Tá dược đặc biệt

giúp xử lý các
thử thách bào chế
TS. Tobias | Hà Nội, 30/03/2023
 Budenheim

1. Lịch sử phát triển lâu đời

2. Cam kết về mặt chất lượng
3. Giải pháp giải quyết vấn đề
4. Danh mục của Budenheim

2
 Lịch sử phát triển lâu đời
Các cột mốc phát triển

Phát triển và Tung ra thị trường Tung ra thị trường Tung ra thị trường Mở rộng phòng TRI-CAFOS® Tung ra thị trường
tung ra dòng tá DI-CAFOS® A60 DI-CAFOS® A150 TRI-CAFOS® 200-7 nghiên cứu ứng 500 cho phép gam hàng
dược tricalcium dụng dập viên hoạt PharSQ® Base
phosphate chất dạng lỏng

Budenheim bắt Tối ưu hóa Mua lại mảng Budenheim mở Được cấp Bắt đầu đăng ký Bước đầu audit Tung ra thị trường
đầu mảng kinh dicalcium kinh doanh trung tâm Excipact DI-CAFOS® A tại thành công cho gam hàng
doanh tá dược phosphate calcium nghiên cứu về GMP Trung Quốc ứng dụng API PharSQ® Spheres
với các tá dược dihydrate cho phosphate của ứng dụng DCP bởi FDA CM
dicalcium dập viên trực European trong dập viên
phosphate tiếp Thermphos

3
 Cam kết về mặt chất lượng
Tiêu chuẩn và chứng nhận về Dược
Chúng tôi luôn nỗ lực để giúp các sản phẩm thuốc tốt hơn và an toàn hơn
• Được cấp chứng nhận Excipact cho sản xuất, kiểm
nghiệm, lưu trữ và phân phối các sản phẩm tá dược

• Được chấp thuận bởi FDA và EU cho sản xuất

hoạt chất Dược theo ICH Q7 và EC Directive
2001/83 GMP guideline

• Dẫn đầu trong việc giám sát môi trường pháp lý:
Thực hiện các thay đổi kịp thời và hỗ trợ các hoạt
động đăng ký vì lợi ích của khách hàng

• Tuân theo quy trình cải tiến liên tục để tăng chất
lượng và sự an toàn của các sản phẩm

• Phân tích nội bộ để đảm bảo nguyên liệu thô, bán

thành phẩm và sản phẩm cuối cùng được kiểm tra
bởi đội ngũ nhân viên có trình độ cao với trang thiết bị
hiện đại

4
 Tá dược đa chức năng giúp vượt qua các thử thách trong bào chế
Tổng quan
• API nhạy cảm với pH
• Phản ứng Maillard
Cải thiện tính chất API • Độ ổn định hóa học
• API nhạy ẩm
Độ rã / Độ trơn chảy Tính chịu nén Độ ổn định
độ hòa tan

Mở rộng các lựa chọn giải pháp

Không chứa Giảm kích thước Tá dược trơn Dạng lỏng sang Công thức đa
lactose viên chảy ít bụi dạng rắn tiểu phân

Giải pháp dập viên hiệu quả &

đáng tin cậy
Xát hạt khô Trơn chảy Đồng nhất giữa Sản xuất Tá dược độn
các lô liên tục biến dạng giòn

5
 Tăng độ xốp của viên với DI-CAFOS® và TRI-CAFOS®
Tăng cường độ rã / độ hòa tan Cải thiện độ xốp viên nén giúp viên rã nhanh hơn

Cấu trúc có độ xốp thấp Cấu trúc có độ xốp cao

Khả năng thấm nước hạn Nước dễ dàng thấm vào

Thời gian rã (s)

chế, tá dược siêu rã không trong viên và tiếp xúc với tá
trương nở được dược siêu rã

Lực dập viên

Thời gian rã (s)

DI-CAFOS® và TRI-CAFOS® cho phép tạo ra viên có độ xốp cao
và giúp nước xâm nhập vào viên dễ dàng. Do đó, viên nén tạo Lực dập viên
thành cải thiện về thời gian rã và độ hòa tan. α-Lactose
monohydrate sấy
6 phun
 Cải thiện độ trơn chảy khối bột với TRI-CAFOS® 200-7
Độ chảy khối bột Cải thiện rõ rệt độ trơn chảy khối bột

Góc chảy (AoR) [º]

