Rövid fejezetcímek

Rovatcímek

1
 Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

2
Rovatcímek
 VI. ÉVFOLYAM • 1-2. SZÁM • 2014. JÚNIUS

NEGYEDÉVENTE MEGJELENÔ
ORVOSTUDOMÁNYI FOLYÓIRAT

ALAPÍTVA 2009-BEN • KIADJA A MEDICINA KÖNYVKIADÓ ZRT. • WWW.MEDICINAKIADO.HU

Fõszerkesztõ
SZEKANECZ ZOLTÁN

Fõszerkesztõ-helyettesek
BERKI TIMEA · CZIRJÁK LÁSZLÓ · KACSKOVICS IMRE · PROHÁSZKA ZOLTÁN · ZEHER MARGIT

Kiadói szerkesztõ
CORNIDES ÁGNES

Szerkesztõbizottság
SZEGEDI GYULA (elnök)
BÁLINT GÉZA · BODOLAY EDIT · BUZÁS EDIT · CONSTANTIN TAMÁS · CSABA BÉLA · CSIKI ZOLTÁN · DOBOZY ATTILA · ERDEI ANNA
FALUS ANDRÁS · GÉHER PÁL · GERGELY PÉTER · GÖMÖR BÉLA · HODINKA LÁSZLÓ · HUDECZ FERENC · HUNYADI JÁNOS · JÁNOSSY TAMÁS
KEMÉNY LAJOS · KISS EMESE · KOTLÁN BEATRIX · KOVÁCS ATTILA · KOVÁCS LÁSZLÓ · MÓCSAI ATTILA · NAGY GYÖRGY · NAGY LÁSZLÓ
NÉKÁM KRISTÓF · NÉMETH PÉTER · PÉNTEK MÁRTA · POÓR GYULA · RAJNAVÖLGYI ÉVA · REMENYIK ÉVA · SÁRMAY GABRIELLA · SIPKA SÁNDOR
SURÁNYI PÉTER · SZÁNTÓ SÁNDOR · SZEGEDI ANDREA · SZEKERES JÚLIA · SZÉLL MÁRTA · SZÜCS GABRIELLA · TAMÁSI LÁSZLÓ · UHER FERENC

International editors / Nemzetközi szerkesztõbizottság

YEHUDA SHOENFELD (Tel-Hashomer, president)
ANN AGER (Cardiff) · GERGELY PÉTER JR (Basel) · GLANT TIBOR (Chicago) · ALISA E. KOCH (Ann Arbor) · LAKOS GABRIELLA (Chicago)
MIKECZ KATALIN (Chicago) · THOMAS PAP (Münster) · PERL ANDRÁS (Syracuse) · SZODORAY PÉTER (Oslo)
PAUL-PETER TAK (Amsterdam) · JOHN VARGA (Chicago)

A Magyar Immunológiai Társaság hivatalos lapja
Szerkesztôség/kiadó: Medicina Könyvkiadó Zrt.
1072 Budapest, Rákóczi út 16.
Postacím: 1245 Budapest 5, Pf. 1012
Telefon: (1) 331 0781, (1) 312 2650; fax: (1) 312 2450;
e-mail: medkiad@euroweb.hu
ISSN 2061-0203
Egyéni elôfizetési díj egy évre bruttó 2800 Ft.
Elôfizetéssel kapcsolatos információt kereskedelmi
osztályunk munkatársai adnak: DURÁN ÁGNES, EKKER GYÖRGYI
e-mail: kerosztály@medicinazrt.hu
A kiadásért felel: FARKASVÖLGYI FRIGYESNÉ vezérigazgató
Borítóterv, tipográfia: BEDE TAMÁSNÉ
Nyomdai elôkészítés: GAR–WIND BT.
Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi eredeti
írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztôséget illeti. A megjelent
anyagnak – vagy egy részének – bármely formában való másolásához,
felhasználásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztôség írásbeli
hozzájárulása szükséges.
Nyomdai munkálatok: Pauker Nyomdaipari Kft., Budapest
Felelôs vezetô: VÉRTES GÁBOR ügyvezetô igazgató
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

Tartalom

KÖSZÖNTÕ / INTRODUCTION 3
Szekanecz Zoltán

EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

A golimumabterápia hatékonyságának felmérése gondozott betegeink körében / Assessment of the efficacy of golimumab therapy among
patients treated in our department 4
Szamosi Szilvia, Bodnár Nóra, Gulyás Kata, Horváth Ágnes, Soós Boglárka, Szabó Zoltán, Szántó Sándor, Szûcs Gabriella, Váncsa Andrea, Végh Edit,
Szekanecz Zoltán

D3-vitamin-státusz és csontdenzitás psoriasisban és arthritis psoriaticában szenvedô betegekben / Bone mineral density and vitamin D3 status
in patients with psoriasis and psoriatic arthropathy 10
Kincse Gyöngyvér, Harjit Bhattoa Pal, Varga József, Szegedi Andrea, Kéri Judit, Gaál János

Regulatórikus T-sejtek glukokortikoidhormon-érzékenységének vizsgálata / Investigation of glucocorticoid hormone sensitivity of regulatory

T cells 17
Ugor Emese, Simon Diána, Pap Ramóna, Kraljik Nikola, Németh Péter, Boldizsár Ferenc, Berki Timea

ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUNOK / REVIEW ARTICLES

A mozgásszervi egészség hazánkban, európai adatok tükrében / Musculoskeletal health in hungary based on european data 25
Péntek Márta, Szabóné Dúl Katalin, Ortutay Judit, Sallai Julianna, Bálint Géza

Vaszkuláris kihívások szisztémás sclerosisban – pulmonalis artériás hypertonia, digitális fekélyek / Vascular challenges in systemic sclerosis:
pulmonary arterial hypertension and digital ulcers 35
Péter Andrea, Szamosi Szilvia, Szûcs Gabriella

Az ásványi- és csontanyagcsere-zavar és a vaszkuláris kalcifikáció összefüggései krónikus vesebetegségben / Relationship between

disturbances in mineral and bone metabolism and vascular calcification in chronic kidney disease 40
Gyetvai Ágnes, Jeney Viktória, Balla József

Autoimmun urticaria / Autoimmune urticaria 52

Irinyi Beatrix, Gyimesi Edit, Szegedi Andrea

TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE

A rheumatoid arthritis kezelése szintetikus és biológiai betegségmódosító gyógyszerekkel (az EULAR terápiás ajánlásának 2013-as megújítása) /
EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs:
2013 update 59
Szekanecz Zoltán, Szamosi Szilvia

GYÓGYSZERES TERÁPIA / PHARMACOTHERAPY

Abatacept: T-sejt-kostimuláció-gátlás, mint új terápiás célpont rheumatoid arthritisben / Abatacept: T cell costimulation inhibition,
a new therapeutic target in rheumatoid arthritis 67
Szamosi Szilvia, Szűcs Gabriella, Szekanecz Zoltán

ESETISMERTETÉS / CASE REPORT

Biológiai terápia mellett kialakuló rheumatoid csomók a tüdôben / Development and disappearance of pulmonary rheumatoid nodules
in a patient with rheumatoid arthritis during biological therapy 71
Baksay Beáta, Cserenyecz Anita, Molnár Klára, Kovács Attila

KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ / CONGRESS REPORT

Debreceni Reumatológiai Oktatási program (DROP5) – pulmonológia, anyagcsere és endokrin kórképek 75

KÖNYVISMERTETÉS / BOOK REVIEW

Bély Miklós, Apáthy Ágnes: Clinical pathology of rheumatoid arthritis 78
Szekanecz Zoltán

KULTÚRKÖR / CULTURAL CORNER

Az Orvosi Numizmatikai Szakosztály életéből / On the life of Medical Numismatic Section 79
Jakó János

Tisztelt Kolléganôk és Kollégák, kedves Olvasóink!
Rendhagyó módon dupla szá-
mot tarthatnak kezükben. En-
nek megfelelôen a szokottnál bô-
vebb információkkal igyekszünk
Önöket ellátni a nyári szabadság
alatt. Igen sokféle témájú köz-
lemény került egy csokorba,
ismét színessé téve a választé-
kot. Bár lapunk elsôsorban to-
vábbképzô kiadvány, örömteli,
hogy a referátumok mellett ez-
úttal három eredeti közlemény
is terítékre került.
Berki Tímea professzornô
munkacsoportja, Ugor Emese elsô szerzôségével (Pécs) a re-
gulatórikus T-sejtek szteroidhormon-érzékenységével kap-
csolatos vizsgálataikat mutatják be. Ez a színvonalas kísérle-
tes munka a hazánkban folyó elméleti immunológiai kutatás
egyik értékes darabja. Kincse Gyöngyvér és munkatársai
(Debrecen) arthritis psoriaticában vizsgálták a csontritkulást
és a D-vitamin-ellátottságot. Gyulladásos reumatológiai kór-
képekben általában ismert a fokozott csontvesztés, de talán
arthritis psoriaticában kevesebb adat látott napvilágot, mint
pl. rheumatoid arthritisben, ezért is hiánypótló a munka. Sza-
mosi Szilvia és munkatársai (Debrecen) a számos elérhetô
biológiai terápia közül a golimumabbal kezelt betegek ada-
tait, a terápia kimenetelét, a kockázatokat mérték fel.
Az összefoglaló referátumok közül érdekes új informá-
ciókkal szolgálhat az az epidemiológiai áttekintés, amit Pén-
tek Márta és munkatársai (Budapest) tesznek közzé a moz-
gásszervi egészség hazai helyzetének vonatkozásában. Péter
Andrea és munkatársai (Debrecen) a szisztémás sclerosis (scle-
roderma) kellemetlen vaszkuláris szövôdményeit, a pulmo-
nalis artériás hypertensio és az ujjbegyfekélyek problema-
tikáját vették górcsô alá. A téma azért is fontos, mert ma már
KÖSZÖNTÔ / INTRODUCTION
vannak hatékony terápiás fegyeveink ezen sclerodermama-
nifesztációk kezelésére. Gyetvai Ágnes és munkatársai (Deb-
recen) a krónikus vesebetegség és a csontanyagcsere össze-
függéseit, azok újabb aspektusait tekintették át. Végül, Irinyi
Beatrix és munkatársai (Debrecen) az autoimmun urticariával
kapcsolatos újabb ismereteket közlik az olvasókkal.
2010 után 2013-ban újították meg az Európai Reuma-
ligának (EULAR) a rheumatoid arthritis kezelésére vonatkozó
ajánlásait. A lényeget kiemelve, magyar nyelven foglaljuk
össze a fôbb irányvonalakat. Az újabb gyógyszerek közül a
biológiai terápiás palettára korábban felkerült, de hazánkban
még csak nemrég támogatott T-sejt-kostimuláció-gátló aba-
tacept érdemes említésre. E szerrel kapcsolatos alapismere-
teket és a fôbb klinikai vizsgálatok eredményeit Szamosi Szil-
via (Debrecen) mutatja be. Igen régen volt utoljára kazuisz-
tika a lapban, így örömmel adunk helyet Baksay Beáta és
munkatársai (Szolnok) esetismertetésének. A tanulmányban
egy olyan beteget mutatnak be, akinél biológiai terápia mel-
lett rheumatoid csomók alakultak ki a tüdôben. Ez az elvál-
tozás egyébként is nem kis differenciáldiagnosztikai kihívást
jelent a reumatológus és a pulmonológus számára.
Örömmel foglaljuk össze a 2014 februárjában nagy siker-
rel Debrecenben rendezett 5. DROP interdiszciplináris fórum
eseményeit. Hiánypótló munka Bély Miklós és Apáthy Ágnes
angol nyelven megjelent klinikopatológiai könyve, melyet
nagy szeretettel mutatunk be a lap hasábjain. A Kultúrkör ro-
vatban ezúttal Jakó János tanár úr (Nyíregyháza) szemezget
az Orvosi Numizmatikai Szakosztály életébôl.
Kívánjuk, hogy nyaraláskor a strandpapucs és a napolaj
mellé az Immunológiai Szemle e száma is kerüljön be az
utazótáskába. Jó pihenést és örömteli lapozgatást kívánok!
Dr. Szekanecz Zoltán
fôszerkesztô
5
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

A golimumabterápia hatékonyságának felmérése

gondozott betegeink körében

SZAMOSI SZILVIA, BODNÁR NÓRA, GULYÁS KATA, HORVÁTH ÁGNES, SOÓS BOGLÁRKA, SZABÓ ZOLTÁN, SZÁNTÓ SÁNDOR, SZÛCS GABRIELLA, VÁNCSA ANDREA,
VÉGH EDIT, SZEKANECZ ZOLTÁN

Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

BEVEZETÉS: A golimumab transzgenikus, humán monoklonális tumornekrózis faktor-α (TNF-α) elleni antitest, amelyet a
gyulladásos reumatológiai kórképek kezelésében Magyarországon 2010 óta alkalmazunk. Havi 50 mg-os subcutan
dózisban középsúlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben (RA) methotrexat (MTX) bázisterápiával kombinációban,
valamint arthritis psoriatica (APs) és spondylitis ankylopoetica (SPA) indikációkban, ill. 2013-ban colitis ulcerosa kezelésére
is törzskönyvezték. A fázis III klinikai vizsgálatok eredményei alapján a golimumabkezelés a konvencionális szintetikus
bázisterápia (csDMARD) hatástalansága, vagy csak részleges remissziót elért betegek körében is hatékony mind a klinikai
paraméterek (DAS28, ACR válaszadás, ASAS, BASDAI, PASI), mind pedig a radiológiai progressziót gátló hatás tekintetében.
A GO-AFTER vizsgálatban elôzetes TNF-α-gátlás sikertelenségét követôen is kipróbálták, ahol szintén hatékonynak bizo-
nyult. Az összesített adatok alapján a golimumabkezelés jól tolerálható, a mellékhatások elôfordulása hasonló arányú,
mint a többi forgalomban lévô TNF-inhibitor esetén. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK: A szerzôk a DE ÁOK Reumatológiai Tanszéken
gondozott és golimumabkezelésben részesülô betegek adatait dolgozták fel retrospektív módon 3 különbözô beteg-
csoportban (RA, SPA, APs). Összesen 88 beteg (36 férfi, 52 nô, átlagéletkor 50,1 év, az átlagos betegség-fennállási idô
13,9 év) esetében követték a betegség aktivitását (DAS28, BASDAI, CRP alakulását), a kezelés mellett jelentkezô nem-
kívánatos eseményeket, a betegek adherenciáját. EREDMÉNYEK: Az átlagos betegkövetési idô 8 hónap volt, ez idô alatt a
betegek jelentôs hányadában sikerült DAS28-remissziót vagy a BASDAI javulását elérni, és ezzel egyidejûleg megfigyeltük
a gyulladásos paraméterek csökkenését is a válaszadók között. A javulás nagyobb arányban következett be a TNF-α-in-
hibitor-naiv betegeknél. MEGBESZÉLÉS: A golimumabterápia aktív betegség esetén gyorsan és tartósan csökkenti a beteg-
ség aktivitását. Elsô vonalbeli biologikumként alkalmazva jobb hatékonyság érhetô el, mint másod- vagy többedvonalban. A
mellékhatások ritkák, de a subcutan adagolás mellett is fontos a betegek rendszeres, elôírt szûrôvizsgálata, kontrollja.

Kulcsszavak: golimumab, humán monoklonális antitest, rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica,
remisszió, TNF-inhibitor-naiv

ASSESSMENT OF THE EFFICACY OF GOLIMUMAB THERAPY AMONG PATIENTS TREATED IN OUR DEPARTMENT

INTRODUCTION: Golimumab is the first transgenic human monoclonal antibody against tumor necrosis factor α (TNF-α) in
the treatment of autoimmune rheumatic diseases. It has been available in Hungary since 2010 in patients with moderately
severe and severe active rheumatoid arthritis (RA) in combination with methotrexate as well as in ankylosing spondylitis
(AS) and psoriatic arthritis (PsA). Phase III clinical studies showed evidence of efficacy and safety of golimumab after the
failure of or achieving partial remission with conventional synthetic disease modifying drugs (csDMARD). Besides the
improvement in clinical parameters (DAS28, ACR response rate, ASAS, BASDAI, PASI index), prevention in the radiological
progression rate could be observed as well. Golimumab have been investigated after TNF failure in the GO-AFTER study
which indeed proved to be effective. Comprehensive data analysis showed a good tolerability of the drug with no
significant increase in the presence of side-effects compared to other TNF inhibitors. PATIENTS AND METHODS: A retro-
spective analysis has been performed at the Department of Rheumatology, University of Debrecen among patients with
RA, AS and PsA treated with golimumab biological DMARD therapy. Altogether 88 patients (36 male, 52 female, mean
age: 50.1 years, mean disease duration: 13.9 years) has been receiving golimumab therapy. We have followed the clinical
and laboratory parameters of the patients, including DAS28, BASDAI, CRP), recorded the side-effects and the adherence of
the patients to the therapy. RESULTS: During the average patients’ follow-up period, significant proportion of our patients
achieved DAS28 remission or low disease activity in parallel with the decrease of the inflammatory markers, however

6

these results were observed in a greater percentage in TNF naive patients. DISCUSSION: According to our results, goli-
mumab showed a fast and sustained efficacy in patients with active disease, which can be easier reached with a first-line
therapy, not after a TNF failure. Although side-effects were rarely seen still we should also keep a close watch on patients
with subcutaneous biological treatment.
Keywords: golimumab, human monoclonal antibody, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis,
remission, TNF inhibitor naive
A golimumab az elsô olyan transzgenikus humán mono-
klonális antitest, amelyet a tumornekrózis faktor-α (TNF-α)
ellen fejlesztettek ki. 2009 májusában az FDA, majd 2009
októberében az EMEA is engedélyezte a rheumatoid arthritis
(RA), a spondylitis ankylopoetica (SPA) és az arthritis psoria-
tica (APs) terápiájában, Magyarországon a szer 2010 márciu-
sában kapott támogatást. A golimumab kifejlesztése transz-
genikus egerek humán TNF-α-val történô immunizációját kö-
vetôen hibridoma technika segítségével történt. A monoklo-
nális antitest konstans régiója (Fc) megegyezik az infliximab
megfelelô területével, azonban a golimumab variábilis régió-
ja (Fab) is teljesen humán szekvenciákat tartalmaz [1]. Az
antitest nagy affinitású, stabil komplexet képez a TNF-α ol-
dékony és transzmembrán bioaktív formájával, így a TNF-α
saját receptorához való kötôdését akadályozza meg. A goli-
mumab in vitro és in vivo vizsgálatokban egyaránt csökkenti
a gyulladásos citokinek (TNF-α, IL-6, IL-8) és adhéziós mo-
lekulák (E-szelektin, VCAM-1, ICAM-1, MMP-3, VEGF) szérum-
szintjét [2, 3].
A golimumabot havi 50 mg-os dózisban subcutan (sc.)
adagolásban törzskönyvezték RA, SPA és APs indikációkban,
RA esetén MTX-szel kombinációban. Alkalmazása elsôsorban
olyan TNF-inhibitor-naiv betegeknél ajánlott, akik középsú-
lyos-súlyos, aktív betegségben szenvednek, és jó a kooperá-
ciós készségük a sc. alkalmazáshoz.
A gyógyszer klinikai hatékonyságát több multicentrikus,
randomizált, placebokontrollos vizsgálat igazolta. Közepesen
aktív és aktív rheumatoid arthritisben, több mint 1500 beteg
bevonásával végezték a GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-
BEFORE vizsgálatokat, amelyek során az ACR válaszadást, a
fizikai funkció javulását, a radiológiai progresszió mértékét és
a betegek életminôségét elemezték. A GO-BEFORE vizsgálat
egyértelmûen mutatta a golimumab + MTX kombináció szu-
perioritását az MTX monoterápiához képest a radiológiai prog-
resszió gátlásában [4]. A GO-FORWARD vizsgálat rávilágít a
golimumab hosszú távú, tartós hatékonyságára, melyben bi-
zonyítást nyert, hogy a golimumabkezelés 256. hetéig a
DAS28-válaszadás mindvégig megtartott volt, és az 5 év
során a betegek több mint 70%-a a golimumabterápián ma-
radt [5]. A golimumab hatásosságát és biztonságosságát
DMARD-dal történô kezelés ellenére is aktív APs-ban a GO-
REVEAL vizsgálat értékelte. A klinikai válaszadás igen gyorsan
kialakult; a javulást már a kezelés 4. hetében megfigyelték,
a golimumab hatására a perifériás aktivitást jelzô összes pa-
raméter javult. Ebben a betegcsoportban is egyértelmû volt a
EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
A golimumabterápia hatékonysága
kedvezô radiológiai válaszadás, a betegek 77%-ánál nem
mutatkozott progresszió a kiindulási értékhez képest [6]. Az
SPA-s betegcsoportban a GO-RAISE vizsgálat értékelte a goli-
mumabkezelés hatásosságát és biztonságosságát. A BASDAI-
értékek és az ASAS-válaszadás tekintetében is szignifikáns ja-
vulás következett be az 50 mg sc. golimumabterápia mellett
a kiindulási CRP-értéktôl, HLA-B27 antigén státusztól és az
alkalmazott bázisterápiától függetlenül [7]. Egyéb indikációs
területen, felnőtt colitis ulcerosás (CU) betegeken a PURSUIT
indukciós és fenntartó klinikai vizsgálatokat végezték. A nyál-
kahártya-gyógyulást mutató betegek aránya és a tartós re-
misszió is szignifikánsan magasabb arányú volt a golimumab
csoportban, mint a placebo karban [8]. Az RA-ban, APs-ben,
SPA-ban és CU-ban végzett vizsgálatok kontrollos szakasza
során a jelentett leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás
a felsô légúti fertôzés volt, ami a golimumabbal kezelt bete-
geknél 12,6%-os gyakorisággal, míg a kontroll csoportnál
10,7%-os gyakorisággal jelentkezett. A placebóhoz viszo-
nyítva nem volt szignifikáns eltérés a súlyos fertôzések elô-
fordulásában, elvétve elôfordult golimumabbal kapcsolatosan
szepszis, tüdôgyulladás, tbc, invazív gombás és opportunista
fertôzések, demyelinisatiós betegségek, lymphoma, HBV re-
aktivációja, pangásos szívelégtelenség, autoimmun kórképek
(lupusszerû szindróma) és hematológiai reakciók [9, 10].
A nemzetközi klinikai vizsgálatok mindig egy válogatott
beteganyag eredményeit tükrözik a szigorú beválasztási kri-
tériumok és a szoros protokoll miatt. A reumatológus szak-
orvos azonban naponta találkozik olyan, kihívást jelentô ese-
tekkel, amelyek megoldása csak személyre szóló, egyedi te-
rápia megalkotása révén lehetséges. Ehhez több tapasztala-
tot kell gyûjtenünk a mindennapi klinikai körülmények között
gondozott beteganyagunkból.
Betegek és módszerek
A Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar Belgyó-
gyászati Intézetének Reumatológiai Tanszékén retrospektív
felmérést végeztünk; a golimumab (Simponi®, MSD) bioló-
giai terápia hatékonyságát értékeltük és hasonlítottuk össze
különbözô szempontok szerint. Azon gondozott felnôtt (>18
év) RA-s, SPA-s és APs-ben szenvedô betegek kerültek bevá-
lasztásra, akik 2010 májusa és 2013 szeptembere közötti idô-
szakban legalább 3 hónapos idôtartamig golimumabkeze-
lésben részesültek. A diagnózis felállítása RA esetében az
7
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
1987-es ACR, APs-ben a CASPAR kritériumok, SPA esetén a
módosított New York-i kritériumok alapján történt. A golimu-
mabkezelés a Szakmai Kollégium Reumatológiai Tagozata
ajánlásának megfelelôen aktív RA-ban, SPA-ban és APs-ben
szenvedô betegeknél került bevezetésre, akik a hagyomá-
nyos, ill. egy vagy több DMARD-dal folytatott kezelésre nem
reagáltak, és/vagy másik TNF-α-inhibitor vagy más biológiai
kezelés (anti-IL-6, anti-CD20) ineffektivitása esetén, vagy ha
ezeket a kezeléseket mellékhatás miatt fel kellett függesz-
teni. Az adatgyûjtést a tanszékünkön vezetett biológiai terá-
piás betegregiszter, ambuláns lapok és kórlapok adatai segít-
ségével végeztük. A betegek ellenôrzése szintén a Szakmai
Kollégiumi Tagozat elôírásainak megfelelôen történt; követ-
tük a klinikai aktivitást, laboratóriumi paramétereket, egyéb
rendszeres szûrôvizsgálatokat végeztünk, illetve a kezelés
mellett esetlegesen fellépô mellékhatások dokumentálására
is sor került. Az RA-s és perifériás ízületi aktivitással járó APs-
es betegcsoportban a kezelés indításakor, majd 3 havonta
maximum a kezelés 104. hetéig (két évig) dokumentáltuk a
DAS28 betegségaktivitási index számolásához szükséges pa-
ramétereket, a duzzadt (SJC) és nyomásérzékeny (TJC) ízüle-
tek számát, a vörösvértest-süllyedést (We), emellett megha-
tározásra került a C-reaktív protein, a kiindulási rheumatoid
faktor (RF) és a ciklikus citrullinált peptid elleni (anti-CCP) an-
titest értéke is. Az axiális érintettséggel járó SPA-s betegek-
nél ugyanilyen frekvenciával határoztuk meg az aktivitást jel-
zô BASDAI-értékeket, a CRP-értékeket, valamint rögzítettük a
betegek HLA-B27-státuszát. Az adatfeldolgozás során a 0.
heti, majd a 3., 6., 12. és 24. hónapban rögzített aktivitási pa-
ramétereket elemeztük. A golimumabkezelésben részesülô
betegeket két csoportra bontottuk: a TNF-α-inhibitor-naiv és
a már korábban TNF-α-gátlóval vagy egyéb biológiai terá-
piával kezelt betegekre. A teljes kezelt beteganyagon és a
fenti alcsoportokban is összehasonlítottuk a DAS28- és
BASDAI-átlagok változását, megvizsgáltuk, hogy az egyes
csoportok esetén a különbözô viziteken a betegek milyen
arányban érték el a DAS28-szerinti remissziót (DAS28 <2,6),
vagy alacsony betegségaktivitást (2,6 ≤ DAS28 ≤ 3,2). Az
1. táblázat. A golimumabkezelésben részesülô betegcsoportok demográfiai, klinikai és szerológiai jellemzôi
RA
(n = 76)
Nô (%) 62 (81,5%)
Betegség-fennállási idô (év) 11,1
Forma axiális NA
perifériás NA
RF- és/vagy anti-CCP-pozitivitás 51 (67%)
TNF-α-naiv betegek (elsô vonalbeli
kezelés) 28 (36,8%)
NA: nincs adat
8
egyes viziteken dokumentáltuk az EULAR terápiás válaszok
százalékos arányát, amely a javulás relatív mértékérôl ad fel-
világosítást a két különbözô idôpontban meghatározott
DAS28-aktivitások közötti különbség meghatározásával. En-
nek megfelelôen jó, közepes és rossz terápiás választ adó
csoportokat különböztetünk meg: az elsô esetben a DAS28-
érték 3,2 alá került, és a kezdeti értékhez képest több mint
1,2 a DAS28 javulása, az utolsó esetben a DAS28 változása
nem több, mint 0,6, és a végsô aktivitási érték is nagyobb,
mint 5,1. SPA diagnózis esetén a BASDAI-érték 50%-os rela-
tív, vagy 20 mm-es abszolút csökkenése esetén értékeltük
úgy, hogy megfelelô volt a beteg terápiára adott válaszkész-
sége.
A vizsgálatba bevont betegeink demográfiai és szeroló-
giai jellemzôi az 1. táblázatban láthatók. Összesen 118 beteg-
nél indult el golimumabkezelés a vizsgált idôszakban, ebbôl
89 (75,4%) a jelenleg is kezelt betegek száma, a többi eset-
ben ineffektivitás vagy mellékhatás/egyéb okok miatt kel-
lett a golimumabterápiát felfüggeszteni. A betegek átlag-
életkora 50,1 év (23-70 év), a diagnózisok szerinti meg-
oszlást ábrázolva RA (n = 76), APs (n = 14) és SPA (n = 28)
csoportokat különítettünk el. A golimumabkezelés megkez-
déséig az átlagos betegség-fennállási idô 13,1 év volt. Az RA-
s csoportban jelentôs nôi túlsúly volt (81,5%), míg SPA-ban
ellenkezôleg, a nôk aránya 32% volt. Arthritis psoriaticában
mindössze 2 beteg volt axiális formájú, így ezek eredményeit
az alacsony betegszám miatt nem tudtuk statisztikailag érté-
kelni. APs-ben betegeink 86%-ában volt perifériás érintett-
ség, míg SPA-ban összesen 2 betegnek volt perifériás formá-
jú betegsége, így ezen adatok sem értékelhetôk. Az RA-s
betegek 67%-a szeropozitív, az SPA-s betegek 100%-a HLA-
B27-pozitív volt. A betegek 36,4%-a a golimumabkezelés in-
dítása elôtt nem részesült más biológiai kezelésben, a RA-s,
APs-es és SPA-s betegcsoportokban a TNF-α-gátló-naiv bete-
gek százalékos aránya egyenként 36,8%, 50% és 28,6% volt.
Az 1. ábra mutatja a korábban alkalmazott biológiai kezelé-
sek megoszlását a vizsgált csoportban; 28 beteg kapott elô-
zôleg adalimumabot, 15 beteg etanerceptet, 5-en certolizu-
APs SPA
(n = 14) (n = 28)
8 (57%) 9 (32%)
11,3 13,1
2 (14%) 26 (92%)
12 (86%) 2 (8%)
NA NA
7 (50%) 8 (28,6%)
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

A golimumabterápia hatékonysága
A
1. ábra
A golimumabkezelés elôtt korábban alkalmazott
biológiai terápiák megoszlása

mab pegol, 39-en infliximab-, 2 beteg tocilizumab-, míg 7

beteg rituximabkezelésben részesült a golimumab indítása
elôtt. A golimumabra történô váltás oka 61%-ban ineffekti-
vitás/hatásvesztés volt, 36%-ban intolerancia alakult ki, míg
3%-ban a beteg kérésére váltották le az intravénás kezelést
kényelmesebb, subcutan adagolásra.

Eredmények B

A betegségaktivitás csökkenése és remisszió

elérése az RA-s betegcsoportban

A betegségaktivitás átlagos csökkenése szignifikáns volt a

kezdeti DAS28-átlagérték és a 3. hónapban, ill. a további vi-
zitek során mért DAS28-átlagok különbségét tekintve (2. ábra
A). Az EULAR válaszadást tekintve a 3. hónapra betegeink
23,6%-a, a 6. hónapra a betegek 50%-a, míg a 12. hónapra
40,3%-a került teljes remisszióba. Közepes válaszkészséget a
3., 6. és 12. hónapban rendre 42,1%-ban, 39,5%-ban, illetve
53,1%-ban kaptunk, míg ineffektivitás a 3. hónapban 9,2%-
ban, a 6. hónapban 10,4%-ban, a 12. hónapra 6,2%-ban for- C
dult elô. További alcsoportokat vizsgálva a biológiai kezelés-
ben elôzôleg nem részesült RA-s betegek (n = 28) esetében
2. ábra
a DAS28 átlagértékek csökkenése kifejezettebb volt, mint az A DAS28-átlagértékek változása golimumabkezelés mellett
elôzôleg TNF-inhibitorral/IL-6-antagonistával/rituximabbal (A) RA-s, (B) biológiai terápia naiv RA-s és (C) elôzôleg biológiai
kezelt betegek (n = 48) esetében. A 2. ábra B részén látszik, terápiában részesült RA-s betegek körében
hogy a 3. hónapban mért DAS28-átlag (DAS28: 2,74 ± 0,83)
szignifikánsan alacsonyabb a kiindulási átlagértékhez képest
(DAS28: 5,34 ± 0,71). A továbbiakban, azoknál a betegeknél, vetkezô vizitek alkalmával is. A betegségaktivitási indexek
akiknél a 2 éves követési adatok rendelkezésünkre álltak, a csökkenésével párhuzamosan a gyulladásos paraméterek, a
24. hónapra is szignifikáns DAS28–aktivitás- (DAS28: 1,47 ± vörösvérsejt-süllyedés és C-reaktív protein átlagértékének
0,81) csökkenés következett be. A 2. ábra C része mutatja a csökkenését is megfigyeltük, azonban ezek értékét egyéb
másod- vagy harmadvonalban kezelt RA-s betegek DAS28 társbetegségek is befolyásolták, és nem minden beteg ese-
átlageredményeit, ahol szintén szignifikánsan javultak a 3. tében állt rendelkezésünkre, így statisztikai következtetés le-
hónapra a DAS28-átlagok, amely javulás fennmaradt a kö- vonására nem tudtuk használni.

9
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
A betegségaktivitás csökkenése és remisszió
elérése az SPA-s betegcsoportban
Az SPA-s betegcsoportban 26 beteg szenvedett axiális
érintettséggel járó betegségben, az ô esetükben értékeltük a
BASDAI betegségaktivitási index változását. A 3. ábrán
látható, hogy a kezelés 3. hónapjára itt is statisztikailag
szignifikáns csökkenést tapasztaltunk az átlagértékekben, a
kiindulási BASDAI-átlag (5,78 ± 0,57) a 3. hónapra 2,02±1,4-
re csökkent. A következő kontrollok alkalmával további
javulás volt elérhetô, azoknál a betegeknél, akik legalább 2
évig kapták a kezelést, a 24. hónapra 1,31 ± 0,58 volt a
BASDAI átlaga. Az abszolút mérôszámok szignifikáns csökke-
nése mellett a relatív változás is a golimumabkezelés megfe-
lelô hatékonyságát tükrözte. A 3., 6., majd a 9. hónapra a
betegek egyenként 80,7%-ban, 100%-ban, ill. 95%-ban mu-
tattak jó reakciókészséget a BASDAI-érték 50 mm-es relatív
vagy 20 mm-es abszolút csökkenésével. Ez a kedvezô hatás
fenntartható volt a 12. és 24. hónapig, a megfigyelési perió-
dus végéig.
3. ábra
A BASDAI-átlagértékek változása golimumabkezelés mellett
SPA-s betegek körében
A betegségaktivitás csökkenése és remisszió
elérése az APs-es betegcsoportban
Ebben a betegcsoportban 12, perifériás ízületi érintettséggel
járó APs-es beteg DAS28 átlagértékeinek változását tudtuk
értékelni. A kiindulási átlagos DAS28-érték 5,72 ± 0,66 volt,
mely meredek csökkenést mutatott a kezelés teljes
időtartama alatt, a 104. héten az aktivitás átlaga 2,15 ± 0,92
volt (4. ábra). A 3. hónapra betegeink 16,6%-a, a 6. hónapra
44,4%-a, a 12. hónapra 41,6%-a került teljes remisszióba.
Közepes válaszkészséget a 3., 6. és 12. hónapban egyenként
83,4%-ban, 55,5%-ban, illetve 57,2%-ban kaptunk, míg
ineffektivitást nem tapasztaltunk.
10
4. ábra
A DAS28-átlagértékek változása golimumabkezelés mellett
APs-es betegek körében
A betegek terápiahûsége,
nemkívánatos események
A különbözô indikációkban elindított golimumabkezelésben
részesülô 118 beteg közül 89 (75,4%) kapja változatlanul je-
lenleg is a kezelést. Betegeink körében az átlagos golimu-
mabkezelési idôtartam 22,95 hónap (3–41 hónap). A terápiát
29 esetben (24,6%) kellett az alábbi okokból leállítani: nem-
kívánatos esemény miatt 12 betegnél, ineffektivitás miatt 12
esetben, míg egyéb okból, terhességvállalási szándék vagy a
beteg kérésére 5 esetben kellett a golimumabkezelést fel-
függeszteni. A 2. táblázatban részletezzük a terápia során fel-
lépô és a kezelés megszakítását szükségessé tevô összes nem-
kívánatos eseményt.
Következtetések
Elmondhatjuk, hogy vizsgálatunkban a golimumab biológiai
terápia hatékonynak bizonyult. Saját beteganyagunkban a
golimumab hatékonysága a kezelés elsô három hónapja után
mérhetô volt, a perifériás aktivitást jelzô paraméterek gyors
csökkenését figyeltük meg a nemzetközi vizsgálatokkal meg-
egyezôen. A kezelés hatására mindhárom vizsgált betegcso-
portban szignifikánsan csökkentek a betegségaktivitási para-
méterek, mely eredmény a kezelés teljes idôszaka alatt tar-
tósan fennmaradt. A DAS28-átlagérték csökkenése kifejezet-
tebb volt azon RA-s betegeknél, akik elsô vonalban kapták a
golimumabot, korábban nem részesültek más biológiai terá-
piában. Az elôzôleg más TNF-inhibitorral kezelt betegek ese-
tében megfigyelt gyengébb hatékonyság inkább magyaráz-
ható azzal, hogy ezek a betegek eleve alacsonyabb beteg-
ségaktivitási szintrôl indultak, ugyanakkor tudjuk, hogy az
aktív, gyors progressziójú betegségben jobb eredményeket
érhetünk el. Az SPA-s betegcsoportban kiemelkedô és tartós

2. táblázat. A golimumabkezelés leállítását indokló nemkívánatos események és egyéb okok összegzése
Leállítás oka
Ineffektivitás
Nemkívánatos események Bôrtünetek
Daganatos betegség
Infekció
Hiperszenzitivitási
reakció
Egyéb okok Terhességvállalási szándék
Beteg kérésére/beleegyezés visszavonása
hatékonyságot könyvelhettünk el annak ellenére, hogy mind-
össze 30%-uk kapta a golimumabot elsô vonalban, a többie-
ket már egyéb biológiai terápiás szer után kezeltük. Itt a vi-
szonylag kis betegszám is befolyásolhatta eredményeinket.
Az arthritis psoriaticában tapasztalt szolidabb remissziós arány
(41,6%) mellett fontos megemlíteni, hogy ineffektivitást
egyáltalán nem tapasztaltunk. Betegeink nagy része (74,5%)
kapja tartósan a golimumabkezelést, mindössze 25,5%-ban
kellett a terápiát megszakítani. Ineffektivitás 9,3%-ban volt a
leállítás indoka. Tapasztalataink alapján a betegek gondozása
során fontos az infekciók, bôrelváltozások szoros monitoro-
zása, a társszakmák és a háziorvos bevonása a betegek ke-
zelésébe. A retrospektív adatgyûjtés egyik fontos mérföldkö-
ve a precíz dokumentáció, mely a biológiai terápiában része-
sülô betegeknél kiemelt jelentôségû. Ehhez további segítsé-
get nyújthat akár egy országos, több centrumra kiterjesztett
vizsgálat megtervezése, melybôl egységes alapelvek szerint
tudunk további tapasztalatokat nyerni.
IRODALOM
[1] Shealy D, Cai A, Staquet K, et al: Characterization of golimu-
mab, a human monoclonal antibody specific for human tumor
necrosis factor alpha. MAbs. 2010; 2: 428–439.
[2] Visvanathan S, Rahman M U, Keystone E, Genovese M, Kla-
reskog L, Hsia E, Mack M, Buchanan J, Elashoff M, Wagner C:
Association of serum markers with improvement in clinical
response measures after treatment with golimumab in pa-
tients with active rheumatoid arthritis despite receiving me-
thotrexate: results from the GO-FORWARD study. Arthritis
Research & Therapy 2010; 12: R211.
[3] Taylor PC, Peters AM, Paleolog E, et al: Reduction of chemo-
kine levels and leukocyte traffic to joints by tumor necrosis
factor alpha blockade in patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum 2000; 43: 38–47.
EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
A golimumabterápia hatékonysága
Betegszám
11
Ekzema, psoriasiform 3
bôrtünet
Colontumor 1
Pneumonia, 4
pyelonephritis,
vesetályog, candidiasis
Száraz köhögés, 4
generalizált oedema,
súlyos hiperszenzitivitás
3
2
[4] Emery P, Fleischmann R, van der Heijde D, Keystone EC, Ge-
novese MC, Conaghan PG, Hsia EC, Xu W, Baratelle A, Beutler
A, Rahman MU: The effects of golimumab on radiographic
progression in rheumatoid arthritis: results of randomized
controlled studies of golimumab before methotrexate therapy
and golimumab after methotrexate therapy. Arthritis Rheum
2011; 63: 1200-10.
[5] Keystone E, Genovese MC, Halt S, Miranda C et al: Five year
safety and efficacy of golimumab in patients with active rheu-
matoid arhritis despite prior treatment with methotrexate:
final study results of the phase 3, randomized placebo-
controlled GO-FORWARD trial. Ann Rheum Dis 2013; 72(Suppl
3): 867. [6] Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB et al:
Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy,
radiographic, and safety results from a phase III, randomized,
placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2012; 64: 2504-17.
[7] Inman RD, Davis JC Jr, Heijde D, et al: Efficacy and safety of
golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of
a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial.
Arthritis Rheum 2008; 58(11): 3402-12.
[8] Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al: Subcutaneous goli-
mumab maintains clinical response in patients with mode-
rate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146:
96-109.
[9] Kay J, Fleiscmann RM, Keystone EC, et al: Safety of golimu-
mab, a new human anti-TNFa antibody, in rheumatoid arthri-
tis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondlitis: an analysis of
pooled data form randomized, double-bind, placebo-control-
led studies. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting 2009, Octo-
ber 17-21. Pres. No 790.
[10] Chovel-Sella A, Karplus R, Sella T, Amital H: Clinical efficacy
and adverse effects of golimumab in the treatment of rheu-
matoid arthritis. Isr Med Assoc J 2012; 14: 390-4.
(Dr. Szamosi Szilvia, Debreceni Egyetem Általános Orvostu-
dományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék,
4012 Debrecen, Nagyerdei körút 98., e-mail: szamosi.szil-
vi@freemail.hu)
11
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

D3-vitamin-státusz és csontdenzitás psoriasisban és arthritis

psoriaticában szenvedő betegekben

KINCSE GYÖNGYVÉR1, HARJIT BHATTOA PAL2, VARGA JÓZSEF3, SZEGEDI ANDREA4, KÉRI JUDIT5, GAÁL JÁNOS1, 5

1Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztály, Debrecen

2Debreceni Egyetem Klinikai Központ Laboratóriumi Medicina Intézet, Debrecen
3Debreceni Egyetem Klinikai Központ Nukleáris Medicina Intézet, Debrecen,

4Debreceni Egyetem Klinikai Központ Bôrgyógyászati Klinika, Debrecen

5Debreceni Egyetem Klinikai Központ Belgyógyászati Intézet, Debrecen

BEVEZETÉS: Kevés adat áll rendelkezésre a psoriasisban, illetve arthritis psoriaticában szenvedô betegek D3-vitamin-ellá-
tottságával, illetve csontdenzitásával kapcsolatban. A D3-vitamin-ellátottság és az alapbetegség klinikai jellemzôi közötti
kapcsolat egyelôre szintén tisztázatlan. Célunk a psoriasisban/arthritis psoriaticában szenvedô betegeink körében a D-
vitamin-státusz, a csontdenzitás (BMD), valamint ezen paraméterek és az alapbetegség összefüggéseinek vizsgálata volt.
BETEGEK ÉS MÓDSZEREK: 72 psoriasisban/arthritis psoriaticában szenvedô beteg (nô/férfi arány 40/32, átlagéletkoruk
58,5 ± 11,6 év, átlagos követési idô 142,7 ± 147,7 hónap) vett részt a vizsgálatban. Felmértük az alapbetegségre jellemzô
klinikai paramétereket, elvégeztük az ágyéki gerinc és a csípôtájék csontdenzitometriás vizsgálatát, vizsgáltuk a betegek
szérum-25(OH)-D3-vitamin-szintjét, majd a klinikai, valamint laboratóriumi paraméterek közötti összefüggéseket statisz-
tikailag elemeztük. EREDMÉNYEK: Azt találtuk, hogy a psoriasisos/arthritis psoriaticás betegek körében igen magas volt az
inadekvát D3-vitamin-ellátottság prevalanciája, de az alacsony BMD nem volt gyakoribb, mint az átlagpopulációban. A szé-
rum 25(OH)-D3-vitamin-szintje fordítottan korrelált a bôrbetegség súlyosságával és a BMI-vel, az arthritis psoriatica akti-
vitása pedig szignifikánsan magasabb volt elégtelen D3-vitamin-ellátottság esetén. Az arthritis psoriaticában szenvedôk
csontdenzitását szignifikánsan magasabbnak mértük, mint a csak bôrtünettel rendelkezô betegekét. KÖVETKEZTETÉS: Ered-
ményeink amellett szólnak, hogy a D3-vitamin-ellátottság és a fennálló komorbid állapotok szûrése fontos lehet psoria-
sisban, illetve arthritis psoriaticában szenvedô betegekben, különösen amiatt, hogy felmerül a D3-hypovitaminosis provo-
káló szerepe a bôr és ízületi tünetek kialakulásában.

Kulcsszavak: psoriasis, arthritis psoriatica, D-vitamin-státusz, csontdenzitás

BONE MINERAL DENSITY AND VITAMIN D3 STATUS IN PATIENTS WITH PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHROPATHY

INTRODUCTION: We have few data about the vitamin D3 status of the patients with psoriasis and psoriatic arthropathy.
The connection between vitamin D3 status and the clinical features of the underlying disease is also unclear today. Our
aim was to examine the vitamin D3 status, bone mineral density and their connections with characteristics of the
underlying disease. PATIENTS AND METHODS: We investigated 72 patients with psoriasis or psoriatic arthritis (female/male
rate 40/32, mean age 58.5±11.6 years, average follow up time 142.7±147.7 months). We detected the clinical
characteristics of the underlying disease, performed densitometry of the lumbal spine and the femoral neck, checked the
serum 25OH D3 vitamin levels and then statistically evaluated the correlations between the clinical and laboratory
parameters. RESULTS: We found that the proportion of inadequate D3 vitamin level was very high, but the prevalence of
low bone mineral density was not more frequent than in the average population. The serum levels of 25OH D3 inversely
correlated with the severity of the skin disease, and the arthritis activity was significantly higher in patients with lower
serum 25OH D3 levels. The bone mineral density was found to be higher in patients with arthritis than in patients with
only skin psoriasis. CONCLUSION: Our results suggest that the screening for vitamin D3 status and the comorbidities can be
of value in patients with psoriasis and psoriatic arthritis, especially because the provocative role of vitamin D3 inadequacy
rises with the evolution of skin and joint symptoms.

