ZMIENNOŚĆ

I DZIEDZICZNOŚĆ

Przedmiot: Embriologia i Genetyka

Kierunek: Położnictwo
Autor: Anna Balcerzyk
 ZMIENNOŚĆ

ZMIENNOŚĆ to występowanie dziedzicznych lub niedziedzicznych różnic pomiędzy

poszczególnymi osobnikami.
Możemy wyróżnić:
• zmienność środowiskową (modyfikacyjną, fluktuacyjną) - zmiany fenotypu nie
są przekazywane na następne pokolenia
• zmienność genetyczną - zmiany fenotypu są przekazywane na następne
pokolenia. Zmienność genetyczna obejmuje:
- zmienność rekombinacyjną w jej wyniku powstają nowe kombinacje genów
- zmienność mutacyjną w jej wyniku powstają nowe allele genów

https://www.polityka.pl/tygodnikpolityka/klasykipolityki/1809592,1,rasa-klamie-przeciez-wszyscy-nalezymy-do-jednej.read
 ZMIENNOŚĆ ŚRODOWISKOWA

ZMIENNOŚĆ ŚRODOWISKOWA (modyfikacyjna, fluktuacyjna)

• Obejmuje różnice między osobnikami spowodowane m.in: wpływem
warunków środowiska zewnętrznego (opalenizna, wzrost poziomu
erytrocytów na dużych wysokościach n.p.m., przyrost tkanki mięśniowej pod
wpływem treningu) czy wiekiem.
• Wynika ze zmian ekspresji genów. Środowisko modyfikuje działanie genów,
stąd nazwa zmienność modyfikacyjna. Geny określają granice zmian (np.
dorosły człowiek nie może ważyć 10 kg, ani 600 kg).
• Trwałość zmian zależy od warunków środowiska i może się zmieniać, stąd
określenie zmienność fluktuacyjna.
• W naturalnych warunkach zmienność modyfikacyjna ma znaczenie
adaptacyjne, np. melanina – barwnik skóry produkowany podczas ekspozycji
na słońce chroni przed negatywnymi skutkami promieniowania UV.

https://blog.strefaurody.pl/bezpieczna-opalenizna-pelna-blasku-tak/
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

ZMIENNOŚĆ REKOMBINACYJNA

Źródłem tej zmienności jest:

- Zjawisko crossing-over, czyli
zachodząca podczas profazy 1 podziału
mejotycznego wymiana fragmentów DNA
pomiędzy matczynymi i ojcowskimi
chromosomami homologicznymi. Jest
ono przyczyną pojawienia się u
potomstwa nowych, nie występujących u
rodziców układów genów, czyli
rekombinacji genetycznej.
- Niezależna segregacja chromosomów
zachodząca w mejozie.
- Fakt łączenia się gamet pochodzących
od różnych rodziców (rozmnażanie
płciowe).
 ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

ZMIENNOŚĆ MUTACYJNA

Mutacje są nagłymi, losowymi i bezkierunkowymi zmianami zachodzącymi w

DNA. Jeśli zachodzą w komórkach rozrodczych są przekazywane
potomstwu, mają więc charakter
dziedziczny, w odróżnieniu od
mutacji zachodzących
w komórkach somatycznych,
które nie są dziedziczone.

Mutacje powstają na skutek:

- spontanicznych błędów
podczas replikacji
- zmian indukowanych
czynnikami mutagennymi

https://ib.bioninja.com.au/standard-level/topic-3-genetics/33-meiosis/somatic-vs-germline-mutatio.html
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

MUTACJE SPONTANICZNE
Powstają na skutek błędów polimerazy podczas
replikacji.
Polegają one na wstawieniu do syntetyzowanej nici
DNA nukleotydu, który nie jest komplementarny do
nukleotydu w nici matrycowej (powstają wtedy
mutacje punktowe). Częstość wynosi 1/milion –
1/miliard wbudowywanych zasad.
Liczba ta jest bardzo niska z kilku powodów:
.

1) polimeraza DNA posiada mechanizm selekcji nukleotydów, który

znacznie zwiększa jej dokładność
2) z polimerazą DNA związana jest egzonukleaza sprawdzająca 3’, która
wykrywa i usuwa niewłaściwie wbudowane nukleotydy.
.

3) błędy, które pominęła egzonukleaza sprawdzająca 3’ usuwane są przez

mechanizm naprawy źle sparowanych zasad

https://pl.wikipedia.org/wiki/Plik:Diagram_showing_a_double_heli
x_of_a_chromosome_CRUK_065.svg
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

MUTACJE SPONTANICZNE
Nieprawidłowa replikacja może też
doprowadzić do wstawienia (insercji)
pojedynczych nukleotydów lub pominięcia
(delecji) niektórych nukleotydów.

