THUỐC ĐẶT

MỤC TIÊU
1. Trình bày được KN, phân loại, mục đích sử dụng và ưu nhược điểm của thuốc đặt.
2. Trình bày và phân tích được đặc điểm của đường dùng thuốc và những yếu tố ảnh hưởng đến giải
phóng, hấp thu DC từ thuốc đặt.
3. Trình bày và phân tích được ảnh hưởng của các thành phần đến sự hình thành, độ ổn định và sinh khả
dụng của thuốc đặt.
4. Trình bày được kỹ thuật bào chế và phân tích được ảnh hưởng của một sốt thông số kỹ thuật đến yêu cầu
chất lượng thuốc đặt.
5. Trình bày được vai trò các thành phần và cách tiến hành bào chế một số công thức thuốc đặt bằng
phương pháp đun chảy đổ khuôn.

I. ĐẠI CƯƠNG
1. Khái niệm thuốc đặt
- Theo DĐVN V: “Thuốc đặt là dạng thuốc rắn chứa một hoặc nhiều DC dùng để đặt vào các hốc tự nhiên của
cơ thể. Thuốc có thể gây tác dụng tại chỗ hoặc toàn thân.”
- Khi đặt vào hốc tự nhiên của cơ thể (trực tràng, niệu đạo, âm đạo), DC trong thuốc sẽ được GP khỏi cốt TD
nhờ:
+ Chảy lỏng dưới tác động của thân nhiệt
+ Hoặc hòa tan trong niêm dịch
- Tùy theo đường đặt mà thuốc đặt có hình thù, kích thước và khối lượng khác nhau nhưng dạng thuốc này
thường giống nhau về cách dùng, thành phần và kĩ thuật bào chế.
- Các dạng thuốc có thể đặt vào hốc tự nhiên của cơ thể rất đa dạng:
+ Các thuốc lỏng (DD, NT, HD)
+ Các thuốc mềm (mỡ, kem, gel)
+ Thuốc nang (nang cứng, nang mềm)
+ Viên nén
+ Các vòng đặt âm đạo
2. Phân loại
- Thuốc đặt trực tràng:
+ Hình dạng: giống như đầu viên đạn (nón cụt)  thuốc đạn hoặc hình thủy lôi
+ Khối lượng mỗi viên từ 1 – 3 g
- Thuốc đặt âm đạo:
+ Hình dạng: hình trái xoan, hình trứng  thuốc trứng
a, Theo đường dùng + Khối lượng mỗi viên từ 3 – 10 g
+ Ngoài ra còn thực tế còn mốt số dụng cụ thuốc đặt âm đạo như: vòng, màng,
hình khối, vòng donut, kiểu gellhorn,…
- Thuốc đặt niệu đạo:
+ Hình dạng: giống ruột bút chì, dài 6 – 20 cm, đường kính 1 – 4 mm
+ Khối lượng: mỗi viên từ 0,5 – 4,0 g
b, Theo mục đích điều trị - Tác dụng toàn thân:
+ Thuốc đặt trực tràng: hạ sốt, giảm đau, an thần gây ngủ, hen phế quản, thấp
khớp, sốt rét, tim mạch,…
+ Thuốc đặt âm đạo: bổ sung hormon giới tính (oestrogen, progesteron),
prostaglandin analogues,…
- Tác dụng tại chỗ:
 + Thuốc đặt âm đạo, đặt niệu đạo: sát trùng, giảm đau, cầm máu, làm dịu, làm
săn se, chống nấm, làm trơn, tránh thai,…
+ Thuốc đặt trực tràng: cầm máu, co búi trĩ, chống táo bón, nứt kẽ hậu môn,…

