iomoleculele stau la baza

tuturor
activități de viață *
rege: structurile proteice
olave disponibile în
extinzându-se
exponențial
Și funcțiile lor este
esențială să elucidam
mecanismele dintre
diferitele molecule
Ortanța constă în proiectarea
dat rațională a medicamentelor
■ În funcție■ de succesul moleculelor de andocare,
ligandul de andocare poate fi reproiectat
■ Primar sau structura sa poate fi rafinată în
continuare.
De asemenea, important în zona imunologiei pentru studiul antigenului
interacțiunea anticorpilor.
 energie între două molecule
Problema de andocare optimizează:
■ Legarea între două molecule astfel încât orientarea lor
să maximizeze interacțiunea
■ Evaluează energia totală a interacțiunii astfel încât
pentru cea mai bună configurație de legare energia de
legare să fie minimă
■ Schimbările structurale rezultate, produse de
interacțiune
1. Andocare proteine-proteine:
T- Ambele molecule sunt rigide
■ Interacțiunea nu produce nicio schimbare în
conformaţie
■ Similar cu modelul cu lacăt și cheie

2. Andocare proteină-ligand:
■ Ligandul este flexibil, dar proteina receptoră este
rigidă
■ Interacțiunea produce modificări conformaționale ale
ligandului
 1. Andocare proteine-proteine

2. Andocare proteină-ligand

optimizat
 ■ Găsirea modalităților utile de reprezentare a moleculelor și
proprietăților moleculare.
■ Explorarea spațiilor de configurare disponibile pentru interacțiunea
dintre ligand și receptor.
■ Evaluați și clasificați configurațiile folosind un sistem de punctare, în
acest caz energia de legare
Cu toate acestea, deoarece este dificil să se evalueze energia de legare
deoarece locurile de legare pot să nu fie ușor accesibile, energia de
legare este modelată după cum urmează :
∆G bind = ∆G vdw + ∆G hbond + ∆G elect + ∆G conform + ∆G tor + ∆G sol
 software
-ul
Dezvoltat de grupul lui AJ Olson în 1990.
■ AutoDock utilizează energia liberă a moleculelor de andocare
folosind rețele de potențial 3D
■ Utilizează căutarea euristică pentru a minimiza energia.
Algoritmi de căutare utilizați:
■ Recoacerea simulată
■ Algoritm genetic
■ Lamarckian GA (hibrid GA+LS)
Recoacerea simulată
Pe baza efectelor temperaturii
■ Începeți cu temperatură ridicată și căutare globală
■ Căutare locală la temperatură mai scăzută
Algoritm genetic
■ Teoria evoluției a lui Charles Darwin
Genotip Fenotip
i ) un alg orithm ( Jean –Baptiste de
■ Lamarck
LamarckFenotip Genotip
 Studiați algoritmii utilizați pentru a efectua
căutări și pentru a calcula minimum
energie

■ Discutați de ce hibridul GA+LS este mai bun decât

SA

■ Uitați-vă la un exemplu, și anume, atașați un

ligand la o moleculă de proteină folosind cea mai
recentă versiune AutoDock
 răcirea
unei
soluții la

mu aling eter
explicată
prin
cristal
orm gl
ugh timp de răcire,
moleculele vor
relaxa starea de
energie pentru a forma
cea mai mare
■ Răcire rapidă - sistem foarte dezordonat

■ Răcire lentă - cristal

foarte ordonat, cu fiecare moleculă în starea sa energetică
cea mai scăzută
■ Algoritmul simulează răcirea lentă fie liniară, fie
proporțională
 0°C
La temperatură
Prob crește probabilitatea
25 C de a găsi molecule la

m
energie mai mare
100'C crește

energie
kinetică
N(s) pentru a genera un set de soluții
roșii față de soluția precedentă și
este acceptată dacă este aceeași cu
soluția anterioară
s ener Cu o energie mai mare, este acceptată probabil
ne și distribuția (vezi figura de mai sus)
conform
res, multe soluții de energie mai mare vor fi
■ La mare te
admis; la temperaturi scăzute, majoritatea mișcărilor
probabilistice au fost respinse
■ Distribuția de probabilitate Boltzmann = e exp(delta E/T) unde delta E =
diferența de energie între două soluții,
T = temperatura
■ Boltzmann găsește p(a găsirii unui sistem cu energia E la temp T)
 oluție la s și prima stare la 0