Keywords: psoriasis, psoriatric arthropathy, vitamin D3 status, bone mineral density

12

Az osteoporosis a csontok tömegének csökkenése és mikro-
architektúrájának károsodása révén azok fokozott törékeny-
ségéhez vezetô megbetegedés. A betegség gyakorisága és
az általa okozott életminôség-romlás következtében a daga-
natos és szív- és érrendszeri betegségek mellett a harmadik
legjelentôsebb népbetegségként 200 millió embert érint a
világon [1]. Eddig publikált adataink szerint Magyarországon
hozzávetôlegesen 600 000 nô és 300 000 férfi szenved os-
teoporosisban, az ezzel kapcsolatos csípôtáji törések száma
15 000, a csigolyatesttöréseké pedig 30–40 000 körül van [2]. A
psoriasis az egyik leggyakoribb bôrgyógyászati kórkép, a bôr-
betegséggel orvoshoz fordulók között 8%-ban diagnosztizál-
ják. A fejlett országokban – Amerikai Egyesült Államok és
Európa – a teljes lakosság 2%-a szenved pikkelysömörben.
Magyarországon elôfordulása 1,5% körüli, számítások szerint
így hazánkban 150 000 psoriasisos beteg él [3]. A psoriasis
egyik fontos jellegzetessége az egyéb betegségekkel (meta-
bolikus X szindróma, obesitas, hypertonia, cardiovascularis
betegség, tumorok, stroke, alkoholizmus, depresszió) való tár-
sulás [4, 5, 6]. Kevés adat van azonban az irodalomban arról,
hogy a psoriasis, illetve annak arthropathiával járó vagy
anélküli formája milyen kapcsolatban áll a betegek D3-vi-
tamin-státuszával, illetve csontdenzitásával. Hazánkban a la-
kosság D-vitamin-ellátottsága Európa több országához ha-
sonlóan nem megfelelô. Hazai szerzôk adatai szerint az idôs,
2
szociális otthonban élô személyek / 5-énél és a postmeno-
pausás nôk 56,7%-ánál mérhetô a normálisnál alacsonyabb
szérum-25(OH)-D3-vitamin-szint [7, 8]. Spanyol szerzôk friss
adatai szerint a 25(OH)-D3–vitamin-szint a psoriasisos bete-
gekben szignifikánsan alacsonyabb volt egészséges társaiké-
nál, különösen erôsnek találták az összefüggést elhízott pso-
riasisos betegekben [9]. Ennek alapján fontos lehet, hogy is-
merjük a magyarországi psoriasisos, illetve psoriasisos arthri-
tises (PA) betegek D3-vitamin-ellátottságát, csontdenzitását,
illetve azok alapbetegséggel való kapcsolatát.
Jelen vizsgálatunk során elsôsorban arra kerestük a vá-
laszt, hogy a psoriasisban/PA-ban szenvedô betegekben: 1.
milyen az inadekvát D3-vitamin-státusz gyakorisága; 2. mi-
lyen gyakori a csökkent csontdenzitás; és 3. van-e összefüg-
gés a betegséget jellemzô paraméterek és a D3-vitamin-ellá-
tottság között.
Betegek és módszerek
Bevételi és kizárási kritériumok
A tanulmányban az a beteg vehetett részt, akinek szövetta-
nilag/klinikai vizsgálattal igazolt psoriasisa és/vagy a
CASPAR kritériumrendszer [10] szerint diagnosztizált psoria-
sisos arthritise (PA) volt, és aláírta a vizsgálat beleegyezô
nyilatkozatát. Nem vehettek rész azok a betegek, akiknél
egyéb gyulladásos arthropathia [egyéb spondylarthropathia,
EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Csontdenzitás, D3-vitamin-szint psoriasisban és arthritis psoriaticában
rheumatoid arthritis (RA), autoimmun vagy autoinflamma-
toricus betegeség], illetve egyéb, a csontdenzitást befolyá-
soló betegség (primer hyperparathyreosis, pajzsmirigybeteg-
ség, veseelégtelenség, felszívódási zavar, malignus beteg-
ség, excesszív alkoholfogyasztás) és/vagy megelôzôleg 3
hónapnál hosszabb ideig tartó kortikoszteroid-szedés, hor-
monpótlás, tiroxin- vagy D3-vitamin-szedés volt kideríthetô.
A vizsgált betegpopuláció
Keresztmetszeti megfigyeléses vizsgálatunkat a Kenézy Gyu-
la Kórház Reumatológiai Osztályának, illetve a Debreceni
Egyetem Klinikai Központ Bôrgyógyászati Klinikájának gon-
dozásában álló betegeken végeztük.
A vizsgálat menete
A bevonási idôszak 2013 áprilisa és szeptembere közötti idô-
szak volt. Induláskor a betegektôl írásos beleegyezô nyilatko-
zatot nyertünk, majd anamnézisfelvétel, fizikális vizsgálat
történt. Ennek során regisztráltuk az alapvetô klinikai adato-
kat (nem, életkor, body mass index, BMI) és az alapbeteg-
séggel kapcsolatos alapadatokat (kor a diagnózis idején, kö-
vetési idô, a psoriasis/arthritis psoriatica típusa, súlyossága).
Ezt követôen rögzítettük az alapbetegséggel kapcsolatos, il-
letve annak aktivitását jellemzô klinikai változókat. A bôrtü-
neteket enyhének tekintettük akkor, ha csak lokális kezelés-
ben, és középsúlyosnak-súlyosnak, ha szisztémás (orális vagy
parenteralis) gyógyszeres kezelésben részesültek. Az axiális
érintettség mértékét a Bath Ankylosing Spondilitis Disease Ac-
tivity Index (BASDAI), a perifériás ízületi aktivitást a három-
változós, 28 ízületet vizsgáló Disease Activity Score (DAS28)
alkalmazásával ítéltük meg [11, 12]. Meghatároztuk a gyul-
ladásra utaló (We, CRP) és a csontanyagcserét jellemzô labor-
paramétereket [szérum Ca-, P-, AP-, PTH-, 25(OH)-D3-vita-
min-szintje, TSH, oszteokalcin, béta-crosslaps], ez utóbbiakat
reggeli, üres gyomor mellett nyert vérmintából. Valamennyi
betegnél a lumbalis (L1-L4) gerincszakaszon, illetve a bal
femurnyakon mért AP irányú DEXA-vizsgálat történt. A DEXA-
vizsgálatot DPX Pro készülékkel végeztük (GE-Lunar Radiation
Corporation, Madison, WI, USA) a gyártó által megadott pro-
tokoll szerint. Amennyiben megelôzô csípôtáji törés, proté-
zisimplantáció vagy ízületi gyulladás utáni súlyos destrukció
miatt ez nem volt kivitelezhetô, a jobb combnyakon végez-
tük el a mérést.
A vizsgálatot az Egészségügyi Tudományos Tanács Tudo-
mányos és Kutatásetikai Bizottsága 32366/2011/EKU szám
alatt engedélyezte.
13
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
Statisztikai elemzés
Az egyes tünetek és betegségkategóriák alapján képzett cso-
portok összehasonlítása elôtt a folyamatos változók (kor, csont-
denzitás, laborparaméterek) eloszlását Shapiro–Wilk-teszt al-
kalmazásával vizsgáltuk. A normális (Gauss-eloszlású) válto-
zók esetén a különbségeket Student-féle t-próbával (külön-
féle szórások esetén Welch-féle d-próbával), a nem Gauss-
eloszlású változók esetén nemparaméteres Mann–Whitney-,
illetve Kruskal–Wallis-teszttel vizsgáltuk.
A kategorikus változók közötti összefüggések vizsgálatára
Fisher-féle exact tesztet használtunk. A csontdenzitást be-
folyásoló tényezôk elemzésére lépésenkénti lineáris regresz-
szió analízist alkalmaztunk.
Az adatok megoszlásának ábrázolására doboz- („box and
whiskers”) diagramot használtunk. Ezen a vízszintes vonal az
ábrázolt változók mediánját, a szürke téglalap a negyede-
lôpontok közötti tartományt jelöli (ebbe az intervallumba
esik az értékek fele). A függôleges vonalak (a „bajuszok”) a
legmagasabb, illetve legalacsonyabb értékekig tartanak, ki-
véve a különösen kiesô adatokat, amelyeket egyedi pontok
jeleznek.
A statisztikai elemzésre az IBM SPSS Statistics 22 prog-
ramcsomagot használtuk.
Eredmények
Betegek
A vizsgálatba összesen 72, a Kenézy Kórház Reumatológiai
Osztálya, ill. a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Bôrgyó-
gyászati Klinikája által gondozott beteget vontunk be. A nô/
férfi arány 40/32, átlagéletkoruk 58,5 ± 11,6 év, az átlagos
követési idô 142,7 ± 147,7 hónap volt. Minden beteg anam-
nézisében szerepelt a psoriasis, a vizsgálat idôpontjában 18
betegnek (25%) csak bôrtünete, 31 betegnek (43%) csak
ízületi panasza, 23 betegnek (32%) mind ízületi, mind bôrtü-
nete volt. A fentebb részletezett definíció szerint középsú-
lyos-súlyosnak volt tekinthetô a bôrtünet 34 beteg (47%)
esetében, ezen betegek egyénenként eltérô gyógyszeres ke-
zelésben részesültek, közülük 5 beteg kapott biológiai terá-
piát (1 ustekinumab, 2-2 infliximab és adalimumab). A PA 18
betegben axiális, 5 betegben oligoarticularis, 29 betegben
polyarticularis típusú volt, 2 betegben distalis interphalan-
gealis (DIP) ízületi érintettség volt észlelhetô. A PA miatt
gyógyszeres kezelésben részesült betegek közül az axiális és
a DIP ízületi érintettséggel járó formában szenvedôk nem
szteroid gyulladásgátló gyógyszert (NSAID) kaptak, míg az
oligo- és a polyarticularis formában szenvedők methotrexat
bázisterápiában részesültek idôszakos NSAID-kezelés mellett.
Az oligoarticularis formában 1 beteg részesült golimumab-
kezelésben.
14
D3-vitamin-ellátottság és annak összefüggései
Az optimálisnak tekintett 75 nmol/l-es szérum-25(OH)-D3-
vitamin-szintet véve alapul, 45 betegnél (63%) találtunk in-
adekvát D3-vitamin-ellátottságot, ezek 56%-ának (25 beteg)
volt 50 nmol/l alatti a szérum-25(OH)-D3-vitamin-szintje.
A szérum 25(OH)-D3-vitamin-szintje és a BMI között erô-
sen szignifikáns negatív összefüggést találtunk (p = 0,018).
Az alsó-medián-felsô negyedelőpontok értékei a túlsúlyos
(BMI >30) betegekben 36,34 nmol/l-55,88 nmol/l-77,395
nmol/l, míg a normál testsúlyúakban 53,205 nmol/l-74,43
nmol/l-97,425 nmol/l voltak, és a 25(OH)-D3-vitamin-szintet
és BMI-t folyamatos változóként vizsgálva is szoros negatív
korrelációt találtunk (p <0,0001) (1. ábra). A túlsúlyos (BMI
25 feletti) betegek száma 43 (60%), ezen belül 19 (24%)
beteg BMI-értéke 30 feletti volt. A BMI-értékek ettôl elte-
kintve nem különböztek statisztikailag szignifikánsan a kü-
lönféle szempontok szerint képzett alcsoportokban. Nem volt
tehát különbség sem a psoriasisos és PA-s populáció, sem
pedig ez utóbbi alcsoportjai BMI-értékeiben, de a betegség
aktivitás idexei sem mutattak összefüggést a BMI-vel. Azok-
nak a betegeknek, akiknek a bôrtünetei szisztémás kezelést
igényeltek (képsúlyos-súlyos psoriasis), a szérum-25(OH)-D3-
vitamin-szintje szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a csak
helyi kezelésre szorulóké (alsó-medián-felsô negyedelôpon-
tok értékei 32,1 nmol/l-51,19 nmol/l-75,03 nmol/l versus
45,33 nmol/l-61,17 nmol/l-83,75 nmol/l) (p <0,05) (2.
ábra). Az axiális PA-s betegek között az inadekvát (75 nmol/l
alatti) 25(OH)-D3-vitamin-szint esetén magasabbnak találtuk
a BASDAI score-t, de ez a különbség a statisztikai szignifi-
kancia határán volt (p = 0,05), emiatt inkább tendenciaként
volt ér-tékelhetô. A polyarticularis formában viszont a DAS28
igen erôs korrelációt mutatott az inadekvát D3-vitamin-ellá-
tottsággal: az alacsonyabb 25(OH)-D3-vitamin-szintekhez ma-
gasabb DAS28-értékek társultak (3. ábra). Az oligoarticularis
és DIP ízületi érintettséggel járó forma alacsony esetszámai
miatt statisztikai elemzést nem tudtunk végezni.
A csontdenzitás és összefüggései
A vizsgált 72 beteg közül csökkent csontdenzitást (T-score
<–1 – –2,5) 44 esetben (61,1%-ban) észleltünk, 4 esetben
(5,5%) ez elérte az osteoporoticus tartományt (T-score <–2,5).
Mind a lumbalis gerincen, mind a femurnyakon AP irány-
ból mért BMD összefüggésben volt a betegség típusával. A
csak bôrtünettel rendelkezô betegek csontdenzitása szignifi-
kánsan alacsonyabb volt mindkét régióban, mint az ízületi
gyulladásban vagy ízületi gyulladásban is szenvedô betege-
ké. Az ágyéki gerincen ez az összefüggés kifejezettebb volt
(p <0,01), de a femurnyak esetében is szignifikánsan maga-
sabbnak találtuk (p <0,05) az arthritises, mint a csak bôr-
tünettel bíró betegek csontdenzitását. Az ágyéki gerincen

1. ábra
A testsúly és a D3-vitamin-ellátottság szoros negatív korrelációban van egymással
2. ábra
A D3-vitamin-ellátottság összefügg a bôrtünetek súlyosságával
mért BMD tekintetében a PA betegekben az alsó-medián-
felsô negyedelôpontok értékeit 0,920 g/cm2-0,999 g/cm2-
1,135 g/cm2-nek, míg az arthritises populációban 1,036 g/
cm2-1,128 g/cm2-1,253 g/cm2-nek találtuk (p <0,01).
Ugyanez a femurnyak-BMD esetében 0,763 g/cm2-0,869 g/
cm2-0,970 g/cm2-nek, illetve 0,862 g/cm2-0,955 g/cm2-
1,039 g/cm2-nek adódott (p<0,005) (4. ábra).
Megbeszélés
A psoriasis és a PA az immunmediált kórképek közé tartoz-
nak, melyekre a bôrben és az ízületekben, valamint az ízü-
letek körüli struktúrákban zajló abnormális antigénprezen-
táció és gyulladásos reakció jellemzô. Ennek során proin-
flammatoricus citokinek szabadulnak fel, és fejtik ki részben
EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Csontdenzitás, D3-vitamin-szint psoriasisban és arthritis psoriaticában
szisztémás, részben lokális hatásaikat [13]. Kiemelkedô je-
lentôségû ezek közül a RANKL (receptor activator of nuclear
factor-kappa B ligand) és a TNFα, melyeknek fokozott ter-
melôdését mutatták ki psoriasisos betegek perifériás vér T-és
B–sejtjeiben, valamint a PA-ban szenvedô betegek syno-
vialis hártyájának sejtjeiben [14]. A TNFα és RANKL csont-
reszorpciót fokozó hatása napjainkban már nem kérdéses,
olyannyira, hogy a RANKL-gátlás a denosumab révén az an-
tiporoticus terápia fegyvertárába is bekerült, RA-ban és
spondylarthropathiákban pedig a TNF-gátlók csontreszorp-
ciót csökkentô hatását több tanulmány is igazolta [15]. A
psoriasis és a csontdenzitás közötti összefüggést tekintve ke-
vés adattal rendelkezünk, és az eddigi vizsgálatok eredmé-
nyei sem mindig mutatnak hasonló eredményeket. Egyes szer-
zôk a psoriasisban, illetve PA-ban szenvedô betegek csont-
denzitása és a bôrtünetek súlyossága között szignifikáns ne-
gatív, a szérum oszteoprotegerinszintje és a csontdenzitás
között pozitív korrelációt mutattak ki [16], de szexspecifikus
összefüggésre is vannak adataink. Dreiher és munkatársai
férfi psoriasisos betegek körében szignifikánsan gyakoribb-
nak találták az osteoporosis elôfordulását, mint nem
psoriasisos kontroll férfiakon, nôk esetén a különbség nem
volt szignifikáns [17], más vizsgálók az UV-fény-kezelésben
részesülô postmenopausás nôbetegekben a korban illesztett
átlagnál nagyobb csontdenzitást találtak [18], ismét mások a
csontdenzitás és a PA fennállási ideje között találtak negatív
összefüggést [19].
Jelen tanulmányunkban elôször vizsgáltuk psoriasisban/
PA-ban szenvedô magyar betegekben a 25(OH)-D3-vitamin-ellá-
tottságot, a csontsûrûséget, illetve ezek összefüggését az
alapbetegség klinikai jellemzôivel. A D-vitamin-ellátottság, a
csontdenzitás és a psoriasis/PA kapcsolatára nézve kevés
adat van az irodalomban. Az általunk vizsgált populációban
az inadekvát D3-vitamin-ellátottság aránya 63%, illetve 56%
15
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
3. ábra
Az ízületi érintettséget jelzô indexek és az inadekvát D3-ellátottság összefüggnek
4. ábra
A bôr- és ízületi tünettel rendelkezô betegek csontdenzitása
jelentôsen különbözik
volt, attól függôen, hogy 75 nmol/l vagy 50 nmol/l-nél húz-
tuk meg a határt. Friss magyarországi adatok a D3-vitamin-
ellátottságról nem állnak rendelkezésre, Bhattoa és társai
viszont 60 év körüli átlagéletkorú postmenopausalis nôk vizs-
gálata során azt találták, hogy 50 nmol/l alatti szérum-
25(OH)-D3-vitamin-szintet véve a normális alsó határának, a
D3-hypovitaminosis gyakorisága a tavaszi és nyári hónapok-
ban 46,3% és 49,4 % volt [8]. Ez az érték alatta marad az ál-
talunk a tavaszi-nyári idôszakban észlelt 56%-os gyakoriság-
nak. Ez különösen annak fényében érdekes, hogy az immun-
mediált kórképekben (RA, krónikus gyulladásos bélbetegsé-
gekben), illetve egyes autoimmun betegségekben (kevert
kötôszöveti betegség, szisztémás lupus erythematosus) az
alacsony szérum-25(OH)-D3-vitamin-szint fokozza a betegség
16
aktivitását [20–23], sôt nem differenciált collagenosisban a
definitív kórképbe való differenciálódás valószínûségét [24].
Egy friss metaanalízis adatai szerint inadekvát D3-vitamin-el-
látottság a PA-hoz hasonlóan a spondyarthropathiák közé
tartozó spondylitis ankylopoeticára való fogékonyságot és a
betegség aktivitását is fokozza [25]. Saját munkacsoportunk
egy korábbi vizsgálatában kimutattuk, hogy a D3-vitamin-
analóg alphacaldidol immunmoduláns és a betegség akti-
vitását csökkentô hatású PA-ban [26], a helyileg alkalmazott
D3-vitamin-származékoknak a psorisasis bôrtüneteire gyako-
rolt jótékony hatása pedig régóta ismert az irodalomban
[27]. Egy kis esetszámú vizsgálat adatai szerint psoriasisban
fél éves, naponta alkalmazott nagy dózisú orális D3-vitamin-
kezelés szignifikánsan emelte a szérum 25(OH)-D3-vitamin-
szinteket a bôrtünetek jelentôs javulása mellett [28]. Ezen
elôzetes adatokkal egy irányba mutat, hogy jelen vizsgála-
tunk szerint a középsúlyos-súlyos psoriasisos betegek szé-
rum-25(OH)-D3-vitamin-szintje szignifikánsan alacsonyabb
volt, mint a csak helyi kezelésre szorulóké. A PA axiális for-
májának aktivitását jellemzô BASDAI index tendenciájában
magasabb volt az inadekvát, mint az adekvát D3-vitamin-
szintû betegeknél, bár ez a különbség a szignifikancia határát
nem érte el. A polyarticularis PA aktivitását jellemzô (és ke-
vesebb szubjektív tényezôt tartalmazó) DAS28 index viszont
igen erôsen korrelált az inadekvát D3-vitamin-ellátottsággal.
Ezen adatok arra utalnak, hogy a nem megfelelô D3-vitamin-
ellátottság – hasonlóan más immunmediált gyulladásos kór-
képekhez – fontos szerepet játszik a psoriasis és a PA tüne-
teinek kialakulásában.
Hazánkban az osteoporosis becsült prevalenciája az 50 év
feletti korosztályban 32,3% a nôk és 23,6% a férfiak eseté-
ben [2]. Ehhez képest az alacsony BMD-t, illetve az osteopo-
rosist az általunk vizsgált betegcsoportban nem találtuk gya-

koribbnak a betegek korából adódó magyar átlagnál. Ez az
eredmény nem egészen meglepô, hiszen ismert irodalmi
adat, hogy a betegek testtömege pozitív irányban befolyá-
solja a csontdenzitást (bár ez az összefüggés nem egyenesen
arányos magasabb BMI-k esetén) [29, 30], jelen vizsgála-
tunkban pedig betegeink jelentôs részében a kívánatosnál
magasabb BMI-t mértünk. Az a tény, hogy a BMI és a szérum
25(OH)-D3-vitamin-szintje betegeinkben fordítottan korrelált,
részben magyarázhatja a D3-hypovitaminosis magas arányát
is. Pedereira és mtsai psoriasisos és PA-s betegeket vizsgálva
nem találtak a két csoport BMD-adataiban szignifikáns kü-
lönbséget, bár a PA-s betegek testének zsírszázalékát maga-
sabbnak találták csak psoriasisos társaikénál [31]. Jelen vizs-
gálatunkban a BMI-t tekintve statisztikailag szignifikáns elté-
rést nem észleltünk a psoriasisos és PA-s betegek között, vi-
szont az irodalomban elôször írtuk le, hogy a mindkét régió-
ban mért BMD összefüggésben volt a betegség típusával, ne-
vezetesen hogy a PA-ban vagy PA-ban is szenvedô betegek
csontdenzitása szingnifikánsan magasabb volt a csak psoria-
sisos betegekénél.
Következtetések
Vizsgálatunk az elsô olyan tanulmány, amely magyar psoria-
sisos/PA-s betegeken vizsgálta a D3-vitamin-ellátottságot, a
csontdenzitást és ezek összefüggéseit a betegek klinikai
paramétereivel. Megállapítottuk, hogy 1. a betegek között
igen magas volt az inadekvát D3-vitamin-ellátottság preva-
lanciája, de az alacsony BMD nem volt gyakoribb, mint az át-
lagpopulációban; 2. a szérum 25(OH)-D3-vitamin-szintje for-
dítottan korrelált a bôrbetegség súlyosságával és a BMI-vel;
3. az arthritis psoriatica aktivitása szignifikánsan magasabb
volt alacsony D3-vitamin-ellátottság esetén és 4. az arthritis
psoriaticában szenvedôk csontdenzitása szignifikánsan ma-
gasabb volt, mint a csak bôrtünettel rendelkezô betegeké. Ez
utóbbi jelenség magyarázatát egyelôre nem tudjuk, nagy be-
teganyagon végzett vizsgálatok valószínûleg közelebb vihet-
nek a kérdés tisztázásához.
Vizsgálatunk eredményei felhívják a figyelmet a psoria-
sisban, illetve arthritis psoriaticában szenvedô betegekben a
D3-vitamin-ellátottságának fontosságára, a szérum 25(OH)-
D3-vitamin-szint rendszeres rutinszerû ellenôrzésére, a ko-
morbiditások szûrésére. Megfontolandó továbbá, hogy ezt a
betegcsoportot rutinszerûen D3-vitamin-pótlásban részesít-
sük a gondozási folyamat során.
IRODALOM
[1] NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Preven-
tion, Diagnosis and Therapy. JAMA 2001; 285: 785-795.
[2] Poór G: Osteoporosis care in Hungary. Bull World Health Organ
1999; 77: 429-430.
EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Csontdenzitás, D3-vitamin-szint psoriasisban és arthritis psoriaticában
[3] Szegedi A, Kiss F, Gaál J: Psoriasis napjainkban. LAM 2008; 18:
103-110.
[4] Neimann AL, Shin DB, Wang X, et al: Prevalence of cardio-
vascular risk factors in patients with psoriasis. J Am Acad Der-
matol 2006; 55: 829-835.
[5] Brauchli YB, Jick SS, Miret M, et al: Psoriasis and risk of incident
cancer: an inception cohort study with a nested case-control
analysis. J Invest Dermatol 2009; 129: 2604-2612.
[6] Richards HL, Fortune DG, Weidmann A, et al: Detection of
psychological distress in patients with psoriasis: low consen-
sus between dermatologist and patient. Br J Dermatol 2004;
151: 1227-1233.
[7] Horváth Cs, Novothny Gy, Mészáros Sz, et al: A D-vitamin-
hiány szerepe a gondozóintézetben ápolt betegek osteope-
niájában. Ca és Csont 1998; 1: S10-16.
[8] Bhattoa HP, Bettembuk P, Ganacharya S, et al: Prevalence and
seasonal variation of hypovitaminosis D and its relationship to
bone metabolism in community dwelling postmenopausal
Hungarian women. Osteoporos Int 2004; 15: 447-451.
[9] Orgaz-Molina J, Buendía-Eisman A, Arrabal-Polo MA, et al:
Deficiency of serum concentration of 25-hydroxyvitamin D in
psoriatic patients: A case-control study. J Am Acad Dermatol
2012; 67: 931-938.
[10] Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al: CASPAR Study Group
Classification criteria for psoriatic arthritis: development of
new criteria from a large international study. Arthritis Rheum
2006; 54: 2665-2673.
[11] Gladman D, Helliwell P, Mease P, et al: Assessment of
patients with psoriatic arthritis: A review of currently available
measures. Arthritis Rheum 2004; 50: 24-35.
[12] Long CC, Finlay AY: Area of skin disease can be used to
indicate amount of treatment needed. BMJ 1996; 313: 690.
[13] Veale D, Ritchlin C, FitzGerald O: Immunopathology of pso-
riasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 65: 26–29.
[14] Colucci S, Brunetti G, Cantatore FP, et al: Lymphocytes and
synovial fluid fibroblasts support osteoclastogenesis through
RANKL, TNFalpha, and IL-7 in an in vitro model derived from
human psoriatic arthritis. J Pathol 2007; 212: 47–55.
[15] Barnabe C, Hanley DA: Effect of tumor necrosis factor alpha
inhibition on bone density and turnover markers in patients
with rheumatoid arthritis and spondyloarthropathy. Semin
Arthritis Rheum, 2009; 39: 116-122.
[16] Attia EA, Khafagy A, Abdel-Raheem S, et al: Assessment of
osteoporosis in psoriasis with and without arthritis: correlation
with disease severity. Int J Dermatol 2011; 50(1): 30-35.
[17] Dreiher J, Weitzman D, Cohen AD: Psoriasis and osteoporosis:
a sex-specific association? J Invest Dermatol 2009; 129: 1643-
1649.
[18] Osmancevic A, Landin-Wilhelmsen K, Larkö O, et al: Risk
factors for osteoporosis and bone status in postmenopausal
women with psoriasis treated with UVB therapy. Acta Derm
Venereol 2008; 88: 240-246.
[19] Borman P, Babaoğlu S, Gu, G, et al: Bone mineral density and
bone turnover in patients with psoriatic arthritis. Clin
Rheumatol 2008; 27: 443-7.
[20] Cutolo M: Circannual vitamin d serum levels and disease
activity in rheumatoid arthritis: Northern versus Southern
Europe. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: 702-704.
[21] Arber N, Halmos B et al: Colonic epithelial cell proliferation
decreases with increasing levels of serum 25-hydroxy vitamin
D. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 113-119.
[22] Hajas A, Sandor J, Csathy L: Vitamin D insufficiency in a large
MCTD population. Autoimmun Rev 2011; 10: 317-324.
17
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
[23] Cutolo M, Otsa K: Review: vitamin D, immunity and lupus.
Lupus 2008; 17: 6-10.
[24] Zöld É, Szodoray P, Gaál J, et al: Vitamin D deficiency in Un-
differentiated Connective Tissue Disease. Arthritis Res Ther
2008; 10: R123
[25] Zhao S, Duffield SJ, Moots RJ, et al: Systematic review of
association between vitamin D levels and susceptibility and
disease activity of ankylosing spondylitis. Rheumatology
(Oxford) 2014. Apr 4. [Epub ahead of print]
[26] Gaál J, Lakos G, Szodoray P, et al: Immunological and clinical
effects of alphacalcidol in patients with psoriatic arthropathy:
results of an open, follow-up pilot study. Acta Derm Venereol
2009; 89: 140-144.
[27] Tremezaygues L, Reichrath J: Vitamin D analogs in the
treatment of psoriasis Where are we standing and where will
we be going? Dermatoendocrinol 2011; 3: 180-186.
[28] Finamor DC, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, et al: A pilot
study assessing the effect of prolonged administration of high
Immunológiai szótár
C3-konvertáz A komplementrendszer enzimei, amelyek a
C3 komponenst C3a-ra és C3b-re hasítják. A klasszikus komp-
lementaktiválási út C3-konvertáza a C4b2a bimolekuláris
komplex. Ez megkülönböztetendô az alternatív út C3-konver-
táztól, amely a C3b-bôl, a B-faktorból és properdinbôl álló
komplex (C3bBbP).
C3 nephriticus faktor Az alternatív komplementaktiválási
út C3-konvertázára (C3bBbP) specifikus autoantitest. Stabi-
lizálja a konvertázt, és rezisztenssé teszi azt a H-faktor disz-
szociációt okozó hatásával szemben. Ezáltal az alternatív út
intenzív aktiválását okozza. A hypocomplementaemiás memb-
ranoproliferativ glomerulonephritisben szenvedô betegek
egy részének szérumában található.
C3a A C3 komplementkomponens biológiailag aktív frag-
mentuma. Kis molekulatömegû (kb. 9 kD) alap polipeptid,
amelyet a C3-molekula α-láncának N-terminális végébôl ha-
sít a C3-konvertáz és más triptikus enzimek. A C3a bioló-
giailag aktív anafilatoxin. Ezt az aktivitást az anafilatoxin-
inaktivátor, egy természetesen elôforduló karboxipeptidáz-
N, a C3a C-terminális argininjét lehasítva megszünteti.
C3b A C3 komplementkomponens aktív fragmentuma. Ak-
kor keletkezik, amikor a C3 α-láncából a C3-konvertáz enzim
a C3a fragmenst lehasítja. Ezáltal egy tranziens tiolész-
tercsoport válik szabaddá, amely észter- vagy amidcsopor-
tokhoz képes kapcsolódni, és ezen keresztül kovalensen
kötôdhet a sejtfelszínhez vagy immunkomplexekhez. Vízzel
is kölcsönhatásba léphet, ami által a tiolésztercsoport in-
aktiválódik. A C3b sejtfelszínekhez affinis, a C3b-receptorhoz
(CR1) kötôdik, amely macrophgok, neutrofil granulocyták,
B-lymphocyták és valószínûleg T-lymphocyták felszínén for-
18
daily doses of vitamin D on the clinical course of vitiligo and
psoriasis. Dermatoendocrinol 2013; 5: 222-234.
[29] Felson D, Zhang Y, Hannan MT, et al: Effects of weight and
body mass index on bone mineral density in men and wo-
men: the Framingham study. J Bone Miner Res 1993; 8:
567–573.
[30] Gnudi S, Sitta E, Lisi L: Relationship of body mass index with
main limb fragility fractures in postmenopausal women. J
Bone Miner Metab 2009; 27: 479–484.
[31] Pedreira PG, Pinheiro MM, Szejnfeld VL: Bone mineral density
and body composition in postmenopausal women with pso-
riasis and psoriatic arthritis. Arthritis Res Ther 2011; 13: R16.
(Dr. Gaál János, Kenézy Gyula Kórház Reumatológiai Osztály,
4032, Debrecen, Bartók Béla út 2–26., e-mail: gaalja@free-
mail.hu
dul elô. Ezáltal a C3b elôsegíti az immunadhéziót, a fago-
citózist, és opszoninként viselkedik. Az I-faktor a C3b α-lán-
cát lehasítja, miáltal iC3b keletkezik.
C3b receptorok CR1 (CD35; C3b-t és C4b-t köt), CR2 (CD21;
C3d-t köt, ami a C3b hasításakor keletkezik), CR3 (CD11b;
iC3b-t köt) és CR4 (CD11c; iC3b-t köt).
C3H-egér Immunológiai kísérletekben gyakran használt bel-
tenyésztett egértörzs. Több altörzse létezik, amelyek né-
melyikében értékes mutációk vannak, pl. a C3H/HeJ altörzs,
amely lipopoliszacharidra válaszképtelen.
C4 A komplementrendszer negyedik komponense. A hae-
molyticus komplementaktivációs folyamatban másodikként
lép reakcióba, innen az EAC14 elnevezés. A második leg-
gyakoribb komplementkomponens. A C1 szubsztrátja, amely
a C4-et egy aktív részre, a C4b-re, és a C4a fragmensre ha-
sítja. Hidrazin és egyéb elsôdleges aminok elpusztítják. Hô-
stabil. Három polipeptidláncból áll: α, β és γ. A C4a anafila-
toxinaktivitással rendelkezik. A C4b sejtfelszínhez és immun-
komplexekhez kötôdik tranziens tiolészterkötéssel, amely víz
hatására inaktiválódik.
C4-kötô fehérje A komplementkaszkád kontrollfehérjéje a
szérumban. Heptamer, amely rövid consensus ismétlôdô egy-
ségekbôl áll. A komplementaktiválás klasszikus útját kétfé-
leképpen szabályozza: (a) az I-faktor enzim kofaktoraként
mûködik a C4b hasításakor, amelynek során a C4b elveszti
mûködô C3-konvertáz létrehozására való képességét, és (b)
serkenti a klasszikus út C3-konvertázának lebontását a C2 ki-
szorításával.
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

Regulatórikus T-sejtek és a glukokortikoidhormon

Regulatórikus T-sejtek
glukokortikoidhormon-érzékenységének vizsgálata

UGOR EMESE1, SIMON DIÁNA1, PAP RAMÓNA1, KRALJIK NIKOLA2, NÉMETH PÉTER1, BOLDIZSÁR FERENC1, BERKI TIMEA1

1
Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Immunológiai és Biotechnológiai Intézet, Pécs
2
Institute of Public Health for the Osijek-Baranja County, Croatia

CÉLKITÛZÉS: A regulatórikus T-sejtek (Treg) kulcsfontosságú tényezôi az immunválasz szabályozásának és a perifériás to-
lerancia fenntartásának. A klinikumban széleskörûen alkalmaznak glukokortikoidhormon- (GC-) analógokat gyulladás-
csökkentô és immunszuppresszív aktivitásuk, lymphocytaapoptózist indukáló képességük miatt, mégis keveset tudunk a
Treg-ekre gyakorolt hatásaikról. Munkánk célja a perifériás és centrális nyirokszervekben a természetes és indukált Treg-
ek arányának és GC–érzékenységének, valamint glukokortikoidreceptor- (GR-) expressziójuk változásának nyomon köve-
tése volt. MÓDSZEREK: Kísérleteinkben 4–6 hetes BALB/c egereket kezeltünk 1–4 napon át nagy dózisú dexamethsonnal.
Ezt követôen az állatok thymusából, mesenterialis nyirokcsomóiból, lépébôl és a Peyer-plakkokból sejteket izoláltunk, és
jelöltünk sejtfelszíni (anti-CD4; anti-CD25) és intracelluláris (anti-Foxp3; anti-Helios; anti-GR) antitestekkel, majd áramlási
citometriával mértük a természetes (CD4+CD25+Foxp3+Helios+) és indukált (CD4+CD25+Foxp3+Helios–) Treg-ek arányát,
abszolút számát és GR-expressziójukat. EREDMÉNYEK: A kezeletlen állatok thymusában alacsonyabb a Treg-sejtek aránya
(<1,0%), mint a perifériás nyirokszervekben (7–15%). A thymusban a Treg-sejtek több, mint 90%-a, a lépben a sejtek 2/3-
a, míg a többi perifériás nyirokszervben kb. a fele természetes Treg-sejt. Többszöri, nagy dózisú DX-kezelés hatására a
thymusban a Treg-sejt-arány több mint tízszeresére emelkedik (p <0,001) az abszolút Treg-szám változása nélkül, mi-
közben a GR upregulációja figyelhetô meg a sejtekben. Ezt a thymusban jelen lévô legalacsonyabb GR-expressziójú, és GC-
kezelésre legérzékenyebb kettôs pozitív sejtek pusztulása kíséri. A perifériás nyirokszervekben ezzel ellentétesen a Treg-
ek száma jelentôsen csökkent, de arányuk csak kissé változott meg GC-kezelés hatására, ami GR downregulációval járt.
KÖVETKEZTETÉSEK: Kísérleteink alapján elmondható, hogy a Treg-ek viszonylag rezisztensek a GC-kezelés által indukált
apoptózisra, ami hozzájárulhat a GC-k immunszuppresszív hatásához. Perifériás nyirokszervekben a természetes Treg-ek
mellett indukált Treg-ek is elôfordulnak, amelyek feltételezhetôen másképp reagálnak szteroidexpozícióra.

Kulcsszavak: regulatórikus T-sejt, glukokortikoidhormon, glukokortikoidreceptor, thymus, tolerancia

INVESTIGATION OF GLUCOCORTICOID HORMONE SENSITIVITY OF REGULATORY T CELLS

INTRODUCTION: Regulatory T cells (Treg) are key players of the regulation of immune response and peripheral tolerance.
Glucocorticoid (GC)-analogues are widely used to treat different diseases because of their anti-inflammatory and
immunosuppressive activity, and their ability to induce lymphocyte apoptosis. Despite the long-established medical use
of GC-analogues, the mechanism of GC action on Tregs, is still incompletely understood. The goal of our work was to
determine the changes in the ratio of natural and induced Treg cells in peripheral and central lymphoid organs, to
investigate the effect of GC treatment on Treg cell composition and to follow the alterations in their glucocorticoid receptor
(GR) expression. METHODS: In our experiments we treated 4–6-week old BALB/c mice for 1–4 days with high dose
Dexamethasone. Cells were isolated from the thymus, mesenteric lymph nodes, spleen and Peyer’s patches and were
stained with cell surface (anti-CD4; anti-CD25) and intracellular (anti-Foxp3; anti-Helios; anti-GR) antibodies. We
determined the ratio, absolute cell number and GR expression of natural (CD4+CD25+Foxp+) and induced
(CD4+CD25+Foxp3+Helios–) Treg cells using flow cytometry. RESULTS: In the thymus of untreated mice the ratio of Tregs was
lower (<1,0%) than in the peripheral lymphoid organs (7–15%). More than 90% of the Treg cells found in the thymus,
2/3 of them in the spleen, and approximately half of them in the other peripheral lymphoid organs examined were
natural Treg cells. After multiple, high dose DX treatment we observed a more than tenfold increase (p <0,001) in the ratio
of Tregs in thymus, without changes of the absolute cell number and with upregulation of the GR. These changes were
associated with the apoptosis of double positive cells, which have the lowest GR expression and are the most sensitive

19
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

cell population to GC treatment. In contrast, in the peripheral lymphoid organs the total Treg cell number decreased, but
the ratio changed only slightly after GC treatment, accompanied by GR downregulation. CONCLUSION: Based on our
experiments, we suggest that nTreg cells are relatively resistant to GC treatment induced apoptosis, which can serve as a
base for the immunosuppressant actions of GC. In peripheral lymphoid organs beside nTreg cells iTreg cells are also
present, which respond to steroid exposition presumably otherwise.

Keywords: regulatory T cells, glucocorticoud hormone, glucocorticoid receptor, thymus, tolerance

Az immunológiai tolerancia az immunrendszer antigénspecifi-
kus válaszképtelensége, mely a saját antigénekre vonatkozó-
an a centrális nyirokszervekben az autoreaktív B- és T-lympho-
cyta elôalakok klonális deléciójával, míg a periférián a regula-
tórikus T-sejtek (Treg) általi szuppresszióval valósul meg. A
Treg-ek mellett mind az endogén, mind a terápiásan alkalma-
zott glukokortikoidhormonok (GC) fontos szabályozói az im-
munválasznak és a perifériás tolerancia fenntartásának, ugyan-
akkor keveset tudunk a Treg-sejtekre gyakorolt hatásukról.
A leginkább ismert Treg-ek CD4+CD25+ sejtfelszíni és
Foxp3+ intracelluláris markerekkel jellemezhetôk [1]. Az
anergiával, ignoranciával és delécióval szemben az általuk
elôidézett szuppresszió aktív toleranciamechanizmus. A Treg-
sejtek kialakulásáról több elmélet is létezik. Az „affinitás-
modell” szerint a thymusban lezajló negatív szelekció során
aktivációindukált apoptózissal elpusztulnak azok a T-sejtek,
amelyek túl nagy affinitással kötôdnek a saját MHC-peptid
komplexhez. Ugyanakkor azok a T-sejtek, amelyeknek nagy
az affinitása, de a negatív szelekció értelmében még nem
szanálódnak, természetes regulatórikus T-sejtek lesznek
1. ábra
Az elsôdleges T-sejt-érés szelekciós szakaszai.
A thymus kéreg/velôállomány határán a kettôs pozitív
thymocyta fejlôdési szakaszban történnek a pozitív és negatív
szelekciós lépések. A pozitív szelekció jelentôsége, hogy
megakadályozza a nem funkcionális T-sejtek felhalmozódását.
A negatív szelekció során az autoreaktív T-lymphocyták
aktivációindukált apoptózisa zajlik. Azok a CD4+ T-lymphocyták,
amelyeknek viszonylag nagy az affinitása a saját MHC-II/saját
peptid iránt, de a negatív szelekció során még nem pusztulnak
el, CD4+/CD25+ természetes regulatórikus T-sejtek lesznek
Módosítva Schütt és Bröker (2011) után
(nTreg) (1. ábra) [2]. A másik elmélet, az ún. „kölcsönös an-
tagonizmus” modell szerint nemcsak a TCR jelátviteli útvo-
nal vesz részt a pozitív szelekcióban, hanem a folyamat a
TCR- és GC-indukált apopotózist elindító jelátviteli útvonal an-
tagonizmusának eredménye. Azoknál a T-sejteknél, ame-
lyeknek közepes az affinitása, a TCR- és glukokortikoidrecep-
tor- (GR-) szignál neutralizálják egymást, így nem pusztulnak
el, hanem Treg-gé alakulnak [2−6].
Az nTreg-sejtek CD4-pozitivitásuk mellett nagy denzitás-
ban IL-2-receptor α-láncot (CD25) is expresszálnak [7, 8].
Jellemzô rájuk az X-kromoszóma által kódolt „Forkhead box”
családba tartozó Foxp3 transzkripciós faktor jelenléte [7−10],
melynek funkciója még ismeretlen, de hiánya IPEX-szindró-
mához vezet [11, 12]. A thymusból a perifériára kerülve az
nTreg-sejtek az effektorsejteket direkt sejt-sejt kapcsolódás
és citokintermelés (IL-10, TGFβ) révén gátolják [13]. Az
nTreg-sejtek exogén IL-2 és megfelelô TCR-stimuláció hatá-
sára proliferálnak. A Treg-sejtek keletkezési mechanizmus
szerinti másik ismert típusa az indukált Treg-sejtek (iTreg) [9,
14], melyek a periférián alakulnak ki, ún. „tolerogén mikro-
környezetben” antigénfelismerés hatására (pl. kostimuláció
hiánya) naiv, CD4+ sejtekbôl [13]. Citokintermelésük alapján
tovább csoportosíthatók TR1, TH3 (orális tolerancia) [15, 16]
és Foxp3+ iTreg-sejtekre (2. ábra). Az effektorsejteket cito-
kintermelésük révén gátolják [17, 18]. Az nTreg és iTreg el-
különítésére irodalmi adatok szerint az Ikaros családba tar-
tozó Helios transzkripciós faktor használható [8, 19], melynek
expressziója a T-lymphocyta sejtvonalra korlátozódik [20,
21]. Funkcionális szerepe ismeretlen, bár kimutatták, hogy a
Foxp3 promóterhez kapcsolódva fokozza a Foxp3–expressziót
[8, 22], valamint a Helios-expresszió a Treg-ekben korrelál a
szuppresszor funkcióval [22]. Más irodalmi adatok szerint a
Helios nemcsak a thymuseredetû nTreg-sejtekre jellemzô,
mert T-sejt-aktiváció és -proliferáció során is megjelenik,
nyugvó sejtekben pedig csökken az expressziója [23, 24].
A Treg-ek szerepét egyre több betegségben bizonyítják,
de pontos hatásmechanizmusuk még nem ismert. Az effek-
tor- és szuppresszorfunkció egyensúlyának megbomlása ese-
tén, ha a Treg-ek kerülnek túlsúlyba, nagyobb az esélye a da-
ganatok kialakulásának, gyakoribbak a fertôzések (pl. HIV-
fertôzés). Daganatos betegek perifériás vérében és a tumor-
ban a Treg-ek felhalmozódnak, és az immunválasz elnyomá-
sa révén elôsegítik a tumor növekedését, így rossz prognózist
jeleznek [25]. Treg hiányában pedig autoimmun betegségek,

20

2. ábra
A regulatórikus T-sejtek kialakulása a csontvelôbôl a thymusba lépô T-sejt-elôalakokból történik. A természetes Treg-sejtek a negatív
szelekció során túlélô CD4+-sejtek egy alcsoportja, amely a CD25 upregulációja és Foxp3 transzkripciós faktor hatására alakul ki,
és kerül a perifériára; míg az indukált Treg-sejtek antigén hatására aktiválódó, naiv CD4+-sejtekbôl alakulnak ki a periférián
allergia, graftkilökôdés, gyulladásos bélbetegség (IBD), IPEX-
szindróma jöhet létre. Sclerosis multiplex (SM) esetén a Treg-
ek csökkent számát és funkciózavarát írták le [26]. Az SM
egérmodelljében a Treg-ek „kivédik” a betegséget azáltal,
hogy az autoreaktív TH1-sejtek proliferációját és proinflam-
matoricus citokintermelését elnyomják [27]. 1-es típusú dia-
beteses betegek Treg-sejtjeinél is hibás mûködést találtak
[28]. Gyulladásos bélbetegségben szenvedôknél a csökkent
perifériás Treg-szám korrelál a betegség aktivitásával [29].
Ugyancsak összefüggés mutatható ki SLE-s betegekben a be-
tegség aktivitása és a Treg-sejt-szám között [9, 30]. A be-
tegség fellángolásakor a Treg-ek mennyisége csökken [31].
A GC-k fontos tényezôi az immunválasz szabályozásának
és a perifériás tolerancia fenntartásának. A klinikumban igen
széles körûen alkalmaznak különbözô betegségek kezelésé-
ben GC-analógokat [pl. dexamethsont (DX) allergiás állapo-
tok, autoimmun betegségek, transzplantáción átesett bete-
gek, hematológiai rosszindulatú betegségek kezelésére),
amelyek világszerte az egyik leggyakrabban felírt gyógysze-
rek gyulladáscsökkentô és immunszuppresszív aktivitásuk,
lymphocytaapoptózist indukáló képességük miatt, mégis ke-
veset tudunk a Treg-ekre gyakorolt hatásaikról. Irodalmi ada-
tok is alátámasztják, hogy a klinikumban szisztémásan adott
GC-k segítik a Treg-ek mûködését, ezáltal új megvilágításba
helyezve a GC-mediált immunszuppressziót [32]. Munkánk
célja a perifériás és centrális nyirokszervekben a Treg-sejtek
arányának meghatározása volt, majd a GC-kezelés hatásának
vizsgálata a thymus és a lép szöveti alapszerkezetére és a
Treg-ek összetételére, illetve azok GR-expresszió változásá-
nak vizsgálata.
EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Regulatórikus T-sejtek és a glukokortikoidhormon
Anyagok és módszerek
Kísérleti állatok és kezelésük
4–6 hetes BALB/c egereket kezeltünk 20 mg/kg/nap (nagy
dózisú) dexamethasonnal (Oradexon®, Organon) vagy PBS-
sel 1–4 napon át ip., majd 24 órával az utolsó kezelés után az
állatokat feláldoztuk, és vizsgáltuk a lymphoid szerveket. Eb-
ben az életkorban még nem kezdôdik el a thymus involúció-
ja, így sejtes összetétele jól vizsgálható. A thymus, lép, me-
senterialis nyirokcsomók (mLN) és Peyer-plakkok (PP) eltá-
volítása után azokat mechanikusan homogenizáltuk RPMI
médiumban, majd nejlonszûrôn átszûrtük, és tripánkékfes-
ték-kizárásos teszttel megszámoltuk a sejteket. Az egerek
tar-tása és kezelése a Pécsi Tudományegyetem Állatetikai Bi-
zottsága által jóváhagyott engedély alapján történt (#BA
02/2000-2/2006).
Immunhisztológiai jelölés
Fagyasztott (7–10 μm vastag), jéghideg acetonban fixált, 5%
BSA-val blokkolt metszeteken a lépben a B-sejtek azonosí-
tására anti-B220-Alexa647 (PTE KK Immunológiai és Bio-
technológiai Intézet, IBI), a T-sejtekre anti-Thy1-FITC (PTE KK
IBI) antitestet használtunk. A thymusban a sejtmagokat DAPI
(Sigma), a Treg-sejteket anti-Foxp3-PE (eBioscience) anti-
testtel jelöltük. A minták kiértékelése Olympus BX61 CCD ka-
merável és AnalySIS szoftverrel ellátott fluoreszcens mikrosz-
kóppal, 200-szoros nagyítással történt.
21
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
Áramlási citometria
A thymus, lép, mLN és PP sejtjeinek áramlási citometriás mé-
résnél a Treg-sejtek azonosítására anti-CD4-FITC vagy anti-
CD4-AlexaFluoro647 (PTE KK IBI) és anti-CD25-PE-Cy5
(BioLegend) sejtfelszíni antitesteket, illetve anti-Foxp3-PE
(Exbio, Klón: 3G3) anti-Helios-APC (BioLegend) és anti-GR-
FITC (klón: 5E4/B1, PTE KK IBI33) intracelluláris antitesteket
használtunk. A 106 sejt/minta sejtfelszíni jelölés után a min-
tákat PBS-ben mostuk, majd a Foxp3 jelölô kit (e-Bioescien-
ce) instrukciói szerint végeztük az intracelluláris jelöléseket.
A mérést FACSCanto (Becton Dickinson, San Jose CA) áramlási
citométeren, az analízist pedig az FCS Express 4 Flow Rese-
arch Edition programmal végeztük. Mintánként 10 000 ese-
ményt mértünk a lymphocyta kapuból, majd a CD4+ lym-
phocytákon belül mértük a Treg-alcsoportokat és azok átla-
gos anti-GR-FITC fluoreszcenciaintenzitását.
Statisztika
Munkánk során a mért adatok átlagát és az átlagok standard
hibáját (± SEM) ábrázoltuk. Az eredmények statisztikai ana-
lízise SPSS 11.0 szoftver segítségével történt. Az adatok érté-
keléséhez a Student-féle t-tesztet használtuk, és a p <0,05
(*), p <0,01 (**) és p <0,001 (***) értéknél fogadtuk el sta-
tisztikailag szignifikánsnak.
Eredmények
Treg-sejtek elôfordulása a lymphoid szervekben
Elsôként arra voltunk kíváncsiak, hogy a kezeletlen állatok
primer és szekunder nyirokszerveiben milyen a
CD4+CD25+FoxP3+ Treg-ek megoszlása. A thymusban a Treg-
ek aránya 0,5% körüli, míg a perifériás nyirokszervekben ez
az arány lényegesen magasabb: a lépben a legtöbb (15%), az
mLN-ben ennél kevesebb (10%), és a PP-ben a legkevesebb
(6-7%) a Foxp3+ Treg-ek aránya (1. táblázat).
1. táblázat. Természetes (nTreg) és indukált (iTreg) regulatórikus T-sejtek aránya a lymphoid szervekben
Treg % (átlag ± SEM) Thymus
Összes Treg 0,53 ± 0,06
Természetes: nTreg 0,46 ± 0,05
nTreg : iTreg arány 87 : 13
Kezeletlen állatok centrális és perifériás nyirokszerveiben jelentôsen eltér a CD4 CD25 FoxP3 Treg- és CD4 CD25 FoxP3 Helios nTreg-sejtek
elôfordulási aránya. A thymusban jellemzô az nTreg-sejtek dominanciája, míg a perifériás nyirokszervekben eltérô nTreg/iTreg arány figyelhetô
meg
22
A természetes és indukált Treg-sejtek
megoszlása
A Foxp3/Helios kettôs pozitivitás jellemzô a thymuseredetû
nTreg-ekre, míg az iTreg-ek Helios-negatívak. A kezeletlen
állatok thymusában a Treg-ek 87%-a Helios-pozitív, vagyis
tartható nTreg-nek. A perifériás nyirokszervek közül a lépben
65%, az mLN-ben 53%, a PP-ben pedig 48%, vagyis a sejtek
közel fele nTreg (1. táblázat).
A thymus és a lép szerkezetének és sejtes
összetételének változása DX-kezelés hatására
A GC-k egyik régóta ismert hatása, hogy a thymus involúció-
ját okozzák. In vivo egyszeri, nagy dózisú (20 mg/kg) GC-
kezelés után 24 órával a thymusban a kéreg-velôállomány
szöveti organizáció felbomlása figyelhető meg, az addig ho-
mogén csoportban elhelyezkedô Foxp3+ Treg-ek elhelyezke-
dése diffúzzá válik (3. ábra A). A lép fehér pulpájában DX-ke-
zelés hatására ugyancsak megváltozik a normális lymphoid
szerkezet, amely fôleg a T-sejt-zónát (PALS) érinti, szerkeze-
te diffúzzá válik (3. ábra B). Ismételt (4 napos) DX-kezelés
után a lépben a CD4/CD8 arány megtartott, ugyanakkor
csökkent a nem T-sejtek aránya, és a T-helper-sejtek aránya
19%-ról 30%-ra, míg a citotoxikus T-sejteké 9,5%-ról 16%-ra
emelkedett (3. ábra C). Ezek alapján úgy tûnik, hogy a lépben
az érett T-sejtek kevésbé érzékenyek a DX-hatásra, mint a
nem T-sejtek. Ez az átrendezôdés a lép teljes lymphocyta-
számának csökkenésével is járt. Ezzel szemben a thymusban
szinte eltûnnek az éretlen kettôs pozitív (DP) thymocyták,
arányuk 80%-ról 1% alá csökken, míg a kettôs negatív leg-
éretlenebb és az érett CD4, ill. CD8 egyszeresen pozitív sejtek
aránya lényegesen megemelkedik (3. ábra C). Mindez a DX-
érzékeny, DP thymocyták pusztulásának következménye,
ami a thymus teljes sejtszámának drasztikus (tized részére)
csökkenésével is jár (5. ábra).
Lép Nyirokcsomó Peyer-plakk
15,09 ± 0,43 10,10 ± 0,61 6,78 ± 0,51
9,83 ± 0,28 5,38 ± 0,29 3,30 ± 0,24
65 : 35 53 : 47 48 : 52
+ + + + + + +
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

Regulatórikus T-sejtek és a glukokortikoidhormon

A B

3. ábra
Dexamethasonkezelés hatása a thymus és a lép szöveti szerkezetére és sejtes összetételére.
(A) A thymusban jellemzôen a kéreg-velô határon található Treg-sejtek (Foxp3-PE – piros) elhelyezkedése (K: kontroll) már
egyszeri DX-kezelés hatására diffúzzá válik (kék: DAPI).
(B) A lépben is megfigyelhetô a kezeletlen mintához képest a T-sejt-zóna diffúzzá válása DX-kezelés hatására
(piros: B220-Alexa647 − B-sejt–zóna; zöld: Thy1-FITC ~ T-sejt–zóna) (PALS).
(C) Ismételt (4 napos) DX-kezelés hatására a lép és a thymus lymphoid sejtes összetevôi megváltoznak. Anti-CD4-FITC és anti-CD8-
APC antitesttel történô jelöléssel a lépben emelkedik a TH- és TC-sejt-arány, vagyis a nem T-sejtek nagyobb arányú fogyása
figyelhetô meg a kezelés hatására. A thymusban a kettôs pozitív sejtek csaknem teljes eltûnése (depléciója) miatt emelkedett
a kettôs negatív és egyszeresen pozitív, érett sejtek aránya

A DX-kezelés hatása a Treg-sejtekre hogy a thymusban a Treg-ek rezisztensek a DX által indukált

Megvizsgáltuk a nagy dózisú DX-kezelés hatását a különbözô
nyirokszervekben elôforduló Treg-ek arányára és az abszolút
sejtszámra is. 48 órás (kétszeri) DX-kezelés után a thymusban
a Treg-ek aránya szignifikánsan, közel tízszeresére emelkedett
(4. ábra). Ez a változás a DP, GC-érzékeny, éretlen thymocyták
jelentôs pusztulásának következtében kialakuló relatív sejt-
arány emelkedés, az abszolút Treg-sejtszám enyhe, de nem
szignifikáns növekedésével (2. táblázat), ami azt bizonyítja,
apoptózisra. A perifériás nyirokszervek közül a lépben tapasz-
taltunk enyhe, de szignifikáns Treg-arány-csökkenést, ugyan-
akkor sem az mLN-ben, sem a PP-ben a Treg-arány nem vál-
tozott (4. ábra). Ugyanakkor a perifériás nyirokszervekben GC-
kezelés hatására az összlymphocytaszám, és ezzel együtt a
Treg-sejt-szám is szignifikánsan csökkent (2. táblázat), ami a
szervek méretének látványos kisebbedésével is járt. Ezek
alapján úgy tûnik, hogy a perifériás nyirokszervekben az érett
T-sejtek és a Treg-ek GC-érzékenysége hasonló.