3. Đặc điểm sinh lý của trực tràng, âm đạo và niệu đạo

* Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ và mức độ hấp thu thuốc qua đường trực
tràng: gồm yếu tố sinh học (đặc điểm sinh lý) và các yếu tố dược học (tính chất
lý hóa của DC, TD, KTBC và cách dùng)
- Hấp thu DC qua niêm mạc trực tràng theo cơ chế khuếch tán thụ động; cơ chế
vận chuyển tích cực không diễn ra ở đại tràng
- Đại tràng không có các enzym esterase/peptidase hoạt động  DC có bản chất
peptid không bị chuyển hóa tại đây
Yếu tố sinh học Đặc điểm
- Trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc, lưu lượng 50 ml/phút
được chia thành 3 vùng: TM trực tràng dưới (1), TM trực
tràng giữa (2) và TM trực tràng trên (3)
- Khi đặt, viên thuốc chảy lỏng/hòa tan trong niêm dịch, DC
được GP và HT vào cơ thể theo các đường:
+ Đường thứ nhất: theo TM trực tràng dưới (1) và TM
trực tràng giữa (2) qua TM chủ dưới (5) rồi vào hệ tuần
a, Đường trực tràng
hoàn chung không qua gan
Hệ tĩnh mạch
+ Đường thứ hai: theo TM trực tràng trên (3) vào TM cửa
trực tràng
(4) qua gan rồi vào hệ tuần hoàn chung
+ Đường thứ ba: theo hệ lympho (bạch huyết) rồi vào
tuần hoàn nhưng hấp thu không đáng kể
- Tùy vị trí đặt thuốc mà % DC được HT khác nhau theo
từng đường:
+ Đặt ở vùng TM trực tràng dưới: đường thứ nhất là 70%
và đường thứ hai là 30%
+ Đặt ở vùng TM trực tràng giữa: mỗi đường là 50%
- Thể tích nhỏ, khoảng 3 ml
- Là DM cần thiết để hòa tan DC (với DC trong thuốc đặt
Niêm dịch trực
chưa ở dạng DD) và TD (với TD thuốc đặt GPDC do hòa
tràng
tan trong niêm dịch)
- Có vai trò quan trọng trong quá trình GP và HT thuốc đặt
- pH từ 7,6 – 8,0 và không có khả năng đệm
- DC có tính acid/base yếu, không làm thay đổi pH niêm
pH của niêm dịch thì được HT nhanh qua niêm mạc trực tràng
dịch trực tràng - DC có tính acid/base mạnh làm thay đổi pH niêm dịch,
đều chậm HT qua niêm mạc

Sự co bóp và - Giúp DC được hòa tan và khuếch tán nhanh qua niêm mạc
nhu động của
trực tràng
Lớp chất nhày - Làm chậm sự khuếch tán và HT qua niêm mạc
phủ trên bề mặt
trực tràng

b, Đường âm đạo - Âm đạo có cấu trúc ống sợi-cơ

 - Thành âm đạo được bao phủ bởi lớp dịch nhày, được tưới máu rất cao bởi TM
âm đạo  DC hấp thu qua thành theo cơ chế KTTĐ vào TM âm đạo rồi về TM
chủ dưới nên tránh CH bước 1 qua gan
- Niêm dịch âm đạo:
+ Gồm chất nhày, muối, acid, protein và nước
+ pH 3,5 – 4,5 tạo hàng rào bảo vệ chống viêm nhiễm đường tình dục
+ Thành phần, thể tích, môi trường thay đổi mạnh theo mức độ biến đổi
hormon, độ tuổi, chu kỳ kinh nguyệt, quan hệ tình dục, mang thai, viêm nhiễm
và việc chỉ định các thuốc đặt âm đạo,…  ảnh hưởng đến khả năng hòa tan,
mức độ ion hóa và hấp thu DC
- Biểu mô niêm mạc âm đạo: khó thấm thuốc và độ dày thay đổi theo chu kỳ sinh
lý  áp dụng các biện pháp cải thiện độ tan và tính thấm DC
- Ống dài nối từ bàng quang ra lỗ tiểu để dẫn nước tiểu ra ngoài, nước tiểu giúp
đưa VK xâm nhập vào niệu đạo ra khỏi cơ thể
- Ở nam còn có vai trò dẫn tinh dịch ra ngoài  QHTD không an toàn có thể gây
c, Đường niệu đạo
viêm niệu đạo ở nam giới, các bệnh lây truyền qua đường tình dục
- Thuốc đặt niệu đạo thường chỉ định trong các trường hợp điều trị các bệnh
viêm, nhiễm khuẩn niệu đạo, tiết niệu (tác dụng tại chỗ)