Zdarza się to zwłaszcza w miejscach, w których występują

wielokrotnie powtórzone krótkie sekwencje nukleotydowe
(tzw. mikrosatelity). Może wtedy nastąpić tzw. poślizg
polimerazy, na skutek lekkiego przesunięcia względem
siebie nici matrycowej i jej kopii.
Zwiększona częstość mutacji w takich miejscach powoduje,
że są one wysoko polimorficzne, czyli występuje duża
zmienność w liczbie powtórzeń danej sekwencji pomiędzy
poszczególnymi osobnikami. Zjawisko to wykorzystuje się w
tworzeniu tzw. genetycznego odciska palców, który
pozwala na identyfikację osób.

https://www2.le.ac.uk/projects/genie/gs/law/law
fingerprinting
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA – ASPEKT MEDYCZNY

NIEKTÓRE CHOROBY GENETYCZNE SĄ

WYNIKIEM EKSPANSJI TRÓJKI
NUKLEOTYDÓW

Przykładem jest choroba Huntingtona,

spowodowana mutacjami w genie IT-15,
kodującym wielofunkcyjne białko
huntingtynę.
U osób zdrowych występuje 10-29 powtórzeń sekwencji nukleotydowej
(CAG), przy 30-35 powtórzeniach mamy do czynienia ze stanem
przedmutacyjnym, natomiast osoby chore posiadają ponad 36 powtórzeń.
Nieprawidłowe białko tworzy nierozpuszczalne wtręty w neuronach i
neurytach i w końcu powoduje zanik neuronów.
Objawy choroby to niekontrolowane ruchy pląsawicze, sztywność mięśni,
zaburzenia postawy, narastające otępienie, zaburzenia równowagi i rytmu
mowy.

https://biol-med.com/2019/01/20/replikacja/
 ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

USUWANIE USZKODZEŃ DNA

A) Naprawa bezpośrednia polega
na bezpośredniej modyfikacji
uszkodzonego nukleotydu.
B) Naprawa przez wycinanie
polega na usunięciu fragmentu
polinukleotydowego
obejmującego uszkodzenie i
ponownej syntezie z udziałem
polimerazy DNA.
C) Naprawa błędnie sparowanych
nukleotydów przebiega
podobnie. Usuwany jest fragment
polinukleotydowy obejmujący
błędnie sparowany nukleotyd i
następuje ponowna synteza z
udziałem polimerazy DNA.
D) Pęknięcia jednoniciowe mogą
być naprawione przez ligazę, o
ile nastąpiło tylko zerwanie
wiązania fosfodiestrowego. „Genomy” Brown A. Terry
 ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA – ASPEKT MEDYCZNY

Jak ważny jest system naprawczy pokazuje przykład zespołu Lyncha –

dziedzicznego raka jelita grubego bez polipowatości.

• Choroba spowodowana jest

mutacjami w genach
zaangażowanych w proces
naprawy niesparowanych zasad
(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
• Produkty białkowe tych genów
korygują błędy replikacyjne i
rekombinacyjne.
• Mutacje w genach naprawy
powodują akumulowanie mutacji
typu substytucji, które mogą
prowadzić do niestabilności
genomowej i rozwoju nowotworu.
ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

RODZAJE MUTACJI
 MUTACJE GENOWE

Mutacje genowe polegają na

zamianie jednego nukleotydu w nici
DNA na inny (substytucji),
wstawieniu (insercji), powieleniu
(duplikacji) lub usunięciu (delecji)
jednej lub kilku par nukleotydów.

Gdy zasada purynowa (adenina lub

guanina) zostaje zastąpiona inną
puryną lub zasada pirymidynowa
(cytozyna lub tymina) zostaje
zastąpiona inną zasadą
pirymidynową mówimy o tranzycji.

Gdy zasada purynowa zostaje

zastąpiona zasadą pirymidynową lub
pirymidyna zostaje zastąpiona
puryną mówimy o transwersji.
MUTACJE GENOWE

Na poziomie białka konsekwencją substytucji może być mutacja zmiany

sensu. Wynika ona z tego, że na skutek zamiany nukleotydu może
powstać nowy kodon, który koduje inny aminokwas (na schemacie powyżej
zamiana guaniny na tyminę spowodowała powstanie nowej trójki
nukleotydów, które po przepisaniu na mRNA dadzą inny kodon, który będzie
kodował zamiast argininy – leucynę).
 MUTACJE GENOWE

Innymi konsekwencjami substytucji mogą być mutacje nieme oraz nonsensowne.