23
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

2. táblázat. A regulatórikus T-sejtek abszolút számának változása 4 napos glukokortikoidhormon-kezelés hatására

Treg-sejtszám x 105 Thymus Lép Nyirokcsomó Peyer-plakk

(átlag ± SEM)

Kezeletlen 4,24 ± 0,92 83,92 ± 16,72 4,42 ± 0,11 0,48 ± 0,07

Dexamethason (4 nap) 5,05 ± 1,35 26,93 ± 5,13** 2,24 ± 0,39*** 0,23 ± 0,06*

4 napos nagy dózisú (20 mg/kg) dexamethasonkezelés hatására a perifériás nyirokszervekben szignifikánsan csökkent a Treg-sejtszám
(*p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001), míg a thymusban inkább enyhe, de nem szignifikáns Treg-sejtszám-emelkedés volt megfigyelhetô

4. ábra
Treg-sejt-arányok változása 48 órás nagy dózisú DX-kezelés
hatására a centrális (thymus) és a perifériás nyirokszervekben.
A thymusban a Treg-sejt-arány szignifikáns (p <0,001)
emelkedését figyeltük meg, míg a lépben enyhe
sejtaránycsökkenés történt (p <0,05). Az mLN-ben és PP-ben
nem történt szignifikáns Treg-arány-változás.
5. ábra
Ismételt DX-kezelés hatása a thymus abszolút thymocyta
sejtszámára és a Treg-arányra CD4/CD25/FoxP3 jelölés után.
Az oszlopdiagramon a Treg-arányok szignifikáns növekedése
látható (p <0,001), míg a vonaldiagram a teljes thymocyta
sejtszám drasztikus csökkenését mutatja (p <0,001) az idô
függvényében

Megvizsgáltuk külön a Helios-pozitív nTreg- és Helios-ne-
gatív iTreg-ek GC-érzékenységét is. A thymusban az nTreg-ek
aránya szignifikánsan emelkedett, 0,4%-ról 4%-ra (p<0,001)
(10-szeres emelkedés), míg a perifériás nyirokszervek közül
a lépben 9,8%-ról 9,0%-ra (p <0,05), az mLN-ben pedig
5,4%-ról 4,3%-ra (p <0,01) csökkent ez az arány. A PP-ben
szignifikáns változás nem történt. A Helios-negatív iTreg-ek a
kezeletlen állatok thymusában mindössze 0,09%-ban vannak
jelen, ami 0,6%-ra nôtt (7-szeres emelkedés), míg a perifé-
riás nyirokszervekben 5% körüli arányban fordultak elô, ami
a kezelést követôen nem változott (ábrán nem mutatjuk).
DX-kezelés hatásának idôkinetikája
a thymusban
Vizsgáltuk a GC-kezelés idôfüggését is a thymusban, ismételt
(1–4 napos) DX-kezelést követôen. A kezeletlen állatok thy-
musában a Treg-ek aránya 0,5%, amely 24 órás nagy dózisú
DX-kezelés hatására 2%-ra nô, majd a kezelés hosszával pár-
huzamosan tovább növekszik közel 8%-ra. Ha az összsejt-
számot vizsgáljuk, a kezeletlen thymusban az jellemzôen 9,5
x 107, ami kétszeri DX-kezelést követôen 3,6 x 107-re csök-
ken, 4 napi kezelés után pedig 1,1 x 107 sejtszám figyelhetô
meg (5. ábra), vagyis a thymus sejtes állománya közel a
tizedére csökken, miközben a Treg-sejtszám nem változik,
csak az arányuk 16-szorosára emelkedik.
A GR-expresszió változása
Egy sejt GC-érzékenységét jelentôsen meghatározza, hogy
milyen mértékben expresszálja a GR-t. Ezért a továbbiakban
a Treg-re jellemzô viszonylagos szteroidrezisztencia, vala-
mint a GR-expresszió közötti összefüggést kerestük. Ehhez az
intézetünkben már korábban is alkalmazott intracelluláris
áramlási citometriás GR-jelölést használtuk, amely korrelál a
sejtek GR-tartalmával mind fehérje-, mind RNS-szinten [33].
Eredményeink szerint a thymusban és a perifériás nyirok-
szervekben található CD4+ T-sejtek és a Treg-ek GR-szintje
(MFI: átlagos fluoreszcenciaintenzitás) nem mutat szignifi-
káns különbséget (nincs ábrázolva). Ugyanakkor a szerveket

24

6. ábra
A regulatórikus T-sejtek glukokortikoidreceptor- (GR-)
expressziója 48 órás nagy dózisú DX-kezelés hatására.
A különbözô nyirokszervekbôl izolált sejteket CD4/CD25
sejtfelszíni és Foxp3/GR intracelluláris jelölést követôen
analizáltuk, és a GR átlagos fluoreszcenciaintenzitásokat (MFI)
hasonlítottuk össze. A kezeletlen thymusban és PP-ben
alacsonyabb a Treg-sejtek GR-szintje, mint a lépben (p <0,05).
GC-kezelés hatására a thymusban a GR upregulációja (p <0,01),
míg a lépben downreguláció (p <0,01) volt megfigyelhetô
összehasonlítva, a thymusban és a PP-ben szignifikánsan ala-
csonyabb a Treg-ek GR-szintje, mint a lépben vagy az mLN-
ben (6. ábra).
Kétszeri (48 órás) nagy dózisú, in vivo DX-kezelés után a
thymusban túlélô (GC-rezisztens) Treg-ek GR-expressziója a
kontrollhoz képest növekedett. Ezzel szemben a perifériás
nyirokszervekben a korábbi humán vizsgálatainkban is ta-
pasztalt GR-expresszió-csökkenés volt megfigyelhetô a DX-
kezelést követôen. Ez a változás csak a lépben volt szigni-
fikáns. Ezek alapján úgy tûnik, hogy DX-kezelés hatására a
thymusban a túlélô Treg-ekben az eredetileg alacsony GR-
szint emelkedik, a lépben pedig az érett T-sejtekre jellemzô
GR downreguláció figyelhetô meg.
Megbeszélés
Az allo- és autoantigénekkel szembeni immunválasz gátlásá-
val a Treg-sejtek fontos tényezôi és terápiás célpontjai az im-
munválasz szabályozásának és a perifériás tolerancia fenn-
tartásának. Gyulladásos, autoimmun betegségek és transz-
plantáción átesett betegek kezelésének egyik legfontosabb
eszközei a GC-analógok, mégis keveset tudunk a Treg-sejtek-
re kifejtett hatásaikról.
Munkánk során a GC-kezelés centrális és perifériás nyi-
rokszervekben elôforduló nTreg- (CD4+CD25+FoxP3+Helios+)
és iTreg (CD4+CD25+FoxP3+Helios–) sejtekre kifejtett hatását
EREDETI KÖZLEMÉNY / ORIGINAL ARTICLE
Regulatórikus T-sejtek és a glukokortikoidhormon
vizsgáltuk. Nagy dózisú DX-kezelés hatására a thymus és a
lép szerkezete is megváltozott, a lépben a T-sejt-zóna dif-
fúzzá vált, ugyanúgy, mint a thymusban az Treg-sejtek el-
oszlása is. A thymusban a nTreg-sejtek aránya szignifikánsan
emelkedett, a kezelés hosszával párhuzamosan pedig tovább
nôtt, miközben a thymocyták száma drámaian csökkent, ami
a DP, GC-érzékeny thymocyták pusztulásával magyarázható.
Eközben az abszolút Treg-sejt-szám nem változott, így az
arány tapasztalt növekedése kizárólag azok túlélésébôl adó-
dik. Ez arra enged következtetni, hogy a thymusban több-
ségben jelen levô nTreg-sejtek rezisztensek a GC-indukált
apoptotikus hatásra.
A perifériás nyirokszervekben sokkal magasabb a Treg-ek
aránya, de 45–60%-uk iTreg. Ismételt DX-kezelés hatására a
lépben és az mLN-ben kismérvû Treg–sejt-arány-csökkenés
volt megfigyelhetô, miközben az összsejtszámok is csök-
kentek. Ezek alapján feltételezhetô, hogy a periférián elô-
forduló iTreg-ek és nTreg-ek másképp reagálnak GC-expozí-
cióra.
Mivel az nTreg-ek a thymusban jönnek létre, joggal felté-
telezhetô, hogy elôfordulásuk ott a leggyakoribb. A thymus-
ban a vártnak megfelelôen igen magas a Helios-pozitivitás a
Treg-sejteken belül. Meglepô azonban, hogy a perifériás nyi-
rokszervekben is a Treg-ek fele Helios-pozitív. Ez az ered-
mény kétséget ébreszt, hogy a Helios jó markerként hasz-
nálható-e az nTreg és iTreg alcsoportok elkülönítésére [22]. Ha
a periférián valóban ilyen magas az nTreg-sejtek elôfordu-
lása, akkor az összsejtszám csökkenése mellett a Treg-ek ará-
nyának – azok szteroidrezisztenciája miatt – növekednie kel-
lett volna, de ez egyik perifériás nyirokszervben sem történt
meg, sôt, a lépben és az mLN-ben még szignifikáns csökke-
nésüket is tapasztaltuk. Eredményeink inkább azt a megálla-
pítást támasztják alá, hogy a periférián a Helios T-sejt-aktivá-
ciós marker, és bár kétségtelen, hogy centrálisan magasabb
a Helios–pozitivitás a Treg-eken belül, expressziója mégsem
kizárólag nTreg-re jellemzô.
Egy adott sejt GC-érzékenysége függ annak GR-expresz-
sziós szintje mellett a sejtet érô egyéb jelátviteli útvonalak
párbeszédétôl is. Az intézetünkben végzett korábbi kísérletek
szerint a thymusban a DP thymocyták mutatják a legalacso-
nyabb GR–expressziót [33], és ennek ellenére a legérzéke-
nyebben reagálnak a GC-indukált apoptózisra. Eredményeink
alapján ez azzal magyarázható, hogy a DP thymocytákban a
ligandkötés hatására a GR elsôsorban nem a sejtmagba,
hanem a mitokondriumba transzlokálódik, és ott proapopto-
tikus fehérjék akkumulációját és az intrinsic apopotitkus út-
vonal elindítását közvetíti [34]. Az érett, perifériás lympho-
cyták rezisztensebbek a GC-analóg adására, és bennük a GR
szignifikáns downregulációját figyelhetjük meg [35]. Kísérle-
teinkben a kezeletlen állatok thymusában és a Peyer-plak-
kokban található Treg-sejtek GR-expressziója alacsonyabb,
mint a lépben, ami a lokális mikrokörnyezeti hatások (lokális
GC-termelés) következménye lehet. GC-kezelés hatására a
25
 EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
GR-expresszió a thymusban található nTreg-sejtekben nö-
vekszik, míg a lépben downreguláció figyelhetô meg. Ez ösz-
szefügghet a thymusban és perifériás szervekben található
Treg-sejtek eltérô GC-érzékenységével. Treg-sejtekben a GC
által elindított jelátviteli útvonalak tisztázása további vizs-
gálatokat igényel.
Támogatás: A munka az OTKA K105962 és a CABCOS II.
HUHR/1001/2.1.3/0007 pályázat támogatásával készült
IRODALOM
[1] Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M: Regulatory T
cells and immune tolerance. Cell 2008; 133: 775–87.
[2] Schütt C, Bröker B: Grundwissen Immunologie. Spektrum
Akademischer Verlag, 2011.
[3] Herold MJ, McPherson KG, Reichardt HM: Glucocorticoids in T
cell apoptosis and function. Cell. Mol. Life Sci. 2006; 63: 60–72.
[4] Godfrey DI, Purton JF, Boyd RL, Cole TJ: Stress-free T-cell
development: glucocorticoids are not obligatory. Immunol
Today 2000; 21: 606–11.
[5] Vacchio MS, Ashwell JD: Thymus-derived glucocorticoids re-
gulate antigen-specific positive selection. J Exp Med 1997;
185: 2033–8.
[6] Vacchio MS, Lee JY, Ashwell JD: Thymus-derived glucocorti-
coids set the thresholds for thymocyte selection by inhibiting
TCR-mediated thymocyte activation. J Immunol 1999; 163:
1327–33.
[7] Zheng Y, Rudensky AY: Foxp3 in control of the regulatory T cell
lineage. Nat Immunol 2007; 8:457–62.
[8] Zabransky DJ, et al: Phenotypic and functional properties of
Helios+ regulatory T cells. PLoS One 2012; 7: e34547.
[9] Lourenço EV, La Cava A: Natural regulatory T cells in auto-
immunity. Autoimmunity 2011; 44: 33–42.
[10] Bluestone JA, Abbas AK: Natural versus adaptive regulatory T
cells. Nat Rev Immunol 2003; 3: 253–7.
[11] Brunkow ME et al: Disruption of a new forkhead/winged-helix
protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative dis-
order of the scurfy mouse. Nat Genet 2001; 27: 68–73.
[12] Bennett CL, et al: The immune dysregulation, polyendocrino-
pathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by
mutations of FOXP3. Nat Genet 2001; 27: 20–1.
[13] Josefowicz SZ, Rudensky A: Control of regulatory T cell lineage
commitment and maintenance. Immunity 2009; 30: 616–25.
[14] Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ: Natural and adaptive foxp3+
regulatory T cells: more of the same or a division of labor?
Immunity 2009; 30: 626–35.
[15] Weiner HL: Induction and mechanism of action of transfor-
ming growth factor-beta-secreting Th3 regulatory cells. Im-
munol Rev 2001; 182: 207–14.
[16] Chen Y, Kuchroo VK, Inobe J, Hafler DA, Weiner HL: Regulatory
T cell clones induced by oral tolerance: suppression of auto-
immune encephalomyelitis. Science 1994; 265:1237–40.
[17] Bevan MJ: In thymic selection, peptide diversity gives and
takes away. Immunity 1997; 7:175–8.
[18] Falus A, Buzás E, Rajnavölgyi É: Az immunológia alapjai. Sem-
melweis Kiadó, Budapest, 2007.
[19] Thornton AM, et al: Expression of Helios, an Ikaros trans-
cription factor family member, differentiates thymic-derived
26
from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells. J Im-
munol 2010; 184: 3433–41.
[20] Hahm K, et al: Helios, a T cell-restricted Ikaros family member
that quantitatively associates with Ikaros at centromeric
heterochromatin. Genes Dev 1998; 12: 782–96.
[21] Kelley CM, et al: Helios, a novel dimerization partner of Ikaros
expressed in the earliest hematopoietic progenitors. Curr Biol
1998; 8: 508–S1.
[22] Getnet D, et al: A role for the transcription factor Helios in
human CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. Mol Immunol 2010;
47: 1595–600.
[23] Serre K, et al: Helios is associated with CD4 T cells
differentiating to T helper 2 and follicular helper T cells in vivo
independently of Foxp3 expression. PLoS One 2011; 6:
e20731.
[24] Akimova T, Beier UH, Wang L, Levine MH, Hancock WW: Helios
expression is a marker of T cell activation and proliferation.
PLoS One 2011; 6: e24226.
[25] Deng L, et al: Accumulation of foxp3+ T regulatory cells in
draining lymph nodes correlates with disease progression and
immune suppression in colorectal cancer patients. Clin Cancer
Res 2010; 16: 4105–12.
[26] Viglietta V, Baecher-Allan C, Weiner HL, Hafler DA: Loss of
functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in
patients with multiple sclerosis. J Exp Med 2004; 199: 971–9.
[27] Kohm AP, Carpentier PA, Anger HA, Miller SD: Cutting edge:
CD4+CD25+ regulatory T cells suppress antigen-specific
autoreactive immune responses and central nervous system
inflammation during active experimental autoimmune
encephalomyelitis. J Immunol 2002; 169: 4712–6.
[28] Lindley S, et al: Defective Suppressor Function in CD4+CD25+
T-Cells From Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes 2005; 54:
92–99.
[29] Maul J, et al: Peripheral and Intestinal Regulatory
CD4+CD25high T Cells in Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterology 2005; 128: 1868–1878.
[30] Chavele K-M, Ehrenstein MR: Regulatory T-cells in systemic
lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. FEBS Lett 2011;
585: 3603–10.
[31] Mellor-Pita S, et al: Decrease of regulatory T cells in patients
with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2006; 65:
553–4.
[32] Stary G, et al: Glucocorticosteroids modify Langerhans cells to
produce TGF-β and expand regulatory T cells. J Immunol 2011;
186: 103–12.
[33] Berki T, Pálinkás L, Boldizsár F, Németh P: Glucocorticoid (GC)
sensitivity and GC receptor expression differ in thymocyte
subpopulations. Int Immunol 2002; 14: 463–9.
[34] Talabér G, et al: Mitochondrial translocation of the glucocorti-
coid receptor in double-positive thymocytes correlates with
their sensitivity to glucocorticoid-induced apoptosis. Int Im-
munol 2009; 21: 1269-1276.
[35] Du J, et al: Flow cytometry analysis of glucocorticoid receptor
expression and binding in steroid-sensitive and steroid-
resistant patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis
Res Ther 2009; 11: R108.
(Dr. Berki Timea, Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ,
Immunológiai és Biotechnológiai Intézet, 7624 Pécs, Szigeti
út 12., tel: 72-536-291, fax: 72-536-289, e-mail: berki.timea
@pte.hu)
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES

Mozgásszervi egészség Magyarországon

A mozgásszervi egészség hazánkban,
európai adatok tükrében

PÉNTEK MÁRTA1, 2, SZABÓNÉ DÚL KATALIN3, ORTUTAY JUDIT4, SALLAI JULIANNA4, BÁLINT GÉZA3, 4

1
Budapesti Corvinus Egyetem
2
Pest Megyei Flór Ferenc Kórház
3
Csont és Ízület Évtizede Alapítvány
4
Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

CÉLKITÛZÉS: Összefoglaló közleményünk célja a mozgásszervi egészség áttekintése Magyarországon. ALKALMAZOTT MÓD-
SZER: A ,,Musculoskeletal Health in Europe” Eumusc vizsgálat V5.0 jelentését néztük át magyarországi adatokra vonatko-
zóan. EREDMÉNYEK: A mozgásszervi betegségek pontprevalenciája alacsonyabb Magyarországon, mint az EU25 ország át-
laga, de a betegségcsoporttal összefüggô mortalitás magasabb. A túlsúlyos emberek aránya magasabb, míg a gyermekkori
fizikai aktivitás alacsonyabb az európai átlagnál. A rokkantságban leélt életévek alapján a nem fertôzô betegségek között
a negyedik helyen állnak a mozgásszervi betegégek hazánkban. KÖVETKEZTETÉSEK: A mozgásszervi betegségek jelentik a
legnagyobb terhet a betegségek között Európában. Bár az Eumusc jelentésnek vannak módszertani korlátai, eredményeit
érdemes figyelembe venni a mozgásszervi prevenció és egészségügyi ellátás tervezésében.

Kulcsszavak: váz- és izomrendszer, egészség, adatgyűjtés, Európa, Magyarország

MUSCULOSKELETAL HEALTH IN HUNGARY BASED ON EUROPEAN DATA

AIMS: Our aim was to review the musculoskeletal (MSK) health in Hungary. METHODS: The ‘Musculoskeletal Health in
Europe’ Eumusc survey Report V5.0 was screened for Hungarian data. RESULTS: Point prevalence of MSK pain is somewhat
lower in Hungary than the 25 EU average but the mortality related to MSK disorders, especially those related to falls is
higher. The rate of overweight people is higher as well whilst childhood physical activity is lower. MSK diseases rank fourth
by Years Lost due to Disability among the non-communicable diseases. CONCLUSIONS: Musculoskeletal diseases pose the
biggest burden among the diseases in Europe. Although the Eumusc report is partly hampered by methodological
deficiencies its results are worthy to consider in health care planning and prevention in Hungary.

Keywords: musculoskeletal system, health, data collection, Europe, Hungary

Bevezetés, célkitûzés A mozgásszervi betegségek a termeléskiesés, az impro-

Az EUMUSC Musculoskeletal Health Status in Europe az Euró-
pai Unió 27 tagországára vonatkozó 2011-es felmérése sze-
rint az európai életmódváltozás, elsôsorban az egyre gyako-
ribb fizikai inaktivitás és elhízás a mozgásszervi betegségek
egyre növekvô kockázatával jár (www.eumusc.net). Az Euró-
pai Unióban a betegségek terhét illetôen a mozgásszervi be-
tegségek vezetnek. Fogyatékosság alapján korrigált életévek
(DALY) és a fogyatékossággal élt életévek (YLD) számát te-
kintve is megelôzik a szív- és keringési betegségeket. Külö-
nösen súlyos a mozgásszervi betegségek terhe az alacsony
GDP-jû közép- és kelet-európai országokban. Az arthrosis elô-
fordulása, súlyossága és a szociális/gazdasági helyzet között
egyértelmû a korreláció [1].
duktivitás legfontosabb okai. Leggyakoribb okai a hosszú ke-
resôképtelenségnek, a fogyatékosságnak, ezért a táppénz és
rokkantsági ellátás igen jelentékeny kiadást okoz.
A mozgásszervi betegségek alapvetôen befolyásolják a
beteg életét, fizikai, mentális és gazdasági állapotát. E beteg-
ségek a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát az inakti-
vitás és elhízás révén kétszeresére emelik, és népegészség-
ügyi szempontból ez is fontossá teszi e betegségeket.
Primer megelôzésük egészséges életmóddal:
− megfelelô fizikai aktivitással,
− az ideális testsúly megtartásával,
− egészséges táplálkozással,
− a dohányzás és túlzott alkoholfogyasztás kerülésével

27
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

valósítható meg (BJD European Action Towards Better

MSK Health, 2005).

Hazánkban a mozgásszervi betegségek megelôzése és el-

látása, úgy tûnik, nem prioritás, pl. reumatológiát az orvos-
tanhallgatók a Semmelweis Egyetemen a belgyógyászat ke-
retében, kis óraszámban tanulnak, fizioterápiát nem kötelezô
tanulniuk. Bár a háziorvos betegeinek jelentôs része nálunk
is mozgásszervi panasszal jelentkezik [2], sok beteget a házi-
orvosok szakellátásra utalnak. Ezért úgy gondoltuk, érdemes
az EUMUSC hazánkra vonatkozó egyes adatait közreadnunk.
A magyar egészségügyben alapvetô átalakítás zajlik, így re-
mélhetôleg a mozgásszervi betegségek megelôzésében, di- 2. ábra
Mindennapi tevékenységek elvégzését gátló mozgásszervi
agnosztikájában, kezelésében elkövetett mulasztások pótol-
fájdalom az elmúlt hét folyamán
hatók.
Forrás: Eurobarometer 2007 [3]
A teljes EUMUSC tanulmány a http://www.eumusc.net
honlapon szabadon hozzáférhetô. A tanulmány magyaror-
szági közremûködôi: Boros Julianna (Központi Statisztikai
Hivatal), Gulácsi László (Budapesti Corvinus Egyetem), Ortu-
tay Judit (Magyar Reumabetegek Egyesülete) és Péntek Már-
ta (Budapesti Corvinus Egyetem). A következôkben az
EUMUSC jelentés fôbb hazai vonatkozású eredményeit ismer-
tetjük.

Tények
Az Eurobarométer (2007) felmérés 13 kórképre vonatkozóan
vizsgálta, elôfordultak-e azok valaha a válaszadók életében.
Ezek közül a hosszan tartó mozgásszervi betegségekrôl szá-
mol be a legtöbb megkérdezett az EU-ban (1. ábra) [3].
Konkrétan arra a kérdésre, hogy az elmúlt héten volt-e
olyan mozgásszervi fájdalma, amely nehézséget okozott a
mindennapi tevékenységei elvégzésében, a magyar megkér-
dezettek 38%-a adott „igen” választ, ami rosszabb, mint az
uniós átlag, de a 3 hónapos vagy annál hosszabb, aktivitást
1. ábra
Az Eurobarometer 2007 felmérésben azon válaszadók aránya,
akiknek van vagy volt valaha mozgásszervi betegsége
Forrás: Eurobarometer 2007 [3]
3. ábra
Három hónapon át vagy annál hosszabban tartó, a mindennapi
tevékenységeket gátló mozgásszervi fájdalom
Forrás: Eurobarometer, 2007 [3]
korlátozó fájdalom tekintetében kissé jobbak vagyunk az uni-
ós átlagnál (2. és 3. ábra).
A mozgásszervi betegségekre hajlamosító elhízást és in-
aktivitást mutató adatokat a 4. és 5. ábrákon mutatjuk be [4, 5].
Az orvos által diagnosztizált arthrosis és derékfájás tekin-
tetében Magyarország magasan vezet. Ennek oka azonban
metodikai hiba is lehet; illetve az is, hogy ilyen panasszal töb-
ben fordulnak orvoshoz, valamint az orvos többször mondja
ki ízületi fájdalom fennállása esetén arthrosis diagnózisát (6.
és 7. ábra).
A megkérdezett saját maga jelezte derékfájás tekinteté-
ben nem szerepelünk az elsô három ország között, bár a me-
zôny elsô felében vagyunk (Magyarország megközelítôleg 32%;
Szlovénia, Ausztria és Lettország 38–42% közötti értékek).
Tízezer lakosra jutó combnyaktörés tekintetében a közép-
mezônyben van Magyarország évi 13–14, vagyis 10 millió la-
kosra számított 13–14 000 csípőtáji töréssel (2000–2003-as
adatok). Az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatbázis-
elemzése alapján hazánkban 1999-2003 között az 50–100
éves lakosságban a combnyak- és pertrochanter törés éves

28

4. ábra
Túlsúlyosak aránya a felnôttek között
Forrás: OECD Health at a Glance: Europe 2010; OECD Publishing [4]
5. ábra
Mérsékelt vagy intenzív fizikai aktivitást végzô 11 és 15 éves
gyerekek aránya, 2005–2006 (%)
Forrás: OECD Health at a Glance 2009; OECD Publishing [4]
6. ábra
Diagnosztizált-e orvos az Ön életében bármikor arthrosist?
(önbevallás alapján)
Forrás: European Health Interview Survey (EHIS) [5]
incidenciája nôknél 430, férfiaknál 223 törés/100 000 lakos
(nôk: 8763, férfiak 3171 törés évente) [6]. Az 50 éven fe-
lüliek életében várhatóan bekövetkezô csípôtáji törés tekin-
tetében azonban igen jól állunk: nôk ~8%, férfiak ~4% [7, 8].
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Mozgásszervi egészség Magyarországon
7. ábra
Diagnosztizált-e orvos az Ön életében bármikor arthrosist?
(önbevallás alapján), életkorra standardizált adatok
Forrás: European Health Interview Survey (EHIS) [5]
Magyarországon egy 65 éves, osteoporoticus törésen átesett,
csontritkulásos (femoralis T-score –2,5) nô 10 éves törési
rizikója csípôtörésre 4,7%, jelentôsebb osteoporoticus törés-
re 15%. Svédországban ugyanezen paraméterekkel azonban
jóval magasabb (7,9%, illetve 24%), míg Spanyolországban
jelentôsen alacsonyabb (2,9%, illetve 9,0%) a törési rizikó
(http://www.shef.ac.uk/FRAX/), a csontritkulásos törések
Európában észak-dél irányban csökkenô tendenciát mutató
geoepidemiológiai jellegzetességének megfelelôen.
Mozgásszervi betegségek okozta DALY tekintetében a kö-
zép- és kelet-európai országok rosszul állnak, így arthrosis és
elesések vonatkozásában is [9]. Elemzôk ezt egyértelmûen
az alacsony GDP-vel hozzák összefüggésbe. Az obesitás, il-
letve az inaktivitás mind az arthrosis, mind az elesések elô-
fordulásában szerepet játszik, az elesések fô rizikófaktora
azonban az életkor [10].
A WHO a mortalitási adatok alapján a világ országait A-E
csoportokba kategorizálta. Magyarország alacsony gyermek-,
de magas felnôtthalálozása alapján a C csoportba került Orosz-
országgal, Ukrajnával, Belorussziával, Kazahsztánnal, Moldá-
viával és a balti államokkal együtt.
Míg Európában az A és B csoportban a mozgásszervi be-
tegségek YLD tekintetében a harmadikok a nem fertôzô beteg-
ségek között a neuropszichiátriai és az érzékszervek betegsé-
geit követôen, a C csoportban a negyedikek, mert itt a szív- és
érrendszeri betegségek megelôzik a mozgásszervi betegségeket.
A mozgásszervi betegségeket a köztudat nálunk nem tart-
ja halált okozó betegségeknek. Az EUMUSC mozgásszervi be-
tegségek halálozását vizsgáló statisztikája szerint a 100 000
lakosra jutó mozgásszervi halálozás európai átlaga valamivel
kevesebb, mint 3 nô/100 000 lakos, és valamivel több, mint
2 férfi/100 000 lakos.
Magyarországon a 100 000 lakosra esô mozgásszervi ha-
lálozás valamivel magasabb az európai átlagnál. Az európai
adatok szórása azonban igen nagy; a Cseh Köztársaságban a
férfiak, nôk együttes halálozása sem éri el az 1/100 000-t,
29
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

1 táblázat. Példák a váz- és izomrendszeri egészséget meghatározó tényezôkre

Kórképek, Személyes belsô Személyes külsô Környezeti tényezôk

problémák (intrinszik) tényezôk (extrinszik) tényezôk

Arthrosis Életkor Lakóhely, Természetes környezet

Rheumatoid arthritis Nem lakáskörülmények Ember építette
Csontrikulás Genetika Munka jellege környezet
Derék- és hátfájás Diéta Közlekedés Környezetszennyezés,
Váz- és izomrendszeri Testtömegindex csatornázás, ivóvíz,
trauma, sérülések Alkohol levegô
Dohányzás Egészségügyi,
Testedzés szociális helyzet
Kísérô betegségek és oktatási színvonal
Iskolázottság
Pszichológiai tényezôk

Forrás: Eumusc felmérés

míg Spanyolországban, Dániában, Nagy-Britanniában a nôké

3, a férfiaké 4/100 000 fô fölött van. Elesések okozta halá-
lozás hazánkban a legmagasabbak közé tartozik a Cseh Köz-
társasággal és Finnországgal együtt, több, mint 100/100 000
lakos. A szórás itt is nagy: Bulgáriában, Spanyolországban és
Görögországban kevesebb, mint 15/100 000. A 80 éven fe-
lüliek elesésbôl eredô halálozása 6-szorosa a 65–79 évese-
kének, ami nemcsak az elesések számának növekedésével,
hanem a 80-on felüliek fokozott törékenységével is magya-
rázható [11].
Ezen a téren bôven van tennivalónk, hisz az elesések szá-
ma lakáson belüli és kívüli akadálymentesítéssel, megfelelô
D-vitamin-ellátottsággal [12], illetve mozgás által biztosított 8. ábra
prevencióval, érzékszervi mûködést javító gyógyászati se- A 15 éves vagy idôsebb lakosság alkoholfogyasztása
Forrás: OECD Health at a Glance: Europe 2010; OECD Publishing [4]
gédeszközökkel [13] jelentôsen csökkenthetô [14]. A csípô-
védôknek is szerepe lehet az esések megelôzésében, külö-
nösen az ápolási otthonban élô idôs emberek körében [15].
A mozgásszervi egészség meghatározóit az 1. táblázatban
mutatjuk be.
Az obesitásra, inaktivitásra vonatkozó diagramokat már a
fentiekben mutattuk. Táplálkozási tényezôk közül fontos a
megfelelô kalcium- és D-vitamin-bevitel. A D-vitamin-hiány
osteoporosist, osteomalaciát, mozgásszervi fájdalmakat, izom-
gyengeséget egyaránt okozhat, és jelentôsen hozzájárul az
elesésekhez is. Az alacsony (<20 mg/ml) 25(OH)D-vitamin-
szint Európában egészséges felnôttek 2–30%-ában, kórházi
ápolásra szorulók 75 vagy ennél is magasabb százalékában
mutatható ki [16, 17]. Hasonlóan jelentôs a nem megfelelô 9. ábra
D-vitamin-ellátottság hazánkban [18, 19]. Naponta dohányzók aránya 15 éves vagy idôsebbek körében
Alkoholfogyasztás tekintetében a 3. helyen állunk Euró- Forrás: OECD Health at a Glance: Europe 2010; OECD Publishing [4]
pában, dohányzás tekintetében valamivel jobban. Az alko-
holfogyasztás osteoporosisra, izomgyengeségre, mozgás- Figyelmet érdemel, hogy a budapesti és vidéki lakosság
szervi sérülésekre, a dohányzás rheumatoid arthritisre (RA) dohányzási szokásai között jelentôs különség mutatható ki. A
és arthrosisra hajlamosít (8. és 9. ábra). 35–64 éves korcsoportban férfiaknál a vidékiek között, nôk-

30

nél a budapestiek között magasabb a dohányzók aránya. A
fiatal és a középkorú budapesti nôk között lényegesen több
a rendszeres alkoholfogyasztó, mint a vidéki hasonló korcso-
portba tartozó nôk körében. A budapesti fiatal nôk körében a
nagyivók aránya meghaladja a 6%-ot, ami lényegesen ma-
gasabb a középkorú és idôs társaik körében észlelt gyakori-
ságnál [20, 21].
A mozgásszervi betegségek megelôzése
A Csont és Ízület Évtizede (2000–2010) 2005-ben közreadta
bizonyítékokon alapuló ajánlásait a mozgásszervi betegségek
primer és szekunder prevenciójáról, amelyek alapján a Csont
és Ízület Évtizede Alapítvány dr. Rácz Jenô, egészségügyi mi-
niszter felkérésére el is készítette a hazai ajánlást a mozgás-
szervi betegségek hatékonyabb megelôzésére, kezelésére és
rehabilitációjára. Ez az ajánlás két évig tanulmányozható volt
az Egészségügyi Minisztérium honlapján (www.eum.hu/-
egeszsegpolitika/.../nemzeti-program-mozg-bet), de beve-
zetésére, alkalmazására ismereteink szerint érdemi lépés
nem történt.
A Csont és Ízület Évtizede ajánlásai az egész népesség
számára számos más betegség megelôzését is elôsegítik. Az
ajánlások a következôk:
− Megfelelô fizikai aktivitás a fizikai fittség megtartá-
sára.
− Az ideális testsúly megtartása.
− A dohányzás kerülése.
− Mérsékelt alkoholfogyasztás, a túlzott alkoholfogyasz-
tás kerülése.
− Megfelelô baleset-megelôzô programok a mozgás-
szervi sérülések elkerülésére.
− A munkahelyi és sportegészségügy elôsegítése a
mozgásszervek túlterhelésének elkerülésére.
− A mozgásszervi problémák fontosságának tudatosí-
tása az egyénekben és a társadalomban.
A népesség nagyobb kockázatú tagjai
Arthrosis:
• 50 évnél idôsebbek,
• túlsúlyosak,
• kóros biomechanikájú (pl. csípôízületi dysplasiában,
scoliosisban szenvedô) személyek,
• akik anamnézisében ízületi sérülés szerepel,
• akik intenzív sporttevékenységet fejtenek ki, illetve bi-
zonyos munkaköröket töltenek be (bányászok, földmû-
vesek, buszvezetôk, vibrációs ártalomnak kitettek).
Derék- és hátfájás: Minden felnôtt ki van téve derék- és
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Mozgásszervi egészség Magyarországon
hátfájás kockázatának. Pszihoszociális faktorok (elégedetlen-
ség a munkával, munkahellyel, egyhangú, nem kreatív mun-
ka, anyagi kompenzáció, fogyatékossági járadék, rokkant
nyugdíj elérése) „sárga zászlók”-ként elôrejelzik a derékfájás
elhúzódó voltát, recidíváját, kedvezôtlen kórlefolyását [22].
Csontritkulás: Kockázati tényezô az 50, de fôleg a 65 év
feletti kor, kezeletlen hypogonadismus, vagyis a nemi hor-
monmûködés kiesése, az anya csípôtáji törése, az illetô kis
traumára bekövetkezô korábbi törése, 19 kg/m2-nél kisebb
BMI, excesszív dohányzás, illetve alkoholfogyasztás stb. Az
egyén csonttörés-kockázata ma a FRAX®-index használatával
jó közelítéssel becsülhetô [23]. A kérdôív magyar nyelvû vál-
tozata is rendelkezésre áll (http://www.shef.ac.uk/FRAX/).
A szekunder prevenció a betegségek korai felismerésén és
megfelelô korai kezelésén alapszik.
Alapvetô a beteg megfelelô felvilágosítása fájdalmai, pa-
naszai okáról, betegsége várható lefolyásáról, kimenetelérôl,
a szükséges életmód-változtatásról. Fontos, hogy a beteg
fájdalmát és a gyulladást megfelelôen csökkentsük, a bete-
get aktívan tartsuk, és felvilágosítsuk, mennyiben segítheti
önmaga saját gyógyulását [24].
Az EUMUSC adatokat szolgáltat arra vonatkozólag is, hogy
a mozgásszervi betegek mennyire veszik igénybe az egész-
ségügyi szolgáltatásokat. A mozgásszervi betegségek kórházi
ellátását Európában az EUMUSC riport 45., 46. és 47. ábrái
mutatják az EUROSTAT 2011 és a WHO adatai alapján
(http://www.eumusc.net). A 47. ábra a tartós és egynapos
ellátás összehasonlítását mutatja. Ezer lakosonként a legtöbb
kórházi ápolás mozgásszervi betegek ellátására Ausztriában,
Németországban, Luxemburgban, a Cseh Köztársaságban és
Magyarországon jut, míg a legtöbb egynapos ellátást Belgi-
umban, Lengyelországban és a Cseh Köztársaságban végzik.
Hazánkban végzik a 3. legkevesebb csípôízületi endoprotézis
beültetést Európában [25]. Térdízületi endoprotézis beültetés
tekintetében sem állunk jobban.
Az EUMUSC felmérte a mozgásszervi betegségek ellátá-
sára szolgáló humán erôforrást, a 100 000 lakosra jutó reu-
matológusok számát. Ez Franciaországban a legmagasabb
(4,2/100 000 lakos) és Írországban a legalacsonyabb
(0,5/100 000 lakos) [26] (10. ábra).
A magyar adatok érdekes módon hiányoznak, pedig ez
magasabb a listavezetô franciákénál; népességarányosan több
reumatológusunk van. (A Magyar Reumatológusok Egyesülete
közlése szerint 1250 reumatológus van Magyarországon, ami
10 milliós népességgel számolva 125 reumatológus/100 000
lakosnak felel meg). Hasonlóan nem szerepel hazánk a 100 000
lakosra jutó ortopéd szakorvosok adatai között. A 12 ország
adatai alapján a 100 000 lakosra jutó ortopéd szakorvosok szá-
ma 4 (Franciaország) és 17 (Svédország) között mozog; né-
hány példa: Cseh Köztársaság 5, Ausztria 9, Spanyolország
10, Németország 13. (Hazánkban mintegy 300 ortopéd szakor-
vos mûködik, de sok országban az ortopédia és traumatoló-
gia egy szakmának számít.)
31
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
10. ábra
A 100 000 lakosra jutó reumatológusok száma az egyes
országokban
Forrás: Eurostat 2011 [26]
Nem meglepô, hogy a foglalkozási terapeuták listáján
nem szerepelünk, hisz ilyen szakembereket hazánkban nem
képeznek. Nem szerepelünk azonban az európai országok
gyógytornászait feltüntetô táblázatban sem. Nálunk, szak-
értôi vélemény szerint mintegy 70 gyógytornász jut 100 000
lakosra. Finnországban mûködik a legtöbb gyógytornász
(234/100 000 lakos), míg Írországban a legkevesebb
(34/100 000 lakos).
Gyógyszerfogyasztás
A mozgásszervi bajok, ill. fájdalmak miatt hosszú távú
gyógyszeres kezelésben részesülôk számában másodikak
vagyunk Ausztria mögött. Elsô helyezést értünk el az ilyen
célú gyógyszeres kezelésben részesülôk számában, ha az
elmúlt két hétben szedett gyógyszerek után érdeklôdtek az
adatgyűjtôk (11. ábra) [27].
Mindkét felmérés a kiválasztott személyek megkérdezé-
sén, ill. önbevalláson alapult.
Objektív felmérés alapján gyulladáscsökkentôk és anti-
reumatikumok használatában jobban állunk, az 1000 lakosra
jutó fogyasztás DDD alapján Magyarországénál magasabb a
Cseh Köztársaságban, Dániában, Finnországban, Németor-
szágban, de alacsonyabb Hollandiában, Portugáliában, a
Szlovák Köztársaságban és Svédországban). Ugyanez a
helyzet, ha az egy fôre esô nem szteroid gyulladáscsökkentô
fogyasztást nézzük [25].
A mozgásszervi betegségek hatása
az életminôségre
Az SF-36 általános kérdôívvel végzett holland felmérés sze-
rint a mozgásszervi betegségek rontják leginkább az élet-
32
11. ábra
Az elmúlt két hétben mozgásszervi panasz miatt
fájdalomcsillapítót szedôk aránya (az összes válaszadó %-ában)
Forrás: EHIS and Austria National Health Surveys. (Ausztria 2006,
Szlovénia 2007; Cseh Köztársaság, Ciprus, Lettország, Málta 2008,
Magyarország 2009) [27]
minôséget, fôleg a fizikai funkció és a fájdalom tartomány-
ban [28].
A munkaképes mozgásszervi fogyatékosok közül ha-
zánkban kevesen (megközelítôleg 10%) dolgoznak rendsze-
resen, 2008-as adatok szerint [29]. Ennek oka a részidôs és
otthoni munkavégzés, illetve az adaptált munkahelyek ala-
csony száma is lehet, de más tényezôk sem zárhatók ki.
A mozgásszervi betegségek költsége
A mozgásszervi betegségek költsége Németországban 2008-
ban 28 500 milliárd € volt (Federal Statistical Office, 2011),
ami a 10 milliós hazai lakosságra és forintra számolva 1000
milliárd HUF körül lenne, de ezek a költségadatok nem vi-
hetôk át ilyen módon egyik országról a másikra az eltérô
egységköltségek, bérek, egészségügyi igénybevétel és szo-
ciális ellátás miatt. Az arányok szemléltetése érdekében azon-
ban érdekesnek tartjuk, hogy közöljük. Az Egyesült Király-
ságban a mozgásszervi betegségek csak háziorvosi költsége
a szív és keringési, valamint légzôszervi betegségeket köve-
tôen a 3. legmagasabb, 1,9 milliárd fontsterling, ami 10 mil-
liós hazai népességre és forintra számítva több mint 100 mil-
liárd HUF lenne.
Egy RA-s beteg költségét Európában Lundkvist és mtsai
4000–22 000 euró/beteg/év közöttire becsülték, a nyugat-
eutópai országokban jelentôsen magasabb, mint a kelet-
európai régióban (17 150 vs. 4890 euro/beteg/év), ebbôl az
indirekt (munkából kieséssel összefüggô) költség becslésük
szerint 34%, illetve 22% [30]. Egy 2004-ben több cent-

rumban végzett magyararországi felmérés alapján a biológiai
terápia nélküli RA-s betegek társadalmi költsége átlag 4173
(SD 3379) euró/beteg/év volt, ennek 55%-a munkából való
kiesésbôl adódik [31]. A költségek a betegség progresz-
sziójával szoros összefüggést mutatnak [32]. A rheumatoid
arthritises betegek TNF-α-blokkoló biológiai kezelésének
megkezdése a betegállomány igénybevételét azonnal és tar-
tósan csökkenti.
Ausztriában egy elôrehaladott csípô- vagy térdarthrosis-
ban szenvedô beteg egyéves direkt költsége a protézisbeül-
tetést megelôzô évben 2010-ben 2747 €, vagyis forintra szá-
mítva 823 700 Ft. Hazánkban évente 8-10 000 csípô- és 3000
térdprotézis-beültetésére kerül sor (2007), egy csípôízületi
protézis beültetése 450 000 Ft, a nyugat-európai költségnek
mindössze egyharmada. Ugyanakkor a várólista 6 hónappal
történô meghosszabbodása munkaképes beteg esetén (a be-
tegek 50%-a) 900 000 Ft pluszköltséget jelent, a táppénz, il-
letve a konzervatív kezelés költségeit számolva [33, 34].
Munkából való kiesés
A mozgásszervi betegségek miatt táppénzt igénybe vevôk
száma (az elmúlt 12 hónapra vonatkozóan) Romániában volt
a legmagasabb (84,2%), legalacsonyabb Finnországban
(34,5%). Lengyelországban volt a legmagasabb azok aránya,
akik több mint 15 napot hiányoztak a munkából az elmúlt 12
hónapban (12,6%).
Hazánkban az 5. legkevesebb táppénzes napot veszik igény-
be a mozgásszervi betegek, és a táppénzes napok csak vi-
szonylag ritkán haladják meg egy-egy esetben a 15 napot.
Egy hazai többcentrumos felmérés alapján 2009-ben a bio-
lógiai terápiát kezdô rheumatoid arhritises betegeknek átlag
9,3 (SD 8,3) éve kezdôdött a betegsége, ekkorra 48%-uk már
rokkantnyugdíjas, az aktív dolgozók közül pedig 49% vett
igénybe betegállományt RA betegsége miatt a vizsgálatot
megelôzô 6 hónap során, átlagosan 10,6 (SD 30,0) napot
[35].
A hát- és derékfájás a legtöbb – 14 261 158 – keresôképte-
len nap oka Németországban –– 2008-ban, amelyet az akut lég-
úti infekció és a depresszió követ 6 108 783, illetve 3 711 674
nappal.
Ausztriában az összes új rokkantnyugdíj 35%-át mozgás-
szervi betegnek fizetik ki [34].
Belgiumban is a mozgásszervi betegségek a rokkantság
leggyakoribb okai, férfiak közt 20 (28) %-kal, nôk között
27%-kal.
A GDP jelentôsen befolyásolja a mozgásszervi betegsé-
gek terhét az egyénre és a társadalomra [36]. A több or-
szágra kiterjedô QUEST-RA vizsgálat (6004 RA beteg, 2008-as
adatok) igazolta, hogy hazánk a rheumatoid arthritis terhét
tekintve milyen rosszul áll, például az Egyesült Királysághoz
képest. Ugyanakkor a QUEST-RA vizsgálatban részt vevô hazai
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Mozgásszervi egészség Magyarországon
centrumok alapján Magyarországon a GDP-hez képest töb-
ben részesülnek biológiai kezelésben az RA-s betegek közül,
de ez az arány például Lettországban és Görögországban lé-
nyegesen magasabb. Bázisterápiás szerek használatát te-
kintve a magas és alacsony GDP-jû európai országok között
nincs különbség.
Következtetések
Az Eumusc jelentés kiemeli, hogy mozgásszervi betegekre és
betegségekre vonatkozó adatai sajnos jelenleg nem minden
esetben összehasonlíthatóak; különösen igaz ez a közép- és
kelet-európai, valamint a mediterrán országok incidencia és
prevalencia adataira.
Az életmódváltozás, elsôsorban az obesitas és inaktivitás
gyakoribbá válása a népességet a mozgásszervi megbetege-
dések növekvô kockázatának teszi ki. Összevetve e tényt az
európai népesség növekvô elöregedésével, mindez azt su-
gallja, hogy megfelelô beavatkozások nélkül a mozgásszervi
betegségek terhe nôni fog.
A mozgásszervi betegségek – DALY és YLD alapján mérve
– így is a legnagyobb betegségterhet jelentik Európában. Ez
a teher – fôleg a rheumatoid arthritist és az arthrosist tekint-
ve – Közép- és Kelet-Európában vizsonylagosan még na-
gyobb. A szociális és gazdasági viszonyok és a rheumatoid
arthritis, valamint az arthrosis terhe között ugyanis igen szo-
ros az összefüggés. A mozgásszervi betegségek igen jelentôs
okai a termeléscsökkenésnek. A keresôképtelenségre vonat-
kozó összehasonlító vizsgálatok száma csekély. Mielôbb
szükség lenne olyan indikátorokra, melyek segítségével egy-
ségesen mérhetô az EU-ban a keresôképtelenség, annak oka
és idôtartama egyaránt. A mozgásszervi betegségek jelen-
tôs okai a tartós keresôképtelenségnek és fogyatékosság-
nak, és a rokkantnyugdíj és más juttatások igen jelentôs költ-
séget generálnak.
A mozgásszervi betegségek alapvetôen rontják a betegek
fizikai és mentális jóllétét, gazdasági jólétét, fizikai és érzel-
mi kapcsolatait. E betegségek nemcsak a betegre, de gon-
dozóira, családjára és barátaira is jelentôs terhet rónak. A
mozgásszervi betegségek prevalenciáját és terhük súlyossá-
gát tekintve e betegségek az egészséggel kapcsolatos élet-
minôséget legjobban csökkentô megbetegedések közé tar-
toznak. Az alacsony GDP-jû országokat ez az életminôség-
csökkenés még jobban sújtja.
A mozgásszervi betegségek kifejlôdésének kockázatát és
e betegségek terhét csökkentendô a népességet egészséges
életmódra kell ösztönöznünk. Annál is fontosabb ez, mert a
mozgásszervi betegségek a szív- és érrendszeri betegségek
prevalenciáját és mortalitását jelentôsen emelik [37]. A moz-
gásszervi betegségek primer prevenciója és a leggyakoribb,
legtöbb költséget okozó belgyógyászati betegségek primer
prevenciója azonos. A szív- és érrendszeri betegségek, a
33
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
hipertónia, a 2. típusú diabetes, a colorectalis rák és postme-
nopausalis emlôrák elôfordulása és halálozása másfél millió
egészséges személy prospektív vizsgálata alapján napi fél
óra megizzadást okozó fizikai aktivitással – a szokásos napi
fizikai aktivitáson túlmenôen – 30%-kal csökkenthetô [38]. A
népesség fokozódó elhízásának meggátlásával a prevenciós
eredmény tovább javítható, mind a mozgásszervi, mind a
felsorolt belgyógyászati betegségek esetében. Megfelelô kor-
mányintézkedésekkel, médiapropagandával, a népesség fel-
világosítáával, oktatással az egészséges életmódra nevelés –
fôleg a fiataloké – döntô fontosságú. A mindennapos iskolai
testnevelés bevezetésével e téren az elsô lépés megtörtént.
Az OECD Better Life Index felmérése szerint az elhízottak szá-
mának növekedése további egészségügyi terhet és költséget
jelent. A magyar egészségügy hatékonysága nem jó, és ennek
szerepe van a népesség rossz egészségi állapotában.
A mozgásszervi betegségek és mozgásszervi fájdalom
szekunder prevenciója a korai diagnózissal és korai, hatékony
kezeléssel oldható meg. Külön kiemeljük, hogy a krónikus
mozgásszervi fájdalomnak patogenetikai szerepe van a szív-
és érrendszeri betegségek, egyes malignus betegségek és a
depresszió kialakulásában [39]. Ugyanakkor hangsúlyozzuk,
hogy a rendszeres fizikai aktivitásnak direkt és indirekt fájda-
lomcsillapító hatása van.
Mindezek szempontjából fontosnak találjuk a mozgás-
szervi betegségek, a krónikus fájdalom diagnosztikájának és
kezelésének hatékonyabb oktatását mind a graduális, mind a
posztgraduális orvosképzésben, irányelvek kidolgozását és
bevezetését a derék- és nyakfájás, arthrosis, lágyrész-reuma-
tizmus és a krónikus fájdalom szindrómák diagnózisára és ke-
zelésére. Rendkívül fontos a mozgásszervi betegek ellátásá-
nak átszervezése oly módon, hogy a háziorvos a mozgás-
szervi betegek alapellátását képes legyen hatékonyan meg-
valósítani.
Igen fontos prioritások megjelölése a szakellátásban, hi-
szen a mozgásszervi betegek között is vannak sürgôs ellá-
tásra szorulók. A rheumatoid arthritis gyanújának esetén pél-
dául a betegnek legalább 12 héten belül szakorvosi ellátásra
kell kerülnie [40, 41].
Igen fontos a korszerû európai irányvonalak alkalmazá-
sának bevezetése az akut derékfájás ellátásába [42], a meg-
felelô orvosi rehabilitáció biztosítása osteoporosisos törést
követôen, az idôsebbek gyakori elesésének megelôzése, a
krónikus fájdalom lehetôség szerinti megelôzése, illetve ha-
tékony kezelése.
Köszönetnyilvánítás: A szerzôk köszönetüket fejezik ki az
Eumusc vizsgálat résztvevôinek az értékes kutatási eredmé-
nyekért. A közleményben bemutatott ábrák az Eumusc be-
számoló ábrái felhasználásával készültek a projektvezetô-
séggel történt egyeztetés alapján.
34
IRODALOM
[1] Vavken P, Dorotka R: Burden of musculoskeletal disease and
its determination by urbanicity, socioeconomic status, age,
and sex: Results from 14,507 subjects. Arthritis Care Res
(Hoboken), 2011; 63: 1558-1564.
[2] Hittner Gy, Balogh Z, Koó É és mtsai: Budapesti körzeti orvosi
rendelôkben végzett reumatológiai prevalencia vizsgálatok.
Magyar Reumatológia, 1991; 32: 93-101.
[3] European Commission. 2007. Health in the European Union.
Special Eurobarometer 272. 2007. (http://ec.europa.eu/
health/ph_publication/eb_health_en.pdf, Letöltve: 2012.
május 10.)
[4] OECD Health at a Glance: Europe 2010; OECD Publishing.
(http://ec.europa.eu/health/reports/docs/health_glance_e
n.pdf, Letöltve: 2012. május 10.)
[5] European Health Interview Survey, EHIS. (http://epp.euro-
stat.ec.europa.eu/statistics_explained/index.php/Glossary:E
uropean_health_interview_survey_(EHIS), Letöltve: 2012.
május 10.)
[6] Péntek M, Horváth C, Boncz I, et al: Epidemiology of osteo-
porosis related fractures in Hungary from the nationwide
health insurance database, 1999-2003. Osteoporos Int 2008;
19: 243-249.
[7] International Osteoporosis Foundation, 2000-2003 adatok.
(http://www.osteofound.org, Letöltve: 2012. május 10.)
[8] Kanis JA, Johnell O, De Laet C et al: International variations in
hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J
Bone Miner Res 2002; 17: 1237-1244.
[9] WHO Global Burden of Disease 2009. (http://www.who.int/
healthinfo/global_burden_disease/estimates_country/en/in
dex.html, Letöltve: 2010. május 10.)
[10] Skelton D, Todd C: What are the main risk factors for falls
amongst older people and what are the most effective
interventions to prevent these falls? How should interventions
to prevent falls be implemented? Copenhagen, World Health
Organization, Europe, 2004. (http://www.euro.who.int/__
data/assets/pdf_file/0018/74700/E82552.pdf, Letöltve
2012. május 10.)
[11] Sethi D, Racioppi F, Baumgarten I: Injuries and violence in
Europe: why they matter and what can be done. Violence and
Injury Prevention WHO European Centre for Environment and
Health, Rome WHO Regional Office for Europe, 2006.
(http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0005/9
8762/E88037.pdf, Letöltve 2012. május 10.)
[12] Kalyani RR, Stein B, Valiyil R, et al: Vitamin D treatment for the
prevention of falls in older adults: systematic review and
meta-analysis. J Am Geriatr Soc 2010; 58: 1299-1310.
[13] Michael YL, Lin JS, Whitlock EP, et al: Source. Interventions to
Prevent Falls in Older Adults: An Updated Systematic Review
[Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research
and Quality (US); 2010 Dec. Report No.: 11-05150-EF-1.
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK51685/, Letöltve:
2012. május 10.)
[14] Choi M, Hector M: Effectiveness of intervention programs in
preventing falls: a systematic review of recent 10 years and
meta-analysis. J Am Med Dir Assoc 2012; 13: 188.e13-21.
[15] Parker MJ, Gillespie LD, Gillespie WJ: Hip protectors for
preventing hip fractures in the elderly. Cochrane Database
Syst. Rev., 2001; 2: CD001255.
[16] Bruyère O, Malaise O, Neuprez A, et al: Prevalence of vitamin
D inadequacy in European postmenopausal women. Curr Med
Res Opin, 2007; 23: 1939-1944.