4. Ưu, nhược điểm

Ưu điểm
- Là dạng thuốc thích hợp với:
+ Phụ nữ có thai, dễ nôn khi uống thuốc, trẻ nhỏ sợ
uống thuốc, người bệnh hôn mê
+ Các DC khi dùng theo đường uống: mùi vị khó
chịu; gây nôn; kích ứng niêm mạc dạ dày (VD:
NSAIDs); dễ bị phân hủy bởi dịch tiêu hóa; bị CH
nhanh ở gan; hấp thu thất thường ở phần đầu đường
tiêu hóa;…
Thuốc đặt
- Đặt thuốc gây tác dụng toàn thân: khoảng 50 – 70%
trực tràng
lượng DC được HT vào tuần hoàn không qua gan,
không bị CH bước 1 ở gan, tăng hiệu quả điều trị
- Đặt thuốc gây tác dụng tại chỗ: giúp tập trung nồng
độ DC cao tại đích, tăng hiệu quả điều trị (VD: nhiễm
trùng và viêm như viêm đại tràng, trĩ,…) và giảm
phơi nhiễm toàn thân với các TDKMM của thuốc
- Bệnh nhân có thể tự sử dụng thuốc dễ dàng theo
hướng dẫn của thầy thuốc
Thuốc đặt - Đặt thuốc gây tác dụng toàn thân: S tiếp xúc lớn,
âm đạo thuận lợi trong hấp thu các thuốc bản chất là các
protein và peptid
- Đặt thuốc gây tác dụng tại chỗ: S tiếp xúc lớn, giúp
tập trung nồng độ DC cao tại đích, tăng hiệu quả điều
trị và giảm phơi nhiễm toàn thân với các TDKMM
của thuốc
- Tránh tương tác giữa thuốc với dịch tiêu hóa khi
dùng đường uống và tránh CH bước 1 qua gan
Nhược điểm
- Có thể bị rò rỉ hoặc đẩy ra ngoài sau
khi đặt hoặc từ vị trí đặt chuyển dịch
lên trực tràng trên, làm tăng tỷ lệ DC bị
CH bước 1 qua gan
- HT thuốc qua trực tràng thường chậm
và có thể biến thiên khó dự đoán. Chất
thải ảnh hưởng đến cả mức độ và tốc
độ HT thuốc
- Có thể gây ra TDKMM tại chỗ đặt
thuốc, nhất là thuốc đặt chế với TD
PEG
- Sản xuất thường phức tạp hơn các
dạng thuốc thông thường khác
- Là đường dùng thuốc đặc trưng theo
giới tính nữ
- Chu kỳ kinh nguyệt và sự thay đổi
hormon ảnh hưởng đến tốc độ và mức
độ hấp thu thuốc
- Thuốc đặt có thể bị rò rỉ ra ngoài sau
khi đặt
- Không thuận lợi khi bệnh nhân đi lại,
vận động nhiều, ảnh hưởng bởi thói
 - Là đường thuận lợi đưa thuốc tới đích tác dụng tại
tử cung như progesteron và danazol
- Tránh được đau và những bất lợi so với khi tiêm
thuốc
- Thích hợp với BN gặp khó khăn khi uống thuốc,
nôn khi uống thuốc hay một số trường hợp phẫu
thuật.
- Bệnh nhân có thể tự sử dụng thuốc dễ dàng theo
hướng dẫn của thầy thuốc
quen, quan niệm
- pH acid sinh lý âm đạo làm tăng CH
một số thuốc, sự thay đổi pH sinh lý do
nhiễm khuẩn có thể tác động đến độ ổn
định, GPDC và hiệu quả điều trị
- Hấp thu thuốc có thể xảy ra với một
số thuốc chỉ định với tác dụng tại chỗ

II. THÀNH PHẦN

1. Dược chất
- DC được bào chế dạng thuốc đặt không nhiều, chỉ khoảng 20 DC theo USP và BP 2019
- Các đặc tính của DC ảnh hưởng đến GP và HT thuốc từ thuốc đặt:
Độ tan của DC trong nước
Độ tan của DC trong tá dược
Dẫn chất khác nhau của DC
Đặc tính bề mặt tiểu phân DC
Mức độ ion hóa
+ Để HT qua niêm mạc trực tràng, DC phải được hòa tan/niêm dịch
+ Niêm dịch trực tràng ít nên DC càng dễ tan/N càng được HT nhanh,
không thích hợp hấp thu DC rất thân nước hoặc rất ít tan trong nước
+ Quyết định trực tiếp trạng thái phân tán của thuốc là đồng thể (DD) hay
dị thể (HD)
+ Quyết định nồng độ tối đa của DC/niêm dịch và do đó quyết định tốc độ
hấp thu thuốc
+ Cần hạn chế lưu giữ DC trong TD để thuận lợi GP và HT DC từ dạng
thuốc đặt, nên chọn TD theo nguyên tắc:
Khả năng hòa tan của DC
Chọn tá dược
Trong dầu Trong nước
Thấp Cao TD thân dầu (quy tắc 1)
Cao Thấp TD thân nước (quy tắc 2)
Khó xác định
Thấp Thấp
(chọn DC dạng bột siêu mịn)
+ Thuốc đặt NT N/D không được khuyến khích: quá trình GPDC rất
chậm (DC hòa tan pha N  TD pha D  niêm dịch trực tràng)  HT rất
chậm
+ Cùng một DC, dẫn chất khác nhau có thể hấp thu với mức độ khác nhau
VD: thuốc đạn với TD Witepsol H15, hydrocortison hấp thu 30% còn dẫn
chất acetyl hấp thu khoảng 60%
+ Quan trọng với GP và HT DC từ thuốc đặt dạng HD
+ Khả năng thấm TD: không khí trên bề mặt TP DC rắn cần được thay thế
bởi TD khi tiếp xúc  giúp DC phân tán đều trong TD, tránh kết tụ ảnh
hưởng đồng đều phân liều
+ Khả năng thấm niêm dịch: cần thiết để DC hòa tan và khuếch tán vào
niêm dịch để GP và HT
 Cần thêm CDH để (1) ↑ thấm niêm dịch và TD, (2) ↑ khả năng hòa tan
DC, (3) Thay đổi tính thấm của màng HT
+ DC ở trạng thái không ion hóa mới được HT
+ Niêm dịch trực tràng có dung lượng đệm kém  thêm TD điều chỉnh
pH niêm dịch để DC ít phân ly  tăng HT DC
 + DC có KTTP càng mịn thì bề mặt tiếp xúc càng lớn, quá trình hòa tan
và HT sẽ càng nhanh
Kích thước của các TP pha PT
+ Nên dùng DC ở dạng bột siêu mịn
+ KTTP còn ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hệ thuốc (chương HD)