SA ple
orithms
Exemplunumăr de temperaturi pentru a
încerca nr. de pași de efectuat
pentru fiecare temperatură. T i ' =
N(s) // s' = noua solutie din
Calculați dacă N(s) // daca energia lui s' <= energia
(f(s' s = s 1 1 s pt1 noua1 solutie
lui 0 s' 0
dacă (f(s) < nes”
// dacă energia soluției noi < // energia cea mai bună
f(x).
■ x*A= sn = n +
n
e soluție
doi a // starea n, înlocuiți
0
cel mai bun cu nou
0 0 0 0 1
else1 endif
// altfel înlocuiți s cu s' folosind
diferă
s = s' cu probabilitatea e (f(s) - f(s'))/T
// Boltzmann dist.
i

fie
endifun 0, fie un 1
EndRepeat 1 0 0 0 0 1
■ Trei operatori:
EndRepeat

încrucișare, mutație și
0 0 0 0 0 0
selecție
 20
1 1 1 1 0 0

13
0 0 0 0 0 1

■ Cele cu valori mai mari 48

alese cu o probabilitate 1 0 0 0 0 1
foarte mică 52
0 0 0 0 0 0
 1 1 1100 100

001 1 1 1 001

11110 1 1 1 1 0 1

0 0 0 0 0 0
000100 0

111001 11101 -

1 11101 1 1110 -

0 1 0
 15
0 0 1 1 0 0
1

9
1 1 1 0 1 1
1
generație să persiste, dacă este 22
o soluție mai bună decât nouă 1 1 1 1 0 1
indivizii creați 0
Ciclul de selecție, mutație,
încrucișare și înlocuire 0 0 1 0 1 0
1 2
repetate
 ocode multime de ioni x i {x 1 , x
0= 0

2 0
,…, x M } lues f(x i )
0 0

pentru fiecare individ … #

de generații
turba
P
Perfor er cu probabilitatea χ
Efectuați mutația cu probabilitatea µ
Determinați aptitudinea f(x i ) pentru indivizi noi
g

x g = argmin i=1,…M f(x i ) și y g * = f(x g )

* g *

Efectuați înlocuirea
Până la atingerea criteriului de oprire (numărul de generații).
 a
y și z co c
ese form este
vector
rotatie între
0 o si aleatoriu Un
rm a cuaternion
cuaternion
■ Genele suplimentare pot
reprezenta unghiuri de
torsiune între legăturile
ligandului
 În GA standard, genotipul
(coordonatele x,y,z plus rotația
și orice unghiuri de torsiune)
sunt mapate la funcția de fitness
f(x) Valoarea funcției de fitness
corespunde fenotipului fiecărui
individ În conformitate cu partea
■ dreaptă a figurii, genotipurile
dintre părinții cu valori f(x)
ridicate sunt mutați pentru a
forma genotipuri ale copiilor cu
valori f(x) mai mici
■

■
 Operatorul de mutație

peste &
modifică coordonatele sau
alte valori de unghi prin
adăugarea unui număr real
■
aleatoriu în conformitate cu o
distribuție Cauchy, care este
similară cu cea gaussiană,
■ ges x, y,
dar are cozi mai groase
rotații een
acestea la indivizi noi cu coordonatele
abc şi ABc
liganzi
■ Exemplu: Doi liganzi cu
coordonate xyz Abc și aBc
Rezultatele încrucișării
n o = (f w – f i )/(f w - <f>), f w != <f>
Unde
n o = numărul de descendenți
f i = fitnessul individului (energia
ligandului)
f w = fitnessul celui mai prost individ din
ultimele g generații (de obicei 10)
<f> = aptitudinea medie a populației
 Gen etic

s
din figură, funcția
de fitness LGA fin gy)
(mai
alori întâi valorile, aps
apoi
el aceste valori eir
la t
este
res
■ Genetică a plus
căutare locală Solis și Wets Căutare

■ Performanță mai bună decât locală

-----Fenotipuri
recoacere simulată sau doar Inversul
Cartografiere
Lamarckian Mutaţie
algoritmul genetic Cartografiere
B— Genotipuri Copil
Copil Mamă
 omplex cu
nd
inhibitorul,
AHA006
Banca de date de
■ proteine
Backbro, T. Unge
■
d: Difracție de raze X (2 Å res.)
■■ Citate primară: Backbro și
colab. , J Med Chem 40 pp. 898
(1997)
■ Lanțuri polimerice: A, B; Reziduuri: 198;
Atomi: 1632
Proteine (proteaza HIV-1)

Ligand
(AHA006)

(Sursa: PDB)
 ție –
legături
capabile
carbonii
omatici
hidrogeni
n-polari
■R
■ ■ Scrie . fișier ligand
Fuzionare pdbq
 ție –

hidrogeni

■ -
perech
■ Adăugați parametrii de solvație
i
■ Scrie . fișier de proteine pdbqs
 ție – Grilă

Vizualizator de a] Opțiuni grilă

molecule
Editare fișier Selectați Anulează/Afișează măsurarea calculului etichetei de culoare Ajutor Eu aleg Centru
atomul
Jcentral
Center on Macromolecule (opțiune pe
5 ■ Energiile de interacțiune
selecție clară
J arată/ascunde molecula Nivel ICOM: Atom Reziduu Lanţ Moleculă „auto”) Ligand
ICOM printNodeNames ▼ Shift: Nici unul▼ Toate: ▼ Ctrl.: Niciuna
■ Hărțile grilă sunt
Introduceți Center Atom i
: Niciuna -------------------------------------------------------
Liga sunt pre calculat şi
AutoTors AutoGpt AutoDnt Pornire analiză Numele complet:

construite pe baza
apoi folosit ca tabel de atomilor de interes
căutare Auyrinm cimy-- în ligand (aici CA N
iAn OSH)
Grilă totală curentă Pls pe hartă: număr de xpts
 80
numărul de ypți
80
numărul de zpt-uri
80