Nhiều API có tính chất chảy rất kém. TRI-CAFOS® 200-7 có thể dễ
dàng trộn với API và cải thiện độ trơn chảy khối bột
7
 Cải thiện tính chịu nén với DI-CAFOS® A 150 & TRI-CAFOS® 500
Tính chịu nén của khối bột Bản chất giòn tự nhiên của Calcium phosphate kết hợp với
diện tích bề mặt lớn giúp tăng độ cứng viên

Lực phá vỡ viên [N]

Lực dập viên

DI-CAFOS® A 150 và TRI-CAFOS® 500 có thể cải thiện rõ

rệt tính chịu nén của nhiều API khó, tạo thành viên có độ
cứng cao hơn mà không ảnh hưởng đến thời gian rã viên.
8 Diện tích bề mặt riêng của Diện tích bề mặt riêng của
Tri-Cafos® 500 = 85m2/g Di-Cafos® A 150 = 23m2/g
 Tạo môi trường có pH tối ưu với DI-CAFOS®
Cho hoạt chất nhạy cảm pH

(Hỗn dịch 10%)

Các tá dược của Budenheim cung cấp khả năng tạo ra môi trường pH tối ưu, góp phần cải thiện độ ổn định của nhiều
sản phẩm thuốc. Ví dụ điện hình là môi trường pH trung tính tạo ra bởi DI-CAFOS® A60 giúp ngăn chặn sự phân hủy
của API nhạy cảm với acid như Amlodipine besylate.
9
 Bảo vệ hoạt chất với DI-CAFOS® và TRI-CAFOS®
Phản ứng Maillard

Các API chứa nhóm Amine có thể xảy ra phản ứng Maillard
với sự hiện diện của lactose. Các công thức sử dụng
Calcium phosphate như DI-CAFOS® hay TRI-CAFOS®
không xảy ra phản ứng với nhóm Amine

10
 Độ ổn định hóa học với TRI-CAFOS® 200-7, 250 & 500
Độ ổn định hóa học Cải thiện độ ổn định thông qua việc sử dụng ion đa
hóa trị (Calcium)

Tổng lượng tạp chất [%]

TRI-CAFOS® 200-7, TRI-CAFOS® 250, TRI-CAFOS® 500 Bắt đầu 60 ngày 80 ngày
cho phép ổn định các API về mặt hóa học thông qua tính
chất ion của Calcium

11
 Bảo vệ hoạt chất nhạy ẩm với DI-CAFOS® A 60 hoặc TRI-CAFOS® 500
Hoạt chất nhạy ẩm Cân bằng ẩm trong công thức

Dm [%] – Trung bình

Hút ẩm cạnh tranh

Ngăn cản quá trình hút ẩm

DI-CAFOS® A60 có mật độ rất cao, qua đó ngăn cản quá
trình hút ẩm và giúp bảo vệ API khỏi độ ẩm môi trường.
Trong khi đó TRI-CAFOS® 500 rất xốp, qua đó hút ẩm mạnh
và ngăn chặn quá trình thủy phân API.

12
 DI-CAFOS® là lựa chọn thay thế hoàn hảo cho Lactose
Chay và không chứa lactose DI-CAFOS® có tính chất khi dập viên tương đồng
khi so sánh với lactose

Độ bền kéo [N/mm2]

Các tá dược DI-CAFOS® là lựa chọn thay thế hoàn hảo cho
các tá dược có biến dạng giòn. Các tá dược này cho thấy Lactose dạng hạt
tính chịu nén tương tự hoặc tốt hơn, đồng thời cho độ trơn Lactose phun sấy
chảy và độ rã viên tốt. Lactose khan

13
 Giảm kích thước viên khi sử dụng DI-CAFOS® A 60
Giảm kích thước viên
Độ dày viên

Nhiều bệnh nhân gặp tình trạng khó nuốt khi uống thuốc viên. DI-CAFOS® A 60 với tỷ trọng cao ~1300 g/l cho
phép giảm kích thước viên nén, qua đó giúp viên dễ nuốt hơn.