2. Tá dược
2.1. Các yêu cầu đối với tá dược thuốc đặt
- Thế rắn ở nhiệt độ bảo quản, mềm, chảy lỏng hoặc hòa tan trong niêm dịch khi đặt thuốc để GPDC nhanh
- Có khả năng co thể tích khi đông đặc để dễ lấy thuốc khỏi khuôn
- Có khoảng cách giữa nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ đông đặc thích hợp để không đông rắn nhanh (khoảng
hẹp) hay chậm đông (khoảng rộng) khi bào chế
- Có độ nhớt thích hợp khi chảy lỏng, tránh sa lắng các TPDC quá nhanh, khó đảm bảo đồng đều hàm lượng DC
khi phân liều
- GPDC tốt tại vị trí hấp thu
- Không kích ứng nơi đặt thuốc, không độc và không có TDDL riêng
- Không tương kỵ với các thành phần khác của thuốc
- Ổn định về vật lý, hóa học, không bị biến chất khi bảo quản
2.2. Phân loại tá dược
Dựa vào khả năng hòa tan và cơ chế GPDC, chia làm 3 nhóm:
- Nhóm 1: các tá dược thân D, chảy lỏng ở thân nhiệt để GPDC
- Nhóm 2: các tá dược thân N, hòa tan trong niêm dịch để GPDC
- Nhóm 3: các tá dược nhũ hóa, vừa chảy lỏng, vừa nhũ hóa hút niêm dịch để GPDC
2.3. Một số tá dược thông dụng

2.3.1. Các tá dược thân dầu

Tá dược Đặc điểm
Bơ ca cao - Nguồn gốc tự nhiên, chiết từ hạt cacao, là hỗn hợp este của glycerin và các acid béo
(Butyrum cacao) - Ưu điểm: dịu với niêm mạc, chảy lỏng ở thân nhiệt để GPDC
- Hạn chế: hiện nay ít dùng
+ Nhiệt độ nóng chảy hơi thấp, phải bảo quản lạnh  phối hợp với TD có Tnc cao
hơn như sáp ong, parafin, acid stearic, alcol béo để điều chỉnh thể chất
+ Khả năng nhũ hóa kém các chất lỏng/dd phân cực  phối hợp với TD cải thiện
đặc tính nhũ hóa như lanolin, Span, cholesterol,…
+ Hiện tượng đa hình (, , ’,): khi đun nóng > 36oC bơ cacao chuyển từ dạng 
 sang dạng , ’, không ổn định, có hiện tượng chậm đông  chỉ đun nóng chảy
2/3 lượng bơ cacao ở t < 36oC và cho 1/3 lượng còn lại đã làm vụn để kết tinh dạng