[17] Mithal A, Wahl DA, Bonjour JP, et al: Global vitamin D status
and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int 2009;
20: 1807-1820.
[18] Vásárhelyi B, Sátori A, Olajos F és mtsai: [Low vitamin D levels
among patients at Semmelweis University: retrospective ana-
lysis during a one-year period]. Orv Hetil 2011; 152: 1272-
1277.
[19] Bhattoa HP, Nagy E, More C, et al: Prevalence and seasonal
variation of hypovitaminosis D and its relationship to bone
metabolism in healthy Hungarian men over 50 years of age:
the HunMen Study. Osteoporos Int, 2012 Mar 16. [Epub ahead
of print]
[20] Központi Statisztikai Hivatal. Egészségfelmérés (ELEF), 2009.
Statisztikai Tükör, 2010; 4: 1-7.
[21] Ádány R (szerk): Budapest Egészségterv 2012. (http://www.
medicalonline.hu/download.php?id=11836, Letöltve 2012.
november 15.)
[22] Cedrashi C, Allaz AF: How to identify patients with poor
prognosis in daily clinical practice. Best Clin Pract Rev Clin
Rheumatol 2005; 19: 577-591.
[23] Szathmári M [Evaluation of fracture risk in osteoporosis]. Orv
Hetil, 2011; 152: 1304-1311.
[24] European Actions Towards Better Musculoskeletal Health 2005
(http://www.boneandjointdecade.org/ViewDocument.aspx?
ContId=534, Letöltve: 2012. május 10.)
[25] OECD Health Data 2009. http://www.oecd-ilibrary.org/social-
issues-migration-(health/data/oecd-health-statistics_health-
data-en, Letöltve: 2012. május 10.)
[26] Eurostat 2011 (http://epp.eurostat.ec.europa.eu/portal/
page/portal/health/public_health/database, Letöltve: 2012.
május 10.)
[27] European Health Interview Survey, EHIS. (http://epp.euro-
stat.ec.europa.eu/statistics_explained/index.php/Glossary:
European_health_interview_survey_(EHIS), Letöltve: 2012.
május 10.)
[28] Sprangers MAG, deRegt EB, Andries F, et al: Which chronic
conditions are associated with better or poorer quality of life?
J Clin Epidemiol 2000; 53 :895-907.
[29] WHO Health For All Database 2010. (http://www.who.int/
violence_injury_prevention/surveillance/databases/en/index.
html, Letöltve: 2012. május 10.)
[30] Lundkvist J, Kastang F, Kobelt G: The burden of RA and access
to treatment: health burden and costs. Eur J Health Econ 2008;
8 (suppl 2): S49-S60.
[31] Péntek M, Kobelt G, Czirják L, et al: Costs of rheumatoid
arthritis in Hungary. J Rheumatol 2007; 34: 1437.
[32] Péntek M, Szekanecz Z, Czirják L és mtsai: [Impact of disease
progression on health status, quality of life and costs in
rheumatoid arthritis in Hungary]. Orv Hetil, 2008; 149: 733-
741.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Mozgásszervi egészség Magyarországon
[33] Bálint G: Arthrosis – a XXI. század járványa. LAM, 2007; 17:
713–715.
[34] Lang G, Reischl B, Hauser C, et al: Impact of Changing Social
Structures on Stress and Quality of Life: Individual and Social
perspectives. Review and Inventory of National Systems and
Policy: Austria, Vienna, Forschungsinstitut des Wiener Roten
Kreuzes (FRK), 2003. (Available in English at: http://www.
fahs.surrey.ac.uk/stress_impact/publications/wp5/SIP%20W
P5%20Austria.pdf, Letöltve: 2012. május 10.)
[35] Péntek M, Rojkovich B, Czirják L és mtsai: Biológikumok Al-
kalmazása Rheumatoid Arthritisben – Terápiafelmérés (BARAT
vizsgálat): biológiai terápiát kezdô betegek klinikai jellemzôi
és egészségügyi szolgáltatások igénybevételének jellemzôi.
Immunológiai Szemle 2011; 3: 36-48.
[36] Sokka T, Kautiainen H, Pincus T, et al: Disparities in rheu-
matoid arthritis disease activity according to gross domestic
product in 25 countries in the QUEST-RA database. Ann Rheum
Dis, 2009; 68: 1666-1672.
[37] Szekanecz Z, Koch AE: Vascular involvement in rheumatic di-
seases: 'vascular rheumatology'. Arthritis Res Ther, 2008; 10:
224.
[38] Warburton DER, Charlesworth S, Ivey A, et al: A systemic re-
view of the evidence for Canada’s Physical Activity Guidelines
for Adults. International Journal of Behavioral Nutrition and
Physical Activity 2010; 7: 39.
[39] Bálint G, Áts K: A fittség hiányának szerepe a mozgásszervi
betegségek patogenézisében. [The Role of the Lack of Phy-
sical Fitness int he Pathogenesis of Musculoskeletal Diseases.]
Magyar Sporttudományi Füzetek-IV. (125-136) A fittség mér-
téke, mint a megbetegedések rizikóját befolyásoló tényezô.
Akadémiai Kiadó, 2012.
[40] Luqmani R, Hennell S, Estrach C, et al: British Society for Rheu-
matology and British Health Professionals in Rheumatology
guideline for the management of rheumatoid arthritis (after
the first 2 years). Rheumatology (Oxford), 2009; 48: 436-439.
[41] Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC et al: EULAR recommen-
dations for the management of rheumatoid arthritis with syn-
thetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.
Ann Rheum Dis, 2010; 69: 964-975.
[42] Koes BW, van Tulder M, Lin CW et al: An updated overview of
clinical guidelines for the management of non-specific low
back pain in primary care. Eur Spine J, 2010; 19: 2075-2094.
(Dr. Péntek Márta, Budapesti Corvinus Egyetem, 1093 Buda-
pest, Fôvám tér 8., tel.: +36 (1) 482-5147, fax: +36 (1) 482-
5033, e-mail: marta.pentek@uni-corvinus.hu)
35
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES

Vaszkuláris kihívások szisztémás sclerosisban

Vaszkuláris kihívások szisztémás sclerosisban –
pulmonalis artériás hypertonia, digitális fekélyek

PÉTER ANDREA1, SZAMOSI SZILVIA2, SZűCS GABRIELLA2

1 DEBRECENI EGYETEM, KARDIOLÓGIAI INTÉZET

2 DEBRECENI EGYETEM, BELGYÓGYÁSZATI INTÉZET, REUMATOLÓGIAI TANSZÉK

A szisztémás sclerosis (SSc) komplex autoimmun kórkép, ami elsôsorban a bôr és belsô szervek kifejezett microvascu-
lopathiájával és fibrosisával jellemezhetô. A vasculopathia az egyik legkorábbi patológiai esemény a betegségben a ka-
pillárisok számának csökkenésével, a kis artériák falának fibroticus megvastagodásával, aminek eredménye a jellegzetes
klinikai manifesztációk megjelenése, mint a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) vagy digitális fekélyek. Az elmúlt évek-
ben a betegség patogenezisének jobb megértése új terápiás lehetôségek bevezetését tette lehetôvé (pl. endotelin-1-recep-
tor-antagonisták), amik javították ezen súlyos vaszkuláris manifesztációkkal élô SSc-s betegek túlélését és életminôségét.

Kulcsszavak: szisztémás sclerosis, pulmonalis artériás hypertonia, digitális fekély, endotelin-1-receptor-antagonista

VASCULAR CHALLENGES IN SYSTEMIC SCLEROSIS: PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION AND DIGITAL ULCERS

Systemic sclerosis (SSc) is a complex autoimmune disease characterised by widespread vascular injury and fibrosis of the
skin and internal organs. Vasculopathy is one of the earliest pathological events in SSc with the destruction of capillaries,
proliferative thickening of vessel wall in small arteries eventually leading to clinical manifestations, such as pulmonary
arterial hypertension (PAH) and digital ulcers (DU). An increased understanding of disease pathology has already lead to
new treatment approaches (f.e. endothelin-1 receptor antagonists) which can improve the survival and quality of life of
SSc patients with these severe vascular manifestations.

Keywords: systemic sclerosis, pulmonary arterial hypertension, digital ulcers, endothelin-1 receptor antagonist

A szisztémás sclerosis legfontosabb vaszkuláris manifesztációi
a Raynaud-szindróma, digitális fekély, pulmonalis artériás
hypertonia és a scleroderma renalis krízis. A Raynaud-szind-
róma gyakorlatilag a betegek 100%-át érinti, kezelésében
elsô vonalban a Ca-csatorna-blokkolók állnak. A scleroderma
renalis krízis a betegek kb. 15%-ában alakulhat ki, elsôsor-
ban a diffúz cutan formában, a betegség elsô 5 évében.
Kezelésében az angiotenzinkonvertáló enzim gátlók adása az
elsôdleges. A PAH a betegek 10–15%-át érinti önállóan vagy
pulmonalis fibrosissal együtt. Mivel ez az egyik legrosszabb
prognosztikai faktor az SSc-s betegek túlélése szempontjából,
nagyon fontos a PAH minél korábbi felismerése megfelelô
szûrôvizsgálatokkal, és a mielôbbi kezelés elindítása. A digi-
tális fekélyek kialakulása gyakori a betegség lefolyása során
mind a diffúz, mind a limitált formában, és a komplikációkkal
járó DU kifejezett funkcióvesztéssel, mozgáskorlátozottsággal
járhat, jelentôsen rontva az életminôséget. Emiatt nemcsak a
fekélyek kezelése, hanem megelôzése is elsôdleges feladat
a gondozás során. Az új kezelési lehetôségek megjelenése
elsôsorban a PAH és DU terén hozott jelentôs eredményeket,
ezért ebben az összefoglalóban ez a két terület került kieme-
lésre.
Pulmonalis artériás hypertonia
A Dana Point 2008-as klinikai klasszifikáció 5 csoportja közül
az elsô a pulmonalis artériás hypertonia (PAH), melynek 1.1-
es csoportja az idiopathiás PAH, ebben a diagnózis minden
egyéb más ok kizárásán alapul. Az APAH (Associated with
PAH) csoportban (1.4) található a kötôszöveti megbetege-
désekhez társuló PAH, amely elsôsorban a sclerodermához
társuló formát jelenti, amely betegség kiemelkedik az SSc
halálokok közül, a halálesetek mintegy 30%-áért felelôs [1-
4]. PAH fennállása esetén a növekvô afterloadra adott válasz
jobbkamra–hypertrophiához, majd végeredményként jobb-
kamra-elégtelenséghez és halálhoz vezet. A PAH prognózisa
nagyban függ a jobb kamra adaptációs kapacitásától. Az SSc-

37
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
PAH prognózisa rosszabb, mint az idiopathiás PAH-é, függet-
lenül az azonos alap hemodinamikai paraméterektôl [5, 6].
Bár a különbséget a prognózisban számos faktor meghatá-
rozza, így a társbetegségek, korral összefüggô faktorok, ame-
lyeket az SSc-ben késôn megjelenô PAH, a rosszabb terápiás
válasz jelentheti, de egyre magasabb az evidencia arra vo-
natkozóan, hogy a jobb kamra maga az elsődleges faktor [7].
A SSc-PAH betegek 3 éves túlélése 56%, míg PAH nélkül
94%. SSc-PAH esetén a rossz kimenetel jelentôsen összefügg
a PAH késôi diagnózisával is [8]. Számos vizsgálat kimutatta
azt is, hogy SSc-PAH esetén specifikus terápia nélkül magas
a mortalitás [9], így ezen betegek aktív szûrése a rutin gya-
korlattal szemben, alapvetôen fontos feladat a korai diag-
nózis és a mielôbbi terápia szempontjából. A PAH definitív
diagnózisa jobbszívfél-katéterezéssel (RHC) igazolható, ha az
átlagos pulmonalis artériás nyomás (mPAP) ≥25 Hgmm és a
pulmonalis kapilláris wedge nyomás (PCWP) ≤15 Hgmm. Ki-
egészítô diagnosztikus kritérium lehet a normális vagy csök-
kent perctérfogat és a 3 Wood feletti pulmonalis vaszkuláris
rezisztencia (PVR) [1].
A pulmonalis artériás hypertonia szûrése SSc-ben
Az érvényes szûrési ajánlások széles körû konszenzuson ala-
pulnak [10]. A legújabb bizonyítékokat szolgáltató SSc-PAH
vizsgálat a DETECT study volt 2013 májusában, a következ-
tetéseket 62 amerikai, európai és ázsiai központ 446 felnôtt
SSc-s betegének vizsgálata alapján alkották meg [11]. Ezen
vizsgálat protokollja alapján egy új algoritmust írtak le a be-
tegek szûrésére. A legfontosabb cél az volt, hogy a PAH-os
betegeket korán, tünetmentes stádiumban ismerjék fel, így
kiszûrve azokat, akiknél további tevékenység szükséges eb-
ben az irányban. Egy olyan algoritmus megalkotása volt a
cél, amely optimális számú RHC végzése mellett minimali-
zálja a fel nem ismert PAH betegek számát. Ez az elsô evi-
denciákon alapuló PAH-SSc algoritmus.
A DETECT diagnosztikus algoritmusának elsô lépése (Step 1,
szenzitivitás 97%) a standard klinikai adatok felvétele és a PAH
rizikó score-t meghatározó alap diagnosztikai vizsgálatok elvég-
zése. Ezek közül a legfontosabbak: a tüdôfunkciós paraméterek:
forszírozott vitálkapacitás (FVC %), pulmonalis diffúziós kapa-
citás szén-monoxidra (DCLO %); klinikailag a teleangiectasiák;
laborvizsgálatok: anticentromer antitest (ACA), szérum N-ter-
minalis pro-brain natriureticus peptid (NT-proBNP), szérum-
húgysav, von Willebrand-faktor antigén, C-reaktív protein
(CRP); valamint EKG, ahol kórjelzô a jobb tengely deviáció,
jobbkamra-hypertrophia jelei, jobb Tawara-szár-blokk (JTSZB)
képe. A Step 1 lehetôvé teszi a PAH-ra alacsony rizikójú bete-
gek kizárását és a magas rizikójú csoport második lépésre vitelét.
A második lépés (Step 2, specificitás 35%) során a rizikó-
score-t kombináljuk az echokardiográfiás adatokkal, hogy a
végleges PAH rizikó score-t meghatározzuk és döntsünk az RHC
38
1. ábra
A tricuspidalis anulus szisztolés előremozdulásának (TAPSE)
mérése pulmonalis artériás hypertoniában (PAH)
(értéke: 19 mm)
elvégzését illetôen. A legfontosabb echokardiográfiás para-
méterek: jobb pitvari area (RAA), jobb kamrai area (RVA) és
jobb kamrai átmérôk (RV1, RV2, RV3), tricuspidalis regurgitatio
(TR) sebessége, ebbôl számított jobb kamrai szisztolés nyomás
(JKSNY) és egy fontos jobb kamra funkciós paraméter, a tri-
cuspidalis anulus szisztolés elôremozdulása (TAPSE) (1. ábra).
Harmadik lépésként (Step 3) a jobbszívfél-katéterezést vé-
gezzük el a kiszûrt magas rizikójú csoportban, a standardizált
kritériumok alapján. Ezen vizsgálat „arany standard”-ként
szerepel a valódi PAH-pozitív betegek diagnosztizálásában.
Az elsô, 2013. decemberi konszenzus ajánlás alapján az
RHC-re javasolt SSc betegek transthoracalis echokardiográfiás
és pulmonalis funkciós paramétereit és ezek evidenciáit az 1.
táblázat foglalja össze [10]. Az ajánlás alapján minden SSc-
ben és kevert kötôszöveti betegségben (CTD) szenvedô be-
tegnek PAH-szûrés javasolt. Transthoracalis szívultrahang és
tüdôfunkciós tesztek (PFT) évente, teljes szûrési panel (echo-
kardiográfia, PFT és NT-proBNP) akkor szükséges, ha új tüne-
tek jelennek meg.
Összefoglalásként elmondható, hogy a DETECT vizsgálat
alapján a PAH fennállása SSc esetén sokkal gyakoribb, mint
ahogy a korábbi vizsgálatok jelezték [8, 12]. A DETECT algo-
ritmus alapján 62%-os az RHC-ra történô referálási ráta és 4%-
os az álpozitív diagnózis. Az ESC guideline-ok ezzel szemben
csak 40%-os referálási rátával és 29%-os álpozitív diagnó-
zisrátával rendelkeztek. A DETECT diagnosztikus algoritmusa
érzékeny, noninvazív lehetôség a nem diagnosztizált PAH be-
tegek számának minimalizálásra, a PAH korai felismerésére és
mielôbbi specifikus kezelésére, ami szignifikánsan javítja a
prognózist az SSc-PAH betegcsoportban. A kivizsgálás immu-
nológusok, pulmonológusok és kardiológusok együttmûködé-
sével valósul meg. A prognózis szempontjából kiemelt jelentô-
ségû a betegek kezelésbe vételének idôpontja. Szignifikánsan
jobb túlélést biztosít, ha ez már a II. funkcionális stádiumban el-

1. táblázat. A jobbszívfél-katéterezés (RHC) ajánlása SSc-ben és a scleroderma spektrum betegségeiben
Transthoracalis echokardiográfia
TR jet velocity
2,5–2,8 m/s
>2,8 m/s
Jobbpitvar- vagy jobbkamra-tágulat (jobb pitvar
legnagyobb átmérô >53 mm és jobb kamra
középátmérô >35 mm), függetlenül a TR jet
velocity-tôl
PFT
FVC/DLCO > 1,6 és/vagy DLCO ≤60%
FVC/DLCO > 1,6 és/vagy DLCO ≤60% és NT-proBNP
> a felsô határ kétszerese vagy normális
Összetett vizsgálat
DETECT algoritmusnak megfelelô betegek, Nem
akiknél DLCO ≤ 60% és a betegség >3 éve áll fenn
TR: tricuspidalis regurgitatio; PFT: pulmonary function test; FVC: forszírozott vitálkapacitás; DLCO: CO-diffúziós kapacitás
* Jelek: hangos P2, perifériás oedema; Tünetek: nyugalmi vagy terhelési dyspnoe, fáradékonyság, praesyncope/syncope,
mellkasi fájdalom, palpitatio, szédülés, feledékenység
kezdôdik, szemben a III-IV. stádiumban megkezdett kezeléssel.
A terápiában az ajánlásoknak megfelelôen alkalmazzuk az 5-
foszfodiészteráz-gátlókat (siledenafil, tadalafil), az endotelin-1-
receptor-antagonistákat (ERA) (bosentan, ambrisentan, maci-
tentan) és a prosztaciklinanalógokat (iloprost, epoprostenol,
treprostinil) kardiológus javaslata alap-ján, amelyek hatására
szignifikánsan javult a PAH-os betegek túlélése.
Digitális fekélyek (DU)
A digitális fekély − a Raynaud-szindrómát követôen − az egyik
leggyakoribb vaszkuláris eltérés SSc-ben, évente a betegek kb.
30%-ában jelentkezik [13]. A fekélyek leggyakoribb elôfor-
dulási helyei a kéz- és lábujjak: az ujjbegy régiója és típusosan
az extenzor ízületi felszín vagy a subcutan calcinosis feletti bôr-
terület. Az ischaemiás DU megjelenése kifejezett lokális fájda-
lommal jár, és nem utolsósorban jelentôs funkciókieséshez
vezethet a mindennapi tevékenységekben, így a betegek élet-
minôségét is nagyban befolyásolja. A legtöbb SSc-s betegnél a
diagnózist követô 5 éven belül már számolni kell az elsô ujj-
fekély megjelenésével [14–17]. A magas rizikójú betegek szû-
résére és a korai diagnosztikára nagy hangsúlyt fektettek az
utóbbi években az EUSTAR mun-kacsoportok.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kihívások szisztémás sclerosisban
Klinikai jelek Evidencia szintje
és tünetek szükségessége
a RHC elvégzéséhez*
Igen Magas
Nem Magas
Nem Magas
Igen Magas
Nem Magas
Közepes
A digitális fekélyek epidemiológiája, regiszterek
Az ischaemiás DU elôfordulása SSc-s betegekben a különbözô
kohorszok eredményeit áttekintve 35–60% között van, a fe-
kély és szövôdményei a betegséghez köthetô morbiditás
fontos tényezôi. Egy 2080 sclerodermás beteget felölelô 10
éves prospektív követéses vizsgálatban V. Steen és mtsai a
betegek 58%-ánál rögzítettek DU-t az anamnézisben [18].
Ebben a csoportban 56%-ban volt perzisztáló vagy rekurráló
a fekély, ebbôl 30% (197 beteg) a súlyos kategóriába sorol-
ható, gangraenás komplikációval. Az EUSTAR regiszter 5 éves
periódusban 207 beteg esetében elemezte az újonnan meg-
jelenô digitális fekélyeket, a szövôdmények megjelenését. Itt
14%-ban alakult ki gangraena, a betegek 13%-ánál autoam-
putáció is bekövetkezett, 40%-uknál volt szükség szisztémás
antibiotikus kezelésre infekció miatt. A harmadik, és egyben
legnagyobb multicentrikus nemzetközi DU-specifikus adatbá-
zis, az ún. DUO regiszter, amely 2008-tól 4273 beteget köve-
tett, akiknek korábban ujjfekélyük volt [19]. A betegeket négy
fô csoportba lehetett osztani a fekélyes epizódok jellege alap-
ján. A nem aktív csoportban a követés során egyáltalán nem
fordult elô további fekély (36,1%), epizódikus megjelenés
során mindössze egy alkalommal volt fellángolás (21,5%),
rekurráló jellegû a DU, ha legalább kétszer volt új fekélye a
39
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
betegnek (31,2%), míg a krónikus csoportban minden egyes
viziten regisztrálták az ujjfekélyt (11,1%). A szövôdmények
szignifikánsan gyakrabban fordultak elô a krónikus DU cso-
portban, egyenként 32, 26 és 3,5%-ban fordult elô infekció,
gangraena, valamint osteomyelitis. Emellett igen magas
arányban, 44,1%-ban kellett a betegeket kórházi ápolásban
részesíteni fekélyük miatt [20]. A vizsgálatba bevont bete-
geknél a leggyakoribb belsô szervi tünet a gastrointestinalis
érintettség volt (55,7%), ezt követte a tüdôfibrosis (41,3%),
PAH (15%), szívérintettség (10,7%) megléte. A DU száma
negatív korrelációt mutatott a betegek munkaképességével.
Mindenképpen említésre méltó, hogy a megfigyelt betegek
csaknem felét (47,4%) már a bevonást megelôzôen bosen-
tannal vagy más ERA-val kezelték, hasonló százalékban kap-
tak Ca-csatorna-blokkolót, míg a betegek harmada proszta-
noidterápiát kapott [19, 20].
Hogyan összegezhetnénk tehát a regiszterekbôl nyert ta-
pasztalatokat? Mindenekelôtt a prevenció, szûrés fontossá-
gára mutat rá az a tény, hogy a „malignus” jellegû krónikus
fekély mind a beteg egyénre, mind pedig a társadalomra óri-
ási terheket ró. Elôsegítették a DU természetes lefolyásának
és szövôdményeinek jobb megismerését, és rávilágítanak ar-
ra, hogy a scleroderma digitális fekély megfelelô kezelése
alapvetô fontosságú.
A DU szûrése
A szûrés legfontosabb célja, hogy sikerüljön azonosítani azo-
kat a SSc-s betegeket, akiknél a késôbbiekben újonnan DU
jelenik meg, vagy az elsô epizód után rekurráló fekélykép-
zôdésre hajlamosak. Az 2. táblázatban szerepelnek az eddi-
giekben azonosított kockázati tényezôk. A férfi nem, a magas
módosított Rodnan-bôrpontszám (mRSS), az emelkedett
gyulladásos laborparaméterek, a csökkent endothelialis pro-
genitor sejt szám (EPC) és magas szérum placentalis növe-
kedési faktor (PIGF) szint, anti-Scl70 antitest pozitivitás, a
Raynaud-szindróma korai megjelenése, PAH és oesophagus
dysmotilitas jelenléte és a körömágy patológiás videó-kapil-
lármikroszkópiás (NVC) képe mind prediktív tényezôk [21,
22]. A mikrovaszkuláris eltérések vizsgálatára legalkalmasabb
és legbiztonságosabb módszer a NVC. A sclerodermára jel-
lemzô kapillaroszkópos eltérések (korai, aktív, késôi eltéré-
sek) közül a késôi eltérések hordozzák a legnagyobb rizikót a
DU kialakulására. Egy nemzetközi multicentrikus vizsgálatban
(CAP study) olyan paramétereket kerestek, amelyek elôre-
jelezték az új fekélyek kialakulását. A kapillárisok számának
csökkenése, a neoangiogenesis mértéke és a bevonáskor
jelen lévô fekélyek száma pozitív korrelációt mutatott az új
DU kialakulásával. Egyéb vizsgálati lehetôségek validálása is
folyamatban van. A lézeres Doppler-áramlásmérés (laser
Doppler flowmetry, LDF) a véráramlás mérésével a digitális
artériás obstrukció mértékérôl ad felvilágosítást. A SSc-s be-
40
2. táblázat. Az ujjfekélyek kialakulására hajlamosító
tényezôk [10, 11]
Kockázati tényezôk
Férfi nem
A Raynaud-szindróma korai jelenléte
Anti-Scl70 antitest pozitivitás
Magas módosított Rodnan-bôrpontszám
Emelkedett gyulladásos markerek
PAH jelenléte
Nyelôcsô-dysmotilitas
Csökkent endothelialis progenitor sejt szám
Kóros kapillaroszkópos kép
tegek ujjbegyénél LDF-fel mért alacsonyabb perfúziós ráta jól
korrelál a kapillaroszkópos képpel [23]. További olyan bio-
markereket is azonosítottak, amelyek prediktív értékûek az
új DU-k kialakulására. A fentebb említett EPC-szám-csök-
kenés az endothelialis repair folyamatok elégtelen voltát tá-
masztják alá, és elôrejelzik a fekélyek kialakulását SSc-s be-
tegekben. A DUO regiszterbôl nyert adatok alapján az anti-
Scl70 antitest pozitív betegekben átlagosan 5 évvel hama-
rabb jelenik meg a digitális fekély, mint az anticentromer an-
titest pozitív betegeknél.
A DU kezelése
A hatékony terápia azt jelenti, hogy képesek vagyunk a már
kialakult DU szövôdményeinek gyógyítására vagy megelô-
zésére, valamint az új fekélyek kialakulási esélyének mini-
malizálására. Ezen felül, a kezelés része a megfelelô fájda-
lomcsillapítás, a kéz funkciójának helyreállítása, az infekciók
megelôzése és az ujj mikrocirkulációjának javítása. Mindeze-
ket parenteralis vagy szisztémás farmakológiai és lokális ke-
zelés együttesével érhetjük el. Az EULAR ajánlásban a DU-k
kezelésére Ca-csatorna-blokkoló- és iv. prosztanoidkezelés
szerepel [24, 25]. Két randomizált kontrollált vizsgálat ered-
ménye alapján az endotelinreceptor-antagonista bosentan az
újonnan kialakuló digitális fekélyek számát szignifikánsan
csökkenti [26]. A RAPIDS-1 placebokontrollált vizsgálatba 17
centrumban 122 SSc-s beteget vontak be, akiket 16 hétig ke-
zeltek. A bosentan terápiás karban az új DU-k száma 48%-kal
alacsonyabb volt, mint a placebo karban. A RAPIDS-2 vizsgá-
latban a hosszabb, 24 hetes periódus alatt 30%-kal csökkent
az új DU-k száma bosentannal kezelt betegek esetében. A
legújabb eredmények alapján a bosentanterápiának fontos
szerepe van a mikrovaszkuláris remodeling folyamatának elô-
mozdításában, amint azt a kapillármikroszkópos vizsgálatok
igazolták. További, kevesebb beteget felölelô, egycentrumos
vizsgálatok folytak ambrisentan, sildenafil és tadalafil adá-
sával, bár az utóbbinál csak másodlagos végpont volt az új
DU-k megjelenése [27, 28]. A kombinációs terápia klinikai

elônyeirôl kisebb, retrospektív analízisek eredményei állnak
rendelkezésünkre. Iloprost és bosentan szekvenciális alkal-
mazása kedvezôbb eredményt adott a fekélyek gyógyulá-
sában, mint a bosantan monoterápia. Ennek igazolására
azonban további RCT-k szükségesek [27]. A DU-k lassú gyó-
gyulási folyamata során fokozott az infekciókra való hajlam.
Ha nem kezdjük el idôben a megfelelô kezelést, akkor to-
vább progrediál a fekély gangraena irányába, súlyos esetek-
ben pedig az ujj amputációjára van szükség. Így a fenti terá-
piás célpontok mellett nagy hangsúlyt kell fektetni a sebel-
látásra, a fekélyalap megfelelô tisztítására. Erre lokális anti-
biotikumok és antiszeptikumok is rendelkezésre állnak. A se-
bészi beavatkozás az utolsó lépés a súlyos, gyógyszeres ke-
zelésre nem reagáló fekélyek kezelésében. Ez magába fog-
lalja a nekrotikus szövet eltávolítását, még súlyosabb esetek-
ben a digitális sympathectomiát.
Következtetések
SSc-ben a PAH és DU morbiditásban, mortalitásban betöltött
kiemelkedô szerepének felismerésével az utóbbi években
jelentôs elôrelépés történt ezeknek a vaszkuláris manifesztá-
cióknak a korai felismerésére alkalmas vizsgálatok aktuali-
zálásában és validálásában. Ez különösen a DU-k tekinteté-
ben jelent paradigmaváltást, hiszen a korábbiakban elsôsor-
ban a mortalitásban szerepet játszó belsô szervi manifesztá-
ciókra irányultak a szûrôprogramok és a terápiás ajánlások is.
Az endotelin-1-receptor-antagonistákkal végzett nagy, ran-
domizált multicentrikus vizsgálatok szignifikáns eredménye-
ket hoztak mind a PAH, mind a DU kezelésében. Mind a szû-
rôprogramok, mind a kezelés összetettsége alapján egyér-
telmû, hogy az SSc-s betegek komplex gondozásában multi-
diszciplináris összefogásra van szükség.
IRODALOM
[1] Galie N, Hoeper MM et al: Guidlines for the diagnosis and treatment of
pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC),
endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation
(ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-537.
[2] Steen VD, Medsger TA et al: Changes in causes of death in systemic
sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940-4.
[3] Tyndall AJ, Bannet B et al: Causes and risk factors for death in systemic
sclerosis : a study from the EULAR Scleroderma Trial and Research
(EUSTAR) database. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1809-15.
[4] Walker UA, Tyndall A et al: Clinical risk assessment of organ mani-
festations on systemic sclerosis : a report from EULAR Scleroderma Trials
And research group database. Ann Rheum Dis 2007; 66 :745-63.
[5] Kawut SM, Taichman DB et al: Hemodynamics and survival in patients
with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest
2003; 123: 344-50.
[6] Fisher MR, Mathai SC et al: Clinical differences between idiopathic and
scleroderma –related pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2006;54:
3043-50.
[7] Vonk Noordegraaf A, Naeije R et al: Right ventricular function in sclero-
derma-related pulmonary hypertension Rheumato-logy 2008; 47:
v42–v43.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kihívások szisztémás sclerosisban
[8] Hachulla E, Gressin V et al: Early detection of pulmonary arterial hyper-
tension in systemic sclerosis: a French na-tionwide prospektiv multicen-
ter study. Arthritis Rheum 2005; 52: 3792-800.
[9] Condliffe R, Kiely DG et al: Connective tissue disease-associated pulmo-
nary arterial hypertension int he modern treat-ment era. Am J Respir Crit
Care Med 2009; 179: 151-7.
[10] Khanna D, Gladue H et al: Recommendations for screening and Detection
of Connective Tissue Disease-Associated Pul-monary Arterial Hyperten-
sion. Arthritis and Rhematism 2013; 65: 3194-3201.
[11] Coghlan JG, Denton CP et al: Evidence-based detection of pulmonary
arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum
Dis 2013 május.
[12] Mukerjee D, George D et al: Prevalence and outcome in systemic sclerosis
assosiated pulmonary arterial hypertension: application of a registry app-
roach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088-93.
[13] Wigley FM: Vascular disease in scleroderma. Clin Rev Allergy Immunol
2009; 36: 150-75.
[14] Walker UA, Tyndall A, Czirják L. et al: Clinical risk assessment of organ
manifestations in systemic sclerosis: a report form the EULAR Sclero-
derma Trials And Research Group database. Ann Rheum Dis 2007; 66:
754-63.
[15] Mouthon L et al: Impact of digital ulcers on disability and health-related
quality of life in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2010; 69: 214-7.
[16] Hachulla E, Clerson P, Launay D, et al: Natural history of ischemic digital
ulcers in systemic sclerosis: single-center retrospective longitudinal
study. J Rheumatol 2007; 34: 2423-30.
[17] Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al: Systemic sclerosis: demographic clinical
and serological features and survival in 1012 Italian patients. Medicine
(Baltimore) 2002; 81: 139-53.
[18] Steen V, Denton CP, Pope JE, et al: Digital ulcers: overt vascular disease in
systemic sclerosis. Rheumatology 2009; 48 (Suppl 3): iii19-24.
[19] Denton CP, Krieg T, Guillevin L, et al: Demographic, clinical and antibody
characteristics of patients with digital ulcers in sys-temic sclerosis: data
form the DUO registry. Ann Rheum Dis 2012; 71: 718-721.
[20] Matucci-Cerinic M, Guillevin L, Denton CP, et al., “Demogra-phic and pre-
vious complication/interventions in patients with digital ulcers and diffe-
rent subsets of scleroderma: prelimi-nary findings from the DUO re-
gistry,” in Proceedings of the 1st Systemic Sclerosis World Congress, Flo-
rence, Italy, 2010.
[21] Avouac J, Meune C, Ruiz B, et al: Angiogenic biomarkers pre-dict the
occurence of digital ulcers in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2012; 71:
394-9.
[22] Sunderkötter C, Herrgott I, Brückner C, et al; DNSS Centers: Comparison of
patients with and without digital ulcers in sys-temic sclerosis: detection
of possible risk factors. Br J Der-matol 2009; 160: 835-43.
[23] Cutolo M, Suli A, Pizzorni C, et al: Capillaroscopy as an Out-come Measure
for Clinical Trials on the Peripheral Vasculo-pathy in SSc—Is It Useful? Int
J Rheumatol 2010; 2010: 784947.
[24] Wigley F M, Wise R A, Seibold J R, et al: Intravenous iloprost infusion in
patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic‐sclerosis – a
multicenter, placebo‐controlled, double‐blind‐study. Ann Intern Med
1994; 120: 199-206.
[25] Kowal-Bielecka O, Landewé R, Avouac J, et al; EUSTAR Co-Authors. EULAR
recommendations for the treatment of syste-mic sclerosis: a report from
the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum
Dis 2007; 66: 1398– 1399.
[26] Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M, et al: Digital ulcers in systemic
sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin
receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004; 50: 3985-93.
[27] Hafner F, Thomas G, Froehlich H, et al: Effect of a sequential therapy of
bosentan and iloprost versus a monotherapy with bosentan in the treat-
ment of scleroderma related digital ulcers. International Angiology 2011;
30: 493–495.
[28] Herrick AL. Management of Raynaud's phenomenon and digital ischemia.
Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303.
(Dr. Szamosi Szilvia, Debreceni Egyetem, Belgyógyászati In-
tézet, Reumatológiai Tanszék, 4032, Debrecen, Nagyerdei
krt. 98., e-mail: szamosi.szilvi@freemail.hu)
41
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

Az ásványi- és csontanyagcsere-zavar és a vaszkuláris kalcifikáció

összefüggései krónikus vesebetegségben

GYETVAI ÁGNES, JENEY VIKTÓRIA, BALLA JÓZSEF

Debreceni Egyetem, Klinikai Központ, Belgyógyászati Intézet, Nephrológiai Tanszék,

Vaszkuláris Biológiai Kutatólaboratórium
MTA-DE Vaszkuláris biológia, trombózis és hemosztázis kutatócsoport

Krónikus vesebetegségben a legfôbb halálok a szív- és érrendszeri megbetegedés. A vaszkuláris kalcifikáció a kardiovasz-
kuláris morbiditás és mortalitás egyik független rizikófaktora krónikus vesebetegségben és a teljes népesség tekintetében
is. A vaszkuláris kalcifikáció kialakulásában a tradicionális Framingham-féle hajlamosító tényezôk mellett specifikusan a
vesebetegséggel kapcsolatos rizikófaktoroknak van szerepük, amelyek közül legfontosabbnak az ásványi- és csont-
anyagcsere zavara tekinthetô. Az erek mineralizációja a csontképzéshez hasonló aktív, szabályozott folyamat, melynek
során a vaszkuláris sejtek osteochondrogen átalakulása következtében hidroxiapatit-tartalmú extracelluláris mátrix jelenik
meg a vaszkulatúrában. Feltételezik, hogy az artériák falában – a csontátépüléshez hasonlóan – az ásványi depozíció és
reszorpció között finom egyensúly áll fenn. Az erek falában végbemenô kalcifikációs folyamatokhoz az itt jelen lévô
osteoblastszerû, valamint osteoclastszerû sejtek mûködése közötti egyensúly felborulása vezet. A vázrendszerben és a
vaszkulatúrában zajló ossificatio között azonban fordított összefüggés áll fenn: a vaszkuláris kalcifikáció és az osteoporosis
paradox módon gyakran együtt fordul elô, ami a vaszkuláris és csontanyagcsere közötti kapcsolatra hívja fel a figyelmet.
A legújabb kutatási eredmények szerint a RANK/RANKL/OPG tengely a váz- és az immunrendszer szabályozásán túl a
vaszkuláris kalcifikációban is fontos szerepet tölt be. A vaszkuláris kalcifikáció molekuláris mechanizmusának megértése a
jövôben olyan specifikus terápiák kifejlesztését tenné lehetôvé, amely közvetlenül az érfalban történô kalcifikációs fo-
lyamatot célozná meg a vázrendszer és a fogak csontosodási folyamatainak megzavarása nélkül.

Kulcsszavak: krónikus vesebetegség, vaszkuláris kalcifikáció, atherosclerosis, osteoporosis, RANKL, OPG

RELATIONSHIP BETWEEN DISTURBANCES IN MINERAL AND BONE METABOLISM AND VASCULAR CALCIFICATION IN CHRONIC
KIDNEY DISEASE

Cardiovascular disease is the leading cause of death among patients with chronic kidney disease. Vascular calcification is
one of the independent risk factors associated with cardiovascular morbidity and mortality in both the general population
and chronic kidney disease patients. In addition to traditional cardiovascular risks, chronic kidney disease-associated risk
factors play important roles in promoting the development of vascular calcification. Disturbances in mineral and bone
metabolism are the most important cause of extraskeletal calcification. Pathogenesis of vascular calcification is an active,
highly organized process with many similarities to the mechanisms associated with skeletal bone formation. This active
process involves osteochondrogenic differentiation of vascular smooth muscle cells resulting in the deposition of a
hydoxyapatite-containing extracellular matrix. It is proposed that a vascular remodelling process exits in the vasculature
similarly to bone remodelling and an imbalance between the bone formation by osteoblast-like cells and the bone
resorption by osteoclast-like cells would favour the occurrence of pathological calcification process in the vessel walls.
Vascular calcification is associated paradoxically with osteoporotis indicating that these two processes share common
pathogenetic mechanisms. The RANKL/RANK/OPG system plays an important role in regulating bone formation as well as
vascular calcification and thus may be an important link between the skeletal and cardiovascular systems representing a
newly emerging area in vascular biology. Therefore, understanding the molecular mechanism of vascular calcification
enables to develop potential therapeutic strategies specifically target vessel calcification without adverse effects on skele-
tal bone metabolism.