W mutacji niemej pomimo zmiany nukleotydu nowo powstały kodon w mRNA
koduje ten sam aminokwas (wynika to z faktu, że kod genetyczny jest
zdegenerowany czyli kilka kodonów może kodować ten sam aminokwas).
Ten typ mutacji nie ujawnia się fenotypowo.
Mutacja nonsensowna ma miejsce wtedy gdy kodon powstały na skutek substytucji
jest kodonem STOP, będącym sygnałem do zakończenia translacji.
Ten typ mutacji ma poważne konsekwencje fenotypowe. Z reguły skrócone białko
ulega degradacji i nie pełni swojej fizjologicznej funkcji.
MUTACJE GENOWE

Na poziomie białka konsekwencją insercji lub delecji w DNA jest mutacja

typu zmiany ramki odczytu. Oznacza to, że od miejsca mutacji kod
genetyczny jest inaczej odczytywany (następuje zmiana kodonów), a w
konsekwencji podczas translacji podstawiane są inne aminokwasy i
powstaje zmienione białko. Ten typ mutacji może mieć poważne
konsekwencje fenotypowe, gdyż tak mocno zmienione białko najczęściej nie
wykazuje swoich właściwości biologicznych.
 MUTACJE GENOWE – ASPEKT MEDYCZNY

NIEDOKRWISTOŚĆ SIERPOWATOKRWINKOWA

Przyczyną jest mutacja typu substytucji w genie β- globiny. Na poziomie

białka jest to mutacja zmiany sensu. Następuje zamiana hydrofilowego kwasu
glutaminowego na hydrofobową walinę. Cząsteczki waliny tworzą tzw. lepkie
miejsca na powierzchni hemoglobiny, które mają tendencję do łączenia się z
lepkimi miejscami innych cząsteczek. Efektem są mniej sprężyste krwinki, a
objawy choroby to anemia, zawały tkankowe i infekcje.
 MUTACJE GENOWE

Jeśli mutacja nie ma poważnych konsekwencji fenotypowych i ulegnie

rozprzestrzenieniu w populacji (występuje z częstością większą niż 1%)
mówimy o polimorfizmie.
Polimorfizm pojedynczego nukleotydu, w skrócie nazywany jest – SNP
(SNP ang. single nucleotide polymorphism)

- do czerwca 2012, opisano w genomie ludzkim 53 558 214 SNPs

- występują zwykle w niekodujących regionach genomu
- istnieją spore populacyjne różnice w częstości poszczególnych
polimorfizmów (polimorfizm może być częstszy w jednej grupie etnicznej i
bardzo rzadki w innej)

Częstości genotypów i alleli polimorfizmu 242C>T w genie CYBA

CC CT TT C T
 MUTACJE GENOWE

SNPs
- leżą u podstaw różnic w podatności do wszystkich rodzajów chorób
wielogenowych/ wieloczynnikowych (zidentyfikowano ok. 3 mln SNP które
mogą być pomocne przy badaniu wieloczynnikowych chorób człowieka)

- niektóre z nich mają znaczenie w odpowiedzi organizmu na leczenie

(farmakologia), ekspozycję na czynniki środowiskowe (np. związki
chemiczne, toksyny, mutageny i kancerogeny), patogeny i czynniki infekcyjne

- zwykle nie posiadają bezpośredniego znaczenia funkcjonalnego, lub

zależny od nich efekt fenotypowy jest stosunkowo słaby. Współdziałają z
innymi czynnikami genetycznymi/ środowiskowymi w kształtowaniu
podatności do ujawnienia się cechy

z National Geographic
MUTACJE CHROMOSOMOWE
STRUKTURALNE

Dotyczą pary chromosomów homologicznych. Wśród tego rodzaju

mutacji możemy wyróżnić: inwersje (odwrócenie), duplikacje
(powielenie) oraz delecje (utrata fragmentu chromosomu).
MUTACJE CHROMOSOMOWE STRUKTURALNE

Translokacja, czyli przeniesienie fragmentu chromosomu, dotyczy

pary chromosomów niehomologicznych. W translokacji insercyjnej
fragment chromosomu jednej pary zostaje przeniesiony i wstawiony do
chromosomu innej pary. W translokacji wzajemnej następuje
wymiana odcinków pomiędzy chromosomami różnych par.
Specyficznym rodzajem translokacji jest fuzja centryczna.
 FUZJA CENTRYCZNA– MECHANIZM POWSTAWANIA
Fuzja centryczna (translokacja
Robertsonowska) jest szczególnym
rodzajem translokacji, który polega na
połączeniu się długich ramion
chromosomów niehomologicznych i
utracie krótkich ramion. W efekcie
powstaje chromosom fuzyjny, który
zawiera materiał genetyczny dwóch
różnych chromosomów (krótkie ramiona,
tzw. satelity, nie zawierają żadnych
genów).
Ze względu na nieparzystą liczbę
chromosomów (45) powstają
nieprawidłowe gamety, które mogą
prowadzić do powstania osobników
trisomicznych, monosomicznych oraz z
translokacją zrównoważoną (osobnik
pomimo translokacji ma prawidłowy
materiał genetyczny).
MUTACJE CHROMOSOMOWE STRUKTURALNE – ASPEKT MEDYCZNY

W przypadku translokacji wzajemnej nosiciel jest zwykle zdrowy – ma

prawidłowy skład materiału genetycznego, u potomstwa może się jednak
pojawić duplikacja lub delecja. Potomstwo może mieć częściową trisomię/
monosomię i nieprawidłowy fenotyp.