Triglycerid BTH - Là hỗn hợp triglycerid của các acid béo no (C 8 đến C18) và tỷ lệ nhỏ các di,
monoglycerid để tăng khả năng nhũ hóa các chất lỏng phân cực
- BTH: thủy phân dầu cọ, dầu dừa,...  tách các acid béo tự do  hydrogen hóa 
tái ester hóa với glycerin  hỗn hợp mono/di/triglycerid
- Khi sử dụng TD triglycerid cần lưu ý các đặc tính:
+ TD có Tnc thấp (< 37oC) thường kết hợp với DC ít,không tan/D và
dùng cho các thuốc gây tác dụng toàn thân
VD: Suppocire AIP, Witepsol H32
Đặc điểm + TD có Tnc cao hơn thường kết hợp với DC tan/D và dùng cho các
nóng chảy thuốc gây tác dụng tại chỗ
VD: Suppocire D, ND, DM và Witepsol E85
 2 TH trên đều có nguy cơ sa lắng DC nhưng yếu tố quan trọng hơn
là thời gian gây sa lắng ( khoảng cách giữa Tnc và Tđđ)
+ Liên quan đến chỉ số hydroxyl (thể hiện mức độ có mặt của các
mono và diglycerid)
+ Chỉ số hydroxyl càng lớn, TD càng thân nước  ảnh hưởng khả
Phản ứng năng GP và HT DC
hóa học + TD có chỉ số hydroxyl thấp ít có nguy cơ gây tương tác hóa học với
DC nhưng đàn hồi kém hơn, dễ rạn nứt khi làm lạnh nhanh
+ Ngoài ra, chỉ số peroxid cho biết khả năng dễ bị oxh và ôi khét của
TD
+ Độ nhớt của TD khi chảy lỏng ảnh hưởng đến khả năng phân tán
đều, GP và HT DC
Tính chất
+ Phối hợp TPDC rắn không tan ở tỷ lệ lớn  ↑ độ nhớt hỗn hợp 
lưu biến
khó đổ thuốc vào khuôn, làm chậm quá trình chảy lỏng thuốc, gây rạn
nứt viên thuốc khi đông rắn
Tá dược + Mục đích: tăng tính thấm, hạn chế hút ẩm, tăng độ cứng, độ dẻo, ổn
phối hợp định hóa học,..  ảnh hưởng đến đặc tính lý hóa của thuốc đặt
- Witepsol (H, W, S, E), các Suppocire, các hard fat, Massa Estarinum, Massupol,
glycerid thực vật hydrogen hóa,...  thông dụng nhất là Witepsol và Suppocire
Witepsol Đặc điểm Ứng dụng
Tnc thấp, khoảng cách
H Thuốc đặt chứa DC làm tăng Tnc của TD
giữa Tnc và Tđđ nhỏ
Khoảng cách giữa Tnc và Thuốc đặt chứa DC khó phân tán, cần
W
Tđđ lớn, độ nhớt cao phải khuấy trộn lâu
Tnc thấp, khi chảy có độThuốc đặt chứa DC có tỷ trọng lớn, dễ
S
nhớt cao lắng khi đổ khuôn
Thuốc đặt vào mùa nóng
E Tnc cao Thuốc đặt chứa DC làm hạ Tnc của TD
Thuốc đặt cần hạn chế tác dụng tại chỗ
- Ngoài ra, 1 số được BTH = cách hydrogen hóa trực tiếp gốc acid béo chưa no của
dầu TV  Tnc cao hơn, ổn định và bền vững hơn dầu TV, thể chất thích hợp làm
thuốc đặt
 VD: dầu lạc hydrogen hóa (Astrafat), dầu bông hydrogen hóa (Xalomat), dầu dừa
hydrogen hóa (Suppositol) đều có Tnc < 37oC
2.3.2. Các tá dược thân nước
Tá dược Đặc điểm
- Thành phần: gelatin 10 g, glycerin 60 g, nước 30 g
- Tỷ lệ thành phần có thể thay đổi phù hợp với khả năng tạo gel của gelatin, tính chất
của DC và điều kiện khí hậu
- Có thể thêm chất bảo quản như methyl paraben, propyl paraben  thêm vào nếu để
lâu, không dùng ngay/trong vài ngày sau khi BC
Gelatin glycerin - Có khả năng hút ẩm  bảo quản thuốc trong bao bì kín, chống thấm ẩm
- KTBC:
+ Ngân gelatin/nước cho trương nở
+ Đun nóng cách thủy glycerin lên 55-60oC  không đun quá 60oC vì ảnh hưởng tới
khả năng tạo gel của gelatin
+ Cho gelatin đã trương nở vào, khuấy cho tan hoàn toàn
- Thường dùng hỗn hợp các PEG ở thể mềm và rắn để thu được Tnc khoảng 42 – 55oC
- Ưu điểm:
+ Tnc cao hơn thân nhiệt nên có độ bền cơ học cao hơn so với thuốc chế từ TD chảy
lỏng ở thân nhiệt  thích hợp điều kiện khí hậu nhiệt đới, không cần bảo quản lạnh
+ Thích hợp để bào chế thuốc đặt chứa các DC ít tan/N, tăng độ tan và tăng GPDC
+ Có khả năng bảo quản và chống thủy phân DC
- Nhược điểm:
Polyethylen glycol
+ Viên thuốc đặt có độ cứng cao, gây đau nếu chỗ đặt bị tổn thương  không dùng
(Macrogol, PEG,
chữa trĩ hay rò hậu môn
Lutrol E)
+ Có tính háo ẩm nên khi hút niêm dịch để hòa tan sẽ gây kích ứng niêm mạc làm
bệnh nhân khó chịu, kích thích nhu động làm viên thuốc có thể bị đẩy ra ngoài 
thêm nước vào công thức (> 20% kl/kl) hoặc làm ẩm viên trước khi đặt
+ Khả năng hút ẩm cao nên cần bảo quản thuốc trong bao bì chống ẩm
+ Làm tăng độ tan DC nên tương tác giữa DC và TD có thể ảnh hưởng GPDC
+ Độ tan DC rắn có thể thay đổi trong điều kiện và thời gian bảo quản làm DC bị kết
tinh trở lại  ảnh hưởng GPDC và các thuộc tính cơ học của thuốc đặt