Keywords: chronic kidney disease, vascular calcification, atherosclerosis, osteoporosis, RANKL, OPG

42

Kardiovaszkuláris szövôdmények
krónikus vesebetegségben
A krónikus vesebetegség (chronic kidney disease, CKD) az
európai és észak-amerikai népesség közel 10%-át érinti.
CKD-ban a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás jelentôs
mértékben emelkedett az átlagpopulációhoz viszonyítva. A
CKD-s betegek mortalitásának oka elsôsorban nem a
vesebetegség, hanem a betegség során kialakuló szív- és
érrendszeri szövôdmények. A kardiovaszkuláris kockázat a
vesefunkció romlásával egyenes arányban nô. A végstádiu-
mú vesebetegek több mint fele szív- és érrendszeri szövôd-
mények következtében hal meg. A kardiovaszkuláris morta-
litás a dialízisre szoruló betegekben több mint tízszerese az
egészséges populációhoz viszonyítva [1].
A tradicionális Framingham-féle rizikófaktorok (diabetes
mellitus, hypertensio, dohányzás, genetikai tényezôk, lipid-
anyagcsere-zavar) mind a CKD, mind a szív- és érrendszeri
megbetegedések megjelenését és progresszióját fokozzák,
azonban a CKD-s betegek emelkedett kardiovaszkuláris mor-
talitása nem magyarázható csupán ezekkel a rizikótényezôk-
kel [2]. A szív- és érrendszeri szövôdmények kialakulásában
ún. nem tradicionális, specifikusan a vesebetegséggel kap-
csolatos tényezôk is szerepet játszanak, amelyek közül egyre
nagyobb figyelem irányul az ásványhomeosztázis zavarára.
Régóta ismert, hogy az ásványi- és csontanyagcsere zavara
CKD-ban csontmorfológiai elváltozásokhoz, renalis osteodyst-
rophiához vezet. Az utóbbi években azonban felismerték,
hogy az ásványianyag-csere zavarai nem csak a vázrend-
szerre, hanem a szív- és érrendszerre is hatással vannak CKD-
ban. Az ásványi- és csontanyagcsere-zavar, valamint a vasz-
kuláris kalcifikáció és kardiovaszkuláris morbiditás, mortalitás
közötti szoros összefüggést laboratóriumi és epidemiológiai
tanulmányok is alátámasztják. Ennek az összefüggésnek a fel-
ismerése vezetett a betegség szisztémás jellegét jobban leíró
új fogalom, a krónikus vesebetegségben kialakuló ásványi- és
csontanyagcsere-zavar (chronic kidney disease-mineral and
bone disorder CKD-MBD) bevezetéséhez [3] (1. táblázat).
Jelen összefoglalóban a CKD-ban kialakuló ásványianyag-
csere-zavar és vaszkuláris kalcifikáció összefüggéseit tár-
gyaljuk.
1. táblázat. A CKD-MBD a veseelégtelenség következtében
fellépô ásványi- és csontanyagcsere szisztémás zavara,
mely az alábbi tünetek valamelyikével vagy
kombinációjával jár
Kalcium-, foszfát-, parathormon-, D-vitamin-anyagcsere
zavara
Abnormalitások a csontátépülésben, a mineralizációban,
a csont hosszirányú növekedésében, a csonttérfogatban,
illetve -szilárdságban
Vaszkuláris kalcifikáció vagy egyéb lágyrész-meszesedés
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kalcifikáció krónikus vesebetegségben
Az extraskeletalis kalcifikáció formái
CKD-ban
A kalcifikáció vagy extracelluláris mátrix biomineralizáció
fiziológiai folyamat, amely elengedhetetlen a vázrendszer-
ben a csont- és porcszövet, valamint a fogak megfelelô fej-
lôdéséhez és mûködéséhez. Ha azonban ez a folyamat nor-
mál körülmények között nem kalcifikálódó, lágy szövetekben
zajlik, az súlyos következményekkel jár. Az ectopiás vagy
extraskeletalis kalcifikáció során kalcium és inorganikus fosz-
fát nagyrészt hidroxiapatit [Ca10(PO4)6(OH)2] formájában pre-
cipitálódik az extraskeletalis szövetekben, például a tüdô-
ben, bélben, vesében, kardiovaszkuláris rendszerben [4, 5].
CKD-ban szenvedô betegekben az extraskeletalis kalcifikáció
több formája fordulhat elô, leggyakrabban az érfali (vaszku-
láris) kalcifikáció, a myocardium és szívbillentyûk kalcifiká-
ciója, valamint a lágy szövetek mineralizációja (calciphylaxis)
[6].
A vaszkuláris kalcifikáció érintheti az artéria tunica intima,
valamint tunica media rétegét (arteriosclerosis, Mönckeberg-
sclerosis) (1. ábra). Az intimakalcifikáció az atheroscleroticus
plakkokhoz kötött, a nagy és közepes erekben (aorta, coro-
naria) az intima-media megvastagodásával jár, ezáltal lu-
menobstukciót okoz. A mediakalcifikáció az elasztikus lami-
nát érinti, bármekkora méretû érben elôfordulhat, és az erek
merevségével jár, azok tágulékonyságát csökkenti (artériás
érfalmerevség, stiffness). A mediakalcifikáció tipikusan élet-
korfüggô folyamat, de diabetes mellitusban és CKD-ban kü-
lönösen gyakori. A vaszkuláris kalcifikáció két típusát az epi-
demiológiai tanulmányok általában nem különítik el, mivel
biztonságosan csak az erek hisztológiai vizsgálatával azono-
síthatók. CKD-ban a kalcifikáció fôként a tunica mediát érinti,
ami artériás érfalmerevséghez, megváltozott bal kamrai
diasztolés mûködéshez és balkamra-hipertrófiához vezet. Ezt
követôen vagy ezzel párhuzamosan atheroscleroticus plakk
képzôdés is gyakran kialakul vesebetegekben.
Az intimakalcifikációt gyakran kíséri a myocardium, vala-
mint a szívbillentyûk kalcifikációja, mely a hosszú távon
dialízisre szoruló betegekben a kardiovaszkuláris mortalitás
igen erôs prediktora.
A calciphylaxis (az újabb terminológia szerint calcific ure-
mic arteriolopathy, CUA) a kis artériák és arteriolák tunica
mediájának kalcifikációjával, intimahiperpláziával, endovasz-
kuláris fibrózissal, inflammációval és trombózissal jellemez-
hetô folyamat, ami szöveti ischaemiához és nekrózishoz ve-
zet. A folyamat fôleg a bôrt és a bôr alatti kötôszövetet érinti,
és a jelentôs, diffúz szöveti nekrózis miatt igen magas morta-
litással jár (60–80%). Fôként a másodlagos hyperparathy-
reosisos, végstádiumú vesebetegekben fordul elô, prevalen-
ciája dialíziskezelés alatt álló betegekben több, mint 4%.
43
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
1. ábra
A vaszkuláris kalcifikáció formái
A vaszkuláris kalcifikáció aktív
és jól szabályozott folyamat
A vaszkuláris rendszerben észlelhetô ectopiás kalcifikációt so-
káig passzív, degeneratív folyamatként, az öregedés velejá-
rójaként tartották számon. Mára bebizonyosodott, hogy a
vaszkuláris kalcifikáció a skeletalis ossificatióhoz hasonlóan
aktív, sejtmediált folyamat, melyben mineralizációt elôsegítô
és gátló fehérjék vesznek részt [7, 8]. A kalcifikált erekben –
a csontszövethez hasonlóan – osteoblast és osteoclast feno-
típussal rendelkezô sejtek, csontszerkezeti elemek (trabeku-
lumok) és számos, a skeletalis ossificatióban szerepet játszó
szabályozó fehérje (pl. oszteopontin, csont szialoprotein, al-
kalikus foszfatáz) jelenlétét is kimutatták. A vaszkuláris kal-
cifikáció során az osteogenesis valamennyi stádiuma megfi-
gyelhetô: az amorf depozitumoktól az érett csontszövetet al-
kotó osteoid szövetig. Utóbbi kialakulásához – a valódi csont-
szövethez hasonlóan – mikrovaszkuláris invázió (neovaszku-
larizáció) szükséges. A vaszkuláris kalcifikáció elôfeltétele a
vaszkuláris sejtek osteochondrogen sejtekké történô diffe-
renciálódása.
Az osteoprogenitor sejtek eredete
A vaszkuláris biomineralizációra képes osteoprogenitor sejtek
eredetét illetôen megoszlanak a vélemények. Egyesek sze-
44
rint az érfalban található, osteoblastpotenciállal rendelkezô
sejtek, mások szerint távolabbi, csontvelôbôl származó me-
senchymalis ôssejtek osteochondrogen differenciációja vezet
a kalcifikált depozitumok megjelenéséhez [9, 10].
A vaszkulaturában többféle osteoblastos differenciációra
képes sejt található: (i) pericyták a mikroerekben, (ii) pericy-
taszerû, kalcifikáló vaszkuláris sejtek az intimában, (iii) sima-
izomsejtek a mediában, (iv) myofibroblastok az adventitiá-
ban. In vitro körülmények között a vaszkuláris simaizomsej-
tek (vascular smooth muscle cell, VSMC) és a mikrovaszkulá-
ris pericyták különbözô ingerek hatására (pl. magas foszfor-
és kalciumszint, urémiás toxinok, oxidált lipidek, citokinek
stb.) csontképzésben szerepet játszó transzkripciós faktoro-
kat és fehérjéket termelnek, és mineralizált nodulusokat ké-
peznek [7, 8]. Watson és munkatársai egy olyan simaizom-
sejt-szubpopulációt izoláltak az érfalból, amely sejtek in vitro
körülmények között spontán nodulusokba rendezôdnek és
kalcifikálódnak [11]. Ezek az ún. kalcifikáló vaszkuláris sejtek
(calcifying vascular cell, CVC) pericyta (csillag alakú, 3G5 po-
zitív), valamint osteoblast tulajdonságokkal is rendelkeznek.
Láthatjuk tehát, hogy a vaszkulatúra kalcifikációra képes
sejtpopulációja igen heterogén. Az még kérdéses, hogy az
ectopiás kalcifikáció patomechanizmusában ezen sejtek kö-
zül melynek/melyeknek van szerepe. E tekintetben különb-
ségek lehetnek a kalcifikációt érintô területeket illetôen is.
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES

kulumok képzésével távolítják el, ami hozzájárul Ca2+-home-

Vaszkuláris kalcifikáció krónikus vesebetegségben

Osteochondrogen differenciáció
Fiziológiás körülmények között az extracelluláris tér kalcium
(Ca2+) és foszfát (Pi) tekintetében metastabil állapotban van,
amorf kalcium-foszfát prekurzorok képzôdnek [12]. Az extra-
celluláris térben található kristályosodást gátló inhibitorok a
kalcium-foszfát prekurzorokkal komplexet képezve lassítják,
illetve meggátolják azok precipitációját a lágy szövetekben.
Ilyen kalcifikációt gátló fehérje a tejben a kazein, a keringés-
ben a fetuin-A és az oszteopontin.
Fiziológiás körülmények között a kontraktilis, nem pro-
liferatív fenotípusú VSMC-k az extracelluláris térbôl felvett
kalciumot membránnal határolt vezikulák, ún. mátrix vezi-
osztázisuk fenntartásához [13−15] (2. ábra). Bizonyos sti-
mulusok – mint például az urémiás környezet, magas Ca2+ x
Pi szint, oxidatív stressz, illetve gyulladás – hatására a nagy-
fokú fenotípusos plaszticitással jellemezhetô vaszkuláris si-
maizomsejtek proliferatív, szintetikus VSMC-vé alakulnak. En-
nek során elvesztik kontraktilis tulajdonságukat (αSMA-ex-
presszió csökken), és fokozott mátrixvezikulum-képzés jel-
lemzi ôket, ami az intracelluláris Ca2+-szint szabályozására
szolgáló adaptív válasz.
Amennyiben a fenotípusmódosulást elôidézô stimulusok
huzamosabb ideig fennállnak, a szintetikus VSMC-k egy mal-
adaptív oshteocondrogen differenciáción mennek keresztül,

2. ábra
A VSMC-k adaptív és maladaptív válasza ásványianyagcsere-zavar esetén
A vaszkuláris kalcifikáció aktív, sejtmediált folyamat, amelyhez a VSMC-k maladaptációja és nekrotikus/apoptotikus sejthalála vezet. Normál
körülmények között a simaizomsejtek a felvett kalciumot mátrix vezikulumaik révén választják ki, és hatékonyan gátolják az ectopiás
kalcifikációt. Tartós ásványianyagcsere-zavar esetén ugyanezen vezikulumok járulnak hozzá a szöveti kalcifikációhoz: a kalcifikációs
inhibitorok szintjének csökkenése következtében a vezikulumokban a hidroxiapatit kristályok nukleációja történhet meg. A nanokristályok
endocitózisa a sejtek nekrotikus és apoptotikus halálához vezet, ami további membránnidusokat szolgátat a kristályképzôdéshez. HA:
hidroxiapatit; OPN: oszteopontin; OC: oszteokalcin; BSP: csontszialoprotein; MMP: mátrix metalloproteináz; MV: mátrix vezikulum; MGP:
mátrix Gla-fehérje

45
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
melynek során a csont- és porcszövetre jellemzô transzkrip-
ciós faktorokat termelnek, mint például Runx2 (runt-related
transcription factor 2), Sox9 (sex determining region Y-box
9), Msx2 (msh homebox 2), DDX5 és az osterix. Az indukáló-
dott transzkripciós faktorok fokozzák a mineralizációban sze-
repet játszó fehérjék, mint például az alkalikus foszfatáz, osz-
teokalcin, illetve csont szialoprotein expresszióját. A Runx2
transzkripciós faktor expressziója már a VSMC fenotípusos át-
alakulásának kezdetén megemelkedik.
Kalcifikációinhibitorok
Az osteochondrogen VSMC-re fokozott vezikulumképzés jel-
lemzô. Normál körülmények között a mátrix vezikulumok kal-
cifikációinhibitorokat tartalmaznak, azonban az osteochond-
rogen differenciáció során az inhibitorok szintje, illetve akti-
vitása csökken [4, 14, 15]. Az egyik ilyen jelentôs inhibitor fe-
hérje a mátrix Gla protein (MGP), ami képes megkötni a kal-
ciumot, valamint a prooszteogén BMP2 (bone morphoge-
netic protein 2) növekedési faktort. Az MGP aktív formája
karboxilált glutaminreziduumokat tartalmaz. A glutamin kar-
boxilációját a K-vitamin-dependens gamma-karboxiláz enzim
végzi. Kimutatták, hogy a kalcifikálódó erekben csökken a
gamma-karboxiláz enzim mûködése. Az alulkarboxilált MGP
nem köti meg a Ca2+-t és a prooszteogén BMP2-t, így nem
gátolja az osteochondrogen differenciációt. Ezen kívül a ma-
gas Ca2+-szint gátolja az MGP mátrix vezikulumokba történô
transzportját, így azokban könnyebben megindul a kristály-
formáció. Az osteochondrogen irányú fenotípusváltáson át-
esett VSMC-k kevesebb MGP-t termelnek, ezáltal a kalcifi-
kációs folyamat öngerjesztôvé válhat.
A másik jelentôs endogén kalcifikációs inhibitor a piro-
foszfát (PPi), amely a hidroxiapatit kristályokhoz kötôdve gá-
tolja a gócképzôdést és a kristálynövekedést. A PPi kalcifiká-
ciót gátló hatását bizonyítja, hogy a PPi-szintézisben kulcs-
szerepet játszó ENPP1 enzimet (ecto-nucleotide pyrophos-
phatase/phosphodiesterase) kódoló gén mutációja újszü-
löttkori idiopathiás kalcifikációt okoz. Az osteochondrogen
differenciáció során a VSMC-k alkalikus foszfatáz enzim (ALP)
expressziója jelentôs mértékben emelkedik, amely a PPi ha-
sítása révén fokozza a kalcifikációt.
A fetuin A a keringésben lévô kalcium-foszfát prekurzo-
rokkal komplexet képezve meggátolja azok precipitációját [16].
Gátolja a mátrixvezikulum-képzést, valamint növeli a VSMC-k
általi vezikulumfagocitózist. Emellett a simaizomsejtek képe-
sek a fetuin A-t felvenni és mátrix vezikulumokba zárni.
Ismeretes, hogy CKD-ban csökken a kalcifikációs inhibi-
torok szintje, illetve aktivitása, mely hozzájárulhat a CKD-asz-
szociált kalcifikációhoz [4, 14, 15]. A CKD-ban gyakran alkal-
mazott antikoaguláns warfarin például mediakalcifikációt
indukál azáltal, hogy a K-vitamint antagonizálva, jelenlété-
ben az MGP K-vitamin-függô karboxilációja és egyidejû akti-
46
vációja nem következik be. Szintén a kalcifikációs folyamatot
segíti elô az, hogy a dializált betegek szérumában alacso-
nyabb a kalcifikáció két további inhibitorának, a PPi-nek és a
fetuin A-nak a szintje.
Amennyiben a vezikulumokban az aktív kalcifikációs inhi-
bitorok szintje jelentôsen lecsökken, azokban megindulhat a
hidroxiapatit kristály nukleációja. Ezek a prokalcifikációs vagy
mineralizált mátrix vezikulumok az extracelluláris mátrix mi-
neralizációjához vezetnek. Emellett a VSMC-k képesek a hid-
roxiapatit nanokristályok felvételére is, ami az intracelluláris
Ca2+-szint emelkedése következtében apoptotikus és nekro-
tikus sejthalálhoz vezet [17]. A megnövekedett extracellulá-
ris Ca2+- és Pi-koncentráció jelenlétében az apototikus testek
a mátrix vezikulumokkal együtt mineralizációs gócként szol-
gálhatnak. A Ca2+-szint emelkedése foszfatidil-szerin és kalci-
umkötô annexinek megjelenését indukálja a vezikulumok
membránjában, ami elôsegíti a hidroxiapatit gócók kialaku-
lását.
A VSMC-k körül található extracelluláris mátrixot kollagén-
rostok, elasztin, fibronektin, heparin-szulfát és proteoglikánok
alkotják. Az elasztikus artériák extracelluláris mátrixának fô
komponense a VSMC-k által termelt elasztin, amely az erek ru-
galmasságát biztosítja. A megnövekedett Ca2+- és Pi-szint ser-
kenti a vaszkuláris sejtek mátrix metalloproteáz (MPP) ter-
melését [18]. Az MMP-k az elasztin degradációját végzik. A fo-
kozott elasztindegradáció serkenti az extracelluláris mátrix mi-
neralizációt, mivel az elasztinfragmentumok nagyobb affini-
tással kötik a kalciumot, ami elôsegíti a hidroxiapatit kristály
növekedést a tunica media és az intima közötti elasztikus la-
mina mentén. Ezen kívül az elasztinfragmentek a VSMC-k spe-
cifikus receptoraihoz kötôdve Runx2-expressziót indukálnak,
így fokozzák a sejtek osteoblastos differenciációját.
Az ásványianyag-csere zavara és
a vaszkuláris kalcifikáció összefüggései
CKD-ban
CKD-ban a tradicionális rizikófaktorok mellett a betegség pa-
tomechanizmusából, valamint a terápiából adódó rizikófak-
torok jelentôsen megnövelik a vaszkuláris kalcifikáció kiala-
kulásának valószínûségét. Ezek közül kiemelkedô szerepe
van a kalcium- és foszfáthomeosztázis zavarának.
A foszfáthomeosztázis zavara
A szérumfoszfát- (Pi-) homeosztázis fenntartásában a mel-
lékpajzsmirigyen, a vesén és a vázrendszeren keresztül ívelô
szabályozó mechanizmus játszik szerepet. A Pi a glomerularis
filtrációt követôen nagyrészt a proximális tubulus kefesze-
gélyében található Na/Pi kotranszportereken keresztül szívó-

3. ábra
Az ásványianyag-csere zavara CKD-ban vaszkuláris kalcifikációhoz vezet
dik vissza, melyek expresszióját megnövekedett Pi-szint ese-
tén a mellékpajzsmirigy által termelt parathormon (PTH) és a
csontban képzôdô FGF-23 (fibroblast growth factor 23) gátol-
ja. Emellett az FGF-23 gátolja az aktív D-vitamin (1,25-dihid-
roxi-kolekalciferol, kalcitriol, D3-vitamin) szintézisében részt
vevô 1-α-hidroxiláz enzimet, ezáltal a D3-vitamin-mediált Pi-
abszorpciót a bélbôl. Normál mûködés esetén ez a szabályo-
zó mechanizmus a szérum-Pi-szintet 2,8–4,5 mg/dl között
tartja. CKD-ban a vesefunkció romlásával párhuzamosan a
szérum-Pi normáltartományban tartása céljából az FGF-23- és
a PTH-expresszió növekszik [19] (3. ábra). Ez az oka annak,
hogy a Pi-szint nem emelkedik jelentôsen a betegség korai
stádiumaiban, mindaddig, amíg a glomerularis filtrációs ráta
(GFR) nagyon alacsony szintet nem ér el. Azonban a CKD
progressziója során a vesefunkció károsodásával párhuzamo-
san csökken a Klotho, az FGF-23 koreceptorának expressziója
[20]. Az így kialakuló FGF-23-rezisztencia következtében a
jelentôsen emelkedett FGF-23- és PTH-szint sem képes nor-
malizálni a szérum Pi-szintjét, és hyperphosphataemia alakul
ki. Az FGF-23-szint és a kardiovaszkuláris események inci-
denciája között több tanulmány pozitív korrelációt mutatott
ki dializált betegekben [21, 22]. Az FGF-23 és a Klotho vasz-
kuláris kalcifikációban betöltött protektív szerepét támasztja
alá az a megfigyelés, hogy FGF-23, valamint Klotho knockout
egerek ereiben fokozott kalcifikációt mutattak ki [20]. Több
irodalmi adat támasztja alá, hogy az FGF-23-nak és a Klotho-
nak a szérumfoszfátszinttôl független, közvetlen hatása is van
a vaszkuláris kalcifikációra [20, 23]. Humán carotis kalcifikált
szegmenseiben, valamint a VSMC-k citoplazmájában is ki-
mutatták az FGF-23 jelenlétét, ami helyi szintézisre utal. In
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kalcifikáció krónikus vesebetegségben
vitro körülmények között magas Pi-szint mellett a Klotho gá-
tolja a VSMC-k Pi-felvételét és osteochondrogen differenciá-
cióját.
ESRD-ben az 5,5 mg/dl feletti Pi-szint szorosan korrelál a
kardiovaszkuláris mortalitással, azonban fontos megjegyezni,
hogy már a Pi-szint normáltartományon belüli kismértékû
emelkedése is a kardiovaszkuláris események kockázatát
növeli mind CKD-ben, mind a normálpopulációban [24].
A VSMC-k a foszfátot a III. típusú Na/Pi kotranszporte-
reken (Pit1, Pit2) keresztül veszik fel, melyek segítségével a
VSMC-k érzékelni képesek az extracelluláris tér Pi-koncent-
rációját. Ugyanezen transzporterek érzékelik az extracellulá-
ris Pi-szint emelkedését a mellékpajzsmirigyben, aminek ha-
tására megindul a PTH-termelés. In vitro körülmények között
magas Pi-szint mellett a VSMC-k osteochondrogen differen-
ciációja és mineralizációja figyelhetô meg [14, 25]. A Na/Pi
kotranszporter foszfono-hangyasavval történô gátlása dózis-
függô módon gátolta a Pi-felvételt, a VSMC-k fenotípusos át-
alakulását és a kalcifikációt [26]. Magas Pi- és alacsony Ca2+-
tartalmú étrenden tartott patkányok aortájából izolált sima-
izomsejtekben a Pit-1 expressziós szintje jelentôsen meg-
emelkedett.
A VSMC-kben a Pit-1/Pit-2 kotranszportereken bejutó Pi
csökkenti a simaizomsejtekre jellemzô gének, pl. SMA
(smooth muscle actin) expresszióját, míg az Erk1/2 szignál-
útvonalon keresztül fokozza az osteochondrogenesisben sze-
repet játszó transzkripciós faktorok (BMP, Runx2, Msx2, oste-
rix), valamint a csontmátrix fehérjék, mint például az I. típusú
kollagén, oszteokalcin, oszteoprotegerin, valamint az ALP ex-
presszióját. A megnövekedett Pi-szint a sejtekben fokozza a
47
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
reaktív oxigéngyökök (ROS) képzôdését, ami ugyancsak sze-
repet játszik az osteochondrogen differenciáció indukció-
jában. A Pi ezen kívül elôsegíti a mátrixvezikulum-képzést,
valamint a Bcl2/PI3K/PKB-Akt úvonalon keresztül apoptózist
indukál [18].
A Pi a mátrix metaloproteinázok aktiválásán keresztül fo-
kozza a tunica media elasztikus rostjainak degradációját. Az
így képzôdô elasztinfragmentumok közvetlenül a hidroxi-
apatit kristály növekedésre, valamint közvetve a VSMC-k os-
teoblastos differenciációjára hatva fokozzák a vaszkuláris kal-
cifikációt. CKD-ban az artériák MMP-2-tartalma, valamint a
szérum MMP-2-szintje is emelkedett.
A kalciumhomeosztázis zavara
A szérum Ca2+-szintjét a PTH, a D3-vitamin és a kalcitonin
szabályozza. A szérum-Ca2+-szint emelésében a D3-vitamin-
nak van központi szerepe. A D3-vitamin fokozza a Ca2+ bélbôl
történô abszorpcióját, az FGF-23 és RANKL szintézisének eme-
lésén keresztül a csontreszorpciót, valamint gátolja a vesén
keresztüli Ca2+-kiválasztást. A PTH a D3-vitaminhoz hasonlóan
hat a vesében és a csontban, emellett az 1α-hidroxiláz enzim
aktivitásának fokozásával a D3-vitamin képzôdését is ser-
kenti. A kalcitonin ezzel ellentétesen hat: a bélbôl történô
Ca2+-abszopció, a vesén keresztüli Ca2+-reabszorpció és a
csontreszorpció gátlásával csökkenti a szérum Ca2+-szintjét.
Ez a szabályozó mechanizmus 9–10,5 mg/dl közötti ionizált
Ca-szintet tart fenn a keringésben.
Veseelégtelenségben a megemelkedett FGF-23-szint kö-
vetkeztében az 1α-hidroxiláz enzim aktivitása jelentôsen csök-
ken, ami D3-vitamin-hiányhoz vezet (3. ábra). A D3-vitamin-
hiány következtében kialakuló hypocalcaemia és a társuló
hyperphosphataemia PTH-szekréciót indukál. Ez a CKD-ban
nagyon gyakori szekunder hyperparathyreosishoz vezet, amit
D-vitamin-receptor-agonistákkal (VDRA) kezelnek. A VDRA-k
fokozzák a Ca2+ bélbôl történô felszívódását, ami átmeneti
hypercalcaemiás epizódokat idéz elô. Dializált betegekben a
dializátum Ca2+-tartalma, valamint a hyperphosphataemia
csökkentése céljából alkalmazott Ca2+-tartalmú foszfátkötôk
ugyancsak a tranziens hypercalcaemiának kedveznek. Fontos
megjegyezni, hogy az apoptotikus és nekrotikus sejthalál so-
rán a sejtekbôl kiszabaduló Ca2+ igen magas lokális Ca2+-kon-
centrációt alakíthat ki az extracelluláris térben (akár 30 mM).
A Ca2+ a Pi-hoz hasonló mechanizmussal hat a kalcifiká-
cióra [18]. A VSMC-k Ca2+-felvételét egyrészt feszültségfüggô
kalciumcsatornák szabályozzák [21]. A sejtek osteochondro-
gén differenciációja során a magas feszültség által aktivált L-
típusú Ca2+-csatornák expressziója csökken, míg az alacsony
feszültséggel aktiválható T-típusú csatornáké nô. Ezen kívül a
kontraktilis VSMC-k magas szinten expresszálják a mellék-
pajzsmirigyben is megtalálható Ca2+-érzékelô receptorokat
(Ca sensing receptors, CaR), melyeknek a miogén tónus sza-
48
bályozásában van szerepük. A CaR-ok az Erk1/Erk2 útvonalon
keresztül a VSMC-k proliferációjára és túlélésére is hatással
vannak. Kimutatták, hogy vesebetegek kalcifikált artériáiban,
valamint magas Ca2+-szint mellett kalcifikáltatott VSMC te-
nyészetekben alacsonyabb a CaR-ok expressziója [28]. CaR-
ok funkcionális gátlásával a VSMC-kalcifikáció fokozható, míg
a CaR-ok szenzitivitásának növelésével (calcimimetikumok)
in vitro gátolható a kalcifikáció.
In vitro körülmények között a Ca2+ önmagában is fokozza
a VSMC-k kalcifikációját, Pi-vel együtt pedig szinergista ha-
tást fejt ki [29]. Ez egyrészt annak köszönhetô, hogy a Ca2+ a
Pi-hez hasonlóan fokozza a mátrixvezikulum-képzést. Ezen
túlmenôen a Ca2+ megváltoztatja a vezikulummembránok
foszfolipid-összetételét és annexintartalmát, amelyek a Ca2+
megkötésével megkezdik a hidroxiapatit kristályok nukleá-
cióját. A Pi-hez hasonlóan Ca2+ hatására is nô a mátrix vezi-
kulumok MMP-2-tartalma, ami fokozza az elasztindegradációt
az extracelluláris mátrixban.
Szintén hozzájárul az extracelluláris mátrix kalcifikáció-
jához, hogy az intracelluláris Ca2+-raktárakból (lizoszómák,
szarkoplazmatikus retikulum, mitokondrium) felszabaduló
Ca2+, valamint az extracelluláris mátrixból fagocitált nano-
kristályok olyan mértékû intracelluláris Ca2+-szint-emelkedést
okoznak, ami kaszpázfüggô apoptotikus, valamint nekrotikus
sejthalálához vezet [14].
Láthatjuk tehát, hogy a Ca2+- és Pi-homeosztázis zavara
központi szerepet játszik a vaszkuláris kalcifikáció patome-
chanizmusában, így a Ca x Pi szint normáltartományban tar-
tása fontos terápiás cél vesebetegekben a kardiovaszkuláris
szövôdmények minimalizására.
Oxidatív stressz, gyulladás és öregedés szerepe
a vaszkuláris kalcifikáció patomechanizmusában
Ismeretes, hogy az oxidatív stressz és a gyulladás fontos sze-
repet tölt be a vaszkuláris kalcifikáció patomechanizmusá-
ban. CKD-ban a gyulladásos markerek, valamint az oxidatív
stressz markerei mind az érfalban, mind szisztémásan meg-
emelkednek [30]. Az inflammatoricus citokinek (IL-1β, IL-6,
IL-8, TNF-α, IGF-1, TGF-β) a VSMC-k oszteogén differenciá-
cióját indukálják [31]. A gyulladásos citokinek és a ROS fo-
kozzák az endothelsejtek és a mikrovaszkulatúra BMP2/
BMP4 termelését. A gyulladás hatására fokozódik a sejtek
proteolitikus katepszin-S- és MMP-termelése, ezáltal az elasz-
tindegradáció.
Újabb adatok arra utalnak, hogy CKD-ban a vaszkulatúra
idô elôtti öregedésének is szerepe lehet a kalcifikáció pato-
mechanizmusában [15]. In vitro vizsgálatokban, tartós oxi-
datív stressz és urémiás toxinok jelenlétében a VSMC-k korai
öregedését figyelték meg, amit prelamin A akkumuláció és
DNS-károsodás kísért. A sejtek korai öregedésével járó lami-
nopathiák a nukleáris laminát alkotó lamin fehérjéket kódoló

LMNA gén pontmutációjának következtében fellépô nukleáris
lamina defektusok. Prelamin A felhalmozódás okozza a sú-
lyos kardiovaszkuláris szövôdményekkel és fokozott kalcifiká-
cióval társuló Hutchinson−Gilford-féle progeria szindrómát is.
Állatmodellekben a prelamin A vaszkuláris kalcifikációt okoz.
Mindezen megfigyelések alátámasztják az sejtöregedés sze-
repét a vaszkuláris kalcifikációban.
Kalcifikációs paradoxon –
az osteoporosis és a vaszkuláris
kalcifikáció összefüggései
Láthattuk tehát, hogy a vaszkulatúra kalcifikált területein a
csontanyagcserében szerepet játszó sejtek és az azok mûkö-
dését szabályozó fehérjék is megtalálhatók. Habár a vaszku-
láris kalcifikáció a csontképzéshez hasonló mechanizmussal
megy végbe, epidemiológiai vizsgálatok szerint a vázrend-
szerben és az érfalban történô osszifikáció között fordított ösz-
szefüggés áll fenn: a vaszkuláris kalcifikáció és az osteopo-
rosis paradox módon gyakran együtt fordul elô nemcsak CKD-
ben, hanem a teljes populáció tekintetében is [32, 33]. Ez fi-
gyelhetô meg posztmenopauzában lévô nôkben, ahol a csont-
vesztéssel párhuzamosan az erekben kalcifikált depozitumok
jelennek meg. Állatkísérletekben a csontreszorpciót gátló
szerek (pl. biszfoszfonátok, OPG, osteoclast vakuoláris H+-
ATP-áz-inhibitorok) érfali kalcifikációt gátló hatással is
rendelkeznek. Az osteoporosis kezelésében alkalmazott hu-
4. ábra
A vázrendszerben és az erekben történô mineralizáció szabályozása a RANK/RANKL/OPG rendszeren keresztül
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kalcifikáció krónikus vesebetegségben
mán gyógyszerek (pl. biszfoszfonátok) kedvezô hatással van-
nak a kardiovaszkuláris rendszerre is [34].
A vaszkuláris kalcifikáció és az osteoporosis között megfi-
gyelhetô szoros klinikai összefüggés a vaszkuláris rendszer és
csontanyagcsere közötti kapcsolatra hívja fel a figyelmet. Os-
teoporosis esetén a fokozott csontreszorpció következtében a
keringésben megemelkedik a Ca2+- és Pi-szint. A kalcifikációs
paradoxon legkézenfekvőbb magyarázata szerint a vázrend-
szerbôl felszabaduló Ca2+ és Pi táplálja az erek meszesedését
[5]. Úgy tûnik tehát, hogy ami elvész a vázrendszerbôl, az
megjelenik a vaszkulatúrában. A kiegyensúlyozott csontát-
épülés ugyanakkor gátolja a kalcifikációt, mivel a csontkép-
zés által felhasznált Ca2+ és Pi csökkenti azok hozzáférhetô-
ségét az erekben. Látszólag ellentmondás az, hogy CKD-ban
a PTH-overszuppresszió következtében kialakuló adinamikus
csontbetegségben, valamint az alumíniumtartalmú foszfát-
kötôk alkalmazása és D-vitamin-deficiencia nyomán kialakult
osteomalaciában az alacsony csontátépülés mellett is gyakori
a vaszkuláris kalcifikáció. Ez azzal magyarázható, hogy az
alacsony csontremodeling során csökken a csont Ca2+- és Pi-
felvétele, ezáltal nagyobb a keringésben a hozzáférhetô Ca2+
és Pi mennyisége (4. ábra).
A keringésben megjelenô Ca2+ és Pi nemcsak a hidroxi-
apatit-depozitumokat „táplálják”, hanem a VSMC-k osteo-
chondrogen differenciációját is serkentik. Elképzelhetô azon-
ban az is, hogy a vázrendszer és az erek mineralizációjának
szabályozásában lévô különbségek játszanak szerepet a kal-
cifikációs paradoxonban.
49
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
A RANK/RANKL/OPG szerepe
a vázrendszer szabályozásában
A RANK/RANKL/OPG szabályozó mechanizmus vaszkuláris
kalcifikációban betöltött szerepére egy nem várt megfigyelés
hívta fel a figyelmet: OPG-deficiens egerekben az osteopo-
rosis mellett jelentôs kalcifikáció fejlôdött ki a vaszkulaturá-
ban [35]. A TNF (tumor necrosis factor) szupercsaládba tar-
tozó RANKL-nak (receptor activator of nuclear factor kappa-B
ligand) fontos szerepe van a csontátépülés szabályozásában
[36]. A RANKL-ot osteoblastok, simaizomsejtek, T-lymphocy-
ták és csontvelôi stromasejtek expresszálják. Az osteoblastok
RANKL-termelése fokozott csontátépülés esetén jelentôs
mértékben megemelkedik. A RANKL a monocyta/makrofág
sejtvonalon (dendritikus sejtek, osteoclastprekurzorok, os-
teoclastok) megtalálható transzmembrán receptorhoz, a
RANK-hoz kötôdve különféle intracelluláris szignálokon ke-
resztül szabályozza a sejtek differenciációját, mûködését és
túlélését. A RANKL-ot egy szolúbilis receptor, az oszteopro-
tegerin (OPG) gátolja, melyet többek között az osteoblastok,
stromasejtek és kardiovaszkuláris sejtek expresszálnak. Az
OPG a RANKL-on kívül a proapoptotikus TRAIL-t (TNF-related
apoptosis-inducing ligand) is képes megkötni. A csontban a
RANKL-ot expresszáló osteoblast/stromasejtek elengedhe-
tetlenek a csontreszorpcióra képes osteoclastok differenciá-
lódásához, reszorpciós mûködéséhez és túléléséhez. A
RANKL/OPG arány szabályozza a csontátépülést és a nettó
csonttömeg alakulását. A RANKL/OPG arány kóros megvál-
tozása a vázrendszer patológiás elváltozásait eredményezi:
csontvesztés, megnövekedett csontformáció, csontremode-
ling-zavar (pl. rheumatoid arthritis, periprotetikus osteolysis,
osteopetrosis, Paget-kór). Számos, a csontanyagcserét be-
folyásoló szignál az osteoblast/stromasejtek RANKL-expresz-
sziójára hatva a RANKL/OPG arány megváltoztatásával fejtik
ki hatásukat. RANKL-expressziót fokozó hatású a D3-vitamin,
IL-1α, TNF-α, IL-6, IL-11, IL-17, kalcium, ösztrogén, TGF-β,
BMP2, míg a tartós PTH-szint-emelkedés, glükokortikoidok,
prosztaglandin E2, inzulinszerû növekedési faktor-1 (insulin-
like growth factor 1, IGF-1) és immunszuppresszív szerek
csökkentik képzôdését. A legújabb kutatási eredmények sze-
rint a RANK/RANKL/OPG tengely a vaszkulatúra szabályo-
zásában is fontos szerepet tölt be.
Kalcifikációs paradoxon OPG-deficiens
egérmodellben
OPG knockout (OPG−/−) egerekben az osteoporosis mellett
jelentôs mediát érintô kalcifikáció fejlődik ki az aortában és
a veseartériákban, amelyek az endogén OPG-expresszió he-
lyei normál körülmények között [35]. Az egerek kalcifikált
artériáiban a normál erekre nem jellemzô RANKL- és RANK-
expressziót mutattak ki, továbbá RANK+ osteoclastokra em-
50
lékeztetô sejtek jelenlétét figyelték meg a RANKL-ot ex-
presszáló sejtek (valószínûleg CVC-k) közvetlen közelében.
Az OPG−/− egerek transzgenikus OPG-szupplementáció-
jával megelôzhetô a vaszkuláris kalcifikáció, amennyiben a
kezelést már a gesztáció közepétôl megkezdik. Ezzel szem-
ben a postnatalis OPG-kezelés hatástalannak bizonyult [37].
Az osteoporoticus fenotípus kialakulása mind prae-, mind
postnatalis kezeléssel megelôzhetô. Ezekbôl az eredmények-
bôl arra következtethetünk, hogy az OPG-nek a kalcifikáció
kialakulásában protektív szerepe van, azonban a kialakult
vaszkuláris kalcifikációt nem képes visszafordítani.
AZ OPG más állatkísérletekben is protektív hatású volt a
kalcifikációval szemben: a paerenteralis OPG-kezelés gátolta
a warfarin vagy D-vitamin által indukált kalcifikációt patká-
nyokban [38]. ApoE knockout egerekben az OPG-inaktiváció
fokozta az erek meszesedését az OPG+/+ apoE−/− egerekhez
viszonyítva [39].
Összefoglalva tehát, az állatkísérletes eredmények sze-
rint az OPG szövetspecifikus hatású: a csontszövetben fokoz-
za, míg a vaszkulatúrában gátolja a mineralizációt.
Az OPG humángenetikai vonatkozásai
A humán OPG-deficienciát (homozigóta TNFRSF11B génde-
léció) fokozott csontátépülés jellemzi (juvenilis Paget-kór),
azonban nem jár vaszkuláris következményekkel [40]. Ezzel
szemben az OPG promoterének nukleotid polimorfizmusa
(T950C) carotisintima-vastagodással (a korai atherosclerosis
indikátora) és megnövekedett alkari véráramlással, tehát
olyan strukturális és funkcionális változásokkal jár, ami kar-
diovaszkuláris megbetegedésre hajlamosít [41]. Ezen kívül
két további, coronariabetegségekkel társuló OPG-polimorfiz-
mus ismeretes, amelyek közül az egyiket magasabb szérum-
OPG-szint is jellemezte [42].
RANKL-, RANK-, OPG-expresszió normál és
patológiás vaszkulatúrában
A vaszkulatúrában az endothelsejtek és a VSMC-k konstitutív
módon expresszálják az OPG-t, amelynek szintje viszonylag
magas az aortában és a veseartériákban [37, 43]. Ezzel szem-
ben a RANKL és a RANK általában nem mutatható ki a normál
erekben, azonban expressziójuk jelentősen megnő az athe-
roscleroticus laesiókban és kalcifikált erekben. Humán athe-
roscleroticus laesiókban a kalcifikált területek szélénél OPG-
és RANKL-expresszió detektálható, valamint RANK+ osteo-
clastszerû sejtek találhatóak a RANKL-ot expresszálló sejtek
szoros közelségében [44]. Összességében elmondható, hogy
az OPG a normál artériákban, míg a RANK és RANKL főként a
kalcifikált erekben mutatható ki.

A szérum OPG- és RANKL-szintje
és a vaszkuláris kalcifikáció összefüggései
A kardiovaszkuláris betegségekben és vaszkuláris kalcifiká-
cióban gyakran emelkedett szérum-OPG-szint mérhetô [43].
Posztmenopauzában lévô nôkben a csontvesztéssel párhu-
zamosan nô a szérum-OPG-szint. A szérum-OPG-szint jól kor-
relál a csontreszorpciós markerekkel, a szérum kalcium- és a
PTH-szintjével, ugyanakkor fordítottan korrelál a csontépítés
aktivitását jelzô oszteokalcinszinttel és a csontsûrûséggel.
Emelkedett OPG-szint figyelhetô meg idôsebb korban, nôk-
ben a menopauza elôtti idôszakban, diabetesben, valamint
hypertensio esetén. Az OPG-szint szignifikánsan magasabb
CKD-ban, és koncentrációja a vesefunkció romlásával párhu-
zamosan nô [45]. A szérum-OPG-szint pozitív korrelációt mu-
tat a szív koszorúér-betegségének súlyosságával [46]. Ezzel
szemben a szérum RANKL-szintje nem korrelál a kardiovasz-
kuláris megbetegedésekkel [43]. Fontos megjegyezni, hogy
a szérum-RANKL-szint mérésére alkalmas assay-k a szabad,
szolúbilis RANKL-ot mérik, az OPG-kötött, valamint a legaktí-
vabb transzmembrán formát nem.
Mind a szérum-OPG-szintben történô változások, mind az
állatkísérletes megfigyelések azt támasztják alá, hogy az
OPG-nek fontos szerepe van a vaszkuláris kalcifikáció pato-
mechanizmusában. Egyes elméletek szerint az atheroscle-
rosisos gyulladás következtében megnövekedô szérum-OPG-
szint a proatherogen RANKL ellensúlyozásaként kialakuló kom-
penzatórikus folyamat része.
A RANKL és OPG hatása a vaszkuláris sejtekre
In vitro vizsgálatok szerint a RANKL/OPG aránynak közvetlen
hatása is van a vaszkuláris sejtekre (összefoglalva Collin-
Osdoby által) [36] (4. ábra). Az inflammatoricus citokinek
fokozzák az endothelsejtek, VSMC-k és T-sejtek RANKL-ter-
melését. A RANKL fokozza az endothelsejtek túlélését, proli-
ferációját, kemotaktikus vándorlását és az angiogenezist. Fo-
kozza a monocyták endothelrétegen keresztüli transzmig-
rációját, valamint osteoclastokká történô differenciációját.
Közvetlenül és közvetve – a BMP-képzôdés és a monocyták
TNF-α-termelésének fokozásán keresztül – elôsegíti a VSMC-k
osteochondrogen differenciációját. Az osteochondrogen
VSMC-k RANKL-termelése következtében a RANKL/OPG arány
tovább nô, relatív OPG-hiány lép fel. Ezen kívül a RANKL a
monocyták MMP-9-aktivitásának fokozásával elôsegíti a
plakk instabilitását.
Az inflammatoricus citokinek az erekben konstitutív mó-
don expresszálódó OPG képzôdését is fokozzák, összessé-
gében azonban gyulladás hatására nô a RANKL/OPG arány.
Az OPG a proapoptotikus TRAIL megkötése által fokozza az
endothelsejtek túlélését, védelmi szerepe van endotheldisz-
funkció esetén és gátolja a VSMC-k fenotípusos átalakulását
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kalcifikáció krónikus vesebetegségben
a RANKL hatásának gátlásán keresztül. A RANK/RANKL/OPG
rendszer vaszkuláris kalcifikációban betöltött szerepének tel-
jes megértéséhez azonban még további kutatásokra van
szükség.
Visszafordítható-e a vaszkuláris
kalcifikáció? Osteoclastszerû sejtek
szerepe az érfalban
A vaszkuláris kalcifikáció visszaszorítása CKD-ban fôként az
ásványianyagcsere-zavar helyreállításán keresztül történhet.
A szekunder hyperparathyreosis kezelésében a legfontosabb
cél a hyperphosphataemia és hypocalcaemia minimalizálása
a hypercalcaemia és a PTH-overszuppresszió elkerülésével. Ez
orális foszfátkötôk, D-vitamin-analógok, calcimimetikumok
alkalmazásával, valamint a dializátum Ca2+-koncentrációjá-
nak optimalizálásával érhetô el.
A vaszkuláris kalcifikáció molekuláris mechanizmusának
megértése a jövôben olyan specifikus terápiák kifejlesztését
tenné lehetôvé, amely közvetlenül az érfalban történô kalci-
fikációs folyamatot célozná meg anélkül, hogy megzavarná a
vázrendszer és a fogak csontosodási folyamatait.
Fontos kérdés, hogy a vaszkuláris kalcifikáció prevenció-
ján és megállításán kívül lehetséges-e a már kialakult kalci-
fikált depozitumok eltávolítása. Fiziológiai körülmények kö-
zött ugyanis a hidroxiapatit erôsen oldhatatlan és stabil. Kal-
citriollal vagy warfarinnal elôidézett mediakalcifikáció patká-
nyokban a kalcitriol megvonását vagy K-vitamin-szupple-
mentációt követôen visszafordítható [47, 48]. ESRD bete-
gekben vesetranszplantációt követôen a kalcifikáció reverzió-
ja figyelhetô meg [49, 50]. Ezen megfigyelések azt támaszt-
ják alá, hogy létezik olyan endogén mechanizmus, amely al-
kalmas az ectopiás hidroxiapatit feloldására, ezáltal a már ki-
fejlôdött érfali kalcifikáció visszafordítására.
In vitro vizsgálatok szerint a VSMC-k osteochondrogen dif-
ferenciációja visszafordítható: az osteochondrogen fenotípu-
sú VSMC-k a tenyésztés során elvesztik osteochondrogen
markereiket, és visszanyerik kontraktilis fenotípusukat [51].
Ez azonban még nem elegendô a már kialakult hidroxiapatit-
depozitumok feloldására. Ahogy korábban már említettük, az
erek kalcifikált területein monocyta/makrofág sejtvonalba
tartozó, osteoclast fenotípusú sejtek jelenlétét mutatták ki.
Feltételezik, hogy ezeknek a sejteknek fontos szerepük van
az erek homeosztázisának fenntartásában és az extracellulá-
ris mineralizáció szabályozásában. Az „osteoclast elmélet”
szerint normál körülmények között az artériák falában – a
csontátépüléshez hasonlóan – az ásványi anyag depozíció és
reszorpció között finom egyensúly áll fenn, és az erek falá-
ban végbemenô kalcifikációs folyamatokhoz az itt jelen lévô
osteoblastszerû, valamint osteoclastszerû sejtek közötti egyen-
súly felborulása vezet [52, 53]. Ezt az elméletet támasztja alá
51
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
az az in vitro kísérlet, amelyben egéraorta simaizomsejtek
RANKL-expressziójának fokozása proteinkináz A-val stimulál-
ta a RAW264.7 egér monocyta/makrofág sejtvonal osteo-
clastokká történô differenciációját [54]. Ezen kívül a csont-
velôbôl származó osteoclastok képesek az aorta kalcifikált
elasztinjának demineralizálására in vitro és in vivo [55]. Fon-
tos megfigyelés, hogy bizonyos, a VSMC osteochondrogen
differenciációját indukáló faktorok, mint például a Pi és az
oxidált LDL, gátló hatással vannak az osteoclastogenesisre
[53, 56]. Saját nem publikált eredményeink szerint az athe-
roscleroticus plakkban is jelen lévô ferril-hemoglobin (a he-
moglobin oxidált, kovalensen keresztkötött formája) in vitro
gátolja az osteoclastdifferenciációt és a reszorpciós aktivitást.
Az osteoclastoknak a vaszkuláris kalcifikáció patomecha-
nizmusában betöltött szerepérôl azonban még kevés adat
található az irodalomban. Az, hogy a már kialakult hidroxi-
apatit-depozitumok eltüntetésében – a vázrendszerhez ha-
sonlóan – osteoclastszerû sejtek reszorpciós tevékenysége
játszik szerepet, még bizonyításra szorul. A jövô terápiás le-
hetôségei között szerepel a VSMC osteochondrogen átalaku-
lásának gátlása és az osteoclastok aktivitásának fokozása az
érrendszerben.
Köszönetnyilvánítás
Kutatócsoportunkat a TÁMOP-4.2.2.A-11/1/KONV-2012-
0045 számú „Vaszkuláris és kardiális kutatóhálózat: Az ér- és
a kardiovaszkuláris betegségek patomechanizmusai, diag-
nosztikái, farmakológiai befolyásolhatóságuk az alapkutatás
szintjén” címû pályázata és a Magyar Tudományos Akadémia
11003 számú pályázata támogatja. A munka a TÁMOP
4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 Nemzeti Kiválóság Program címû
kiemelt projekt által nyújtott személyi támogatással (Gy. Á.),
az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társ-
finanszírozásával valósult meg.
IRODALOM
[1] Foley RN: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in
chronic kidney disease. J Ren Care 2010; 36 (Suppl 1): 4-8.
[2] Menon V, Gul A, Sarnak MJ: Cardiovascular risk factors in
chronic kidney disease. Kidney Int 2005; 68: 1413–8.
[3] Moe SM: Vascular calcification and renal osteodystrophy
relationship in chronic kidney disease. Eur J Clin Invest 2006;
36 (Suppl 2): 51–62.
[4] Briet M, Burns KD: Chronic kidney disease and vascular
remodelling: molecular mechanisms and clinical implications.
Clin Sci (Lond) 2012; 123: 399–416.
[5] Moe SM, Chen NX: Mechanisms of vascular calcification in
chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (Suppl 2):
213-6.
[6] Demer LL, Tintut Y: Vascular calcification: pathobiology of a
multifaceted disease. Circulation 2008; 117: 2938–48.
[7] Bostrom K, Watson KE, Horn S, Wortham C, Herman IM, Demer
LL: Bone morphogenetic protein expression in human
atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993; 91: 1800–9.
52
[8] Giachelli CM, Bae N, Almeida M, Denhardt DT, Alpers CE,
Schwartz SM: Osteopontin is elevated during neointima
formation in rat arteries and is a novel component of human
atherosclerotic plaques. J Clin Invest 1993; 92: 1686–96.
[9] Collett GDM, Canfield, AE: Angiogenesis and pericytes in the
initiation of ectopic calcification. Circ Res 2005; 96: 930–8
[10] Johnson, RC, Leopold, JA, Loscalzo J: Vascular calcification:
pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res
2006; 99: 1044–59.
[11] Watson KE, Boström K, Ravindranath R, et al: TGF-beta 1 and
25-hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like vascular cells
to calcify. J Clin Invest 1994; 93: 2106–13.
[12] Holt C: Unfolded phosphopolypeptides enable soft and hard
tissues to coexist in the same organism with relative ease.
Curr Opin Struct Biol 2013; 23 (Suppl 3): 420-5.
[13] Neven E, De Schutter TM, De Broe ME, D’Haese PC: Cell
biological and physicochemical aspects of arterial calcification.
Kidney Int 2011; 79: 1166–77.
[14] Reynolds JL, Joannides AJ, Skepper JN, et al: Human vascular
smooth muscle cells undergo vesicle-mediated calcification in
response to changes in extracellular calcium and phosphate
concen- trations: a potential mechanism for accelerated
vascular calcification in ESRD. J Am Soc Nephrol 2004; 15:
2857–67.
[15] Shanahan CM: Mechanisms of vascular calcification in CKD-
evidence for premature ageing? Nat Rev Nephrol 2013; 9:
661–70.
[16] Jahnen-Dechent W, Heiss A, Schäfer C, Ketteler M: Fetuin-A
regulation of calcified matrix metabolism. Circ Res 2011; 108:
1494–509.
[17] Proudfoot D, Shanahan CM: Nanocrystals seed calcification in
more ways than one. Kidney Int 2011; 79: 379–82.
[18] Shanahan CM, Crouthamel MH, Kapustin A, Giachelli CM:
Arterial calcification in chronic kidney disease: key roles for
calcium and phosphate. Circ Res 2011; 109: 697–711.
[19] Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren O, et al: Circulating concent-
ration of FGF-23 increases as renal function declines in pa-
tients with chronic kidney disease, but does not change in
response to variation in phosphate intake in healthy volun-
teers. Kidney Int 2003; 64 (Suppl 6): 2272-9.
[20] Hu MC, Shi M, Zhang J, et al: Klotho deficiency causes vascular
calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2011;
22 (Suppl 1): 124-36.
[21] Nasrallah MM, El-Shehaby AR, Salem MM, et al: Fibroblast
growth factor-23 (FGF-23) is independently correlated to
aortic calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial
Transplant 2010; 25 (Suppl 8): 2679-85.
[22] Srivaths PR, Goldstein SL, Silverstein DM, et al: Elevated FGF 23
and phosphorus are associated with coronary calcification in
hemodialysis patients. Pediatr Nephrol 2011; 26 (Suppl 6):
945-51.
[23] Zhu D, Mackenzie NC, Millan JL, et al: A protective role for FGF-
23 in local defence against disrupted arterial wall integrity?
Mol Cell Endocrinol 2013; 372 (Suppl 1-2): 1-11.
[24] Shroff R: Phosphate is a vascular toxin. Pediatr Nephrol 2013;
28: 583–93.
[25] Giachelli CM: Vascular calcification: in vitro evidence for the
role of inorganic phosphate. J Am Soc Nephrol 2003; 14:
S300–S304.
[26] Villa-Bellosta R, Sorribas V: Phosphonoformic acid prevents
vascular smooth muscle cell calcification by inhibiting cal-
cium-phosphate deposition. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2009; 29: 761–66.