5
3
1
4
4
1

spațiere între
0
,
 ■ Pas de cuaternion
= 50 de grade

ated
■ Treapta de
torsiune = 50 de grade
100 de grupuri diferite
Interval de
energie: -
0,63 până la

■ -0.63
■ +20.02
e +64,000 +10.74
■ lângă te educație ■ Conformatia #81:
■ A factor de acțiune = 1 ■ Conformatia ■
#67:
Energia cea mai
Conformatia #68:
■ factor = 1 = scăzută
■ nu este aproape de poziție,
■ Re torsiune dar similară cu originalul
1
■ Conf #67 cel mai apropiat de
■ # legături otabile poziția și conformația ligandului
original; energie mai mare
■ Conf #68 aproape de poziție, dar
nu conformarea originalului
Initial c Initial q Initial diedrals =
Aleatoriu
■ Etapa de translație = 2,0 Å
ligand; nu la fel de mare
(gOpenMol)
 50 de grupuri diferite
Interval de energie: de la -
18,66 la +86,28
Conformatia #39: -18.66
Conformatia #9: -10.60

Conformația cu cea mai

scăzută energie în
general, cea mai
■
apropiată de conformația
■ originală a ligandului
Dacă ar fi fost folosite doar 10
utatio ■ runde în loc de 50, atunci conf #9
■ Cross ■ ar fi fost conformația cu cea mai
■ Wi scăzută energie.
■ Cauchy al
Cauchy beta ■
■
■
■ Iniţială ■
■ Trimestrul
■ inițial
Diedre inițiale = Pas de
■
translație aleatorie = 2,0 Å
■
Pas de cuaternion = 50 de
■
grade Pas de torsiune = 50
de grade
 18 grupuri diferite
Interval de energie:
+35,92 până la +215.200
Conf. #20, 21, 22, 23:

Căutar +35,92

e
Conformația cu cea mai
Rune = 50 scăzută energie
a fost cea mai
■
diferită de
Consecutiv ces ■ conformația
4 originală a
■ Rho = ■ ligandului
S-ar fi putut obține rezultate mai
■ r legat o = 0,01 bune prin reducerea
■ Frecvența ■ dimensiunilor treptelor
■ LS
■ om
m ■
■
■ Diedrul inițial
■ Pas de translație = Pas de
■ cuaternion = 50 de grade
Pas de torsiune = 50 de
grade
 Fereastra s 10 grupuri diferite
Cauchy alfa Interval de energie: de la -18,10 la
Cauchy beta = 1 –8,38
Iterații Solis-Wets

Andocar
= 300
Succese
consecutive = 4
rckian GA
e Eșecuri
Rune = 10
consecutive
Conformația #7: -18.10

■
Conformația cu cea mai
■ scăzută energie destul de similară
pe ■ cu conformația originală a
litismo c ont
ligandului
■ Dacă numărul de rulări ar fi limitat
■ Cruce peste ■ la 10 atât pentru GA, cât și pentru
șobolan LGA, LGA ar fi generat cea mai
■
■ =4 bună structură
■ ■ Rho = 1 ■
■ Limita inferioară pe rho = 0,01
■ Frecvența LS = 0,06
■ * Opțiuni gri *
 ts%201998/Apaydin.pdf
http://www.biz.uiowa.edu/class/6K299_mencze r/PPT/Hart/sld018.html
http://cs.felk.cvut.cz/~xobitko/ga/
http://www.bch.msu.edu/labs/kuhn/web/proj jects/screening/solvation.html
http://www c.pharm.uu.nl/gillies/thesis/ /
http://www ml

S.Kumar şi colab. „Flexibilitatea proteinelor și interacțiunile electrostatice.” Jurnalul IBM de Cercetare și Dezvoltare Vol45. Nu ¾ 2001.
G. Morris şi colab. „Andocare automatizată folosind un algoritm genetic lamarckian și o funcție empirică de energie liberă de legare.”
Journal of Computational Chemistry, Voi. 19, nr. 14, 1639-1662 (1998)
C. Rosin şi colab. „O comparație a metodelor de căutare globale și locale în andocarea drogurilor.” Raport tehnic UCSD CSE #CS97-522
(1997)
CA Sotriffer et.al. „Andocare automată a liganzilor la anticorpi: metode și aplicații.” Metodele 20, 280-291 (2000)
M. Vieth şi colab. „Evaluarea strategiilor de căutare pentru andocare flexibilă.”

Manual practic de algoritmi genetici. Editat de Lance Chambers

O introducere în algoritmii genetici. Melanie Mitchell.
Goodsell și Olson Prot. Struct. Func. Genet, 8, 195 (1990).
Principalii de biochimie: Lehninger
R. Durbin, S Eddy, A. Krogh, G. Mitchison Analiza secvenței biologice
Wm. E. Hart. „O comparație teoretică a algoritmilor genetici și recoacerea simulată” Sandia National Laboratories,
www.cs.sandia.gov/~wehart .