2.3.3. Các tá dược nhũ hóa

- Thể chất gần giống các TD béo
- Có khả năng nhũ hóa mạnh khi đặt vào cơ thể, vừa hút niêm dịch, vừa chảy lỏng ở thân nhiệt để GPDC
- Thuốc đặt gây tác dụng tại chỗ thường dùng CNH N/D, gây tác dụng toàn thân thường dùng CNH D/N
- Ưu điểm:
+ GPDC nhanh
+ DC được GP tiếp xúc nhanh với niêm mạc để phát huy tác dụng tại chỗ hoặc được thấm (HT) nhanh qua niêm
mạc vào tuần hoàn gây tác dụng toàn thân
Tá dược Đặc điểm
Monolen - Chất rắn, trơn mịn giống bơ cacao nhưng độ bền cơ học cao hơn, chảy lỏng ở 36-
(Propylen glycol 37oC
monostearat) - Ưu điểm:
+ Thích hợp với nhiều loại DC
+ Không có TDDL riêng và dịu với niêm mạc nơi đặt
 + Bền vững trong quá trình bảo quản
+ Dễ đổ khuôn, dễ lóc khuôn
+ Dùng một mình/phối hợp với TD khác để điều chỉnh thể chất
- Chất rắn, màu trắng hơi ngà giống bơ cacao nhưng không trơn nhờn như bơ cacao,
chảy lỏng ở 35-37oC
Tween 61 - Tạo kiểu NT D/N, nhiều ưu điểm giống monolen
- Có thể dùng 1 mình/phối hợp với CNH khác: Tween 61 + Tween 60 (6:4), Tween 61
+ Glycerin monostearat (5:5), Tween 61 + dầu lạc hydrogen hóa (4:1)
- Acid stearic + Natri stearat (4:1)
Khác
- Glycerin monostearat + PEG 400 monostearat (9:1)

2.3.4. Các tá dược khác

Mục đích phối hợp Tá dược sử dụng
- CDH:
+ Không ion hóa: Tween, Span, Mirj, Brij,… chịu được nhiệt độ, bền hóa học,
không độc
+ Anion: muối mật, natri alkyl sulfat, natri laurylsulfat, natri stearat, TEA stearat
Cải thiện độ tan, tăng
- CDH làm ↑ GP và HT DC theo các cơ chế:
GP và HT DC
+ Tăng khả năng hòa tan DC ít tan
+ Thay đổi hệ số phân bố D/N của các DC
+ Làm giảm SCBM, sạch màng nhầy phủ trên niêm mạc trực tràng
+ Tăng khả năng hấp thu của niêm mạc
Giảm hút ẩm - Silicon dioxid (silic dioxyd keo – Aerosil)
- Cải thiện độ nhớt, giảm sa lắng các tiểu phân, thường dùng trong các TH tá dược
là bơ cacao, triglycerid
Cải thiện độ nhớt - Bao gồm:
+ Acid béo và dẫn chất: nhôm monostearat, glyceryl monostearat, acid stearic
+ Alcol béo: alcol cetylic, myristylic, stearylic
+ Các bột trơ: bentonit, silic dioxyd keo
- Tăng Tnc: sáp ong, sáp cetyl este, acid stearic, alcol stearylic, nhôm mono hay
Điều chỉnh điểm chảy distearat, silicon dioxyd keo, magnesi stearat, bentonit,…
- Giảm Tnc: glycerin monostearat, alcol myristic, polysorbat 80, propylen glycol,…
Cải thiện độ bền cơ - Tăng độ dẻo dai, tránh rạn nứt bề mặt thuốc đặt: polysorbat, dầu thầu dầu, acid
học: dẻo dai, đàn hồi béo, monoglycerid, glycerin, propylen glycol
- Chất điều chỉnh pH, ổn định hóa học (chống thủy phân, oxh), chất bảo quản
Khác
- Chất màu cải thiện hình thức bên ngoài

3. Bao bì
- Thực tế, thuốc đặt được đựng trong những vỉ đồng thời là khuôn đổ thuốc khi bào chế theo phương pháp đun
chảy đổ khuôn
- Vật liệu làm vỉ: nhôm, chất dẻo, chất dẻo có tráng giấy nhôm
III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ
1. Phương pháp đun chảy đổ khuôn