[27] House SJ, Potier M, Bisaillon J, et al: The non-excitable smooth
muscle: calcium signaling and phenotypic switching during
vascular disease. Pflugers Arch 2008; 456: 769–85.
[28] Alam MU, Kirton JP, Wilkinson FL, et al: Calcification is
associated with loss of functional calcium-sensing receptor in
vascular smooth muscle cells. Cardiovasc Res 2009; 81: 260–8.
[29] Yang H, Curinga G, Giachelli CM: Elevated extracellular calcium
levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in
vitro. Kidney Int 2004; 66: 2293–9.
[30] Cachofeiro V, Goicochea M, de Vinuesa SG, et al: Oxidative
stress and inflammation, a link between chronic kidney
disease and cardiovascular disease. Kidney Int Suppl 2008;
111: S4-9.
[31] Byon CH, Javed A, Dai Q, et al: Oxidative stress induces
vascular calcification through modulation of the osteogenic
transcription factor Runx2 by AKT signaling. J Biol Chem 2008;
283 (Suppl 22): 15319-27.
[32] Kiel D, Kauppila L, Cupples L, et al: Bone loss and the
progression of abdominal aortic calcification over a 25 year
period: the Framingham Heart Study. Calcif Tiss Int 2001; 68:
271–6.
[33] Lampropoulos CE, Papaioannou I, D’Cruz DP: Osteoporosis--a
risk factor for cardiovascular disease? Nat Rev Rheumatol
2012; 8: 587–98.
[34] Yavropoulou MP, Pikilidou M, Yovos JG: Anti-osteoporotic
drugs and vascular calcification: the bidirectional calcium
traffic. J Vasc Res 2014; 51 (Suppl 1): 37-49.
[35] Bucay N, Sarosi I, Dunstan C, et al: Osteoprotegerin- deficient
mice develop early onset osteoporosis and arterial calcifica-
tion. Genes Develop 1998; 12: 1260–8.
[36] Collin-Osdoby P: Regulation of vascular calcification by
osteoclast regulatory factors RANKL and osteoprotegerin. Circ
Res 2004; 95: 1046–57.
[37] Min H, Morony S, Sarosi I, et al: Osteoprotegerin reverses
osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents
vascular calcification by blocking a process resembing osteo-
clastogenesis. J Exp Med 2000; 192: 463–74.
[38] Price P, June H, Buckley J, Williamson M: Osteoprotegerin
inhibits artery calcification induced by warfarin and by vitamin
D. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1610–6.
[39] Bennett BJ, Scatena M, Kirk EA, et al: Osteoprotegerin inac-
tivation accelerates advanced atherosclerotic lesion progres-
sion and calcification in older ApoE-/- mice. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2006; 26 (Suppl 9): 2117-24.
[40] Whyte M, Obrecht S, Finnegan P, et al: Osteoprotegerin
deficiency and juvenile Paget’s disease. N Engl J Med 2002;
18: 175–184.
[41] Brandstrom H, Gerdhem P, Stiger F, et al: Single nucleotide
polymorphisms in the human gene for osteoprotegerin are
not related to bone mineral density or fracture in elderly
women. Calcif Tissue Int 2004; 74: 18–24.
[42] Soufi M, Schoppet M, Sattler A, et al: Osteoprotegerin gene
polymorphisms in men with coronary artery disease. J Clin
Endocrinol Metab 2004; 89: 3764-8.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Vaszkuláris kalcifikáció krónikus vesebetegségben
[43] Sattler A, Schoppet M, Schaefer J, Hofbauer L: Novel aspects
on RANK ligand and osteoprotegerin in osteoporosis and
vascular disease. Calcif Tiss Int 2004; 74: 103–106.
[44] Schoppet M, Al-Fakhri N, Franke F, et al: Localization of
osteoprotegerin, tumor necrosis factor-related apoptosis-in-
ducing ligand, and receptor activator of nuclear factor-B in
Monckeberg’s sclerosis and atherosclerosis. J Clin Endocrinol
Metab 2004; 89: 4104–12.
[45] Avbersek-Luznik I, Malesic I, Rus I, Marc J: Increased levels of
osteoprotegerin in hemodialysis patients. Clin Chem Lab Med
2002; 40: 1019–23.
[46] Venuraju SM, Yerramasu A, Corder R, Lahiri A: Osteoprotegerin
as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular
mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2049–61.
[47] Bas A, Lopez I, Perez J, et al: Reversibility of calcitriol-induced
medial artery calcification in rats with intact renal function. J
Bone Miner Res 2006; 21 (Suppl 3): 484-90.
[48] Schurgers LJ, Spronk HM, Soute BA, et al: Regression of
warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of
vitamin K in rats. Blood 2007; 109 (Suppl 7): 2823-31.
[49] Moe SM, O’Neill KD, Reslerove M, et al: Natural history of
vascular calcification in dialysis and transplant patients.
Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 2387–93.
[50] Stompor T, Pasowicz M, Sulowicz W, et al: Trends in coronary
artery calcification in peritoneal dialysis and transplant
patients. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 3205–6.
[51] Speer MY, Li X, Hiremath PG, Giachelli CM: Runx2/Cbfa1, but
not loss of myocardin, is required for smooth muscle cell
lineage reprogramming toward osteochondrogenesis. J Cell
Biochem 2010; 110 (Suppl 4): 935-47.
[52] Doherty TM, et al: Rationale for the role of osteoclast-like cells
in arterial calcification. FASEB J 2002; 16: 577–82.
[53] Massy ZA, Mentaverri R, Mozar A, et al: The pathophysiology
of vascular calcification: are osteoclast-like cells the missing
link? Diabetes Metab 2008; 34 (Suppl 1): S16–20.
[54] Tseng W, Graham LS, Geng Y, et al: PKA-induced receptor
activator of NF-kappaB ligand (RANKL) expression in vascular
cells mediates osteoclastogenesis but not matrix calcification.
J Biol Chem 2010; 285: 29925–31.
[55] Simpson CL, Lindley S, Eisenberg C, et al: Toward cell therapy
for vascular calcification: osteoclast-mediated demineraliza-
tion of calcified elastin. Cardiovasc Pathol 2007; 16: 29–37.
[56] Demer L, Tintut Y: The roles of lipid oxidation products and
receptor activator of nuclear factor-κB signaling in athero-
sclerotic calcification. Circ Res 2011; 108: 1482–93.
(Dr. Gyetvai Ágnes, Debreceni Egyetem, Klinikai Központ,
Belgyógyászati Intézet, Nephrológiai Tanszék, Vaszkuláris
Biológiai Kutatólaboratórium. 4032 Debrecen, Nagyerdei krt.
98., e-mail: gyetvaia@internal.med.unideb.hu)
53
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

Autoimmun urticaria

IRINYI BEATRIX1, GYIMESI EDIT2, SZEGEDI ANDREA1

1
Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Bôrgyógyászati Klinika és Bôrgyógyászati Allergológia Tanszék
2
Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék

Az autoimmun urticaria a krónikus urticaria betegcsoport 30%-át képviseli. Az autoimmun urticariás betegek klinikai tü-
netei általában súlyosabbak, éjszaka vagy hajnalban jelentkeznek, gyakran oedema is kíséri a csalánkiütéseket. Jellemzô,
hogy egyéb autoimmun betegségek is társulhatnak az autoimmun urticariához. A kórkép diagnosztikája nem könnyû, a
saját szérum teszt mellett az „arany standard”-nak számító hisztaminfelszabadulási és CD63-expressziós teszt is szükséges
a diagnózis pontosításához. Az autoimmun urticaria kezelésében a ciclosporin- és omalizumabterápia hatékony megoldást
jelenthet.

Kulcsszavak: autoimmun urticaria, CD63 assay, autológ szérum bôrteszt, antihisztamin-terápia, ciclosporinkezelés

AUTOIMMUNE URTICARIA

Autoimmune urticaria can be diagnosed in 30% of all chronic urticaria cases. Clinical manifestations of autoimmune urti-
caria patients are usually more severe, hives occur at night or at dawns and symptoms are often accompanied by edema.
The association of other autoimmune diseases is also characteristic. The diagnosis of autoimmune urticaria is not easy, in
addition to the autologue serum skin test the "gold standard" histamine release assay and the CD63 expression assay are
also required to define the diagnosis. In the management of autoimmune urticaria cyclosporine and omalizumab can be
effective.

Keywords: autoimmune urticaria, CD63 assay, autologue serum skin test, antihistamine therapy, cylosporin therapy

A krónikus urticariában (KU) szenvedô betegek jellemzô tü-
netei a legalább 6 héten keresztül testszerte megjelenô csa-
lánkiütések, amelyek sok esetben hónapokon, éveken át meg-
figyelhetôk, és ehhez még az arcon vagy végtagokon kiala-
kuló oedema is társulhat. A nemritkán elôforduló kórkép a
populáció 0,1–3%-át érinti, és a betegek életminôségében a
rohamszerûen jelentkezô csalánkiütések, valamint a kínzó
viszketések jelentôs romlást eredményeznek. A KU hetero-
gén etiológiájú, komplex bôrbetegség, kezelése jelentôs ne-
hézséget jelent. A betegséget különbözô immunológiai és
nem immunológiai faktorok válthatják ki, de sok esetben a
valódi elindító tényezôt (okot) nem ismerik fel.
Az utóbbi 30 évben számos klinikai megfigyelés és kísér-
letes adat támasztotta alá, hogy a KU csoportban elkülönít-
hetô egy új krónikus urticaria csoport, az autoimmun urticaria
(AIU) [1]. Még ma is vitatott kérdés, hogy ez a kórkép való-
ban autoimmun betegségnek tekinthetô-e, vagy csak má-
sodlagosan társulnak hozzá immunológiai tényezôk. Több bi-
zonyíték szól amellett, hogy az AIU valódi antitestek által
közvetített autoimmun betegség. A funkcionális antitestek
szérumszintje korrelál a betegség súlyosságával, az antites-
tek eltávolítása után (plazmaferézis) pedig a betegek tünet-
mentessé válnak. Az autoimmun eredet (szemlélet) mellett
szól továbbá az is, hogy súlyosabb KU-ban szenvedô betegek
B- és T-sejtjein emelkedett Bcl-2-expressziót tudtak kimu-
tatni. A Bcl-2-protein megvédi a sejteket az apoptózistól, se-
gíti a sejt túlélését és proliferációját. A p21 Ras jelátviteli út-
vonal, amely szerepet játszik a T-sejt receptor és IL-2-recep-
tor aktivációjában, AIU-ban is károsodott, hasonlóan egyéb
autoimmun betegségekhez [2].
Az AIU klinikai tünetei
A klinikai kép alapján nem lehet egyértelmûen elkülöníteni
az AIU-t a KU többi formájától (1. ábra). A megfigyelések és
a klinikai vizsgálatok szerint az AIU tünetei súlyosabbak, a
csalánkiütések általában éjszaka vagy a hajnali órákban je-
lentkeznek, arcon, szemhéjakon, nyelven, olykor gégén ki-
alakult duzzanatok is kísérhetik a bôrtüneteket. Az AIU be-
tegekben nôi dominanciát figyeltek meg [3], és HLA-DRB1-
asszociációt írtak le [4]. Az AIU-ban az urticák fennállási ideje
általában több óra, de a 24 órát nem haladja meg. A csalán-
kiütések nyom nélkül múlnak el, majd ugyanazon a helyen

54

1. ábra
Az AIU klinikai megjelenése
vagy a test bármely részén ismételten jelentkeznek. A laesi-
ók mérete általában 1–10 cm lehet, színük élénk hyperaemi-
ás, olykor porcelánszínû. Éles szélûek, gyakran anularis, gyû-
rûszerû alakzatot mutatnak, általában kissé elôemelkednek a
bôr szintjébôl.
Az urticaria súlyosságának mérésére az urticaria score in-
dex szolgál. A Breneman és mtsai által alkalmazott urticaria-
indexet vagy annak módosított formáját érdemes használni a
KU és az AIU súlyosságának megállapítására [5]. A skála a
laesiók lokalizációjának, méretének, fennállási idejének, az
epizódok gyakoriságának és a viszketés intenzitásának leírá-
sára szolgál. A mindennapi klinikai gyakorlatban talán köny-
nyebben alkalmazható urticaria súlyossági indexet (USS =
Urticaria Severity Score) írt le Zuberbier és munkacsoportja,
akik a viszketés és a csalánkiütések mérete alapján határoz-
ták meg az urticaria súlyosságát [6].
Ezen klinikai eltérések segítségével azonban nem állít-
ható fel biztosan az AIU diagnózisa, csak azt tudjuk megálla-
pítani, hogy a beteg KU-ban szenved. Az autoimmun kórfor-
ma elkülönítéséhez megbízható és lehetôleg könnyen kivite-
lezhetô diagnosztikus módszerek szükségesek.
Az AIU diagnosztikája
Az AIU diagnosztikája összetett feladat. Grattan és mtsai már
1986-ban leírták, hogy a KU-s betegek többségében (58%) a
saját szérum intracutan beadása után a betegség aktív
szakaszában urtica jelentkezik, míg a beteg tünetmentes idô-
szakában ez nem figyelhetô meg [7]. Hide számolt be arról,
hogy a KU-s betegek egy részének szérumában a nagy affini-
tású Fcε-receptor I α-lánca ellen (FcεRIα) termelôdô IgG tí-
pusú autoantitestek (is) találhatók, amelyek egészségesek
bazofil sejtjeibôl hisztaminfelszabadulást váltottak ki in vitro
[8]. Ezen autoantitestek jelenlétének és patogenetikai szere-
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Autoimmun urticaria
pének vizsgálata a KU kutatásának új irányvonalát jelölte
meg [9, 10]. A KU csoporton belül elkülönített AIU csoportra
tehát jellemzô, hogy a betegek szérumában a nagy affinitású
FcεRIα-lánc elleni (30–40%) vagy ritkább esetben (5–10%)
az IgE-molekula elleni autoantitestek keringenek [8, 10]. Az
anti-IgE nagy affinitással köti az IgE-molekulát, ezért a
szérum-IgE-szint alacsonyabb a többi immunglobulinhoz
képest, mivel az IgE döntôen kötött formában található. Az
FcεRI elleni anitestek egy része az IgE-molekulával már telí-
tett receptorokhoz is képes kötôdni [11]. Bizonyítást nyert,
hogy ezek az IgG1- és IgG3-alcsoportba tartozó patogén an-
titestek a perifériás vér bazofil granulocytáinak, ill. a szöveti
hízósejtek sejtfelszíni FcεRI-receptoraival keresztkötéseket
létrehozva hisztaminfelszabadulást idéznek elô, és ennek a
folyamatnak a mértékét a komplement jelenléte jelentôsen
fokozza [12, 13].
Az AIU diagnosztikájában ma már rutinszerûen használják
a saját szérum bôrtesztet (autologous serum skin test =
ASST), amely szûrômódszernek számít a mindennapi klinikai
gyakorlatban.
Autológ szérum bôrteszt (ASST)
Ez az in vivo bôrteszt a szérum autoreaktivitását igazolja, de
nem azonosítja a betegek autoantitestjeit. Az autoreaktivitás
utalhat a funkcionális anti-FcεRIα autoantitestek, az anti-IgE
antitestek, ill. egyéb, jelenleg nem azonosított szérumfaktorok
jelenlétére. Ennek a funkcionális módszernek elônye, hogy
gyors és könnyen kivitelezhetô. A beteg vérének centrifugá-
lása után (500 g fordulatszámon, 15 percig) a felülúszót, amely
a beteg saját széruma, egy intracutan bôrteszt formájában az
alkarjába fecskendezzük, pozitív és negatív kontroll mellett, és
30 perc múlva értékeljük a reakciót. Pozitívnak tekinthetô a
teszt, amennyiben a szérum beadásának helyén a negatív
kontrollt legalább 1,5 mm-rel meghaladó méretû urtica jelent-
kezik (2. ábra). A teszt szenzitivitása közel 70%-os, specificitása
pedig 80%-os. ASST-pozitivitást az aktív KU-s betegek 50–60%-
ában lehet kimutatni, de a fizikai urticariás betegeknél vagy
egészséges kontrolloknál az ASST negatív [14]. Gyakran pozitív
eredményt lehet kimutatni olyan betegeknél is, akik többféle
nem szteroid gyulladáscsökkentôre (NSAID) érzékenyek [15].
Az álpozitív reakciók számának csökkentésére egyes szerzôk
javasolták az ASST kivitelezését 1/10 hígítású szérummal [16].
Munkacsoportunk a Szegedi Bôrklinikával együttmûködve ki-
mutatta, hogy a hígított szérummal végzett ASST ugyan kismér-
tékben növelheti a szenzitivitást, ugyanakkor azonban jelen-
tôsen csökkenti a teszt specificitását, így alkalmazása nem java-
solt az AIU diagnosztikájában [17].
Mivel az ASST-t csak szûrôtesztként fogadja el az iroda-
lom, az AIU definitív diagnózisához további megerôsítô vizs-
gálatok, egyéb funkcionális vagy kötôdési próbák elvégzése
szükséges (1. táblázat).
55
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

Kötôdési tesztek

Az FcεRIα elleni autoantitestek meghatározására immuno-

blot eljárást is szoktak használni [14, 19]. A rekombináns
FcεRIα fehérjét poliakrilamid gélben futtatják, majd elektro-
mos áram segítségével nitrocellulóz membrán felületre viszik
át (blot). A vizsgálandó szérumokkal történô inkubálás után
az FcεRIα által megkötött anti-FcεRIα immunglobulint enzim-
mel jelzett antihumán IgG-vel reagáltatják, és a reakciót a
megfelelô szubsztrát segítségével teszik láthatóvá. Az eljárás
elônye, hogy könnyen alkalmazható, hátránya azonban,
hogy a kereskedelemben nem elérhetô, gyakran ad álpozitív
és álnegatív eredményt, és a módszer használata során el-
vesznek a konformációs epitópok.
A másik kötôdési teszt az ELISA-módszer, amelynek során
rekombináns módon elôállított, albuminhoz kötött FcεRIα
antigént használnak a szérum autoantitestjeinek célpontjai-
2. ábra ként. A vizsgálat elônye, hogy érzékeny, kvantitatív, sok min-
Pozitív ASST. ta mérhetô. Hátránya, hogy szintén adódhatnak álnegatív és
K = kontroll (NaCl), Se = a beteg álpozitív eredmények, a kereskedelemben szintén nem ér-
saját széruma, H = hisztamin hetô el, és méri a nem funkcionális antitesteket is. Vagyis
sem a Western blot, sem az ELISA-módszer nem különbözteti
meg a funkcionális hisztaminfelszabadító autoantitesteket a
1. táblázat. Az AIU diagnosztikája során alkalmazható
nem funkcionális autoantitestektôl, továbbá rendkívül idô-
módszerek
igényes eljárásnak számítanak [20]. Alkalmazásuk az AIU ru-
tin diagnosztikájában nem terjedt el sem a klinikai gyakor-
I. Funkcionális tesztek II. Kötôdési tesztek
latban, sem a kutatólaboratóriumokban (1. táblázat).

1. Autológ szérum bôrteszt 1. Western blot

2. Bazofil granulocyta 2. ELISA
hisztaminfelszabadulási teszt Bazofil sejt felszíni CD63 kimutatása
3. Hízósejtekbôl történô
hisztaminfelszabadulás mérése A funkcionális IgE vagy FcεRI elleni autoantitestek gyors és
4. β-hexózaminidáz-felszabadulás megbízható kimutatására alkalmasnak bizonyult a Gyimesi
vizsgálata patkány bazofil és munkatársai által beállított új áramlási citometriás mód-
leukaemia sejtvonalból szer, a bazofil sejt felszíni CD63-expresszió kimutatásán ala-
5. Bazofil sejt felszíni CD63- puló próba (CD63 assay), amit sikeresen alkalmaztak az AIU
expresszió vizsgálata diagnózisának pontosítására [21] (1. táblázat). A CD63-mole-
kula egy tetramer fehérje, melyet a nyugvó bazofil leukocy-
ták nem expresszálnak, de aktiváció után nagy intenzitással
fokozódik megjelenésük a sejtfelszínen. Az AIU-s betegek
Funkcionális tesztek autológ szérumával történt inkubációt követôen az antitestek
kötôdése után a donor bazofil sejtek felszínén a CD63-mole-
A gyakorlatban az egyik leggyakrabban használt funkcionális kula expressziója figyelhetô meg. Kettôs jelölést alkalmaztak:
módszer a bazofil granulocyta hisztaminfelszabadulási teszt az anti-IgE monoklonális antitestekkel megjelölték a bazofil
(histamine release assay, HR). Jelenleg ez a legáltalánosab- sejteket, míg az anti-CD63 monoklonális antitesttel a bazofi-
ban elfogadott eljárás az autoantitestek kimutatására AIU- lek közül azokat jelölték meg, melyek felszínükön CD63 akti-
ban. Bár az eljárás idôigényes és nehéz a standardizálása, vációs markert expresszáltak, vagyis aktivált állapotba kerül-
mégis „arany standard”-nak említi az irodalom. A módszer tek. Áramlási citofluoriméterrel a kettôs pozitív sejteket hatá-
azon alapul, hogy az AIU-s betegek szérumában keringô rozták meg, így detektálták az aktivált bazofil sejtek száza-
funkcionális autoantitestek hisztaminfelszabadulást váltanak lékos arányát.
ki egészséges egyének izolált bazofil granulocytáiból, mely- Munkacsoportunk pozitív korrelációt mutatott ki a bazofil-
nek méréséhez az ELISA- vagy RIA-technikát alkalmaznak sejt CD63-expressziós vizsgálat és az ASST eredménye között
[18] (1. táblázat). [21]. De Swerdt és mtsai szintén jó korrelációt találtak az

56

ASST és a CD63-expressziós vizsgálat között AIU-s betegek-
ben. Kimutatták, hogy a szérumok IgG-frakciója felelôs a
CD63-expresszióban megnyilvánuló aktivációért, és javasol-
ták az ASST és a CD63-expressziós teszt együttes alkalmazá-
sát az AIU diagnosztikájában [22]. Kapott eredményeink
alapján az ASST mellett megerôsítô módszerként javasoltuk,
és alkalmaztuk a CD63–assay-t az AIU diagnosztikájában,
mely alternatívaként szolgálhat a HR-teszt mellett, azon la-
boratóriumok számára, ahol az áramlási citometria módszere
rendelkezésre áll [21]. A CD63-assay AIU diagnosztikájában
való alkalmazásának pozitív megítélését bizonyítja, hogy a
legújabb nemzetközi közlemények is elfogadják és alkal-
mazzák [23, 24].
Munkacsoportunk az „arany standard”-nak számító HR és
a CD63 sejtfelszíni expressziós módszer között is jó korrelá-
ciót detektált [25].
AIU és társuló betegségek
Az AIU, mint szervspecifikus autoimmun betegség, nem érint
egyéb szerveket, a keringô IgG típusú ellenanyagok csak a
bôrben okoznak csalánkiütéseket. Ugyanakkor gyakran társul
egyéb típusú autoimmun betegségekkel. Ennek megfelelôen
az AIU-s betegek anamnézisében gyakran elôfordul autoim-
mun thyreoiditis, vitiligo, anaemia perniciosa, rheumatoid
arthritis, coeliacia, I. típusú diabetes [26]. Klinikai vizsgála-
taink során tanulmányoztuk 109 AIU-s beteg egyéb társuló
betegségeit. Megfigyeléseink szerint az AIU-s betegek több
mint fele említett kórelôzményében valamely más autoim-
mun betegséget, leggyakrabban autoimmun thyreoiditis
(44,6%), rheumatoid arthritis (4,2%) és vitiligo (17%) fordult
elô [27]. Ezek az adatok jól korrelálnak az irodalomban közölt
eredményekkel [28]. Egyéb betegségek, mint gyógyszeral-
lergia, asthma bronchiale, allergiás rhinitis és ekzema
együttes elôfordulását nem említi az irodalom, és mi sem ta-
pasztaltuk ezen kórképek együttes jelenlétét nagyobb gya-
korisággal AIU esetén, mint az egyéb KU-s betegekben.
Az AIU kezelése
Az AIU-s betegek kezelése nem könnyû feladat. Számos
többlépcsôs terápiás terven alapuló protokoll létezik, melybôl
a beteg klinikai tüneteinek (kiterjedés, súlyosság) megfele-
lôen érdemes a kezelést kiválasztani [29, 30, 31]. Elsô lépés-
ként valamennyi AIU-s betegnél hisztaminreceptor-antago-
nistát alkalmazhatunk. A betegeknek elôször alacsony dózi-
sú, nem szedatív hatású, második generációs H1-receptor-
antagonistát javaslunk. Amennyiben a kezelésre nem reagál-
tak megfelelôen, az antihisztamin dózisát érdemes emelni
napi 2–4-szeres dózisra, amit nemzetközi ajánlások is java-
solnak [31]. A magasabb terápiás adag hatástalansága (nem
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Autoimmun urticaria
megfelelô hatékonysága) esetén kombináltan alkalmazha-
tunk szedatív és nem szedáló H1-receptor-gátlót, valamint
szedatív H1-receptor-blokkolót H2-receptor-antagonistával. A
terápiát eredménytelennek tekinthetjük, amennyiben a szub-
jektív panaszok változatlanok, vagy az urticaria score össz-
pontszáma kevesebb, mint 50%-kal csökkent. Az antihisz-
taminkezelés hatástalansága esetén rövid ideig alacsony
vagy közepes dózisú per os kortikoszteroidot (methylpred-
nisolon 32 mg/nap, 5 naponta 4 mg-mal csökkentve) is lehet
alkalmazni. A kortikoszteroid elsôsorban az LPR (late phase
reaction = késôi fázisú reakció) során kialakult gyulladást
csökkenti. Jól ismertek a hosszú távú kortikoszteroidterápia
mellékhatásai, ezért csak a rövid ideig való alkalmazás ja-
vasolt, kb. 4–8 hétig [32]. Amennyiben az AIU-s betegeknél
ez a kezelés sem redméyezi a betegség javulását, akkor cic-
losporin-A-kezelést alkalmazhatunk 3 mg/kg/nap kezdô dó-
zissal. A gyógyszer 3–5 mg/kg/nap dózissal adható 3–4 hó-
napon keresztül a teljes tünetmentesség eléréséig, valamint
az azt követô tünetmentes idôszakban is. A ciclosporin-A
szedése alatt érdemes kontrollálni a vesefunkciót, valamint
rendszeresen szükséges ellenôrizni a vérnyomást is [33].
Emellett több irodalmi közlés is beszámol a plazmaferézis
[34], és a nagy dózisú intravénás immunlobulin jótékony
hatásáról AIU esetén [35, 36]. Számos megfigyelés leírja a
leukotréinantagonisták, a hydroxychloroquin, a sulfasalazin
és az omalizumab jótékony hatását terápiarezisztens AIU-s
betegek terápiájában [37–40]. Hazánkban off label indiká-
cióval alkalmazhatók a fenti készítmények az antihisztami-
nok és szteroidok kivételével, amelyekhez külön engedély is
szükséges. Ugyancsak kivételt képez az omalizumab, amely-
nek alkalmazását a napokban engedélyezték krónikus spon-
tán urticariában (2. táblázat).
Az urticaria patomechanizmusa alapján jól ismert, hogy
számos mediátor, citokin és eikozanoid is fontos szerepet tölt
be az allergiás folyamatban. Az utóbbi évtizedek fontos
gyógyszerkutatási törekvése olyan készítmények létreho-
zása, melyek a leukotriének és citokinek keletkezését és fel-
szabadulását blokkolják, így ezek is hatékony gyógyszerek
lehetnek a csalánkiütés kezelésében.
Következtetések
Az utóbbi évtizedben számos megfigyelés bizonyította, hogy
a KU csoporton belül elkülöníthető egy új csoport, az AIU. A
klinikai megfigyelések alapján az AIU súlyosabb klinikai
tünetekkel jár, gyakran angioedema is kíséri a bôrtüneteket,
vagyis magasabb urticaria score értékkel jellemezhetô. Az
AIU szignifikánsan gyakoribb társulását észlelik egyéb auto-
immun betegségekkel. Több bizonyíték szól amellett, hogy
az AIU valódi antitestközvetített autoimmun betegség. Ko-
rábban az ASST szolgált az AIU diagnosztizálására, melyrôl
bebizonyosodott, hogy csak szûrôtesztként alkalmazható, és
57
 ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
ki kell egészíteni egyéb funkcionális tesztekkel. A HR mérése
az autoantitesttel rendelkezô betegek diagnosztikájára al-
kalmasnak bizonyult, sôt „arany standard” eljárásnak tekintik
a mai napig is. Vizsgálataink során sikeresen alkalmaztuk és
vezettük be a CD63-expresszión alapuló bazofil granulocyta
aktivációs tesztet az AIU diagnosztikai eljárásai közé. További
eredményeink alapján bebizonyítottuk, hogy szignifikáns
korrelációt mutat a HR-teszttel, így a HR mellett javasoltuk
alkalmazását az AIU diagnosztikájában.
Az AIU kezelésében az antihisztaminok a megszokott dó-
zisban kevésbé hatékonyak, leggyakrabban emelt dózisú an-
tihisztamin, szisztémás szteroidkezelés vagy egyéb immun-
szuppresszív terápia ad kellô javulást.
Köszönetnyilvánítás: A munka elvégzéséhez a TÁMOP
4.2.2.A-11/1/ KONV-2012-0023 ,,VÉD-ELEM” pályázat (Új
Magyarország Fejlesztési Terv és European Social Fund and
European Regional Developmet Fund) és OTKA K81381 nyúj-
tott segítséget.
IRODALOM
[1] Grattan CEH: Autoimmun urticaria. Immunol. Allergy Clin N
Am, 2004; 24: 163-181.
[2] Confino-Cohen R, Aharoni D, Goldberg A, et al: Evidence for
aberrant regulation of the p21Ras pathway in the PBMC of
patients with chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immu-
nol, 2002; 109: 349-356.
[3] Buss YA, Garrelfs UC, Sticherling M: Chronic urticaria-witch
clinical parameters are pathogenetically relevant? A retro-
spective investigation of 339 patients. J Dtsch Dermatol Ges
2007; 5: 22-27.
[4] O’Donnell BF, O’Nell CM, Francis DM, et al: Human leukocyte
antigen class II associations in chronic idiopathic urticaria. Br J
Deramtol 1999; 140: 853-858.
[5] Breneman D, Bronsky EA, Bruce S, et al: Cetirizine and aste-
mizole therapy for chronic idiopathic urticaria: a double-blind,
placebo-controlled, comparative trial. J Am Acad Dermatol,
1995; 33: 192-198.
[6] Zuberbier T, Asero R, Bindslevensen C, et al: EAACI/GA2LEN/
EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of
urticaria. Allergy 2009; 64: 1417–1426.
[7] Grattan CEH, Wallington TB, Warin RP: A serological mediator
in chronic idiopathic urticaria – a clinical, immunological and
histological evaluation. Br J Dermatol 1986; 114; 583-590.
[8] Hide M, Francis DM, Grattan CEH, et al: Autoantibodies against
the hight affinity IgE receptor as a cause of histamine release
in chronic urticaria. N Engl J Med 1993; 328: 1599-1604.
[9] Hide M, Francis, DM, Grattan CEH, et al: The pathogenesis of
chronic idiopathic urticaria: new evidence suggests an auto-
immune basis and implications for treatment. Clin Exp Allergy
1992; 24: 624-627.
[10] Fiebiger E, Hammerschmid F, Stingl G, Maurer D: Anti-FcεRIα
autoantibodies in autoimmune-mediated disorders. J Clin In-
vest 1998; 101: 241-251.
[11] Grattan CEH, Sabroe RA, Greaves MW: Chronic urticaria. J Am
Acad Dermatol 2002; 46: 645-657.
[12] Kikuchi Y, Kaplan AP: A role for C5a in augmenting IgG-de-
58
pendent histamine release from basophils in chronic urticaria.
J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 114-118.
[13] Soundararajan S, Kikuchi Y, Joseph K, Kaplan A: Functional
assessment of pathogenic IgG subclasses in chronic auto-
immune urticaria. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 815-821.
[14] Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM, et al: Classification of anti-
FcεRIα and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic
urticaria and correlation with disease severity. J Allergy Clin
Immunol 2002; 110: 492-499.
[15] Asero R, Tedeschi A, Lorini M: Autoreactivity is highly pre-
valent in patients with multiple intolerances to NSAIDs. Ann
Allergy Asthma Immunol 2002; 88: 468-472.
[16] Husz S, Mihályi L, Dobozy A: Diagnosztikus problémák
autoimmun urticarában. Bôrgyógyászati és Venerológiai
Szemle 2004; 80: 15-18.
[17] Irinyi B, Gyimesi E, Garaczi E, et al: Extended diagnostic value
of autologous serum skin test and the basophil CD63
expression assay in chronic urticaria. Br J Dermatol 2013; 168:
656-658.
[18] Kikuch Y, Kaplan AP: Mechanisms of autoimmun activation of
basophil in chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:
1056-62.
[19] Fiebiger E, Maurer D, Holub H, et al: Serum IgG autoantibodies
directed against the α chain of FcεRI: a selective marker and
pathogenetic factor for a distinct subset of chronic urticaria
patients? J Clin Invest 1995; 96: 2606-2612.
[20] Sabroe RA, Grattan CEH, Francis DM, et al: The autologous
serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic
idiopathic urticaria. Br J Dermatol 1999; 140: 446-452.
[21] Gyimesi E, Sipka S, Dankó K, et al: Basophil CD63 expression
assay on highly sensitised atopic donor leukocytes-a useful
method in chronic autoimmune urticaria. Br J Dermatol 2004;
151: 388-396.
[22] De Swerdt A, Keybus CVD, Kasran A, et al: Detectation of
basophil-activating IgG autoantibodies in chronic idiopathic
urticaria by induction of CD63. J. Allergy Clin Immunol, 2005;
116: 662-667.
[23] De Swerdt A, Keybus CVD, Kasran A, et al: Detectation of
basophil-activating IgG autoantibodies in chronic idiopathic
urticaria by induction of CD63. J Allergy Clin Immunol 2005;
116: 662-667.
[24] Ebo DG, Sainte-Laudy J, Bridts CH, et al: Flow-assisted allergy
diagnosis: current applications and future perspectives.
Allergy 2006; 61: 1028-1039.
[25] Szegedi A, Irinyi B, Gál M, et al: Significant correlation bet-
ween the CD63 assay and the histamine release assay in
chronic urticaria. Br J Dermatol 2006; 155: 67-75.
[26] Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M, et al: EAACI taskforce
position paper: evidence for autoimmune urticaria and
proposal for defining diagnostic criteria. Allergy 2013; 68: 27-
36.
[27] Irinyi B, Széles Gy, Gyimesi E, et al: Krónikus urticariában
végzett klinikai és laboratóriumi vizsgálatok. Bôrgyógy Ven Sz
2009; 85: 3-10.
[28] Caproni M, Volpi W, Giomi B, et al: Chronic idiopathic and
chronic autoimmune urticaria: clinical and immunopatholo-
gical features of 68 subjects. Acta Derm Venerol, 2004; 84:
288-290.
[29] Wardhana DEA: Chronic autoimmune urticaria. Acta Med
Indones 2012; 44: 165-174.
[30] Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al: EAACI/
GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria.
Allergy 2009; 64: 1427-1443.

[31] Sheikh J: Advances in treatment of chronic urticaria. Immunol.
Allergy Clin N Am, 2004; 24: 317-334.
[32] Asero R, Tedeschi A: Usefulness of a short course of oral
prednisone in antihistamine- resistant chronic urticaria: a ret-
rospective analysis. J Investig. Allergol Clin Immunol, 2010;
20: 386-390.
[33] Boubouka CD, Charissi C, Kouimintzis D, et al: Treatment of
autoimmune urticaria with low-dose cyclosporin A: A one-
year follow-up. Acta. Derm. Venereol., 2011; 91: 50-54.
[34] Grattan CEH, Francis DM, Slater NGP, Greaves MW: Plasóma-
pheresis for severe unremitting chronic urticaria. Lancet 1992;
339: 1078-1080.
[35] Pereira C, Tavares B, Carrapatoso I, et al: Low-dose intra-
venous gammaglobulin in the treatment of severe auto-
immuneurticaria. Eur Ann Allergy Clin. Immunol 2007; 39:
237-242.
[36] O’Donnell BF, Barr RM, Kobza-Black AK, et al: Intravenous
immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria. Br J Der-
matol, 1998; 138: 101-106.
ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK / REVIEW ARTICLES
Autoimmun urticaria
[37] Godse KV: Chronic urticaria and treatment options. Indian J
Dermatol, 2009; 54: 310-312.
[38] Shahar E, Bergman R, Guttman-Yassky E, Pollack S: Treatment
of severe chronic idiopathic urticaria with oral mycophenolate
mofetil in patients not responding to antihistamines and/or
corticosteroids. Int J Dermatol 2006; 45: 1224-1227.
[39] McGirt LY, Vasagar K, Gober LM, et al: Successful treatment of
recalcitrant chronic idiopathic urticaria with sulfasalazine. Arch
Dermatol 2006; 142: 1337-1342.
[40] Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ., et al: Treatment of chronic
autoimmune urticaria with omalizumab. J. Allergy Clin. Im-
munol., 2008; 122: 569-573.
(Dr. Irinyi Beatrix, Debreceni Egyetem Általános Orvostudo-
mányi Kar, Bôrgyógyászati Klinika és Bôrgyógyászati Aller-
gológia Tanszék, 4012, Debrecen, Nagyerdei krt. 98., e-mail:
irinyib@gmail.com)
59

A rheumatoid arthritis kezelése szintetikus és biológiai
betegségmódosító gyógyszerekkel
(Az EULAR terápiás ajánlásának 2013-as megújítása)
SZEKANECZ ZOLTÁN, SZAMOSI SZILVIA
Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék
A gyulladásos reumatológiai betegségek, így a rheumatoid
arthritis (RA) jelentôs terhet rónak a betegre, az egészség-
ügyi ellátórendszerre és a társadalomra. A mozgáskorláto-
zottság és a társbetegségek, elsôsorban a megnövekedett
cardio- és cerebrovascularis kockázat, a szekunder daganat-
képzôdés és a másodlagos csontvesztés miatt az RA-s betegek
várható élettartama akár 3–6 évvel rövidebb lehet az átlag-
populációhoz képest [1]. Az RA diagnosztikája és kezelése év-
tizedekig nagyrészt empirikus volt. Egyértelmûvé vált azon-
ban, hogy az arthritisek kezdete utáni elsô 3 hónap (nagyon
korai arthritis) kiemelten fontos a betegség prognózisa, a struk-
turális károsodások kialakulása szempontjából. A modern és
érzékeny diagnosztikai eljárások (pl. ACPA laboratóriumi
teszt) megjelenése vezetett az 1987-es klasszifikációs krité-
riumrendszer teljes megújításához, amelyre 23 évet kellett
várni. Ez a kritériumrendszer döntôen a klinikai tünetekre és
a laboreltérésekre (autoantitestek és gyulladásos markerek)
épül [2]. Ezt hamarosan követte a hypertonia, diabetes ke-
zeléséhez hasonló „célirányos terápia” (treat-to-target, T2T)
reumatológiába ültetése [3, 4], amely azután a 2010-ben
publikált, az EULAR által kiadott új, mind a szintetikus, mind
a biológiai terápiát magába foglaló terápiás irányelvek meg-
születésében csúcsosodott ki [5]. A 2010-es ajánlás 3 vezérlô
elv és 15 konkrét meghatározás formájában fogalmazta meg
az RA kezelésére vonatkozó iránymutatást, melyet emlékez-
tetôül az 1. táblázat mutat. A hazai szakmai kollégiumi mód-
szertani ajánlás legutóbbi, 2011-es verziója [1] már ezen új
EULAR ajánlás fôbb megállapításait tükrözte.
A reumatológia és immunológia ugrásszerû fejlôdésére
jellemzô, hogy a XXI. század nagy áttöréseit (érzékeny képal-
kotók, ACPA-tesztek, biológiai terápia) töretlen további meg-
újulás jellemzi. Bizonyos régi gyógyszerek (pl. aranysók) el-
tûntek, míg újabb célzott terápiás eljárások (elsô biohason-
lók, szintetikus célzott terápiás szerek) jelentek meg, vagy
állnak bevezetés elôtt. Az eltelt évek bebizonyították, hogy
amíg a 2010-es ajánlás gyakorlatilag feleslegesnek vélte a
szintetikus betegségmódosító (DMARD) szerek kombinálását,
ez a 2013-as útmutatóban ismét visszatért. Másrészt, több is-
meretre tettünk szert a gyógyszeres kezelés leépítése vo-
natkozásában. És amíg 2010-ben úgy látszott, van olyan rossz
prognózisú betegcsoport, akiknél a biológiai terápia akár szin-
tetikus DMARD elôtt, elsô vonalban is bevezetést nyerhet,
TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE
EULAR 2013
2013-ban úgy tûnt, ez igazából nem jelent terápiás elônyt.
Elmondható tehát, hogy 3 esztendô alatt számos olyan újabb
tapasztalatra tettünk szert, amelyek indokolttá tették a terá-
piás ajánlás megújítását.
Mivel a 20 oldalas, rendkívül részletes új ajánlás [6] talán
nem mindenki számára emészthetô, most egy jelentôsen rö-
vidített formában tekintjük át a 2010-es ajánláshoz (1. táb-
lázat) képest észlelhetô új nómenklatúrát (2. táblázat) és az
új ajánlásokat (3. táblázat). Végül bemutatjuk az EULAR mun-
kabizottság által felvetett, a közeljövôben megválaszolásra
váró kérdéseket (4. táblázat).
Új nómenklatúra bevezetése
Miután korábban csak szintetikus DMARD-ok, illetve a célzott
terápia keretében csupán fehérjetermészetû biologikumok
álltak rendelkezésre, és gyakorlatilag minden elérhetô szer
innovatív (originátor) volt, egyszerûen szintetikus (sDMARD)
és biológiai DMARD-okról (bDMARD) beszéltünk [5]. Azóta
egyrészt az EMA által törzskönyvezésre került az elsô bioha-
sonló készítmény, továbbiak állnak fejlesztés alatt, és egyes
nem EU országokban már piacra került az elsô szintetikus cél-
zott terápiás szer (tofacitinib), ezért új elnevezésrendszer ke-
rült bevezetésre (2. táblázat). Eszerint a szintetikus szerek
(sDMARD) csoportján belül a konvencionális DMARD-okat
(MTX, SSZ, LEF, CsA stb.) ezután konvencionális, szintetikus
DMARD-oknak (csDMARD), míg a célzott (targeted) terápiára
alkalmas DMARD-okat célzott, szintetikus DMARD-oknak
(tsDMARD) nevezzük; ez utóbbi csoportba egyelôre a tofaci-
tinib került. Az originátor biologikumokkal (boDMARD) szem-
ben meghatározásra került a biohasonlók (biosimilar) cso-
portja is (bsDMARD) [6, 7].
Vezérlô elvek
A 2013-as ajánlás három vezérlô elve nagyjából megfelel a
2010-eseknek, de több pontosítás történt.
1. Az RA kezelése a legmagasabb színvonalú legyen, és a
reumatológus és beteg közös döntésén alapuljon.
61
 TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2013. V. évfolyam, 3. szám

1. táblázat. Az EULAR 2010-es terápiás irányelvei [5]*

Vezérlô elvek:
1. Az RA kezelését elsôsorban reumatológusok végezzék.
2. A kezelést a legoptimálisabb stratégiával, a beteg beleegyezésével kell végezni.
3. A kezelés költséghatékonyságát mindig mérlegelni kell.

Ajánlások:
1. A diagnózis megállapítását követôen a szintetikus betegségmódosító terápiát haladéktalanul el kell kezdeni (1a, A).
2. Mindenképpen remisszió vagy LDA elérése a cél minden betegben, ameddig ezt el nem érjük, gyakran (1–3 havonta) igazí-
tani és monitorozni kell a kezelést (1b, A).
3. Aktív RA-ban a methotrexat (MTX) az elsô választás (1a, A).
4. MTX-ellenjavallat vagy toxicitás esetén leflunomid (LEF), sulfasalazin (SSZ) vagy injekciós arany adása javasolt (1a, A).
5. DMARD-naiv betegekben, a kortikoszteroid adásától függetlenül, inkább monoterápia, mintsem kombináció adása javasolt (1a, A).
6. A kezelés kezdetén kis dózisú kortikoszteroid kezelés (a bázisszer mellett adva) fokozza a hatékonyságot, de a szteroid adag-
ját a klinikai választól függôen mielôbb csökkenteni kell (1a, A).
7. Ha az elsô bázisterápiával a cél nem érhetô el, és rossz prognosztikai faktorok állnak fenn, biológiai terápia, rossz prognózis hiá-
nyában másik bázisszerre váltás ajánlott (5, D).
8. Amennyiben a beteg nem reagál egyik vagy másik szintetikus immunszuppresszív szerre, a kortikoszteroid adásától függet-
lenül, biológiai terápiát kell kezdeni: valamelyik TNF-α-gátló lehet az elsô választás, MTX-szel kombinálva (1b, A).
9. Az elsô TNF-α-gátló kudarca esetén másik TNF-α-gátló, rituximab (RTX), tocilizumab (TCZ) vagy abatacept (ABT) javasolt (1b, A).
10. Refrakter, súlyos RA esetén, amennyiben a fenti szintetikus bázisszerek és biologikumok kontraindikáltak, kivételes esetben
azathioprin (AZA), ciclosporin A (CsA) vagy nagyon ritkán cyclophosphamid (CPH) is adható (1a, B).
11. Minden betegnél intenzív monitorozás szükséges, flexibilis terápiaváltással (1b, B).
12. Amennyiben a beteg tartós remisszióban van és már a kortikoszteroidokat is elhagytuk, a biológiai szer adagja is csökkent-
hetô, különösen, ha a beteg kombinációban szintetikus bázisszert szed tovább (3b, B).
13. További, hosszú távú remisszió esetén a szintetikus bázisszer adag csökkentése is megkísérelhetô, a beteg és orvos közös
döntése alapján (4, C).
14. Nagyon rossz prognózis esetén elsôként is biológiai szer és MTX kombinációja indítható (2b, C).
15. A követés és terápiamódosítás során a betegségaktivitás mellett figyelni kell a strukturális károsodásra (radiológiai progresz-
szió), a társbetegségekre és a biztonságra (3b, C).

* A tudományos evidenciák szintjei és az ajánlások ereje:

Evidenciaszintek
1a: Randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise
1b: Randomizált, kontrollált vizsgálat
2a: Kontrollált, de nem randomizált vizsgálat
2b: Kvázikísérletes vizsgálat
3: Nem kísérletes, leíró tanulmány (összehasonlító, korrelációs és eset-kontroll tanulmányok)
4: Szakértôi bizottsági beszámoló vagy vélemény, illetve elismert szaktekintélyek klinikai tapasztalata
5 Különösebb bizonyíték nélküli ajánlás

Az ajánlás ereje:
A: 1-es kategóriájú bizonyíték
B: 2-es kategóriájú bizonyíték vagy 1-es kategóriájú bizonyíték extrapolációja
C: 3-as kategóriájú bizonyíték, illetve 1-es vagy 2-es kategóriájú bizonyíték extrapolációja
D: 4-es kategóriájú bizonyíték, illetve 2-es vagy 3-as kategóriájú bizonyíték extrapolációja

A közös döntés kiemelten fontos, ezért a 2010-es aján-

2. táblázat. A DMARD szerek új nómenklatúrája [7]
Szintetikus DMARD konvencionális
(pl. MTX, SSZ, LEF)
célzott (targeted)
(pl. TOF)
Biológiai DMARD originátor (eredeti)
biohasonló (similar)
láshoz képest ez a pont került elôre. A „legmagasabb színvo-
csDMARD nal” lényegében ezen irányelvek betartását jelenti.
tsDMARD
2. Az RA-t elsôdlegesen reumatológusok kezeljék.
boDMARD
bsDMARD Ugyanaz, mint 2010-ben, de az „elsôdlegesen” szó felve-
ti, hogy a társszakmák szerepe fontos, fôleg a társbetegsé-

62
 TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE

EULAR 2013
3. táblázat. Az EULAR 2013-as terápiás irányelvei [6]*

Vezérlô elvek:
1. Az RA kezelése a legmagasabb színvonalú legyen, és a reumatológus és a beteg közös döntésén alapuljon.
2. Az RA-t elsôdlegesen reumatológusok kezeljék.
3. Az RA jelentôs egyéni, orvosi és társadalmi terhet jelent, amelyeket a kezelô reumatológusnak mind mérlegelnie kell.

Ajánlások:
1. A DMARD kezelést az RA diagnózisának felállításakor haladéktalanul meg kell kezdeni (1a, A).
2. A kezelés során minden betegben a remisszió vagy az alacsony betegségaktivitás (LDA) az elérendô cél (1a, A).
3. Aktivitás idején sûrû monitorozás (1–3 havonta) szükséges; ha a terápia megkezdését követô legkésôbb 3 hónapon belül
nincs javulás, vagy legkésôbb 6 hónapon belül nem érjük el a célt, terápiamódosítás szükséges (2b, B).
4. Aktív RA-ban az MTX lehetôleg az elsô vonalbeli kezelés része legyen (1a, A).
5. MTX-ellenjavallat (vagy korai intolerancia) esetén elsô vonalban SSZ vagy LEF alkalmazását kell megfontolni (1a, A).
6. DMARD-naiv betegekben, a kortikoszteroid alkalmazásától függetlenül csDMARD monoterápia vagy kombinációs kezelés
ajánlott (1a, A).
7. A kis dózisú kortikoszteroid kezelés, egy vagy több csDMARD szerrel együtt adva, a kezdeti terápiás szakasz része legyen;
maximálisan 6 hónapig alkalmazzuk, és a klinikai választól függôen olyan gyorsan le kell építeni, ahogy lehetséges (1a, A).
8. Ha az elsô DMARD kezeléssel nem sikerül a kitûzött célt elérnünk, rossz prognosztikai faktorok hiányában másik csDMARD
szerre váltsunk; rossz prognosztikai tényezôk mellett bDMARD adása javasolt (5, D).
9. MTX-re és/vagy más csDMARD-ra (kortikoszteroiddal vagy anélkül) elégtelenül reagáló betegben bDMARD (TNF-gátló,
abatacept vagy tocilizumab, speciális esetekben rituximab) adása ajánlott MTX-szel együtt (1b, A).
10. Ha az elsô bDMARD hatástalan, másik bDMARD szerre kell váltani; ha az elsô TNF-gátló hatástalan, egy másik TNF-gátlóra
vagy más támadáspontú biologikumra válthatunk (1a, A).
11. A tofacitinib (TOF) csak a bDMARD hatástalansága után javasolt (1b, A).
12. Tartós remisszióban levô betegben, a kortikoszteroid leépítését követôen, a bDMARD leépítése megfontolható, különösen ak-
kor, ha mellette csDMARD kezelés is folyik (2b, B).
13. Hosszú távú remisszió esetén a csDMARD nagyon óvatos leépítése is megkísérelhetô, a beteg és orvos közös döntése alapján
(4, C).
14. Minden terápiamódosítás alkalmával a betegségaktivitás mellett a radiológiai progressziót, a társbetegségeket és biztonsá-
gossági szempontokat is mérlegelni kell (3b, C).

* A rövidítések magyarázata a szövegben és az 1. táblázatban. A bizonyítékok szintjeit és az ajánlások erejét lásd az 1. táblázatban.

gek vonatkozásában. Emellett az orvosok mellett a szakdol-
gozók munkájának fontosságára is felhívja a figyelmet.
3. Az RA jelentôs egyéni, orvosi és társadalmi terhet jelent,
amelyeket a kezelô reumatológusnak mind mérlegelnie
kell.
A korábbi ajánlásban csak a költséghatékonyság szerepelt.
Egyértelmû, hogy ma már egyre több, a terápiákat összeha-
sonlító vizsgálat van (fôleg a biologikumok esetében). A bio-
hasonlók pedig költséghatékonyabb megoldást jelentenek. Ezért
a terápia vezetésekor a beteg egyéni érdekeit, az orvosi szem-
pontokat és a társadalmi elvárásokat is figyelembe kell venni.
egyértelmûen törlésre került, mert a széles terápiás paletta
miatt ezen szereket már alig alkalmazzuk. (A CPH kapcsán
felmerült, hogy speciális esetekben, pl. vasculitis, adhatjuk).
A korábbi 11-es pont az intenzív monitorozásra vonatozott,
ez ma már evidensnek tekinthetô, ezért külön pontot nem
igényel. Végül, a korábbi 14-es pont szólt arról, hogy rossz
prognózisú betegségben biologikummal is kezdhetjük a ke-
zelést, ez azonban szakmailag és költséghatékonyság szem-
pontjából mégsem megalapozott.
A 2013-as ajánlásba bekerült két új pont: a 3. pont, mely
a flexibilis terápiamódosításra, és a 11. pont, amely a tofaci-
tinibre (TOF) vonatkozik. A többi pont megfogalmazása válto-
zott, és a számozás az új ajánlásban a 4–10. pont közt eggyel
eltolódott a korábbi ajánláshoz képest (1. és 3. táblázat).

