o anumită valoare, forțele de
atractivitate depășesc forțele de respingere, iar particulele se reunesc.
• Acest fenomen este cunoscut sub numele de floculare.
• Suspensia floculată este una în care potențialul zeta al particulei este de la -20 la +20 mV.
• Astfel, fenomenul de floculare și defloculare depinde de potențialul zeta transportat de particule.

DEFLOCULARE SI FLOCULARE:
Suspensii floculate:
• În suspensia floculată, flocurile formate (agregate libere) vor determina creșterea vitezei de sedimentare datorită creșterii
dimensiunii particulelor de sedimentare.
• Prin urmare, suspensiile floculate se sedimentează mai rapid.
• Aici, sedimentarea depinde nu numai de mărimea flocurilor, ci și de porozitatea flocurilor.
Suspensii defloculate:
• În suspensia defloculată, particulele individuale se depun.
• Viteza de sedimentare este lentă, ceea ce previne captarea mediului lichid, ceea ce face dificilă redispersia prin agitare.
• Acest fenomen numit „aglomerare” sau „lut”.
• În suspensia defloculată, particulele mai mari se depun rapid, iar mai mici rămân în lichidul supernatant, astfel încât
supernatantul apare tulbure.

[c]
Comportamentul la sedimentare a suspensiilor floculate si defloculate