1.1. Chuẩn bị dụng cụ và nguyên phụ liệu

a, Chuẩn bị khuôn:
- Khuôn Cu, Al
- Làm sạch, sấy khô
- Làm trơn khuôn:
+ TD thân D làm trơn khuôn bằng dd xà phòng
+ TD thân N làm trơn khuôn bằng parafin lỏng
b, Chuẩn bị nguyên liệu:
* Phân liều theo khuôn có V cố định: pha chế nhỏ
- Tính dư 10% để trừ hao phần dính dụng cụ VD: bào chế 10 viên thì phải tính DC và TD cho 11 viên
- DC và TD thường có tỷ trọng (d) khác nhau nên cùng khối lượng sẽ chiếm V khác nhau, viên thuốc thu được
sẽ không đồng nhất về hàm lượng DC  tính hệ số thay thế DC/TD để thu được đủ số viên thuốc dự định và
đồng nhất về hàm lượng DC:
+ Hệ số thay thế thuận (E): lượng DC thay thế được 1g TD về mặt thể tích đổ khuôn
+ Hệ số thay thế nghịch (F = 1/E): lượng TD có thể tích bằng thể tích của 1g DC
VD: Tính nguyên phụ liệu cho đơn thuốc sau (10 viên)
Decmatol 0,15 g - Tính nguyên liệu cho 11 viên (dư 10%):
Ichtyol 0,15 g + Lượng decmatol cần lấy = 0,15 x 11 = 1,65 g
Bơ cacao vừa đủ 3,00 g + Lượng ichtyol cần lấy = 0,15 x 11 = 1,65 g
KLR của bơ cacao d = 0,95 - Tính lượng bơ cacao cần lấy:
KLR của decmatol d = 2,6 C1: Tính theo HSTT thuận E
HSTT của decmatol với bơ cacao E + Edecmatol = 2,7  2,7 g decmatol thay thế được 1 g bơ cacao
= 2,7 và F = 0,37  1,65 g decmatol thay thế được x = 1,65.1/2,7 = 0,6 g bơ cacao
HSTT của ichtyol với bơ cacao E = + Eichtyol = 1,1  1,1 g ichtyol thay thế được 1 g bơ cacao
1,1 và F = 0,90  1,65 g decmatol thay thế được y = 1,65.1/1,1 = 1,5 g bơ cacao
+ Lượng bơ cacao cần lấy = 3.11 – 0.6 – 1.5 = 30,9 g
C2: Tính theo HSTT nghịch F
+ Fdecmatol = 0,37  1 g decmatol thay thế được 0,36 g bơ cacao
 1,65 g decmatol thay thế được 0,6 g bơ cacao
+ Fichtyol = 0,9  1 g ichtyol thay thế được 0,90 g bơ cacao
 1,65 g ichtyol thay thế được 1,5 g bơ cacao
- Tính HSTT của DC với TD khác, dựa trên HSTT của DC với bơ cacao:
Trong đó: E2: HSTT của DC với TD khác
 d1
E 2= E 1 . E1: HSTT của DC với bơ cacao
d2
d1: KLR của bơ cacao
d2: KLR của TD khác
VD: Tính HSTT của decmatol với TD gelatin glycerin biết d bơ cacao = 0,95, dgelatin glycerin = 1,15, HSTT của
decmatol với bơ cacao E1 = 2,7  E2 = 2,7.0,95/1,15 = 2,23
- Xác định HSTT của TD bằng thực nghiệm:
+ Bào chế 10 viên thuốc đặt chỉ có TD và cân xác định tổng khối lượng các viên. VD: m = 10 g
+ Thay thế 10% TD bằng DC và cân xác định tổng khối lượng các viên m = 10,2 g
+ Tính khối lượng (mDC) và tá dược (mTD) trong 10 viên: mTD = 10,2.0,9 = 9,18 (g), mDC = 10,2.0,1 = 1,02 (g)
+ Tính khối lượng TD tá dược thay thế bằng 1,02 (g) DC: 10 – 9,18 = 0,82 (g)
+ Hệ số thay thế thuận của DC với TD: E = 1,02/0,82 = 1,24
* Phân liều theo khối lượng: sản xuất công nghiệp
- Khối lượng viên thuốc = Khối lượng DC + khối lượng TD
- Không cần tính HSTT
- Khuôn thuốc đặt đồng thời là bao bì sơ cấp
1.2. Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn
- Phối hợp DC vào TD: dựa vào tính chất của DC và TD dùng riêng rẽ hoặc kết hợp các pp
+ Pp hòa tan: DC tan/TD
+ Pp phân tán: DC rắn, không tan/TD
+ Pp nhũ hóa: DC dạng lỏng không tan/TD
- Đổ khuôn:
+ Chờ khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc mới đổ vào khuôn đã TK và bôi trơn
+ Đổ nhanh, liên tục tránh hiện tượng tạo ngấn trên viên thuốc
+ Rót sao cho khối thuốc cao hơn bề mặt khuôn 1 – 2 mm  đảm bảo viên không bị lõm, ảnh hưởng đến tính
chất và hàm lượng DC trong viên
+ Để nơi mát 5 – 10oC cho đông rắn, cắt phần thuốc thừa trên mặt khuôn, tháo khuôn lấy thuốc
1.3. Đóng gói và bảo quản
VD1: Thuốc đặt paracetamol 500 mg
Paracetamol 500,0 mg - Phối hợp DC vào TD: paracetamol thể rắn, không tan/Suppocire AM  pp phân tán
Suppocire AM 1137,4 mg + Đun nóng chảy Suppocire AM ở 60oC
+ Nghiền mịn para, thêm đồng lượng TD đun chảy, nghiền trộn nhanh được HD đặc
+ Phân tán HD đặc trong phần TD nóng chảy còn lại
- Đổ khuôn
+ Để nguội đến gần đông đặc (45oC)
+ Khuấy phân tán đều DC và đổ thuốc vào khuôn: đổ liên tục và tràn đầy khuôn
+ Để đông rắn ở 5-10oC/15p, dùng dao cắt phần thừa trên mặt khuôn, tháo khuôn
+ Đóng gói, dán nhãn
VD2: Thuốc đặt indomethacin 100 mg
Indomethacin 50,0 mg - Phối hợp DC vào TD: indomethacin tan trong HHTD PEG đun chảy và glycerin  pp
Dinatri edetat 0,2 mg hòa tan
Glycerin 128,0 mg + Đun chảy HHTD PEG 4000 và 6000, thêm glycerin vào trộn đều, duy trì 70-80oC
PEG 6000 128,0 mg + Hòa tan dinatri edetat trong HHTD
PEG 4000 1630,0 mg + Thêm DC vào khuấy tan hoàn toàn
- Đổ khuôn:
+ Để nguội đến gần đông đặc (55oC)
+ Đổ thuốc vào khuôn: đổ liên tục và tràn đầy khuôn
 + Để đông rắn ở 5-10oC/15p, dùng dao cắt phần thừa trên mặt khuôn, tháo khuôn
+ Đóng gói, dán nhãn