Ajánlások 1. A DMARD kezelést az RA diagnózisának felállításakor

Az új ajánlás 14 pontból áll a korábbi 15-höz képest: 3 aján-
lást töröltek, kettôt pedig újonnan vettek be.
A 2010-es ajánlásból törölt 3 pont a következô: a korábbi
10-es pont, amely az AZA, CsA alkalmazására vonatkozott,
haladéktalanul meg kell kezdeni.
A 2010-es terápiás ajánlás megjelenésekor az új klasz-
szifikációs kritériumok még folyamatban voltak. Ez az ajánlás
már utal arra, hogy a 2010-es, klinikai tüneteken és labor-

63
 TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

4. táblázat. Megválaszolásra váró kérdések [6]*

1. MTX monoterápia hatástalansága után csDMARD vagy bDMARD + MTX kombináció a megfelelô választás? Megfelelôen meg-
fogalmazott végpontokkal és mintaszám-kalkulációval folytatott összehasonlító klinikai vizsgálat szükséges.
2. A MTX + SSZ + antimaláriás tripla kombinációt összességében „három különbözô csDMARD”-nak kell tekinteni, vagy egyetlen
csDMARD stratégiának?
3. Melyik a kortikoszteroid-leépítés legjobb stratégiája?
4. Tartósan fennálló RA-ban mi a maximálisan 10 mg/nap dózisú tartós (>6 hónap) kortikoszteroid-kezelés elôny/hátrány egyen-
súlya?
5. Mennyi ideig alkalmazhatunk kis dózisú kortikoszteroid-kezelést, hogy az elônyös legyen, de kockázat ne legyen?
6. Korai RA-ban a bDMARD + MTX vagy MTX + kortikoszteroid kezelés hatékonyabb?
7. Bár jelenleg törölték, de a késôbbiekben választandó stratégia-e az elsô vonalbeli bDMARD + MTX indukciós kezelés, amely
után 6–12 hónappal a bDMARD leépíthetô? Ez a stratégia, mely elsôsorban TNF-gátlók esetén jön szóba, alkalmazható-e TCZ
és ABT esetén?
8. A TOF hatékonyságát és biztonságosságát tekintve, TOF után alkalmazhatók-e a biologikumok, illetve a TOF biztonsággal alkal-
mazható-e ABT, TCZ vagy RTX után is?
9. Mennyire hasonlíthatók össze az egyes biologikumok egymással, illetve TOF-fal?
10. Az RTX-en túl a többi biologikum esetén van-e különbség a hatékonyságban szeropozitivitást, illetve -negativitást tekintve?
11. A célérték elérése után, a bDMARD leépítése során a dózisredukció, illetve az alkalmazási frekvencia csökkentése egyformán
hatékony stratégia?
12. Igaz-e, hogy azon betegekben, akiknél MTX-kezeléssel nem értük el a célt, és rossz prognózisúak, a bMARD + MTX-re váltás
elônyösebb, mint másik csDMARD adása?
13. Igaz-e, hogy az alacsony rizikójú betegekben viszont a csDMARD-ra váltás ugyanolyan hatékony lehet, mint a bDMARD adása?
14. Meghatározhatók-e már a különbözô típusú DMARD-ok terápiás hatékonyságát jelzô biomarkerek?
15. Mely tényezôk alapján lehet a rizikóstratifikációt legjobban elvégezni?
16. Mely tényezôk jelezhetik elôre a bDMARD-ok leépítésének sikerességét?
17. Ha a remisszió célpontú, illetve LDA célpontú terápiás stratégiákat összevetjük, milyen nagy a kétféle stratégia klinikai,
strukturális és funkcionális hatékonysága közti különbség?
18. Hogy lehet a biologikumok immunogenitása alapján magyarázni, hogy az immunogén és nem immunogén szerek klinikai
vizsgálatokban hasonlóan hatékonyak?
19. Mennyire jó a betegek adherenciája a bDMARD kezeléshez, és mennyire lehet a hatásvesztést az adherencia csökkenésével
összefüggésbe hozni?
20. A szérum gyógyszerszintjének és gyógyszerellenes antitest szintjének mérése hasznos-e a klinikai gyakorlatban?
21. Milyen fokú javulást kell észlelnünk 3 hónapos kezelés után annak érdekében, hogy 6 hónap után elérjük a terápiás célt?
22. Mennyi ideig javasolt a tartós kortikoszteroid-kezelés hozzáadása RA-ban?
23. Jobban meg kell ismernünk a kortikoszteroidok genomiális és nongenomiális hatásait, hogy elônyeit és hátrányait megért-
hessük.
24. A kortikoszteroid-kezelés kapcsán az idôzítést, a cirkadián ritmust jobban be kell építenünk a gyakorlatba, illetve innovatív
kortikoszteroidok és szteroidreceptor-modulátorok kifejlesztése szükséges.
25. További lehetôségek szükségesek az arany standard MTX mellékhatásainak, fôleg a szubjektív intolerancia csökkentésére.
26. További, regiszterekbôl származó, hosszú távú biztonságossági adatok szükségesek a nem TNF-gátló biologikumok és a TOF
vonatkozásában.
27. A TCZ monoterápia ugyanolyan hatékony, mint más bDMARD szerek és MTX kombinációja?
28. Ha a tartós (>6 hónap) remissziót az új ACR/EULAR definíció alapján határozzuk meg, ilyen tartós remisszió esetén mennyire
sikeres a bDMARD és sDMARD szerek leépítése?

* A rövidítések magyarázata a szövegben és az 1. táblázatban.

vizsgálatokon alapuló klasszifikációt kell használni (képalko-
tók nem szükségesek a diagnózis felállításához). Az ajánlás-
ból a „szintetikus” szót törölték.
2. A kezelés során minden betegben a remisszió vagy az
alacsony betegségaktivitás (LDA) az elérendô cél.
A korábbi (2010-es) 2-es pontot kettébontották új 2. és 3.
pontra, hogy a treat-to-target (T2T) fontosságát hangsúlyoz-
zák, és a monitorozásra vonatkozó korábbi megállapítást
külön tárgyalják. Ugyancsak fontos, hogy a 2010-es terápiás
ajánlás idején a remissziót a DAS28 alapján (DAS28 <2,6)
definiálták. Az EULAR és ACR remissziós kritériumrendszerét
késôbb közölték [8, 9]. Bár az elsôsorban klinikai vizsgála-
tokban bevált új remissziós kritériumokat több helyrôl kritika
érte, úgy tûnik, az a mindennapi gyakorlatban is alkalmaz-

64

ható [9, 10]. Másrészt, az EULAR bizottság elismerte, hogy a
remisszió fôleg korai, rövid fennállású RA-ban reális cél, míg
több éve, évtizede tartó betegségben inkább az LDA lehet az
elérendô cél.
3. Aktivitás idején sûrû monitorozás (1–3 havonta) szük-
séges; ha a terápia megkezdését követô legkésôbb 3
hónapon belül nincs javulás, vagy legkésôbb 6 hónapon
belül nem érjük el a célt, terápiamódosítás szükséges.
A 2010-es ajánlás 2. pontjának második fele külön pontba
került. Lényegében ugyanazt tartalmazza, kezdetben frek-
ventált monitorozást, majd a célpont elérése után ritkább
(6–12 havonkénti) követést. A napi gyakorlathoz és realitás-
hoz az is közelebb áll, hogy a remissziót nem feltétlenül kell
3 hónapon belül elérni. A 3 hónapos vizit csak a javulás meg-
ítélésére szolgál, a remisszió/LDA mint cél elérése 6 hónapig
kitolható. Megfogalmazták azt is, hogy az MTX dózisának
„feltitrálása”, optimalizálása (25–30 mg/hét) néhány hét
alatt meg kell, hogy történjen, és a maximális dózist legalább
8 hétig kell alkalmazni.
4. Aktív RA-ban az MTX lehetôleg az elsô vonalbeli kezelés
része legyen.
Az elôzô ajánláshoz képest változatlan. A „része kell, hogy
legyen” arra utal, hogy bár az MTX monoterápiában is igen
hatékony, kortikoszteroiddal vagy más csDMARD-dal kombi-
nálható. Az „aktív RA” arra utal, hogy aktivitás (DAS28 >3,2,
CDAI >10 vagy SDAI >11) esetén mindenképpen szükséges az
MTX. Néhány beteg LDA esetén nem igényel fenntartó MTX-
kezelést, más csDMARD is alkalmazható. Figyelembe kell ven-
ni a folsav-szupplementációt és azt is, hogy a betegekben a
MTX maximális hatása akár 4–6 hónap múlva alakul ki. Ezért
szükséges a maximális dózist legalább 8 hétig alkalmazni
(lásd 3. pont), mielőtt az MTX-et hatástalannak ítélnénk.
5. Az MTX ellenjavallat (vagy korai intolerancia) esetén el-
sô vonalban SSZ vagy LEF alkalmazását kell megfontolni.
Ugyanez a pont szerepelt a korábbi ajánlásban is. Az SSZ és
LEF továbbra is kiváló MTX-alternatívák. Új eredmény, hogy az
SSZ terhességben is biztonságos. Eltérés a korábbiakhoz ké-
pest, hogy bár a bizottság továbbra is hisz az injekciós arany
hatásosságában, mivel a szer sok országban már nem érhetô
el, az aranysókat törölték az ajánlásból. Az antimaláriás sze-
reket viszont ajánlják, fôleg kombinációban. Ezek a szerek rá-
adásul metabolikus, cardiovascularis profiljuk szempontjából
igen kedvezôek, és terhességben is biztonságosak. Azért nem
kerültek be kifejezetten az ajánlási pontba, mert radiológiai
progresszióra gyakorolt hatásuk nem egyértelmû. Az MTX
esetében a „korai intolerancia” (6 héten belül) azért került
be így, mert ez így ellenjavallatot képez, nem pedig az MTX-
kezelés hatástalanságát.
TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE
EULAR 2013
6. DMARD-naiv betegekben, a kortikoszteroid alkalmazá-
sától függetlenül, csDMARD monoterápia vagy kombi-
nációs kezelés ajánlott.
A 2010-es ajánlás hasonló, annak 5. pontjához képest
annyi a változás, hogy korábban a DMARD monoterápiát egy-
értelmûen elônyben részesítették a kombinációhoz képest. A
2010-es ajánlás megjelenése óta azonban megjelent számos
nagy, fôleg skandináv vizsgálat, amelyekben a kombinált
csDMARD kezelés hatékonyabbnak bizonyult a monoterá-
piánál, sôt bizonyos vizsgálatokban a csDMARD kombinációja
biologikumokkal hasonló hatékonyságot mutatott. Ezért a
kombinációs kezelés „elôtérbe hozása” indokolt még akkor
is, ha az említett kombinációs vizsgálatok esetében helyen-
ként metodológiai kritikák merültek fel. Újabb vizsgálatok
pedig azt is igazolták, hogy az MTX monoterápiáról bDMARD-
ra váltás szignifikánsan hatékonyabb, mint a kombinált
csDMARD-ra váltás. Összességében tehát a kombinált kezelés
a monoterápia alternatívája, de valószínûleg a bDMARD ke-
zelés hatékonyságát nem éri el.
7. A kis dózisú kortikoszteroid kezelés egy vagy több
csDMARD szerrel együtt adva, a kezdeti terápiás szakasz
része legyen; maximálisan 6 hónapig alkalmazzuk, és a
klinikai választól függôen olyan gyorsan le kell építeni,
ahogy lehetséges.
A kis dózisú kortikoszteroid-kezelés a korábbi ajánlásban
(ott 6. pont) is szerepel, de itt erôsebb pozíciót nyert. Míg
2010-ben csak annyit közöltek, hogy a kortikoszteroid-
kezelés „elônyt jelenthet”, 2013-ban konkrétan javasolják,
hogy a kortikoszteroid (7,5 mg prednizolonekvivalens vagy
kevesebb naponta) az elsô vonalbeli terápiás stratégia része
legyen. A kortikoszteroidok együtt adása mind a csDMARD-
ok, mind a bDMARD-ok hatékonyságát (klinikai és struk-
turális) potencírozza, akár végig kis dózisban, akár magas dó-
zissal kezdve és leépítve (COBRA protokoll). A kortikoszteroid
monoterápiát nem javasolják, kivéve nagyon speciális
eseteket, amikor semmilyen DMARD nem adható. Az időbeni
megszorítás a biztonságosság miatt került be az ajánlásba.
Végülis az átmeneti (bridging), maximum 6 hónapig alkal-
mazott, és mielôbb leépítendô szteroidkezelés tűnik bizton-
ságosnak. Az ajánlás (sajnos) nem érinti az intraarticularis
kezelést.
8. Ha az elsô DMARD kezeléssel nem sikerül a kitûzött célt
elérnünk, rossz prognosztikai faktorok hiányában másik
csDMARD szerre váltsunk; rossz prognosztikai tényezôk
mellett bDMARD adása javasolt.
A korábbi ajánláshoz képest jobban hangsúlyozzák a rizi-
kóstratifikációt (magas gyulladásos aktivitás, ACPA szeropo-
zitivitás, korai strukturális károsodás). Alacsony rizikó esetén
váltás (nem „switch” hanem „change”) másik csDMARD-ra
65
 TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
javasolt. Ez magába foglalja a monoterápiát vagy kombiná-
ciót is, és arra is kitér, hogy az elsô csDMARD hatására több
beteg magas rizikócsoportból alacsonyba kerülhet (aktivitás-
csökkenés, szeronegatívvá válás). Magas rizikó esetén egy-
értelmûen bDMARD javasolt.
9. MTX-re és/vagy más csDMARD-ra (kortikoszteroiddal
vagy anélkül) elégtelenül reagáló betegben bDMARD
(TNF-gátló, abatacept vagy tocilizumab, speciális ese-
tekben rituximab) adása ajánlott MTX-szel együtt.
Az a korábbiaknak megfelel, hogy amennyiben a
csDMARD kezelés nem hoz javulást 3 hónap múltán, és a cél
6 hónap alatt sem érhetô el, bDMARD javasolt. Korábban
azonban az ajánlás (annak ellenére, hogy egyes szerek alkal-
mazási elôíratában más szerepelt) fôleg a TNF-gátlókat java-
solta elsô vonalban a felgyûlt nagyobb tapasztalat miatt. Az
eltelt 3 évben azonban a többi biologikum kapcsán is nagyon
sok információ gyûlt össze, így 2013-ban szükséges lett ezen
új adatok birtokában a korrekció. Az új ajánlás már nem tar-
talmaz preferenciát az elsô vonalbeli biologikumokra vonat-
kozólag, egyaránt választhatók elsô bDMARD-ként a tocilizu-
mab, abatacept és a TNF-α-gátlók. A rituximab (RTX) eseté-
ben idôközben megjelentek elsô vonalbeli adatok (hazánk-
ban off-label), és bizonyos állapotok (demyelinisatiós beteg-
ség, korábbi lymphoma, latens tbc) a TNF-gátló adását ellen-
javallják. Ezért került be a „speciális esetekben RTX” megfo-
galmazás. Ráadásul jelenleg az RTX a legolcsóbb bDMARD.
Bár a pontban nem jelenik meg, a bizottság megemlíti a bio-
hasonlókat is (bsDMARD). Az elsô infliximab biohasonlót (CT-
P13) az FDA regisztrálta, és hamarosan több országban beve-
zetik. RA-ban ez a szer hasonló klinikai profillal rendelkezik,
mint az originátor. Az ajánlásban az is szerepel, hogy mind-
egyik TNF-gátló MTX-szel kombinációban javasolt, mivel kli-
nikai vizsgálatokban a kombináció hatékonyabbnak bizo-
nyult, miközben semelyik TNF-gátló, sem pedig az ABT vagy
az RTX monoterápiában nem hatékonyabb az MTX monote-
rápiánál. Egyedül a TCZ esetében igazolódott, hogy monote-
rápiában hatékonyabb az MTX-nél. A TCZ monoterápiában
ráadásul hatékonyabbnak bizonyult az ADA monoterápiánál
is. Összességében azonban további vizsgálatok arra utalnak,
hogy a TCZ monoterápia elsôsorban a klinikai indikátorokat
(DAS28) tekintve hatékonyabb az MTX-nél vagy ADA
monoterápiánál. A strukturális és funkcionális paraméterek
vonatkozásában a TCZ-MTX kombináció az igazán hatékony.
Összességében tehát mindegyik bDMARD MTX-szel kombi-
nálva javasolt, amennyiben monoterápia szükséges, akkor a
TCZ rendelkezik elônnyel. Végül, mint láttuk, a bDMARD-dal
való indításra vonatkozó korábbi 14. pontot törölték. A T2T
elvek szerint mindenképpen meg kell próbálni a csDMARD-
ot, mert az esetek nagy részében ezzel elérhetô a cél. A jelen
ajánlás (4., 5. és 7. pont) lehetôvé teszi, hogy 6 hónap után,
ha nem értük el a célt, bDMARD-ra váltsunk, és az esetek
többségében ez elegendô is. Bár a korai RA-ban alkalmazott
66
bDMARD kezelés valamennyi előnyt jelent a radiológiai prog-
resszió lassítása szempontjából az MTX-hez képest, ez nem
akkora elôny, hogy a költségeket is figyelembe véve, a bio-
logikumok elsô vonalbeli alkalmazását javasoljuk.
10. Ha az elsô bDMARD hatástalan, másik bDMARD szerre kell
váltani; ha az elsô TNF-gátló hatástalan, egy másik TNF-
gátlóra vagy más támadáspontú biologikumra válthatunk.
A megállapítás elsô fele korábban is szerepelt és egyér-
telmû. Hatástalanság esetén a váltás (switch) javasolt. A pont
második fele redundánsnak tûnhet, mégis fontos. Egyrészt
nincs preferencia a másodikként alkalmazott szer tekinte-
tében, másrészt viszont késôbbi váltások esetén az újabb
támadáspontú szer alkalmazása megfontolandó. Ezen pont
magyarázatában is szóltak a biohasonlókról. Az originátor
TNF-gátlóról ugyanazon szer biohasonlójára váltás (pl.
boDMARD infliximab → bsDMARD infliximab) esetén a bio-
hasonló nem tekinthetô „másik TNF-gátlónak”, ezért az ilyen
váltás a bizottság szerint nem ajánlott.
11. A tofacitinib (TOF) csak a bDMARD hatástalansága után
javasolt.
Ez az új pont egyúttal egy új szemlélet bevezetését is je-
lenti. A TOF az elsô tsDMARD, amelyet néhány nem EU or-
szágban (Svájc, Oroszország, Japán, USA) már alkalmaznak.
Ez is indokolja, hogy a jövôben a „biológiai terápia” elneve-
zés helyett a „célzott terápia” megjelölést kell alkalmaznunk,
kiemelve, hogy biológiai (boDMARD) vagy szintetikus
(tsDMARD) szerrôl van-e szó. Másrészt az ajánlás utat nyit to-
vábbi tsDMARD szerek alkalmazására is. A csDMARD és
bDMARD szerekkel szemben a TOF esetében a radiológiai prog-
resszióra és a biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisé-
ge csekélyebb. Ezért a bizottság, annak ellenére, hogy az em-
lített nem EU országokban a TOF-t a csDMARD utáni alkalma-
zásra is regisztrálták, egyelôre bDMARD után javasolja a TOF
alkalmazását. A TOF európai regisztrációja folyamatban van.
12. Tartós remisszióban levô betegben, a kortikoszteroid le-
építését követôen, a bDMARD leépítése megfontolható,
különösen akkor, ha mellette csDMARD kezelés is folyik.
2010-hez képest sokkal több adattal rendelkezünk a terá-
pia, elsôsorban a bDMARD-ok, ezen belül is a TNF-α-gátlók le-
építésére vonatkozóan. Kiderült, hogy a TNF-gátló elhagyása
után a legtöbb betegben fellángolás (flare) következik be, és
a csDMARD folytatása fokozza a bDMARD leépítése utáni si-
ker esélyét. A legtöbb nagy klinikai vizsgálatban a hirtelen ab-
bahagyás helyett a dózisredukciót választották.
13. Hosszú távú remisszió esetén a csDMARD nagyon óva-
tos leépítése is megkísérelhetô, a beteg és az orvos kö-
zös döntése alapján.

Ez a pont a 2010-es ajánlásban is szerepelt. Egyértelmû,
hogy teljes abbahagyás helyett a csDMARD-ok esetében csak
dózisredukció kívánatos. Igen korai RA esetén, szintén korán
megkezdett DMARD kezelés után van esély a „gyógyszer-
mentes remisszió” fenntartására.
14. Minden terápiamódosítás alkalmával a betegségaktivi-
tás mellett a radiológiai progressziót, a társbetegsége-
ket és biztonságossági szempontokat is mérlegelni kell.
Lényegében azonos a 2010-es ajánlásban szereplô 15.
ponttal. Ismeretes, hogy elsôsorban a magas gyulladásos ak-
tivitás vezet strukturális károsodáshoz és hajlamosít társbe-
tegségekre, ezért a terápiás stratégia során a „teljes bete-
get” kontrollálnunk kell. Megjegyzendô, hogy az újabb
bDMARD és tsDMARD szerek kapcsán sokkal nagyobb adat-
bázis halmozódott fel, mint a „korai” TNF-gátlók kapcsán.
Emiatt új kockázatok (pl. hyperlipidaemia, neutropenia, anae-
mia, májfunkciós zavarok) is jobban elôtérbe kerültek, ame-
lyekre nagy figyelmet kell fordítanunk, és ezek szûrésére, el-
hárítására ajánlást kell megfogalmazni.
Következtetések
A jelen, 2013-as ajánlás összegyûjtötte a 2010–2013 között
született újabb tudományos adatokat, klinikai tapasztalatokat.
Számos, korábban kevésbé ismert pont (pl. terápialeépítés, re-
misszió definiálása) megerôsítést nyert. Ezért a többségében
megmaradó pontokat is újrafogalmazták, kiegészítették.
A teljesség igénye nélkül a fôbb, a 2010-es ajánláshoz
képest beépített változtatások:
– Új DMARD-nómenklatúra született.
– A Vezérlô elvekben az orvos-beteg megegyezést so-
rolták az elsô helyre; míg a reumatológusok mellett a
többi társszakma bevonását is hangsúlyozzák.
– Az összehasonlító vizsgálatok számának emelkedése,
valamint a biohasonlók bevezetése következtében
még nagyobb hangsúlyt helyeznek a költséghatékony-
ságra.
– Még nagyobb jelentôségû a korai felismerés és ke-
zelés, mivel korai RA-ban hatékonyabb a kortikoszte-
roid, a csDMARD, és jobb a késôbbi terápialeépítés
esélye is.
– A kombinált csDMARD kezelést „visszaemelték” az
ajánlásba: a monoterápia alternatívájaként tartják szá-
mon, esetleg, bizonyos betegcsoportokban a
bDMARD-ok hatékonyságát is elérhetik.
– A régi csDMARD-ok (arany, AZA, CsA) kikerültek az
ajánlásból, míg egy új csoport, a tsDMARD (elsô tagja
a TOF) bekerült.
– Kiemelten fontos a rizikóstratifikáció utáni kezelés:
TERÁPIÁS AJÁNLÁS / THERAPEUTIC GUIDELINE
EULAR 2013
más ajánlás vonatkozik az alacsony, és más a magas
rizikójú betegekre.
– Elsô vonalban már nemcsak a TNF-gátlókat, hanem
ugyanilyen súllyal a TCZ-t és ABT-t is ajánlják.
– Kellô igény és bizonyíték híján egyelôre nem javasol-
ják az elsô vonalbeli bDMARD kezelést.
– A kezelés során a „teljes beteget” kell gondoznunk,
vagyis még kiemeltebb figyelmet kell fordítanunk a
társbetegségekre és a biztonságossági tényezôkre.
A 2010-es ajánlás után a 2013-as felújítás sem ad választ
néhány speciális, gyakorlati kérdésre. Ezeket a további kuta-
tásokat igénylô felvetéseket a 4. táblázat ismerteti.
Köszönetnyilvánítás
A munka az Európai Unió és Magyarország támogatásával a
TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 azonosító számú „Nem-
zeti Kiválóság Program – Hazai hallgatói, illetve kutatói sze-
mélyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és mûköd-
tetése konvergencia program” címû kiemelt projekt keretei
között valósult meg (Sz. Z.).
IRODALOM
[1] Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium: Az arthritisek kezelése
szintetikus és biológiai betegségmódosító gyógyszerekkel. Immunol Szem-
le 2011; III/2: 26-41.
[2] Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO, 3rd, et al.:
2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of
Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initia-
tive. Ann Rheum Dis 2010; 69(9): 1580-8.
[3] Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G,
et al.: Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an
international task force. Ann Rheum Dis 2010; 69(4): 631-7.
[4] Szekanecz Z, Poór, Gy: A rheumatoid arthritis kezelése a célértékek alapján.
Magyar Reumatol 2010; 51: 68-71.
[5] Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala
C, et al. EULAR recommendations for the mana-gement of rheumatoid arth-
ritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs.
Ann Rheum Dis 2010;69(6):964-75.
[6] Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M,
et al. EULAR recommendations for the mana-gement of rheumatoid
arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic
drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2013; 73(3): 492-509.
[7] Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, Aletaha D, Landewe R: Proposal
for a new nomenclature of disease-modifying antirheumatic drugs. Ann
Rheum Dis 2013; 73(1): 3-5.
[8] van Tuyl LH, Vlad SC, Felson DT, Wells G, Boers M: Defining remission in
rheumatoid arthritis: results of an initial American College of Rheumato-
logy/European League Against Rheuma-tism consensus conference. Arth-
ritis Rheum 2009; 61(5): 704-10.
[9] Shahouri SH, Michaud K, Mikuls TR, Caplan L, Shaver TS, Anderson JD, et al.:
Remission of rheumatoid arthritis in clini-cal practice: application of the
American College of Rheu-matology/European League Against Rheuma-
tism 2011 remission criteria. Arthritis Rheum 2011; 63(11): 3204-15.
[10] Zhang B, Combe B, Rincheval N, Felson DT: Validation of ACR/EULAR defi-
nition of remission in rheumatoid arthritis from RA practice: the ESPOIR
cohort. Arthritis Res Ther 2012; 14(3): R156.
(Dr. Szekanecz Zoltán, Debreceni Egyetem, Belgyógyászati
Intézet, Reumatológiai Tanszék, 4032, Debrecen, Nagyerdei
krt. 98., e-mail: szekanecz.zoltan@med.unideb.hu)
67
 GYÓGYSZERES TERÁPIA / PHARMACOTHERAPY

Abatacept rheumatoid arthritisben

Abatacept: T-sejt-kostimuláció-gátlás,
mint új terápiás célpont rheumatoid arthritisben

SZAMOSI SZILVIA, SZűCS GABRIELLA, SZEKANECZ ZOLTÁN

Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék, Debrecen

A rheumatoid arthritis (RA) patogenezisében fontos szerepe van az aktivált T-sejteknek, amelyek gyulladásos citokinek
termelése révén egy kaszkádot elindítva hozzájárulnak a synovitis és az ízületi destrukció kialakulásához. Az abatacept
(Orencia) CTLA4-IgG1 fúziós protein szelektív kostimulációgátló, mely a T-lymphocyták aktivációját gátolja, így hatékony
terápiát jelent a rheumatoid arthritis kezelésében. Az abatacept mind a klinikai tünetek csökkentésében, mind a struktu-
rális károsodás progressziójának megfékezésében és a fizikai funkció javításában hatékonynak bizonyult a klinikai vizs-
gálatokban. A szer Magyarországon 2007 óta törzskönyvezett, és az OEP tételes finanszírozás útján 2013 novembere óta
elérhetôvé tette közepesen súlyos vagy súlyos aktív RA-ban szenvedô felnôttek, vagy polyarticularis juvenilis idiopathiás
arthritisben (JIA) szenvedô 6 évnél idôsebb gyermekek számára. Alkalmazása methotrexattal (MTX) kombinálva ajánlott a
fenti betegcsoportokban, amennyiben korábban egy vagy több bázisterápiás szerre (DMARD) nem reagáltak megfelelôen,
beleértve egy tumornekrózis faktor-α (TNF-α-) inhibitort is.

Kulcsszavak: rheumatoid arthritis, T-sejt-kostimuláció, abatacept

ABATACEPT: T CELL COSTIMULATION INHIBITION, A NEW THERAPEUTIC TARGET IN RHEUMATOID ARTHRITIS

Activated T-cells play an important role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA). Costimulation and activation of
T-cells results in amplified inflammatory cytokine production that leads to joint inflammation destruction in RA. Abatacept
(Orencia) is a fusion protein composed of the Fc region of the immunoglobulin IgG1 fused to the extracellular domain of
CTLA-4. Abatacept is a selective co-stimulation modulator as it inhibits the costimulation of T cells. It is useful in delaying
the progression of structural damage and reducing symptoms of rheumatoid arthritis clearly proven in clinical trials. In
Hungary, abatacept has been approved to administer since 2007 and the National Health Service currently provides
financing and availability of the drug for patients with moderate to severe RA, and polyarticular juvenile idiopathic arthritis
(JIA) in combination with methotrexate (MTX) who have demonstrated an inadequate response to conventional disease
modifying drug (DMARD), including MTX and at least one biologic DMARD.

Keywords: rheumatoid arthritis, T-cell costimulation, abatacept

Az elmúlt néhány évben a rheumatoid arthritis (RA) kezelé-
sében még inkább középpontba került a korán megkezdett,
egyénre szabott agresszív terápia jelentôsége, különösen a
magas rizikójú, rossz prognosztikai paraméterekkel rendelkezô
betegek esetében. A hatékony intervenció lehetôsége elsôsor-
ban akkor adatik meg, ha korai stádiumban felismerésre kerül
a betegség. A reumatológus szakma számára mindehhez nél-
külözhetetlen keretet biztosítanak a 2010-ben megalkotott ACR
(American College of Rheumatology) /EULAR RA klasszifikációs
kritériumok és kezelési ajánlás, mely utóbbit 2013-ban meg-
újították. Az ajánlásokat követve a klinikai gyakorlatban kon-
vencionális szintetikus DMARD- (csDMARD) terápiával, vagy
rossz prognosztikai faktorok je-lenléte esetén (erózió, anti-CCP-
és RF-pozitivitás, magas betegségaktivitási index) eleve ezek
kombinációjával indítjuk az RA-s beteg kezelését. Amennyiben
a csDMARD-kezelés során nem megfelelô a beteg válaszkész-
sége a terápiára, az újon-nan megalkotott nómenklatúra alap-
ján ún. biológiai DMARD (bDMARD-terápia) bevezetése lehet
indokolt, hogy a klinikai, funkcionális és strukturális remisszió
hármas követelményé-nek megfeleljünk. Az ajánlás nem tesz
különbséget az egyes bDMARD-ok között, elsô vonalban a leg-
gyakrabban használt TNF-gátlók mellett az T-sejt-kostimuláció-
gátló abatacept, az IL-6-antagonista tocilizumab és bizonyos
esetekben a B-sejt-gátló rituximab is elindítható [1–4].
Jelen össszefoglalónkban a bDMARD-ok közül az abata-
cepttel (OrenciaTM, Bristol-Myers Squibb Pharma) kapcsolatos
klinikai tapasztalatokra és a vizsgálatok evidencián alapuló
eredményeire fókuszálunk. Röviden ismertetjük az abatacept
hatásmechanizmusát és a hat nagy placebokontrollált klinikai
vizsgálat eredményét igen korai/korai MTX-naiv és régebb
óta fennálló, MTX-re vagy bDMARD-ra nem megfelelôen rea-
gáló RA-s betegcsoportokban.

69
GYÓGYSZERES TERÁPIA / PHARMACOTHERAPY
Hatásmechanizmus: szelektív
kostimulációmodulálás és egyéb hatások
Az abatacept rekombináns DNS-technológiával elôállított fú-
ziós protein, ami a humán citotoxikus T-lymphocyta-asszo-
ciált antigén 4 (CTLA-4) extracelluláris doménjébôl és a hozzá
kapcsolódó humán immunoglobulin G1 (IgG1) módosított Fc-
részébôl áll. Az abatacept az aktivált antigénprezentáló (APC)
sejtek (macrophagok, dendritikus sejtek, B-sejtek) által ex-
presszált CD80/86 molekulához kötôdve gátolja annak a
CD28 molekulával való asszociációját, így e kostimulációs
szignál hiányában a T-sejtek aktivációját [5-6]. A pozitív szig-
nalizáció gátlásának eredményeképpen a T-helper-sejtek ef-
fektorsejtekké való differenciációja, klonális expanziója és a
proinflammatoricus citokinek termelése szenved zavart (1. áb-
ra). Az abatacept csökkenti az RA patogenezisében kulcssze-
repet játszó proinflammatoricus citokinek, így a TNF-α, inter-
leukin-2 (IL-2), interferon-γ (IFN-γ) és IL-6 szérumszintjét [7].
Emellett a porckárosodás mechanizmusában kulcsszerepet
betöltô mátrix metalloproteináz-3 (MMP-3) termelôdését is
csökkenti. In vitro patkány osteoclast tenyészetekben az aba-
tacept dózisdependens módon befolyásolja az osteoclastak-
tivitást, csökkentve a csontreszorpció mértékét. Abatacepttel
kezelt RA-s betegek synoviumában csökkent a RANK és
RANKL szintje, mely jó korrelációt mutat a radiológiai javu-
lással, az erozív eltérések csökkenésével [8]. Az abatacept az
antigénspecifikus T-sejtek follicularis migrációját is gátolja,
így a nyirokcsomókban a T-sejtek és B-sejtek közötti kom-
munikáció is zavart szenved. A memória-T-sejtekre kifejtett
negatív szabályozó hatás révén az RA-s betegeknél csökken
az autoantitest-produkció [9].
1. ábra
Az abatacept hatásmechanizmusa
70
Klinikai tapasztalatok,
klinikai vizsgálatok eredményei
Az abatacept hatásosságát és biztonságosságát nagyszámú
randomizált, kettôs vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat-
ban értékelték az ACR kritériumai alapján diagnosztizált aktív
RA-ban szenvedô felnôtt betegek körében és juvenilis idio-
pathiás arthritisben (JIA).
Korai RA-ban végzett vizsgálatok
Az AGREE (Abatacept study to Gauge Remission and joint da-
mage progression in MTX-naive patients with Early Erosive RA)
vizsgálat MTX-naiv, korai RA-s betegeken történt 2 éves perió-
dusban. Rossz prognosztikai faktorokkal rendelkezô aktív bete-
geket vontak be, akik 12 hónapig MTX + placebo vagy MTX +
abatacept (2 mg/tskg vagy 10 mg/tskg dózis) kezelésben ré-
szesültek, majd a második évben, a nyílt fázisban abatacept +
MTX terápiát kaptak. Az elsô év végére szignifikánsan maga-
sabb arányú volt a DAS28 remisszió és az ACR50, 70 válaszadás
az abatacept + MTX-et kapó betegek körében, mint a MTX mono-
terápiában részesülôknél. Az ACR 70 válaszadás százalékos ará-
nya egyenként 27,3% és 17,9% volt a két karban, a vizsgálat
lezárultával 55,2%-os volt a teljes remissziós arány. A fizikai
funkció javulását és a strukturális károsodás progressziójának
jelentôs csökkenését is megfigyelték a 24. hónapra, melynek
mértéke szignifikánsan nagyobb volt az elsô évben is abatacep-
tet kapó betegek körében [10-11].
Az ADJUST (Abatacept study to determine the effectiveness
in preventing the Development of RA in patients with Undif-
ferentiated inflammatory arthritis) fázis II vizsgálatban nagyon

korai nem differenciált arthritises betegeket vizsgáltak, akik 1 : 1
arányban kaptak abatacept/placebo kezelést. Bár a betegek
beválasztásakor a definitív ACR 1987-es klasszifikációs krité-
riumok még nem teljesültek, mégis nagy számban volt jelen
legalább egy, de akár több erozív eltérésük. Egyéves követés
után szignifikánsan magasabb arányban (66,7%) alakult ki de-
finitív RA azoknál a korai arthritises betegeknél, akik placebo-
kezelést kaptak, mint az abatacept karban (46,2%). A radio-
lógiai progresszió röntgen- és MRI-vizsgálatokkal egyértelmûen
kisebb mértékû volt az abatacept karban [12].
Definitív RA-ban végzett vizsgálatok
Fázis II/b vizsgálatban abatacept placebóhoz viszonyított ha-
tásosságát és biztonságosságát tanulmányozták MTX-re nem
megfelelôen reagáló aktív RA-s betegekben. Az elsô 6 hó-
napban 2 mg/tskg vagy 10 mg/tskg abatacept + MTX-et ka-
pó betegek ACR20 szerinti válaszadását hasonlították össze
az MTX + placebo karral. Az ACR20, 50, 70-es válaszadás szig-
nifikánsan jobb volt a 10 mg/tskg abatacept + MTX karban
(62,6%, 41,7%, 20,9%) a placebóhoz képest (36,1%, 20,2%,
7,6%), valamint a remissziót elérôk arányában is hasonló
különbség mutatkozott (34,8% vs. 10,1%). Ugyanakkor a 2
mg/tskg szuboptimális dózisnak bizonyult, így a fázis III vizs-
gálatokban már nem alkalmazták. A 12 hónapos követés so-
rán a gyulladásos biomarkerek szintje szignifikánsan alacso-
nyabb értéket ért el az abataceptkezelésben részesülôknél,
mint a placebo karban. A kezelés során az IL-6, szolúbilis IL-
2-receptor (sIL-2R), szolúbilis E-szelektin, valamint a TNF-α
szérumszintje is normalizálódott [13].
Az MTX-re nem jól reagáló betegeknél fázis III vizsgálat-ban
a radiológiai kimenetelt is vizsgálták a módosított Genant−
Sharp-féle eróziós pontszám elemzésével. Összesen 433 beteg
kapott abatacept + MTX és 219 placebo + MTX kezelést 1 évig,
majd a vizsgálat nyílt fázisában az abataceptet kapó betegeket
5 éven keresztül követték, melynek során a kiesési arány igen
alacsony volt (5% ineffektivitás, 8,7% nemkívánatos esemény
miatt). Az 5. év végére a betegek 33,7%-a érte el a DAS28
remissziót, és egyenként 83,6%, 61,1% és 39,6% volt az
ACR20, 50 és 70 válaszadók aránya. A strukturális károsodás
mértékét jelzô Genant−Sharp-pontszám 50%-kal javult az elsô
évben az abatacept karban, míg a továbbiakban ez a pozitív
hatás évrôl évre progresszíven növekedett [14].
Az ATTEST (Abatacept or Infliximab versus Placebo, a Trial
for Tolerability, Efficacy and Safety in Treating RA) vizsgálat szin-
tén MTX-re nem megfelelôen reagáló betegek körében ele-
mezte az abatacept relatív hatékonyságát [15]. Az elsô év után
az infliximabot kapó betegeknél is abataceptterápia indult.
Ebben a csoportban is hasonló effektivitást észleltek a második
év végére, mint az eredetileg is abataceptet kapó betegeknél,
ugyanakkor az infliximabra nem reagáló betegek is jó válasz-
készséget mutattak a terápiás váltást követôen a második év-
ben [16]. Összességében az abatacept nem bizonyult szupe-
GYÓGYSZERES TERÁPIA / PHARMACOTHERAPY
Abatacept rheumatoid arthritisben
riornak az infliximabhoz képest, azonban ez a vizsgálat is fontos
hatékonysági és biztonságossági adatokat szolgáltatott.
Az ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INa-
dequate responders) vizsgálatot TNF-α-gátlóra (etanercept
vagy infliximab) 3 hónapos periódust követôen nem megfe-
lelôen reagáló aktív RA-s betegeknél végezték: 6 hónapos ket-
tôs vak vizsgálatban abatacept/placebo + DMARD kezelést kap-
tak, majd nyílt fázisban abataceptterápiával folytathatták. Az
ötéves követési idô alatt magas arányban sikerült remissziót
vagy alacsony betegségaktivitást elérni abataceptkezeléssel, és
a fizikai funkció javulása is klinikailag jelentôs volt [17].
A másik hasonló koncepción alapuló vizsgálatba, az
ARRIVE (Abatacept Researched in Rheumatoid arthritis pati-
ents with an Inadequate anti-TNF response to Validate Effec-
tiveness) studyba olyan aktív RA-s betegeket vontak be, akik
elôzôleg akár háromféle TNF-inhibitorra sem reagáltak, vagy
intolerancia lépett fel. Összességében a betegségaktivitás, a
fizikai funkció és az életminôség jelentôs javulása volt meg-
figyelhetô, de ez nagyobb mértékû volt azoknál, akik elôzô-
leg csak egyféle TNF-α-gátló terápiát kaptak [18].
Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben
végzett vizsgálatok
Közepesen súlyos vagy súlyos aktív, MTX-re vagy más bioló-
giai terápiára nem megfelelôen reagáló polyarticularis JIA-s
betegekben a pediátriai ACR30 választ értékelték. Az elsô 4
hónap nyílt fázisában a betegek 65%-a érte el az ACR30 vá-
laszt. Az elôzôleg TNF-inhibitor-kezelésben nem részesülô be-
tegek közül nagyobb arányban (76%) érték el az ACR30 re-
missziót, mint akik elôzetesen TNF-inhibitort kaptak (39%) [19].
Adagolás, alkalmazás és mellékhatások
Az abatacept MTX-szel kombinálva olyan közepesen súlyos
vagy súlyos aktív RA-s felnôtt betegek és 6 évnél idôsebb
aktív polyarticularis JIA-ban szenvedô gyermekek kezelésére
ajánlott, akik nem megfelelôen reagáltak egy vagy több
csDMARD- vagy bDMARD-kezelésre. A terápiát e betegségek
diagnosztikájában és kezelésében jártas reumatológus in-
díthatja el. Felnôttek kezelésére az 1. táblázatban feltüntetett
dózisokban, 30 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni,
míg 6–17 éves gyermekeknél 75 kg alatti testsúly esetén a
javasolt adag 10 mg/tskg, ettôl nagyobb testtömeg esetén a
felnôttekre vonatkozó adagolási rendet kell követni. Az elsô
infúzió beadását követôen az abataceptet a 2., majd 4. hé-
ten, azt követôen pedig 4 hetente kell alkalmazni. A kezelés
megkezdése elôtt a szakmai irányelvek figyelembevételével
a hepatitisvírus- és tbc-szûrést is el kell végezni. Az abatacept
TNF-inhibitorokkal való kombinációja nem javasolt. Súlyos és
nem megfelelôen kezelt fertôzések esetén adása kontrain-
dikált, az abataceptkezelés idôtartama alatt fellépô fertôzé-
sek esetén a terápiát félbe kell szakítani [20-21]. Az abata-
71
 GYÓGYSZERES TERÁPIA / PHARMACOTHERAPY
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
1. táblázat. Az abatacept (Orencia) adagolásaa
A beteg testtömege Adag Injekciós üvegek számab
<60 kg 500 mg 2
≥60 kg és ≤100 kg 750 mg 3 IRODALOM
>100 kg 1000 mg 4 [1] Kiely PD, Brown AK, Edwards CJ, et al: Contemporary treatment principles for early
a [2]
: kb. 10 mg/tskg
b
: injekciós üvegenként 250 mg abatacept
ceptkezelés nem javallt terhességben és szoptatás alatt, Leg-
gyakoribb mellékhatások a fejfájás, hányinger, felsô légúti in-
fekciók voltak. Emellett reverzíbilis leukopenia, májfunkciós
eltérések, gyengeség, conjunctivitis, valamint allergiás ere-
detû bôrtünetek, kipirulás, hypertonia is elôfordult. A rosszin-
dulatú daganatok elôfordulási gyakorisága a kettôs vak vizs-
gálatokban összességében nem emelkedett meg, életkor és
nem tekintetében hasonló arányú volt az RA-s betegpopu-
lációhoz képest. A leggyakoribb szolid tumor a tüdôrák, he-
matológiai malignitások közül pedig a lymphoma volt. Az ANA
és anti-DNS antitestek emelkedését nem észlelték a kezelés
során. Az abataceptmolekulával szemben képzôdô antiteste-
ket 3877 kezelt betegbôl 187-nél (4,8%) tudták kimutatni,
melynek klinikai jelentôsége nem ismeretes [22].
Következtetések
A fenti eredmények alapján látható, hogy az abataceptterá-
pia mind rövid, mind pedig hosszú távú klinikai hatékony-
sága már 7 éves követéses adatok alapján bizonyított. Haté-
konyan javítja a fizikai funkciót, csökkenti a radiológiai prog-
resszió mértékét, mely adatok követése egyértelmûen nagy
hangsúlyt kap a 2010-es ACR/EULAR ajánlásban is. Az abata-
cept hatékonysága annál kedvezôbb, minél hamarabb, ko-
rábbi stádiumban kezdjük a beteget kezelni. A Cochrane adat-
bázis eredményei alapján a bDMARD-ok között elsô vonalban
nincs különbség a hatékonyságot illetôen, amelyet az ATTEST
vizsgálat eredményei is megerôsítettek a TNF-inhibitorok/
abatacept tekintetében. Mindenképpen további hosszú távú
követés szükséges azonban, hogy a gyógyszer biztonságos-
ságáról több adat álljon rendelkezésünkre. Végül ismét hivat-
kozva a megújított ACR/EULAR RA kezelési ajánlásra, mely-
ben alapelvként a gazdasági szempontok figyelembevételét is
lefektették, abataceptterápiával kapcsolatos költséghatékony-
sági elemzések Magyarországon is történtek. Ezek alapján az
abataceptkezelés az elfogadott tartományba esik, költségha-
tékonynak bizonyult a TNF-inhibitorokkal összevetve [23].
Köszönetnyilvánítás: A közlemény a Bristol-Myers Squibb
Kft. felkérésére készült. A termék használatakor az érvényes
alkalmazási elôírás az irányadó. A munka az Európai Unió és
Magyarország támogatásával a TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-
72
0001 azonosító számú „Nemzeti Kiválóság Program – Hazai
hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rend-
szer kidolgozása és mûködtetése konvergencia program” cí-
mû kiemelt projekt keretei között valósult meg (Sz. Z.).
rheumatoid arthritis: a consensus statement. Rheumatology 2009; 48: 765–72.
Gaujoux-Viala C, Smolen JS, Landewé R, et al: Current evidence for the management of
rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic
litera-ture review informing the EULAR recommendations for the management of
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:1004-9.
[3] Smolen JS, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis
with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann
Rheum Dis 2014; 73: 492-509.
[4] Ramiro S., et al: Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review
informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014; 73: 529-35.
[5] Korhonen R, Moilanen E: Abatacept, a novel CD80/86-CD28T cell co-stimulation modu-
lator, in the treatment of rheumatoid arthritis. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009; 104:
276-84.
[6] Ostör AJ: Abatacept: a T-cell co-stimulation modulator for the treatment of rheumatoid
arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27: 1343-53.
[7] Choy EH, Panayi GS: Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N
Engl J Med 2001; 344: 907–16.
[8] Axmann R, Herman S, Zaiss M, et-al: CTLA-4 directly inhibits osteoclast formation. Ann
Rheum Dis 2008; 67: 1603-9.
[9] Platt AM, Gibson VB, Patakas A, et al: Abatacept limits breach of self-tolerance in a murine
model of arthritis via effects on the generation of T follicular helper cells. J Immunol 2010;
185: 1558-67.
[10] Westhovens R, Robles M, Ximenes AC, et al: Clinical efficacy and safety of abatacept in
methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors.
Ann Rheum Dis 2009; 68: 1870–7.
[11] Westhovens R, Robles M, Nayiager S, et al: Disease remission is achieved within two years
in over half of methotrexate naive patients with early erosive rheumatoid arthritis (RA)
treated with abatacept plus MTX: results from the AGREE trial. Abstract 638. Arthritis
Rheum 2009; 60: S239.
[12] Emery P, Durez P, Dougados M, et al: The impact of T-cell co-stimulation modulation in
patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a
clinical and imaging study of abatacept. Ann Rheum Dis 2010; 69: 510–6.
[13] Kremer JM, Dougados M, Emery P, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with the
selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase iib, double-
blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 2263–71.
[14] Kremer JM, Russell A, Emery P, et al: Abatacept demonstrates consistent safety and
sustained improvements in efficacy through 5 years of treatment in biologic-naïve pa-
tients with RA. Ann Rheum Dis 2009; 68: 444.
[15] Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al: Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs
placebo in ATTEST: a phase III, mul-ti-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled
study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate.
Ann Rheum Dis 2008; 67: 1096–103.
[16] Schiff M, Keiserman M, Moniz Reed D et al: An increasing pro-portion of patients achieve
a low disease activity state or remission when switched from infliximab to abatacept
regardless of initial infliximab treatment response: results from the ATTEST trial. ACR, 2009
10–16th October, Philadelphia, Poster 1659.
[17] Genovese MC, Schiff M, Luggen M, et al: Abatacept demonstrates consistent safety and
sustained improvements in efficacy through 4 years of open-label treatment in patients
with an inadequate response to anti-TNF therapy. Abstract 1689. Arthritis Rheum 2009;
60: S632.
[18] Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, et al: The 6-month safety and efficacy of abatacept in
patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis
factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis
2009; 68: 1708–14.
[19] Ruperto N, Lovell DJ, Quartier P, et al: Abatacept in children with JIA: A randomised,
double-blind, placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008; 372: 383–391.
[20] Reynolds J, Shojania K, Marra CA: Abatacept: a novel treatment for moderate-to-severe
rheumatoid arthritis. Pharma-cotherapy. 2007; 27: 1693-701.
[21] Bristol-Myers Squibb Summary of Product Characteristics; 2010. Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Product_Information/
human/000701/WC500048935.pdf [accessed February 2011].
[22] Khraishi M, Russell A, Olszynski WP: Safety profile of abatacept in rheumatoid arthritis: a
review. Clin Ther 2010; 32: 1855-70.
[23] Brodszky V, Borgström, F, Arnetorp S, et al: Az abatacept egészség gazdaságtani elemzése
rheumatoid arthritis kezelésében Magyarországon. Egészségügyi Gazdasági Szemle 2009;
47: 2-9.
(Dr. Szamosi Szilvia, Debreceni Egyetem Általános Orvostu-
dományi Kar, Belgyógyászati Intézet, Reumatológiai Tanszék,
4012 Debrecen, Nagyerdei körút 98., e-mail: szamosi.szil-
vi@freemail.hu)
 ESETISMERTETÉS / CASE REPORT

Biológiai terápia – rheumatoid csomók a tüdőben (esetismertetés)

Biológiai terápia mellett kialakuló
rheumatoid csomók a tüdôben

BAKSAY BEÁTA, CSERENYECZ ANITA, MOLNÁR KLÁRA, KOVÁCS ATTILA

MÁV KÓRHÁZ ÉS RENDELőINTÉZET, SZOLNOK

Rheumatoid arthritisben a betegség aktivitását általában az ízületi érintettség határozza meg, de a kezelést gyakran be-
folyásolják az extraarticularis manifesztációk is. A szerzôk egy 73 éves nôbeteg kórtörténetét ismertetik, akit intézetükben
szeropozitív rheumatoid arthritis miatt gondoztak. Kombinált DMARD kezelés mellett is kifejezett betegségaktivitást
észleltek (DAS 28: 6,6), ezért a beteg TNF-alfa-gátló kezelésben részesült. Golimumab injekció adása mellett mind a
laboratóriumi, mind az ízületi gyulladás mértéke csökkent (DAS 28: 3,43), de a kontroll mellkas-röntgenvizsgálat multiplex
gócokat és megnagyobbodott nyirokcsomókat írt le. Mellkasi feltárás során szövettani mintavétel történt, amely nem
igazolt malignus folyamatot, rheumatoid csomókat véleményeztek. Részben a multiplex kerek árnyékok, részben pedig
egy kiterjedt herpes zoster miatt a betegnél a golimumabterápiát leállították, és tocilizumabkezelést indítottak. Az IL-6-
gátló készítmény az ízületi gyulladásos aktivitást megszüntette, és a 2 hónap múlva készült kontroll mellkas-röntgen-
felvételen a mellkasi csomók regressziója volt látható. A szerzôk felhívják a figyelmet a differenciáldignosztikai problémá-
ra, valamint áttekintik a szakirodalmat.

Kulcsszavak: pulmonalis rheumatoid csomó, TNF-alfa-gátló, golimumab, tocilizumab

DEVELOPMENT AND DISAPPEARANCE OF PULMONARY RHEUMATOID NODULES IN A PATIENT WITH RHEUMATOID ARTHRITIS
DURING BIOLOGICAL THERAPY

Beata Baksay, Anita Cserenyecz, Klara Molnar, Attila Kovacs

Hospital and Outpatient Clinic of Hungarian State Railways, Szolnok, Hungary

Pulmonary rheumatoid nodule as an extraarticular manifestation of rheumatoid arthritis (RA) is not a common pheno-
menon in patients with RA. It affects less than 1% of patients but it may cause serious problems of differential diagnosis.
The authors present a 73-year-old female patient’s case history, who was treated at their hospital with seropositive RA.
Marked disease activity (DAS28: 6.6) was observed even under a combined DMARD therapy, therefore the patient received
TNF-alpha antagonist therapy. Under the administration of golimumab treatment, both the laboratory and clinical activity
decreased (DAS28: 3.4), but the follow-up chest X-ray described multiple foci in the lung and enlarged lymph nodes.
Histological samples proved no signs of malignancy but rheumatoid nodules were observed. Partly due to the multiple
rounded masses, partly because of an extensive herpes zoster, golimumab therapy was discontinued and it lead to the
increase of RA activity (DAS28: 7.0). Following a successful acyclovir therapy, an IL-6 inhibitor treatment was initiated. With
the administration of tocilizumab, clinical inflammatory activity reduced significantly (DAS28: 3.4 and 1.8). The chest X-ray
made on the 2-month pulmonology check-up described no more recent pathological lesions in the lung.
The authors draw attention to the problems of differential diagnosis and they review the literature.