Translokacje mogą leżeć u podstaw niektórych chorób, np.

choroba typ mutacji

Zespół Downa fuzja centryczna 21 i 14
Przewlekła białaczka translokacja wzajemna, Chromosom Filadelfia
szpikowa t(9:22)
Chłoniak Burkitta translokacja wzajemna, t(18:4)
MUTACJE CHROMOSOMOWE STRUKTURALNE – ASPEKT MEDYCZNY

U ponad 95% pacjentów z przewlekłą białaczką

szpikową występuje chromosom Filadelfia.
Chromosom ten powstaje na skutek translokacji
pomiędzy chromosomami 9 i 22. Mutacja ta
powoduje powstanie genu fuzyjnego BCR-Abl. Gen
Abl jest protoonkogenem kodującym kinazę
tyrozynową. Po połączeniu z fragmentem genu BCR
powstały gen znajduje się ciągle w pozycji włączonej
(staje się onkogenem), co powoduje wzrost
częstotliwości podziałów komórkowych i rozwój
nowotworu.

* W latach 90. opracowano lek, który blokuje

działanie powstałej kinazy tyrozynowej: imatynib
(Polska nazwa handlowa Glivec). Jego podawanie
prowadzi do zahamowania rozwoju nowotworu,
pozwalając uzyskać całkowitą remisję.

https://zpe.gov.pl/a/przeczytaj/DBJGYYEzH
 MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE

Zdrowa osoba posiada po 2 chromosomy homologiczne każdej z 23 par

chromosomów, jest więc diploidalna. W szczególnych przypadkach może dojść do
monosomii – występuje wtedy tylko 1 chromosom danej pary (u żywo
urodzonych dzieci obserwuje się tylko monosomię chromosomu X, trisomie
autosomów są letalne), trisomii – występują wtedy 3 chromosomy danej pary lub
tetrasomii – występują 4 chromosomy danej pary (to zjawisko obserwuje się tylko
w przypadku chromosomów płciowych, np. XXXY). Całkowity brak chromosomów
danej pary nazywany jest nullisomią, jednak nie jest obserwowany u żywo
urodzonych dzieci.
 MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE

Trisomie to najczęstsze aneupliodie. Powodują nieprawidłowości w rozwoju

organizmu wynikające z nadmiaru materiału genetycznego, co prowadzi do
powstania określonych zespołów chorobowych.
Spośród 22 teoretycznie możliwych zespołów trisomii autosomalnych u żywo
urodzonych są znane tylko nieliczne (chromosomów 13, 18, 21, 22).
• jedynie trisomia 22 występuje w stanie nie mozaikowym (czyli każda
komórka jest trisomiczna)
• trisomie pozostałych autosomów prowadzą do śmierci w życiu płodowym,
jeśli występują w stanie niemozaikowym

Przyczyny
- nondysjunkcja mejotyczna
- nondysjunkcja mitotyczna
- translokacja Robertsonowska
MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE – MECHANIZM POWSTAWANIA

• Najważniejszym mechanizmem
powstawania mutacji
chromosomowych liczbowych
jest nondysjunkcja, która
polega na nie rozejściu się
chromosomów homologicznych
podczas pierwszego podziału
mejotycznego lub nie rozejściu
się chromatyd podczas drugiego
podziału mejotycznego.
• Efektem jest powstanie gamet o
zmniejszonej lub zwiększonej
liczbie chromosomów, które po
zapłodnieniu dadzą początek
organizmowi monosomicznemu
lub trisomicznemu.
 MUTACJE CHROMOSOMOWE LICZBOWE – ASPEKT MEDYCZNY
Zespół Downa – Zespół Turnera -
PRZYKŁADY CHORÓB
trisomia SPOWODOWANYCH monosomia
chromosomu 21 ABERRACJAMI LICZBOWYMI chromosomu X

Zespół Klinefeltera -
dodatkowy chromosomu X
(XXY)

Zespół Edwardsa -
Zespół Patau’a
trisomia -trisomia
chromosomu 18 chromosomu
13

http://pl.wikipedia.org/ http://www.yesandyes.org/ http://trisomy18support.org/ http://www.mardrasikora.com/wp-content/uploads/2013/07/Marcus-Eyes-007.jpg lucinafoundation.org

 ZMIENNOŚĆ GENETYCZNA

MUTACJE INDUKOWANE - powstają na skutek działania czynników mutagennych.