14
 Tối ưu hóa độ trơn chảy API với TRI-CAFOS® 200-7
Tá dược trơn chảy ít bụi
Cải thiện độ trơn chảy của Ibuprofen với 2 tá dược trơn Sự tạo bụi của các tá dược trơn chảy khác nhau
chảy khác nhau trong quy trình sản xuất liên tục

Kết quả đo
Tá dược Tỷ trọng khối (g/l)

Colloidal silica 50
TRI-CAFOS® 200-7 cung cấp đặc tính trơn chảy ưu việt và cải
thiện độ trơn chảy của khối bột có tính chảy kém. Việc thao tác TRI-CAFOS® 200-7 200
trong sản xuất cũng đơn giản hơn do tá dược này ít tạo bụi.
15
 TRI-CAFOS® 500 giải pháp chuyển từ dạng bào chế lỏng sang rắn
Dạng lỏng sang dạng rắn Độ cứng của viên nén chứa 17% Simethicone

Độ cứng viên [N]

Công thức chứa Công thức không chứa
TRI-CAFOS® 500 có độ xốp rất cao, qua đó cho phép hấp thu
một lượng lớn API dạng lỏng vào trong cấu trúc để tạo thành
dạng bột. API sẽ phóng thích hoàn toàn trong dạ dày do hòa tan
trong môi trường acid.

16
 PharSQ® Spheres CM cho phép sử dụng quy trình bao trực tiếp
Công thức đa tiểu phân Buồng sấy tầng sôi sau khi bao được 5 phút

Lọc
Lọc

Cột Wurster

Tiểu phân cần bao

Hệ thống phun

Khí tầng sôi

PharSQ® Spheres CM được thiết kế để giảm thiểu sự tích tụ

tĩnh điện và tạo điều kiện để sản xuất hệ đa tiểu phân bằng quy
trình bao bồi trực tiếp

17
 Cải thiện khả năng chịu nén nhiều lần với DI-CAFOS®
Xát hạt khô
Tính toán khả năng chịu nén Tính chịu nén lặp lại của cốm tạo thành từ xát hạt khô
Độ bền kéo [N/mm2]

Tính chịu nén lại [%]

Lực dập viên [kN]

Tá dược DI-CAFOS® với biến dạng giòn, sẽ tạo thành các bề

mặt mới trong suốt quá trình cán trục lăn. Tá dược này có thể
dập được 2 lần mà không bị giảm tính chịu nén, tạo thành viên
18
có độ cứng tốt.
 Tăng độ trơn chảy của khối bột với DI-CAFOS®
Độ trơn chảy khối bột Tá dược Góc chảy
DI-CAFOS® D160 27º
DI-CAFOS® A150 26º
DI-CAFOS® A60 24º
Lactose phun sấy 34º
Lactose dạng hạt 36º
Lactose khan 48º
Mannitol phun sấy 35º
MCC 102 40º
Tinh bột tiền gelatin hóa 35º

Việc sử dụng DI-CAFOS® dạng hạt làm tăng độ trơn chảy của
khối bột. TRI-CAFOS® 200-7 cũng là tá dược trơn chảy có thể
được sử dụng để cải thiện tính chất khối bột nếu cần thiết.
Hiệu quả trơn chảy của TRI-CAFOS® 200-7
19
 Lựa chọn đáng tin cậy khi dập viên với DI-CAFOS® & TRI-CAFOS®
Đồng nhất giữa các lô Phân bố kích thước tiểu phân của 16 lô TRI-CAFOS®
200-7

Nghiên cứu giữa các lô – Lực phá vỡ viên

DI-CAFOS® và TRI-CAFOS® được tối ưu hóa cho ứng

dụng trong sản xuất Dược và đảm bảo sản xuất đồng
đều giữa các lô,

20
 Tối ưu hóa độ trơn chảy bằng cách cấp liên tục TRI-CAFOS® 200-7
Sản xuất liên tục
Khả năng chảy của hỗn hợp Ibuprofen QbCon dây chuyền sản xuất liên tục
Tốc độ trộn [%]

Tốc độ cấp Ibuprofen [kg/h]

Để đảm bảo tối ưu hóa độ trơn chảy, các tá dược trơn
chảy đóng một vai trò quan trọng trong các quy trình liên
tục, TRI-CAFOS® 200-7 có thể dễ dàng được cấp và
trộn trong các quy trình như vậy để đảm bảo khối bột có
độ trơn chảy đồng đều và ổn định.