2. Phương pháp dập viên/ép khuôn

- Không ứng dụng rộng rãi như pp đun chảy đổ khuôn:
+ TD thuốc đặt phải ở dạng bột mịn
+ Cần thiết bị dập viên đặc biệt có khả năng sản xuất ở tốc độ cao
- Ưu điểm:
+ Thuốc đặt có thể chứa hàm lượng DC lớn không tan trong TD
+ Sử dụng thiết bị tương tự như sản xuất viên nén, chi phí sx thường thấp hơn pp đun chảy đổ khuôn
+ Không bị tình trạng sa lắng TP khi đổ khuôn
+ Dễ đảm bảo đồng đều hàm lượng DC trong viên
+ Tốc độ sản xuất lớn
+ Tránh được ảnh hưởng của thay đổi nhiệt độ: phân hủy DC, co thể tích, tách lớp, rạn nứt bề mặt viên
+ Tương kị ít hơn
VD2: Thuốc đặt mesalazin 500 mg điều trị viêm loét đại tràng
Acid 6-aminosalicyclic 500 mg + Trộn acid 5-aminosalicylic và celulose vi tinh thể thành bột kép đồng nhất
Macrogol 6000 572 mg + Nhào ẩm khối bột thu được với dung dịch PVP 5%
Celulose vi tinh thể 420 mg + Xát tạo hạt và sấy đến độ ẩm thích hợp
Magnesi stearat 4 mg + Trộn đều hạt với Macrogol 6000, Mg stearat và talc
Talc 4 mg + Dập viên thuốc hình thủy lôi tới khối lượng 2g
Dd PVP 5%/ethanol Vđ

IV. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG

- Tính chất: hình dạng, kích thướng, độ đồng nhất, không rạn nứt, lồi lõm hay rò rỉ DC
- Độ đồng đều khối lượng
- Độ đồng đều hàm lượng: hàm lượng DC < 2 mg hoặc dưới 2% (kl/kl)
- Độ rã:
+ Với TD thân D:  30 phút
+ Với TD thân N:  60 phút
- Định tính, định lượng
- GPDC: 3 phương pháp
+ Hòa tan trực tiếp
+ Khuếch tán qua màng thẩm tích
+ Dòng chảy
- Nhiệt độ chảy lỏng
- Thời gian biến dạng
- Độ chịu nén, ép: tối thiểu trong khoảng 1,2 – 1,4 kg