Możemy wyróżnić mutageny:
Fizyczne
- promieniowanie jonizujące
- promieniowanie UV
Chemiczne
- wielopierścieniowe
węglowodory aromatyczne
- analogi zasad azotowych
- barwniki akrydynowe
- wolne rodniki
- związki alkilujące
Biologiczne
- wirusy
- bakterie
- grzyby
- pasożyty

https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007%2F978-3-319-58538-3_29-2
FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE
• Obejmuje promieniowanie rentgenowskie (X), alfa, beta, gamma.
• Jest to promieniowanie o dużej energii, docierające do wszystkich komórek
ciała, włącznie z komórkami generatywnymi, dlatego jest szczególnie
niebezpieczne.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Promieniowanie_jonizuj%C4%85ce
FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE

Źródła promieniowania jonizującego:

• naturalne (pierwiastki promieniotwórcze obecne w skorupie ziemskiej i
atmosferze, a także promieniowanie kosmiczne)
• sztuczne (aparatura medyczna - prześwietlenie rentgenowskie, tomografia
komputerowa, elektrownie jądrowe)
 FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

PROMIENIOWANIE JONIZUJĄCE
• Dzięki odpowiednio dużej energii wybija elektrony z atomów i cząsteczek,
powodując ich jonizację. Powstałe jony mogą inicjować reakcje wolnorodnikowe
uszkadzające DNA.
• Może powodować różnego rodzaju mutacje (substytucje, delecje, insercje).
Jednak szczególnie niebezpieczne są dwuniciowe przerwy w DNA, ponieważ
mogą prowadzić do utraty fragmentu informacji genetycznej.
• Przyjmuje się, że po zadziałaniu na
komórkę dawki promieniowania w
wysokości 1 Gy dochodzi do
powstania 600-1000 pęknięć
jednoniciowych DNA, 26-40 przerw
dwuniciowych i 250 uszkodzeń
tyminy, może niszczeć cukry i
zasady azotowe w DNA.
 FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

• Promieniowanie RTG: Zalecana „reguła 10 dni” – kobiety w okresie

rozrodczym powinny wykonywać badanie RTG okolic miednicy w pierwszych
10 dniach cyklu aby uniknąć napromieniowania zarodka w przypadku gdy
kobieta nie wie, że jest w ciąży.

• U kobiet ciężarnych, które przeżyły wybuch bomby w Hiroszimie stwierdzono:

- u 28% poronienia
- 25% urodzonych dzieci zmarło przed 3 r.ż.
- 25% dzieci, które przeżyły miało małogłowie
i upośledzenie rozwoju umysłowego

• Po awarii elektrowni jądrowej

w Czernobylu (1986r) stwierdzono
zwiększoną liczbę wad wrodzonych
u potomstwa matek bezpośrednio
skażonych opadem radioaktywnym.
 FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE
PROMIENIOWANIE ULTRAFIOLETOWE
Jest częścią promieniowania elektromagnetycznego o długości fali w zakresie
100–400 nm.
Promieniowanie UV
docierające do powierzchni
Ziemi składa się z
3 głównych zakresów
długości fali:
• UVA (320–400 nm)
• UVB (280–320 nm)
• UVC (100–280 nm)

Promieniowanie UV przechodząc przez atmosferę jest pochłaniane przez cząsteczki

ozonu i tlenu. Atmosfera ziemska pochłania prawie całkowicie promieniowanie
UVC, większą część UVB (90%) i niewielką ilość UVA (4–5%).
Do powierzchni Ziemi dociera więc ok.
• 95% UVA
• 5% UVB

https://www.hskledy.com.pl/technologia-led/technology/7/promieniowanie-ultrafioletowe---vademecum
 FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

ŹRÓDŁA PROMIENIOWANIA UV:

• naturalne (Słońce)
• sztuczne (np. łóżka opalające w solariach – zakwalifikowane przez WHO do
grupy czynników rakotwórczych najwyższego ryzyka. Opalanie w solarium
przed ukończeniem 30. roku życia zwiększa o 75% ryzyko rozwoju
czerniaka). Inne sztuczne źródła UV to świetlówki, lampy rtęciowe, żarówki
halogenowe itp.