Keywords: pulmonary rheumatoid nodule, golimumab, tocilizumab

A rheumatoid arthritis ismeretlen eredetû, krónikus, progresz-
szív sokízületi gyulladás, amely az ízületek destrukciója révén
a betegek fájdalmas mozgáskorlátozottságát, rokkantságát
és életminôségük jelentôs romlását idézi elô. A folyamat ál-
talában az ízületeket támadja meg, de idônként egyéb szerv-
rendszereket is érinthet [1]. Az extraarticularis manifesztá-
ciók gyakran a magas betegségaktivitású betegeknél jelent-
keznek, és általában tovább rontják a betegség prognózisát
(vasculitis, atlantoaxialis subluxatio, polyneuropathia, alagút
szindrómák, pleuritis, keratoconjunctivitis sicca, scleromalatia
perforans, lymphadenomegalia), vagy a hosszan tartó gyul-
ladásos megbetegedés következményeként alakulnak ki (ak-
celerált atherosclerosis, amyloidosis, osteoporosis). A bete-
gek 20–30%-át is érinti az ártalmatlannak tûnô rheumatoid

73
 ESETISMERTETÉS / CASE REPORT
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
csomók megjelenése, melyek általában a végtagok feszítô
felszínén, csontos alapok fölött, a nyomásnak kitett helyeken
alakulnak ki, de elôfordulhatnak a csontokban vagy a belsô
szervekben is, és ilyenkor komoly differenciáldiagnosztikai
problémát okoznak. Nagyságuk a rizsszemnyitôl a dió mére-
tûig változhat. Szövettani képük jellegzetes: a centrálisan el-
helyezkedô fibrinoid necrosist többmagvú óriássejtek veszik
körül paliszádszerûen, melyeket kívülrôl kerek sejtes (lym-
phocytás és plazmasejtes) beszûrôdés övez. Klinikai tapasz-
talatok és az irodalmi adatok is azt mutatják, a DMARD szerek
közül a methotrexat és a leflunomid alkalmazása mellett a
csomók száma és mérete növekszik, míg az antimaláriás sze-
rek, a szteroid és a sulfasalazin ellenkezô hatását tapasztal-
ták [2, 3]. Biológiai terápiás készítmények alkalmazása
kapcsán összefoglaló közlemények nem jelentek meg, de
esetismertetésekben beszámolnak fôleg a TNF-alfa-gátlók
(adalimumab, infliximab, etanercept) mellett kialakult
rheumatoid csomókról [4, 5]. Amennyiben a csomók nyomási
tüneteket okoznak, sebészi eltávolításuk indokolt lehet.
A belsô szervekben megjelenô rheumatoid csomók közül
a legtöbb differenciáldiagnosztikai problémát a pulmonalis
lokalizációjúak okozzák, annak ellenére, hogy nem gyakori
elváltozásról van szó: a betegek kevesebb, mint 1%-ában
fordul elô ez a lokalizáció. Általában rutin mellkas-röntgen-
vizsgálat kapcsán észlelik a multiplex kerek árnyékok meg-
jelenését. Elkülönítô diagnosztikában szerepelhetnek a ma-
lignus betegségek: primer vagy metasztatikus tumorok, lym-
phomák, a granulomatosus megbetegedések: tuberculosis,
Wegener-granulomatosis, aspergilloma vagy infekciós erde-
tû elváltozások: multiplex tüdôtályog, gombás fertőzés.
A kivizsgálás során gyakran szükség van szövettani min-
tavételre a további kezelés meghatározásához.
Esetismertetés
A 74 éves nôbeteg anamnézisében tonsillectomia, aranyér-
mûtét, cholecystectomia, nôgyógyászati plasztikai mûtét,
majd 1997-ben bal oldali a. carotis interna stenosis miatti
endarterectomia szerepel. Ismert és kezelt hypertonája, asth-
ma bronchialéja; bal oldali trigeminusneuralgia miatt rend-
szeres neurológiai ellenôrzés alatt áll.
Korábban számos fizioterápiás kezelésben részesült de-
generatív gerincpanaszok miatt. 2010 áprilisában a cervicalis
gerinc MR-vizsgálata CV-VI discusprotrusiót írt le.
2010 nyarán erôsödtek ízületi panaszai, kezdetben csak a
bokák dagadtak be. 2011 áprilisára a folyamat kiterjedt, a
vállak, a csuklók és kéz kis ízületei is inflammálttá váltak.
Laboratóriumi eredményeibôl a magas gyulladásos paramé-
terek (We: 76 mm/h, CRP: 20,5 mg/l) és a szeropozitivitás
emelendôk ki (RF: 45 IU/ml, anti-CCP: 36 U/ml). 2011 má-
jusában szeropozitív rheumatoid arthritis diagnózisát állítot-
ták fel, és elkezdték a terápia felépítését, de ez az egyéni
74
intolerancia miatt gyakran inszufficiens volt. A szteroid (napi
12, majd 4 mg methylprednisolon) a klinikai tüneteket ked-
vezôen befolyásolta, de a DMARD készítmények számos mel-
lékhatást okoztak. Heti 15 mg methotrexat mellett elvisel-
hetetlen bôrviszketés lépett fel, emiatt le kellett állítani. Lef-
lunomid adásakor bal oldali bronchopneumonia miatt átme-
neti szünetet kellett tartani. Majd az ismételt gyógyszerindí-
táskor viszketô kiütések léptek fel, azonban az adag csökken-
tése mellett a kiütések elmúltak. Késôbb antihisztamin mel-
lett kapta a DMARD készítményeket, de napi 20 mg lefluno-
mid és 250 mg chloroquin kombináció ellenére is a betegség
aktivitása megemelkedett (2011. jún.: DAS 28: 6,31), ezért
biológiai terápia indítása vált szükségessé. A kivizsgálás so-
rán kontraindikáció nem merült fel, a mellkas-röntgenfel-
vételen kóros elváltozás nem volt látható. 2011. október 6-
tól golimumabkezelésben részesült, melynek hatására a be-
tegség aktivitása jelentôsen csökkent (DAS 28: 2012. jan.:
4,66, 2012. ápr.: 4,06), bár a beteg számos szubjektív problé-
máról (bizonytalan epepanaszok, indokolatlan hidegrázás,
amelyet nem követett láz, kézremegés, mérsékelt fokú bôr-
viszketés) számolt be.
2012 áprilisában a 6 hónapos pulmonológiai kontrollvizs-
gálaton a mellkas-röntgenfelvételen megnagyobbodott hi-
lusi nyirokcsomókat és multiplex kerek árnyékokat láttak (1.
ábra), ezért a golimumabkezelést felfüggesztették. A mell-
kas-CT a malignus elváltozást sem kizárni, sem megerôsíteni
nem tudta, ezért tumor- és góckutatás indult. Az elvégzett
vizsgálatok (hasi CT, mammográfia, nôgyógyászati vizsgálat)
primer tumort nem igazolt, valamint az ismételten negatív
Quantiferon-teszt a tuberkulózist kizárta. 2012. június 20-án
VATS (videóasszisztált mellkasi mûtét) történt, melynek so-
rán szövettani mintát nyertek. A hisztológiai vizsgálat malig-
1. ábra
A mellkas-röntgenfelvétel hilusi nyirokcsomó-megnagyobbodást
és multiplex kerek árnyékokat mutatott

2. ábra
A szövettani metszet rheumatoid csomó klasszikus szövettani
képét mutatta
3. ábra
Rheumatoid csomó klasszikus szövettani képe
nus elváltozást nem írt le, a metszet rheumatoid csomó klasz-
szikus szövettani képét mutatta (2. és 3. ábra). A 2012
augusztusában készült mellkas-röntgenfelvétel változatlan
képet írt le, a csomók száma vagy mérete nem változott.
Közben a betegnél a betegségaktivitás emelkedése mellett
(2012. aug.: DAS 28: 7,04) egy nagy kiterjedésû, bal mellkas-
felet érintô herpes zoster lépett fel, melyre acyclovirterápiát
alkalmaztak.
2012. szeptember 26-án tocilizumabkezelés indult, ame-
lyet a beteg jól tolerált. 2012. október 26-án készült mellkas-
röntgenfelvételen a kerek árnyékok regressziója volt látható,
a gócok helyén fibroticus kötegek alakultak ki (4. ábra). A
tocilizumab mellett a gyulladásos klinikai aktivitás jelentôsen
csökkent (DAS 28: 2013. jan.: 3,43, 2013. ápr.: 1,75, 2013.
szept.: 2,28), de továbbra is számos panasz és a degeneratív
ESETISMERTETÉS / CASE REPORT
Biológiai terápia – rheumatoid csomók a tüdőben (esetismertetés)
4. ábra
A mellkas-röngenfelvételen regresszió látható, a kerek árnyékok
helyét fibroticus kötegek foglalták el
elváltozások okozta tünet nehezítette a terápiát. 2013 áprili-
sában a 6 hónapos pulmonológia kontrollon a mellkas-rönt-
genvizsgálat során friss kóros elváltozást nem írtak le.
Megbeszélés
A rheumatoid arthritis extraarticularis manifesztációjaként
megjelenô pulmonalis rheumatoid csomó nem gyakori jelen-
ség, a rheumatoid arthritises betegek kevesebb, mint 1%-át
érinti, de a gondozó orvos számára komoly differenciáldiag-
nosztikai problémát jelent. RA-s betegek körében a tüdôrák
1,43–1,63-szor gyakrabban fordul elô, mint az átlagpopulá-
cióban [6, 7]. A malignitás lehetôségének elôfordulása való-
színûbb, ha a beteg dohányzik és/vagy magasabb a beteg-
ség aktivitása. Immunszupprimált betegeknél pedig nem
ritka az atípusos módon jelentkezô infekció, legyen az bakte-
riális vagy gombás eredetû.
A végleges diagnózis kimondásához gyakran szükséges a
szövettani mintavétel. Japán szerzôk számolnak be arról,
hogy segíthet a differenciáldiagnosztikában a csomók fluoro-
deoxiglukóz-felvétele PET-CT-vizsgálat során, de két saját
esetük ismertetésén keresztül felhívják a figyelmet, hogy ál-
negatív eredményt adhat egy jól differenciált adenocarci-
noma, vagy álpozitív eredményt mutathat egy granuloma,
melyben aktív gyulladás zajlik [8]. A kezelés kiválasztásához
szükséges a malignitás biztos kizárása, ez pedig csak szö-
vettani eredmény birtokában lehetséges. Különösen fontos
ez annak a ténynek az ismertében, hogy a szakirodalom
1972 óta 4 esetet ír le, melyben a rheumatoid csomón belül
igazolták a malinus elváltozást. Spina és munkatársai az álta-
luk vizsgált rheumatoid csomó perifériáján egy kombinált tu-
75
 ESETISMERTETÉS / CASE REPORT
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
mort észleltek, amely részben kissejtes anaplasztikus részbôl,
részben adenocarcinomából, részben pedig laphámsejtes
rákból állt. Ennek a ritka kombinációnak a kialakulásában a
szerzôk az RA-ban jelen levô citokinstátus heterogén mutá-
ciót okozó hatásának tulajdonítanak szerepet [9].
A pulmonalis rheumatoid csomó gyógyításában fontos a
betegség klinikai aktivitásának csökkentése és az esetleges
kiváltó ágens elhagyása. Irodalmi adat és klinikai tény, hogy
leflunomid és methotrexat adása mellett a rheumatoid cso-
mók száma és mérete megnövekszik, biológiai terápia kap-
csán összefoglaló közlemények még nem születtek. A szak-
irodalomban esetismertetéseket találunk etanercept-, infli-
ximab- és adalimumabkezelés mellett kialakult pulmonalis
rheumatoid csomókról, amelyek a kezelés felfüggesztése után
szanálódtak. Toussirot és munkatársai 11 francia beteg kór-
történetét ismertetik, akiknél a kezelés során tüdôbeli rheu-
matoid csomók alakultak ki TNF-alfa-gátló alkalmazása mel-
lett. Az esetek több mint felében (6 esetben) etanercept volt
a kiváltó ágens, 2 alkalommal infliximab, 3 betegnél pedig
adalimumab. A gyógyszer elhagyása után 9 esetben a cso-
mók spontán regrediálódtak, 2 esetben rituximabkezelésre
volt szükség. Egy betegnél a spontán regressziót követô 6 hó-
napos felfüggesztés után visszaadták az etanerceptet, de a
csomók kiújultak [5].
Derot és munkatársai ugyanakkor a kialakult rheumatoid
csomók határozott regressziójáról számolnak be etanercept-
kezelés kapcsán [10]. Spanyol szerzôk a pulmonalis csomók
sikeres tocilizumabkezelését ismertetik [11].
Francia szerzôk számolnak be a francia regiszter áttekin-
tése kapcsán 10 olyan beteg esetérôl, akiknél DMARD és/
vagy TNF-alfa-gátló mellett tüdôbeli rheumatoid csomó ala-
kult ki, és ennek megoldására rituximabkezelést alkalmaz-
tak. Nyolc betegnél a csomók eltûntek vagy jelentôsen meg-
kisebbedtek, 1 esetben nem történt változás, 1 betegnél pe-
dig a csomók száma emelkedett. Fontos kiemelni, hogy ritu-
ximabkezelés mellett az addig alkalmazott methotrexatot
vagy leflunomidot nem hagyták el [12].
Jelen esetünk az elsô a nemzetközi irodalomban, amely
során golimumabkezelés mellett jöttek létre pulmonalis rheu-
matoid csomók.
A rheumatoid arthritises beteg mellkas-röntgenfelvételén
látható multiplex kerek árnyékok gyakran az alapbetegség
pulmonalis manifesztációi lehetnek, de nem lehet kizárni egy
malignus betegség metasztatikus folyamatát vagy az im-
munszuppresszió miatt kialakult többgócú infekciót sem (akár
tuberkulotikus eredettel).
Korrekt diagnózist csak a hisztológiai eredmény adhat,
ezért a szövettani mintavétel elkerülhetetlen. Biológiai terá-
76
pia mellett kialakult multiplex kerek árnyékok kapcsán – az
etiológia tisztázását követôen − célszerû készítményt váltani,
lehetôleg más hatásmechanizmusú szert alkalmazni.
IRODALOM
[1] Poór Gy: A reumatológia tankönyve. Medicina, Budapest,
2008.
[2] Kerstens P, Boerbooms AM, Jeurissen ME, et al: Accelerated
nodulosis during low dose methotrexate therapy for rheu-
matoid arthritis; an analysis of ten cases. J Rheumatol 1992;
19: 867-1.
[3] Braun MG, Van Rhee R, Becker-Capeller D: Development
and/or increase of rheumatoid nodules in rheumatoid arthritis
patients following leflunomide therapy. Rheumatology 2004;
63: 84-7.
[4] Kekow J, Welte T, Kellner U, et al: Development of rheumatoid
nodules during anti-tumor necrosis factor alpha therapy with
etanercept. Arthritis Rheum 2002; 46: 843-4.
[5] Toussirot E Berthelot JM, Pertuiset E, et al: Pulmonary nodu-
losis and aseptic granulomatous lung disease occurring in pa-
tients with rheumatoid arthritis receiving tumor necrosis fac-
tor alpha –blocking agent: a case series. J Rheumatol 2009; 36:
11.
[6] Khurana R, Wolf R, Berney S, at al: Risk of development of
lung cancer is increased in patients with rheumatoid arthritis:
a large case control study in US veterans. J Rheum 2008; 35:
1704-1708.
[7] Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC. et al: A metaanalysis of
the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid
arthritis. Arthritis Res Therapy 2008; 10: R45
[8] Saraya T, Tanaka R, Fujiwara M, et al: Fluorodeoxyglucose
(FDG) uptake in pulmonary rheumatoid nodules diagnosed by
video-assisted thoracic surgery lung biopsy: two case reports
and a review of the literature. Mod Rheumatol 2013; 23: 393-
396.
[9] Spina D, Ambrosio MR, Rocca BJ, et al: Rheumatoid nodule and
combined pulmonary carcinoma: topographic correlations; a
case report and review of the literature. Histol Histopathol
2011; 26: 351-356.
[10] Derot G, Marini-Portugal A, Maitre B, et al: Marked regression
of pulmonary rheumatoid nodules under etanercept therapy.
J Rheumatol 2009; 36: 437-9.
[11] Andres M, Vela P, Romera C: Marked improvement of lung
rheumatoid nodules after treatment with tocilizumab. Rheu-
matology 2012; 51: 1132-1134
[12] Glace B, Gottenberg JE, Mariette X, et al: Efficacy of rituximab
in the treatment of pulmonary rheumatoid nodules: findings
in 10 patients from the French AutoImmunity and
Rituximab/Rheumatoid Arthritis registry (AIR/PR registry).
Ann Rheum Dis 2012; 71: 1429-31.
(Dr. Baksay Beáta, MÁV Kórház és Rendelôintézet, 5000 Szol-
nok, Verseghy F. út 6–8., e-mail: b.baksay@medrom2013.hu)

Debreceni Reumatológiai Oktatási program (DROP5) –
pulmonológiai, anyagcsere- és endokrin kórképek
Szinte közhely, hogy a reumatológia határterületi szakma,
hiszen a reumatológiai betegségek esetében nincs olyan or-
vostudományi terület, amellyel valamilyen formában ne áll-
na kapcsolatban. Ez hozta létre 2007-ben az elsô DROP inter-
diszciplináris fórumot, amikor a reumatológusokat egy négy-
napos rendezvény keretében a bôrgyógyászokkal és a sze-
mészekkel ültettük le egy képzeletbeli kerek asztal köré. A
sikeres elsô kongresszust további négy követte, melynek so-
rán – a reumatológia, immunológia szemszögébôl – a gaszt-
roenterológia, onkológia, hematológia, vaszkuláris medicina,
infektológia került „górcsô” alá.
2014. február 13–15. között ismét a debreceni Kölcsey
Központban rendeztük a DROP5 fórumot, melynek a tüdô-
gyógyászat, valamint az endokrin és anyagcsere-betegségek
voltak a témái. Mintegy 300 orvos és 801 szakdolgozó részt-
vevô elôtt, több mint 60 elôadás keretében tekintettük át
azokat a határterületi kérdéseket, amelyek az említett disz-
ciplínákban reumatológiai szempontból fontosak lehettek. A
kiváló hazai elôadók mellett az Európai Reumaliga (EULAR)
elnöke, Maurizio Cutolo professzor is megtisztelt bennünket
prezentációjával.
A pulmonológia területén külön szekcióban tárgyaltuk a
tuberculosist (tbc). Szó volt a tbc modern diagnosztikájáról. A
röntgenvizsgálat, köpettenyésztés mellett kiemelt kérdés,
hogy a hagyományos (Mantoux-) bôrteszt és az új interferon-
termelésen alapuló sejtes teszt (IGRA) hogyan viszonyul egy-
máshoz. Elhangzott, hogy az elôbbi olcsó és könnyen kezel-
hetô, viszont mivel az M. tuberculosis mellett atípusos törzse-
ket (M. africans, M. bovis) is detektál, álpozitivitás lehet. Az
IGRA teszt M. tuberculosisra specifikus, viszont igen drága. A
reumatológiában az autoimmun betegségekkel és az im-
munszuppresszív kezeléssel (fôleg biológiai terápia) együtt
járó immunstátusz kedvezhet a korábi latens tbc reaktivá-
ciójának, ezért szûrés, sôt követés szükséges. A terápiában al-
kalmazott négy elsôdleges szer (INH, rifampycin, ethambutol
és pyrazinamid) jól használható, májtoxicitásuk érdemel fi-
gyelmet (Müller Veronika, Kónya József, Csontos Zoltán).
Reumatológiai kórképekben az interstitialis tüdôbetegsé-
gek (ILD), így az alveolitisek, pneumonitisek, majd a tüdô-
fibrosis gyakran jelentkeznek. Az egyes szöveti altípusoknak
különbözô klinikai, radiológiai osztályozás feleltethetô meg,
az altípusok a kezelést is meghatározzák. A diagnosztikában
a röntgen mellett a HRCT kötelezô, a bronchoszkópia és la-
vage (BAL) segíthet, de legtöbbször biopsziát kell végeznünk.
A terápiában a kortikoszteroidok, cyclophosphamid (CPH),
clicosporin A (CsA) mellett több autoimmun betegségben
KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ / CONGRESS REPORT
Beszámoló: DROP5
(RA, SLE, scleroderma, MCTD, myositisek) jó tapasztalatok
vannak a B-sejt-gátló (rituximab) biológiai terápiával. Meg-
jegyzendô azonban, hogy számos gyógyszer, legfôképp a
methotrexat (MTX), de több TNF-α-gátló biologikum maga is
okozhat pneumonitist, fibrosist (Dankó Katalin, Szûcs Gabri-
ella, Hodinka László).
Sorra véve a reumatológiai kórképekhez társuló tüdômani-
fesztációkat, rheumatoid arthritisben (RA) ILD, fibrosis, pleu-
ritis mellett a tüdôben rheumatoid csomóhoz hasonló no-
dulosis alakulhat ki. Spondylarthropathiákban az apicalis fib-
rosis jellegzetes, és melegágya lehet tbc- vagy aspergillus-
fertôzésnek. SLE-ben és antifoszfolipid szindrómában (APS)
az ILD és a pleuritis mellett thromboemboliás manifesztációk
(pumonalis embolia) léphetnek fel. Szívelégtelenség követ-
keztében tüdôoedema alakulhat ki. SLE-re a pulmonalis arté-
riás hypertensio (PAH) is jellemzô lehet. Szisztémás sclero-
sisban (SSc) és MCTD-ben az alveolitis, fibrosis és a PAH a
vezetô manifesztációk. Szisztémás, ANCA-asszociált vasculiti-
sekben (AAV) a tüdômanifesztáció jellegzetes, légúti vérzés,
granulomatosus gyulladás alakul ki. Az infekciók mindegyik
kórképben gyakoriak. Fontos beszélni a vakcináció fontossá-
gáról, mely immunszuppresszió mellett különösen fontos.
Ebben a tekintetben a pneumococcusvakcináció biológiai te-
rápiával kezelt betegekben is jól mûködik. A nem gyógy-
szeres eljárások közül pedig a klíma- és barlangterápia jól
alkalmazható tüdôérintettséggel járó reumatológiai beteg-
ségekben is (Surányi Péter, Géher Pál, Kiss Emese, Zeher
Margit, Kovács László, Rákóczi Éva, Nagy Katalin).
A pulmonalis hypertensio (PAH) külön kiemelt téma volt.
A 25 Hgmm feletti nyugalmi arteria pulmonalis nyomás mel-
lett beszélünk PAH-ról. A PAH SSc-ben és MCTD-ben a bete-
gek akár 20–30%!-ában, SLE-ben 5–15%-ában, RA-ban és
myositisekben 1-2%-ában jelentkezik. Az echokardiográfia, 6
perces sétateszt mellett a Swan–Ganz-féle jobbszívfél-katé-
rezés vezet a diagnózishoz. A hagyományos vasodilatatorok
mellett a prosztaciklinszármazékok (epoprostenol, iloprost),
a foszfodiészteráz-gátlók (sildenafil, tadalafil, vardenafil) ke-
rültek be a terápiás fegyvertárba. A leghatékonyabb terápiát
azonban az endotelin-1-antagonisták, mindenekelôtt a bo-
sentan, valamint az újabb molekulák (ambrisentan, sitaxen-
tan) jelentik. Kombinációs kezelésre is lehetôség nyílik. Mind-
ezen szerekkel a légzésfunkció, a pulmonalis nyomás és a
túlélés is javul (Végh Judit).
A malignus betegségek közül külön hangsúlyt fektettünk
a tüdôtumorokra. A tüdôrák a leggyakoribb szolid tumor,
amely Magyarországon évente 10 000 új beteget jelent, és 5
77
 KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ / CONGRESS REPORT
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
éves túlélése 8–10%. A terápiás stratégiát és annak sikerét a
TNM stádium, a kor, a dohányzás és a társbetegségek szabják
meg. Reumatológiai kórképekben (RA, SLE, SSc, myositisek)
megnô a szekunder tumorok, így a tüdôtumorok gyakorisá-
ga. A tartós szisztémás gyulladás carcinogen szerepe mellett
a dohányzás, a vírusok, egyes immunszuppresszív szerek sze-
repe is felvethetô. A terápiában áttörést jelentenek az angio-
genesist (VEGF) gátló bevacizumab és az EGFR-gátlók (cetu-
ximab, gefitinib, erlotinib). Nagyon fontos, hogy egyes onko-
lógiai gyógyszerek maguk is okozhatnak tüdôbetegséget, így
alveolitist, fibrosist. Fôleg a bleomycin, taxánok, MTX, beva-
cizumab, EGFR-gátlók, mTOR-gátlók esetében írták ezt le. A
daganatellenes gyógyszerek okozta tüdôbetegségek klinikai
képe szokványos, mellkas-röntgen-, CT-, BAL-vizsgálattal de-
ríthetôk ki. Az onkoterápia félbeszakítása mellett, empirikus
alapon, szteroidkezelés és szupportív terápia javasolt. Tüdô-
rák mellett is kialakulhat mozgásszervi paraneoplasia, fôleg
arthritisek, vasculitisek, köszvény, myositis, Lambert–Eaton-
szindróma, illetve hypertrophiás osteoarthropathia dobverô-
ujjal, óraüvegkörömmel (Szilasi Mária, Horváth Zsolt, Szeka-
necz Éva).
A nagyon ritka, mozgásszervi vonatkozású tüdôbetegsé-
gek közül hazai esetek is vannak hereditaer teleangiectasia
(Osler-kór), lymphangioleiomyomatosis vagy haemangiosar-
comatosis kapcsán (Pfliegler György).
Az anyagcsere-betegségek közül kiemelt figyelem fordult
a lipidanyagcsere rendellenességei, a metabolikus szindróma,
obesitas és az akcelerált atherosclerosis kérdéseire. RA-ban és
más gyulldásos kórképekben akcelerált atherosclerosis alakul
ki fokozott következményes cardiovascularis (CV) morbidi-
tással és mortalitással. A tradicionális rizikófaktorok mellett a
szisztémás gyulladás kiemelt szerepe egyértelmû. A CRP és a
proinflammatoricus citokinek (TNF-α, IL-1, IL-6) proatherogen
hatásúak. Ezen citokinek, fôleg az IL-6, a CRP fô induktorai. A
hsCRP gyulladásos kórképekben összefüggésbe hozható a fo-
kozott infarctus- és stroke-rizikóval, a mortalitással is. Gyul-
ladásos kórképekben „lipidparadoxon” figyelhetô meg. A
gyulladásos aktivitás ugyanis a metabolizmus fokozása és
egyéb tényezôk révén, alacsonyabb koleszterin-, LDL- és
HDL-szinttel jár együtt, amely inverze a magas CRP-nek.
Arthritisekben tehát az alacsony lipidszint jelenthet maga-
sabb CV-rizikót! Emellett arthritisekben jellegzetes metabo-
likus paradoxon is van. Fokozott a metabolikus szindróma
gyakorisága, de nem a szokványos elhízás, hanem a visce-
ralis obesitassal járó ún. „rheumatoid cachexia” jelentôs,
melynek oka részben a TNF-α (cachectin) fokozott termelése.
A gyulladásos aktivitás során tehát a betegek soványak, és a
szomatikus elhízás lehet, hogy inkább kedvezô, mint káros.
Az inaktivitás tovább rontja a helyzetet. RA-ban és más
gyulladásos kórképekben a gyulladásos aktivitást, az alap-
betegséget javító szerek (MTX, biologikumok) közvetve a CV
betegség rizikóját is csökkenthetik. Különösen a chloroquin
atheropriotectiv hatású. Emellett természetesen sztatinkeze-
78
lés is javasolt, különösen a rosuvastatin csökkenti jelentôsen
a CRP-termelést. A hagyományos vasculoprotectio (kalcium-
antagonisták, ACE-gátlók, ARB-k adása) szintén fontos (Pa-
ragh György, Soltész Pál, Seres Ildikó, Kerekes György, Bálint
Géza).
A köszvény, mint fontos anyagcsere-betegség hazánkban
mintegy 25–50 ezer beteget érint. Ennek a kórképnek külön
szekciót szenteltünk. Az uráttranszporterek nemcsak a beteg-
ség kialakulásában jelentôsek, de terápiás célpontok is lehet-
nek. A diagnosztikában a kristálykimutatás elsôdleges, a kép-
alkotók közül a jobb felbontású CT- (DECT-) és ultrahangvizs-
gálat megkönnyítheti a tophusok kimutatását. Egy éven belül
európai és amerikai terápiás ajánlások is megjelentek. Ro-
hamoldásra a colchicin, NSAID-ok (legtöbb bizonyíték az eto-
ricoxibra van) és esetleg szteroidok alkalmasak. A köszvény
kezelésében is elterjedt a célértékre való törekvés: a húgy-
savszintet 360 µmol/l alá kell vinnünk. Erre az alloprunol
mellett a konferencia óta támogatottá vált febuxostat alkal-
mas. A patogenezis sarokkövét a NALP3 infammaszóma
rendszer, ezen belül a kaszpázok és az IL-1 jelentik, így nem
véletlen, hogy refrakter esetek rohamoldására törzskönyvez-
ték az anti-IL-1 biológiai terápiát (canakinumab) is. Számos
nagy vizsgálat utal a köszvénnyel összefüggô komorbiditások
(CV betegség, stroke, perifériás érszûkület, vesebetegség,
hypertonia) fontosságára és diétára vonatkozó bizonyítékok-
kal is rendelkezünk. A töményszesz- és sörfogyasztás, vala-
mint a cukrozott üdítôk kerülendôk, a vörösbor, kávé, fehér-
jebevitel inkább kedvezô hatású (Poór Gyula, Tamási László,
Balogh Zoltán, Varju Tibor).
A reumatológia és az anyagcsere-betegségek összefüg-
gésének másik fontos példája az osteoporosis és más csontbe-
tegségek. Arthritisekben, autoimmun kórképekben lokális és
generalizát csontvesztés van. Az oszteoimmunológia magya-
rázatot ad a gyulladásos csontreszorpció és -formáció sejtes
és molekuláris mechanizmusaira. A csontbontás fô mole-
kuláris útvonala a RANK-RANKL-oszteoprotegerin rendszer,
míg az osteoblastaktivációt és a csontképzést a Wnt-rendszer
közvetíti, melynek gátlói a sclerostin és a DKK-1. Újabban de-
rült fény a csontvelôi haematopoeticus ôssejt (HSC) niche
szerepére a csontremodelling szabályozásában. A HSC-k szo-
ros kapcsolatban állnak a csontsejtekkel. A HSC-k stimulálják
az oseoblastképzôdést, míg az osteoclastok mobilizálják a
HSC-ket. A korábban passzív szereplôknek tartott osteocyták
nagyon fontos szerepet játszanak, hiszen RANKL révén
serkentik az osteoclastok mûködését. A RANKL elleni antitest
(denosumab) a primer osteoporosisok elfogadott fegyvere,
de a Wnt, sclerostin és DKK-1 is terápiás célpontok lehetnek.
A gyulladásos reumatológiai kórképekben (RA, SPA, SLE)
szekunder csontvesztés alakul ki, ezt a TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17
és a RANKL serkentik. Nem véletlen tehát, hogy ezen
betegségek kezelésében adott biológiai (anticitokin) terápia
a csontvesztésre is kedvezôen hat. Számos új eredmény
született a rachitis, hyperparathyreosis kapcsán is. Külön ki

kell térni a primer és szekunder csonttumorokra is. Fôleg az
osteosarcoma, chondrosarcoma és Ewing-sarcoma igényel
figyelmet. Kialakulásukban genetikai és környezeti tényezôk
vesznek részt. A hagyományos képalkotók mellett a PET-CT
segíthet. A mûtét mellett újabb sikerekkel kecseg-tethet a
hagyományos citosztatikumokon kívül a VEGF-gátló sorafenib
és az mTOR-gátlók alkalmazása. A csontmetasztázisok
kapcsán elhangzott, hogy NEM minden tumoros betegben
kell szûrést végezni, de új csontfájdalmak esetén ki-
vizsgálást kell végezni. A csontáttétek terápiájában a deno-
sumab jelenthet áttörést. Reneszánszát éli a hormonpótlás is,
hiszen a korábbi félelmeket (daganatképzôdés, fokozott CV
rizikó) nemrég újraértékelték. Végül, itt is szó volt egy slá-
gertémáról, a D-vitaminról. A 25(OH)-D3-vitamin normál vér-
szintje 40–50 ng/ml (90–100 nmol/l). A csontritkulás mellett
D-vitamin-hiányban megnô az autoimmun reumatológiai be-
tegségek esélye. A D-vitamin-hiányt az atherosclerosissal, in-
factussal is kapcsolatba hozták. A D-vitamin többek között az
adiponectintermelést is serkenti, ez az elhízás ellen ható adi-
pokin. Emellett a D-vitamin hiánya myocardiumhypertro-
phiát, Ras-aktivációt és hypertensiót is okoz. Megelôzésre
napi 1000–2000 E adása javasolt, D-vitamin-hiányban napi
40–80 E adásával lehet 1 nmol/l vérszintemelést elérni (La-
katos Péter, Bodolay Edit, Szekeres László, Szántó Sándor, Ja-
kab Attila, Kocsis Judit, Gaál János).
Az egyéb anyagcsere-betegségek közül szó volt a dia-
betes reumatológiai szövôdményeirôl, fôleg a neuropathiáról
(DNP). A DNP a cukorbetegek felét érinti, és 20%-ban neuro-
pathiás fájdalom alakul ki. A fájdalom-, hô- és helyzetérzés
károsodik, ezért durva neurogen végtagi károsodások (dia-
beteses láb) alakulnak ki. Kezelésében a legtöbb bizonyíté-
kunk pregabalinra van. A terhességre is a diabetogenitás
(gesztációs diabetes), a hyperlipidaemia, a zsírlerakódás jel-
lemzô. A polycystás ovarium (PCO) is járhat mozgásszervi
eltérésekkel (Káplár Miklós, Katona Éva, Sira Livia).
KONGRESSZUSI BESZÁMOLÓ / CONGRESS REPORT
BESZÁMOLÓ: DROP5
A ritka anyagcsere-betegségek közül kiemelendô még az
ochronosis, amely a hompogentizinsav-dioxigenáz hiányával
jár. A fülporcok és egyéb porcok megfeketednek és a vize-
lettel homogentizinsav ürül (alkaptonuria). A tüneti kezelés
fontos, mert az ízületi porc destrukciója miatt sok beteg pro-
tézisre kényszerül. Kedvezô eredmények vannak nitizinonnal
(Nagy Gergely). Szó volt még az arthritisekhez társuló hyper-
prolactinaemiáról, valamint a különleges tendonxantho-
mákról és egyéb ritka anyagcserezavarokról is (Zelmira Ma-
cejova, Harangi Mariann).
Az endokrin betegségek közül a pajzsmirigybetegségek
(hyper- és hypothyreosis) thyreogen arthropathiával, osteo-
porosissal járnak. A thyreoiditis gyakran társul Sjögren-szind-
rómához és más reumatológiai kórképekhez. Az immuno-
endokrinológia tárgyalja az immunpatogenezisû hormonális
kórképeket (Nagy Endre).
A kongresszus fénypontja volt Maurizio Cutolo professzor,
EULAR elnök elôadása a kortikoszteroidok diurnális ritmusáról.
Gyulladásos kórképekben a szteroidtermelés mélypontja éj-
jel-hajnalban van, ami fellángoláshoz vezet. Ennek következ-
tében alakul ki pl. RA-ban a reggeli ízületi merevség. Ennek
megfelelően a reggeli szteroidkezelés helyett este kellene
slow-release, éjszaka-hajnalban hatékony készítményt alkal-
mazni.
A három társszakma kórképeinek tárgyalása mellett szó
volt a reumatológiai klinikai vizsgálatok szabályozásáról (Bo-
dor Miklós), a savcsökkentés aktualitásairól (Hegyi Péter) és
számos fontos szakmapolitikai kérdésrôl is.
A DROP5 igen színes volt, számos határterületi kérdést
alaposan megvilágított. A DROP6 várhatóan 2016-ban lesz,
újabb határterületek (neuropszichiátria) feltárásával. Minden
érdeklôdôt szeretettel várunk! (Információ: szekanecz.zoltan
@med.unideb.hu).
Szekanecz Zoltán
79
 KÖNYVISMERTETÉS / BOOK REVIEW
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
Bély Miklós, Apáthy Ágnes
Clinical pathology of rheumatoid arthritis
Akadémiai Kiadó, Budapest, 2012
A Bély Miklós és Apáthy Ágnes házaspár rheumatoid arthritis
(RA) klinikopatológiájáról szóló angol nyelvû könyve nem-
csak eredeti, hanem az egyszeri és megismételhetetlen él-
ményét nyújtja. Ez adja felbecsülhetetlen értékét is. Miért is
jellemzem így ezt a csaknem 450 oldalas, gazdagon illuszt-
rált mûvet (vagy talán a néhol szövegekkel, táblázatokkal
megszakított képeskönyvet)? A szerzôk az intézetükben
1970 és 1992 között felboncolt 161, RA-ban (is) szenvedô
halottat, elnézést a morbid hasonlatért, „szedték ízekre”.
Nincs olyan aspektus, társbetegség vagy szövôdmény, amit
ne elemeztek volna. Nos, ma, amikor a boncolások száma
eleve töredéke a korábbinak, hasonló méretû és alaposságú
felmérést gyakorlatilag lehetetlen lenne végezni. Másrészt
pedig az RA korai diagnosztikájára, agresszív terápiájára irá-
nyuló gyakorlat döntôen a XXI. század szüleménye. A fel-
dolgozott két évtizedben még viszonylag kesztyûs kézzel, de
semmiképp sem a nyugat-európai irányelvek mentén kezel-
tük, gondoztuk betegeinket. A methotrexat épp, hogy meg-
jelent a terápiás palettán, biológiai terápiának pedig még
nyoma sem volt. Nem túlzás tehát azt állítani, hogy a feldol-
gozott 161 beteg többségében az RA csaknem természetes
módon folyhatott le, így korhû képet kaphatunk az 1970-80-
as évek betegeiben kialakuló komplikációkról, a valóban
„szisztémás RA-ról”. Meggyôzôdésem, hogy ha valaki ma, il-
letve az elmúlt egy-két évtizedben végezne hasonló kuta-
tást, amikor az arthritist nem hagyjuk „lángolni” és a króni-
kus társbetegségek kialakulásának esélye sokkal kisebb, egé-
szen más számszerû eredményeket kapna. A mû ráadásul
valószínûleg az egyik utolsó klinikopatológiai könyv lehet,
nemcsak a reumatológiában. Sajnos a modern folyóiratokból,
az egyetemi kurrikulumból, a hazai és nemzetközi konfe-
renciákról eltûnni látszanak a klinikopatológiai elemzések. Az
EULAR kongresszusokon jószerivel csak a Bély-Apáthy szer-
zôpáros poszterei jelentenek üdítôkivételt a sok, molekuláris
patogenezisrôl és modern terápiáról szóló prezentáció ten-
gerében.
Magam, aki annak idején a debreceni Anatómiai Intézet-
ben voltam porckutatással és polarizációs mikroszkópiával
foglalkozó diákkörös, különös érdeklôdéssel forgattam ezt a
könyvet. Manapság az RA-val kapcsolatos kutatások fôsodrá-
sában van a szekunder atherosclerosis, a cardiovascularis be-
tegségek, tumorok, fertôzések és az amyloidosis. A modern
biológiai terápia új alapokra helyezte ezeket, a referált könyv-
nek szintén témáját képezô területeket. Az RA-s betegek,
mint József Attila versében a mosónôk, korán halnak. Becslés
szerint várható élettartamuk 6–8 évvel is rövidebb lehet em-
bertársaiknál. Nem közvetlenül az ízületi károsodás, a moz-
gáskorlátozottság következtében halnak meg, hanem a tár-
suló szív- és érrendszeri betegségben, stroke-ban, malignus
daganatos betegségekben és fertôzésekben. Egyértelmûvé
80
vált, hogy az RA korai felismerése és megfelelôen aktív ke-
zelése csökkenti e szövôdmények, társbetegségek kockáza-
tát. Bély Miklós és Apáthy Ágnes saját szemükkel, a bonc-
asztalon érték tetten ezeket az elváltozásokat, melyeket a
reumatológus csak közvetve, képalkotó és laborvizsgálato-
kon keresztül észlelhet.
A 161 esetbôl 36-ban észleltek társuló vasculitist, és eb-
bôl 19 esetben a vasculitis közvetlen halálokként merült fel.
Szisztémás AA amyloidosis 34 esetben (21%! – ez ma való-
ban sokkal ritkább) alakult ki, az esetek felében halálos ve-
seelégtelenséghez vezetett. Az amyloidosist az esetek két-
harmadában nem sikerült már a klinikumban igazolni, csak a
boncolás során. Letális szepszist 24 esetben találtak, ebbôl
csak 11-et tudott a klinikus bizonyítani. A betegek 18%-ában
szívelégtelenség volt a halálok. Ezek mellett interstitialis
pneumonitis, bronchopneumonia, pulmonalis embolia, vese-
elégtelenség, májelégtelenség is szerepeltek halálhoz ve-
zetô szövôdményként. Míg az 1950–60-as években az atlan-
toaxialis subluxatio (AAS) is ismert halálokként szerepelt a
tankönyvekben, addig a Bély-Apáthy anyagban ilyen eset
egyáltalán nem volt, ami azért a diagnosztika és terápia fej-
lôdését jelezte 1992-ig.
A könyv külön erénye, hogy bár a címbôl ítélve valaki
összefoglaló munkára gondolhat, de nem: itt végig a 161
boncolt eset akkurátus feldolgozása során született temérdek
eredmény bemutatásáról van szó. A táblázatok évekre kielé-
gíthetik azon olvasók körét, akik, tulajdonképpen már orvos-
történeti okból, kíváncsiak a klasszikus RA klinikopatológiá-
jára. A számos táblázat örömöt jelent a böngészni vágyók-
nak, akik társbetegségre, nemre, betegségtartamra lebontva
elemezhetik az egyes szövôdmények jellegzetességeit. A
könyv több mint felét fénymikroszkópos, immunhisztoké-
miai, polarizált fényben exponált és elektronmikroszkópos
fotókból álló képtáblák teszik ki, amelyek önmagukban is
egyedülálló, szemet gyönyörködtetô képgyûjteményt jelen-
tenek. Valószínûleg a világon keveseknek van ekkora, az
arthritisek vascularis, malignus szövôdményeit, az infektív,
thromboemboliás komplikációkat, a szekunder AA amyloi-
dosist a maguk pôre valóságában bemutató képgyûjtemé-
nye, mely muzeális értékûnek tekinthetô.
Nagyon okos választásnak tartom, hogy a munka, bár ha-
zai kiadónál, de angol nyelven jelent meg. Ez a korszakalkotó
áttekintés jóval túlmutat határainkon, és egy távolba tûnô
pillanatfelvételt szolgáltat mindazoknak, akik már épp’ csak
hogy emlékeznek az előrehaladott, gyors progressziójú RA
természetes lefolyására. Nem utolsósorban pedig a szerzô-
páros fôhajtást érdemlô életmûvét tarthatjuk kezünkben.
Bravó, bravissimo!
Szekanecz Zoltán

Az Orvosi Numizmatikai Szakosztály életébôl
A Magyar Orvostörténelmi Társaság Orvosi Numizmatikai
Szakosztálya 2014. április 26-án tartotta hagyományos tava-
szi ülését a Semmelweis Orvostörténeti Múzeumban. A szép-
számú hallgatóság körében az üléseinket rendszeresen láto-
gatók mellett sok olyan vendéggel is találkoztunk, akik elô-
ször tisztelték meg rendezvényünket. Köszönjük megjelené-
süket és érdeklôdésüket! A tervezett programban egy szob-
rászmûvész bemutatkozása és három elôadás szerepelt.
A szervezôk és a jelenlévôk nagy örömére elfogadta meg-
hívásunkat Nagy Lajos Imre DLA nyíregyházi szobrászmûvész,
fôiskolai tanár, a Nyíregyházi Fôiskola Vizuális Kultúra
Intézetének nyugalmazott igazgatója, a szabad mûvészetek
doktora. Az ülés elsô programpontját az ô bemutatkozása ké-
pezte. Bevezetôül röviden önmagáról és családjáról beszélt,
majd a késôbbiekben az érem- és szobrászmûvészetrôl val-
lott felfogásáról, amit saját alkotásainak vetített képek segít-
ségével történt bemutatása során fejtett ki részletesen. Ér-
deklôdéssel hallgattuk sok újdonságot tartalmazó mondani-
valóját. Több száz érem és mintegy ötven köztéri szobor,
dombormû és számos kisplasztika jelzi aktivitását, egyszers-
mind az alkotásai iránt megnyilvánuló lankadatlan érdeklô-
dést, mûvészetének elismerését és megbecsülését. A klasz-
szikus éremforma mellett örömmel alkot „formabontó ér-
meket” is. Utóbbiak részben formájukban, részben anyaguk-
ban térnek el az elôbbiektôl. Komolyan foglalkoztatja az ér-
mek elô- és hátlapja által elválasztott tér összekapcsolásának
lehetôsége az érmeken kialakított négyzet, kör vagy sza-
bálytalan alakú lyukak, üres terek révén, valamint azok kü-
lönbözô formák és anyagok felhasználásával történô kitöl-
tése, ezáltal egy harmadik dimenzió érmeken történô meg-
jelenítése. Izgalmas kérdést fejtegetett akkor, amikor arról
1. ábra
Kövér András-díj (elôlap)
KULTÚRKÖR / CULTURAL CORNER
Kultúrkör
beszélt, hogy meddig érem az érem, és hol kezdôdik a kis-
plasztika. Szép és meggyôzô példákkal illusztrálta a „forma-
bontó szobrok” témakört is. Klasszikus, szép orvosi érmei kö-
zül többet a valóságban is láthattunk, kézbe vehettük, meg-
csodálhattuk ôket. Példaként a Debreceni Egyetem Egész-
ségügyi Fôiskolai Kar (ma Debreceni Egyetem Egészségügyi
Kar) számára 2006-ban készített Kövér András-díj elô- és hát-
lapjának képét mutatom be (1. és 2. ábra). A kétoldalas ön-
tött bronzérem 118 mm átmérôjû.
Nagy Lajos Imre bemutatkozását követôen prof. Gömör
Béla (Budapest) tartott elôadást Gyûjteménygyarapodás ma-
napság címmel. A „Medicina in nummis” eddig megjelent két
nagy kötetében (Huszár L., Varannai Gy., 1977; Csoma M.,
1994) közel 3700 tétel szerepel. Nem ismerjük pontosan az
utóbbi 20 év alatt született alkotások számát, becslések sze-
rint 1000 körülire tehetô. E számok ismeretében teljességre −
könnyen érthetôen − a nagy közgyûjtemények sem töreked-
hetnek, a gyûjtôk helyzete pedig még nehezebb. Az elôadó
hét portrés (Gyurmán Emil, Kabay János, Verebély Tibor,
Fodor József, Madzsar József, Korányi Sándor, Szent-Györgyi
Albert) és két kongresszusi érmet ismertetett, olyanokat,
amelyek az utóbbi idôben kerültek a gyûjteményébe. Elô-
adása során szó esett az érmek hozzá vezetô útjáról is. Az
ismertetett érmek közül a mindössze két példányban létezô,
Korányi Sándort ábrázoló, 110 mm átmérôjû egyoldalas ön-
tött bronzérem képét mutatom be (3. ábra), aminek külön
érdekessége, hogy Kass János Kossuth-díjas grafikusmûvész
készítette valamikor az 1980-as évek második felében.
Amint az a szépen felépített elôadásból kiderült, gyara-
podni manapság leginkább három úton-módon lehetséges.
Szakmai elismerésként kiérdemelni egy-egy érmet, ami
2. ábra
Kövér András-díj (hátlap)
81
 KULTÚRKÖR / CULTURAL CORNER
Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám
3. ábra
Korányi Sándor-érem (elôlap)
azonban nem mindenkinek adatik meg, s az így „elérhetô”
érmek száma erôsen limitált. Szerencsés esetben a gyarapo-
dás nagyobb lehetôségét kínálják a különbözô szakterülete-
ken dolgozó barátoktól, valamint más ismerôsöktôl kapott
érmek. Az internetes fórumok, aukciók éremkínálata látszik
ma az éremszerzés legjárhatóbb útjának, az alkotómûvé-
szektôl történô vásárlás sokkal komolyabb anyagi áldozatot
kíván. (Az elôadásban nem esett szó a gyûjtôk közötti csere
lehetôségérôl, ami véleményem szerint ugyancsak eredmé-
nyes eszköze lehet a gyûjtemény gyarapításának.)
Második elôadónk Jakó János (Nyíregyháza), e sorok írója
volt. A véletlen szerepe egy szép, „vidéki” orvosi érem „felfe-
dezésében” címû rövid elôadásában egy ez ideig az orvosi
numizmatikai irodalom számára ismeretlen Laki Kálmán-
érem felbukkanásának történetét ismertette. A magyar he-
matológusok érmeit bemutató dolgozatának összeállítása so-
4. ábra
Laki Kálmán-díj (elôlap)
82
rán adatokat gyûjtött a Magyar Thrombosis és Haemostasis
Társaság 2007-ben készült Laki Kálmán-jutalomérmével kap-
csolatban. Így bukkant az interneten a szolnoki Laki Kálmán-
díjra. A Szolnok Megyei Jogú Város Polgármesteri Hivatala
elôzékeny munkatársaitól hamar megkapta az éremmel kap-
csolatos legfontosabb adatokat, köztük az érem fényképét is,
majd néhány nap múlva − legnagyobb meglepetésére és
örömére − Szalay Ferenc polgármester úr egy éremmel is
megajándékozta. A 100 mm átmérôjû, kétoldalas öntött bronz-
érmet Szabó Imrefia Béla készítette 2001-ben (4. és 5. ábra).
A harmadik elôadást Süle Tamás (Pécs) tartotta A Pécsi
Dénár jubileumi érme címmel. A 92 mm átmérôjû egyoldalas
öntött bronzérmet Kubászova Tamara orvos szobrászmûvész
készítette 2014-ben a Pécsi Dénár 150. számának megjele-
nése alkalmából, maradandó emléket állítva a baranyai
éremgyûjtôk 2001 óta havonta megjelenô lapjának. Az elô-
adó logikusan felépített elôadásában választ keresett (és kért
is a hallgatóságtól!) arra a kérdésre, hogy van-e helye az
éremnek a Semmelweis Orvostörténeti Múzeumban. Hang-
súlyozta, hogy a Pécsi Dénár rendszeresen közöl a „medicina
in nummis” témakörébe tartozó írásokat (az eddigi cikkek
mintegy 15%-a orvosi numizmatikai vonatkozású), emellett
a MOT Orvosi Numizmatikai szakosztályának üléseirôl is közöl
beszámolókat. A folyóirat címlapján is gyakran szerepel or-
vosi érem, jelvény, szobor. Nem elhanyagolható szempont a
feltett kérdés szempontjából az sem, hogy az érem alkotója
kutató orvos és szobrászmûvész. Mindezek alapján a hallga-
tóság is úgy foglalt állást, hogy igen, van helye, amivel Nagy
Anita, az Éremtár vezetôje is egyetértett. Elôadása végén Sü-
le Tamás az érem egy, a „Semmelweis Orvostörténeti Múze-
um Éremtárának” bevésett szöveggel ellátott példányát aján-
dékozta a Múzeumnak.
Nagy Lajos Imre szobrászmûvész bemutatkozása és az
egyes elôadások után elhangzó kérdések, hozzászólások, va-
lamint értékes kiegészítések bizonyították a jelenlévôk ôszin-
te érdeklôdését és aktivitását.
Jakó János
5. ábra
Laki Kálmán-díj (hátlap)
 Rövid fejezetcímek
Rovatcímek

83
 Immunológiai Szemle/Immunology Quarterly • 2014. VI. évfolyam, 1-2. szám

84
Rovatcímek