• Promieniowanie UVB
pochłaniane jest przede
wszystkim przez warstwę
rogową naskórka.
Promieniowanie UVA
penetruje również do górnych
warstw skóry właściwej.

https://fizjotechnologia.com/dziedziny-fizjoterapii/swiatlolecznictwo/promieniowanie-ultrafioletowe-uv-
zastosowanie-lampy-kwarcowej.html/attachment/promieniowanie-uv
 FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

PROMIENIOWANIE ULTRAFIOLETOWE
• Ze względu na małą energię i znaczną długość fali, ma mniejszą zdolność
przenikania przez tkanki niż promieniowanie jonizujące.
• Promieniowanie UV wywiera jednak silne działanie genotoksyczne na DNA
komórki, przy czym silniejszy efekt wykazuje UVB.
• Mutagenne działanie promieniowania UVB wynika z tworzenia dimerów
pirymidynowych C-C, C-T a zwłaszcza dimerów T-T pomiędzy atomami C5 i C6
jednej reszty pirymidyny. Podczas naprawy takich dimerów może dojść do
nieprawidłowego podstawienia zasady azotowej i do mutacji.
• Potencjał genotoksyczny UVA w głównej mierze wynika z oksydacyjnych
uszkodzeń DNA. Zachodzą one głównie za pośrednictwem ROS (reaktywnych
form tlenu), które powstają w wyniku pochłaniania UVA przez
wewnątrzkomórkowe fotouczulacze (melanina, porfiryny, flawoproteiny).
FIZYCZNE CZYNNIKI MUTAGENNE - ASPEKT MEDYCZNY

XERODERMA PIGMENTOSUM

• Choroba, która wynika z braku naprawy błędów w DNA

powstałych w wyniku działania czynników
kancerogennych (np. UV).
• Jej przyczyną są mutacje w genach XP, zaangażowanych
w naprawę DNA typu wycięcia nukleotydów.
• Zaburzenia procesów naprawczych DNA powodują rozwój
nowotworów, głównie skóry.
• Ryzyko rozwinięcia raka skóry jest 1000 x wyższe u
chorych z mutacjami w genach XP niż u osób z
prawidłowym genotypem.
• Konsekwencją mutacji są początkowo bardzo liczne
piegi, znamiona barwnikowe, odbarwienia. W
późniejszym okresie - zmiany przednowotworowe
typu rogowacenia słonecznego, a następnie różnego
rodzaju raki skóry.

http://aliepati.blogspot.com/2010/08/xeroderma-pigmentosum-sindrom-xp.html
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

BARWNIKI AKRYDYNOWE
• Są to barwniki zasadowe — żółcienie, oranże, czerwienie
i brunaty, stosowane do barwienia skóry, wełny i papieru.
• Niektóre wykazują właściwości bakteriobójcze (rywanol,
trypaflawina) i przeciwzimnicze (atebryna).
• Stosowane są również w biologii molekularnej do detekcji
DNA (bromek etydyny pod wpływem promieniowania UV
emituje pomarańczowe światło).
• Ich budowa przypomina parę zasad azotowych dlatego
mogą wnikać pomiędzy zasady w DNA.
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

BARWNIKI
AKRYDYNOWE –
działanie mutagenne
Wnikanie (interkalacja)
barwników między zasady
azotowe w łańcuchu DNA
powoduje ich rozsunięcie.
Deformacje matrycy DNA
wywołują błędy replikacji,
prowadzące w rezultacie do
delecji lub insercji
pojedynczych par
nukleotydów, a w dalszej
konsekwencji do mutacji
typu zmiany ramki odczytu.

http://what-when-how.com/molecular-biology/ethidium-bromide-molecular-biology/
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

WIELOPIERŚCIENIOWE WĘGLOWODORY AROMATYCZNE (WWA)

• To związki organiczne składające się z dwóch lub więcej pierścieni
aromatycznych.
• WWA charakteryzują się tendencją do bioakumulacji oraz długim okresem
półtrwania w środowisku.
• Do grupy WWA zaliczanych jest kilkaset związków, które w środowisku
nigdy nie występują pojedynczo ale zawsze w formie mieszaniny.
• Najpowszechniej występującym w środowisku przedstawicielem WWA
jest benzo(a)piren, którego stężenie w powietrzu traktowane jest w
Polsce jako wyznacznik poziomu wszystkich związków z grupy WWA.

* WWA znajdują się w pyle PM10

 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

WWA DOSTAJĄ SIĘ DO ORGANIZMU TRZEMA DROGAMI:

• pokarmową - powstają podczas przetwarzania termicznego, np. smażenia,
pieczenia, wędzenia, grillowania lub prażenia produktów spożywczych,
cechujących się wysoką zawartością tłuszczu, ryb i owoców morza, mięsa
• oddechową - główne źródło emisji stanowią procesy spalania w sektorze
komunalnym i mieszkaniowym (prawie 80%) oraz transport i procesy
produkcyjne, szczególnie produkcja koksu
• przezskórną (najmniej istotna)
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

WIELOPIERŚCIENIOWE WĘGLOWODORY AROMATYCZNE (WWA)

• Zaliczane są do promutagenów, czyli związków, które stają się właściwymi
mutagenami dopiero po metabolicznym przekształceniu w organizmie (przez
kompleks cytochromu P450).

• Tworzą addukty z DNA (produkty reakcji addycji atomów lub cząsteczek do

cząsteczki DNA).
• Najsilniejsze działanie mutagenne i kancerogenne wykazują benzo(a)piren i
dibenzo(a,h)antracen
CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

ANALOGI ZASAD
AZOTOWYCH
To zasady purynowe i
pirymidynowe podobne do
zasad azotowych
występujących w DNA. Dzięki
temu mogą być rozpoznawane
przez polimerazę i
wbudowywane do DNA
podczas replikacji. Mogą
powodować mutacje na skutek
nieprawidłowego parowania z
innymi zasadami.

https://zpe.gov.pl/a/dna---nosnik-informacji-genetycznej/D18yvChME
CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

ANALOGI
ZASAD
Przykładem jest 5-
AZOTOWYCH
bromouracyl, który jest
analogiem tyminy i tworzy
parę z adeniną.
5- bromouracyl może
jednak ulegać
spontanicznemu
przesunięciu
tautomerycznemu w formę
enolową, która ulega
parowaniu z guaniną, a to
powoduje mutację
punktową.

„Genomy” Brown A. Terry

CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

ZWIĄZKI ALKILUJĄCE

• To związki chemiczne posiadające grupy

alkilowe (np. metylowe, etylowe).
• Dodają one grupy alkilowe do zasad
występujących w nukleotydach DNA.
• Efekt zależy od rodzaju grupy i miejsca przyłączenia. Niektóre
rodzaje metylacji nie mają znaczenia mutagennego, ponieważ nie
zmieniają zdolności tworzenia wiązań komplementarnych, np.
metylacja cytozyn jest częstym sposobem regulacji ekspresji genów.
• Jednak niektóre alkilacje powodują powstawanie pochodnych o
innych właściwościach komplementarnego wiązania i wtedy mogą
powodować mutacje punktowe.
• Do związków alkilujących należą m.in. metanosulfonian etylowy
(EMS – stosowany często w badaniach genetycznych jako mutagen)
czy halogenki metylu (stosowane jako pestycydy).
CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE - ASPEKT MEDYCZNY

ZWIĄZKI ALKILUJĄCE

Niektóre związki alkilujące

mogą blokować replikację,
tworząc połączenia między
dwiema niciami DNA lub
hamując przesuwanie się
kompleksu replisomu.
Związki takie, np. cis-
platyna są wykorzystywane
w terapii
przeciwnowotworowej.

Lilianna Trynda-Lemiesz, Urszula Śliwińska-Hill. Kompleksy metali w terapii nowotworowej. Teraźniejszość i

przyszłość. NOWOTWORY Journal of Oncology • 2011 • volume 61. Number 5 • 465–474
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

WOLNE RODNIKI

• To atomy lub cząsteczki zawierające

niesparowane elektrony. Układ
rodnikowy jest zazwyczaj nietrwały i
dąży do przyjęcia lub oddania
elektronu, zwykle z udziałem innego
atomu lub cząsteczki. W związku z tym
rodniki są zazwyczaj bardzo reaktywne.
• W prawidłowych warunkach w organizmie istnieje
równowaga pomiędzy powstawaniem wolnych
rodników a ich usuwaniem przez systemy
antyoksydacyjne. Na skutek wzrostu wytwarzania
wolnych rodników lub osłabienia systemów
enzymatycznych odpowiedzialnych za ich usuwanie
może dojść do zachwiania równowagi w kierunku
reakcji utleniania, co określa się mianem stresu
oksydacyjnego.

https://vitallabs.pl/blog/przeciwutleniacze-kontra-wolne-rodniki-b40.html
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

Źródła wolnych rodników:

• Naturalnie zachodzące w
organizmie procesy metaboliczne,
takie jak oddychanie tlenowe czy
procesy zapalne.
• Wzmożone tempo oddychania
podczas wysiłku fizycznego.
• Czynniki zewnętrzne, np.
nieprawidłowa dieta (wysoko
przetworzona żywność, nawożone
sztucznie i pryskane owoce i
warzywa, spleśniałe produkty,
pokarmy wędzone, smażone), palenie tytoniu, spożywanie alkoholu.
• Zanieczyszczenia środowiskowe i przemysłowe.
• Działanie promieniowania jonizującego.

https://giftofhealthblog.files.wordpress.com/2013/06/radicals-for-blog-250613.jpg
 CHEMICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE
MUTAGENNE DZIAŁANIE WOLNYCH
RODNIKÓW:
• Reakcje rodnika hydroksylowego z kwasami
nukleinowymi mogą prowadzić do uszkodzenia
zasad purynowych i pirymidynowych oraz reszt
cukrowych. Zmiana struktury zasad azotowych
może prowadzić do zaburzenia zdolności do
komplementarnego łączenia się z inną zasadą,
a to może prowadzić do mutacji.
• Może dojść również do rozerwania wiązań Powstawanie 8-hydroksy-2-
deoksyguanozyny –
fosfodiestrowych łączących nukleotydy, co
markera oksydacyjnego
prowadzi do pęknięć nici DNA. uszkodzenia DNA.
• Mitochondrialny DNA jest bardziej podatny na
uszkodzenia oksydacyjne ze względu na bliskie
sąsiedztwo z mitochondrialnym łańcuchem
oddechowym.
 BIOLOGICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE
WIRUSY
HPV (Human Papilloma Virus) - wirus brodawczaka ludzkiego - powoduje
łagodne brodawczakowate rozrosty nabłonkowe skóry i błon śluzowych. U osób
aktywnych seksualnie ryzyko zakażenia w ciągu całego życia wynosi 50%,
jednak najczęściej ma charakter przemijający. Przetrwałe zakażenie może
powodować raka pęcherza moczowego, prącia, szyjki macicy (u 3-5% kobiet
zakażonych HPV).
EBV (Epstein Barr Virus) – jest jednym z
najczęściej występujących wirusów na świecie
(ok. 90% populacji to nosiciele). Do zakażenia
dochodzi przez ślinę. Powoduje mononukleozę
zakaźną. Może występować w postaci uśpionej,
a w pewnych warunkach (np. obniżonej
odporności) dochodzi do jego reaktywacji.
Może powodować nowotwory układu chłonnego
→ chłoniak Burkitta, ziarnica złośliwa, a także
raka żołądka i płuc.

http://zdrowiebeztajemnic.pl/ebv/
 BIOLOGICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

HBV, HCV (Hepatis B Virus, Hepatis C Virus)

– 70-80% pierwotnych nowotworów wątroby
związanych jest z zakażeniem HBV (50%) lub
HCV (25%). Do zakażenia najczęściej
dochodzi w warunkach szpitalnych.

Istnieją dwa podstawowe mechanizmy

mutagennego i kancerogennego działania wirusów:

• Mutageneza insercyjna (genom wirusa integruje się z genomem

gospodarza w pobliżu protoonkogenów, powodując że stają się one
onkogenami i prowadzą do niekontrolowanych podziałów
komórkowych)

• Transdukcja onkogenu (sam wirus jest nośnikiem onkogenów –

genów biorących udział w kontroli cyklu komórkowego)

http://www.prometeusze.pl/hcv/
 BIOLOGICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE
BAKTERIE

HELICOBACTER PYLORI – bytuje w żołądku.

• Zakażenie jest powszechne na całym świecie (70% ludzi w krajach rozwijających
się, 30% w krajach rozwiniętych, w Polsce dotyczy ok 60% populacji).
• Do infekcji dochodzi najczęściej na drodze pokarmowej.
• Infekcja najczęściej przebiega
bezobjawowo, może jednak powodować
zapalenie błony śluzowej żołądka, chorobę
wrzodową oraz przyczyniać się do rozwoju
nowotworu.
• W zakażeniach wysoko patogennymi typami
obserwowana jest wzmożona produkcja
reaktywnych form tlenu (ROS), które mogą
prowadzić do uszkodzeń materiału
genetycznego.

https://hackyourhealth.pl/jak-skutecznie-leczyc-infekcje-helicobacter-pylori/
 BIOLOGICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

GRZYBY PLEŚNIOWE
• Są wszechobecne w środowisku.
• Niektóre z nich np. przedstawiciele rodzaju Penicilium czy Aspergillus,
produkują mikotoksyny – metabolity wtórne o niekorzystnym działaniu
na organizm człowieka.
• Człowiek jest narażony na
mikotoksyny głównie poprzez
spożywanie pokarmów
pochodzenie roślinnego.
• Związki te mogą indukować
aberracje chromosomalne,
mogą być inhibitorem syntezy
DNA, tworzyć addukty z DNA,
działają rakotwórczo.

https://naukawpolsce.pap.pl/aktualnosci/news%2C32808%2Cgrzyb-ktory-okalecza-uklad-odpornosciowy.html
 BIOLOGICZNE CZYNNIKI MUTAGENNE

PASOŻYTY
Aby przetrwać w niekorzystnym środowisku pasożyty wykształciły szereg
mechanizmów, m.in. wydzielają różne rozpuszczalne związki, które
oddziałują z komórkami gospodarza. Związki te mogą powodować
niestabilność genetyczną u osób zakażonych.

Przykładem są cząsteczki RNA

produkowane przy wągrzycy
(spowodowanej przez larwy
tasiemca uzbrojonego).
Stwierdzono, że powodują one
uszkodzenie chromosomów w
kulturach ludzkich limfocytów.

https://www.medonet.pl/