21
 DI-CAFOS®: lựa chọn tốt nhất cho độ cứng viên nén
Tá dược độn biến dạng giòn
Tính chịu nén của DCP, Mannitol và Lactose

Độ bền kéo [N/mm2]

Lực dập viên [kN]

Tá dược độn đóng 1 vai trò quan trọng trong phát triển các công
thức thuốc. Tá dược DI-CAFOS® là lựa chọn thay thế xuất sắc Đối với Mannitol, ở 33 kN hiện tượng dính chày xuất
cho lactose hay mannitol cho phép tạo ra viên có độ cứng tốt hiện, do đó không tạo được viên nén hoàn chỉnh.
hơn.

22
 Danh mục tá dược

23
 Find us on:

Cảm ơn bạn đã
quan tâm!
Budenheim
Pharmaceutical & Medical Products
PharSQ® Spheres CM:
Pellet trơ độc đáo cho
công thức MUPs
TS. Daniel | Hà Nội, 30/03/2023
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

26
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

27
 Giới thiệu PharSQ® Spheres CM

• Trái tim của các hệ thông phân phối thuốc đa tiểu phân chính là các nhân trơ, cũng được gọi là pellet
khởi đầu (starter pellet)

• Các nhân trơ được bao bồi bởi một lớp hoạt chất thuốc và sau đó là một lớp màng polymer để tạo thành
pellet chứa hoạt chất (drug loaded pellets)

• Như một nguyên liệu ban đầu, tính chất của các nhân
trơ có thể ảnh hưởng đến khía cạnh quy trình sản
xuất cũng như chất lượng của thành phẩm thuốc cuối Nhân trơ
cùng.

Lớp API

Lớp bao chức năng

28
 Giới thiệu PharSQ® Spheres CM

• PharSQ® Spheres CM là tá dược đồng sản xuất (co-processed) độc nhất được tạo thành bởi các thành
phần tuân thủ hoàn toàn theo các yêu cầu Dược điển.

• 80% kl/kl Dicalcium phosphate khan (Ph.Eur., USP/NF, JP)

• 20% kl/kl Cellulose vi tinh thể (Ph.Eur., USP/NF, JP)

29
 Giới thiệu PharSQ® Spheres CM

• PharSQ® Spheres CM là nhân trơ do đó sẽ không tương tác với hoạt chất, do đó có thể làm tăng độ ổn
định của thành phẩm thuốc

• PharSQ® Spheres CM có hàm ẩm cực thấp và ít hút ẩm, do đó có thể cải thiện độ ổn định của các hoạt
chất nhạy ẩm.

• Tỷ trọng cao, cùng với diện tích bề mặt riêng thấp và kích thước hạt đồng đều của PharSQ® Spheres
CM giúp ích cho việc phát triển công thức thuốc với độ phóng thích có sự lặp lại đồng đều.

30
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

31
 Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

32
 Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

• PharSQ® Spheres CM không tan trong nước và dung môi

hữu cơ, do đó cho phép chúng ta linh hoạt trong việc lựa chọn
quy trình bao với dung môi nước hay dung môi hữu cơ.

• Do ít tích tụ tĩnh điện và không tan nên PharSQ® Spheres

CM tạo điều kiện cho quy trình bao dễ dàng và giảm việc kết
tụ tiểu phân.

33
 Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

• Tỷ trọng khối rất cao ~ trên 950 g/l

• Hàm ẩm thấp ~ dưới 1.5%

• Độ cầu cao ≥ 0.9

• Độ bền cơ học tốt (độ cứng và độ mài mòn)

• Bề mặt nhẵn mịn với diện tích bề mặt riêng nhỏ

• Tính chất cơ học ổn định khi tiếp xúc với nước

34
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

35
 So sánh với các nhân trơ khác trên thị trường
Cảm quan

36
 So sánh với các nhân trơ khác trên thị trường
Tính chất vật lý

37
 So sánh với các nhân trơ khác trên thị trường
Sự tích tụ tĩnh điện

38
 So sánh với các nhân trơ khác trên thị trường
Sự tích tụ tĩnh điện

39
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

40
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
• Các nhân trơ đã thương mại hóa (rây: 500 – 710 µm):
PharSQ® Spheres CM, MCC spheres, Sugar spheres,
Isomalt pellets được sử dụng để bào chế công thức
MUPs:

• Nghiên cứu thực hiện trên hệ đa tiểu phân phóng thích

trễ chứa 25 mg Diclofenac sodium

• Nhân trơ (500 – 710 µm) được bao bồi lớp hoạt chất Diclofenac sodium với hệ thống tầng sôi ProCepT 4M8-TRIX
(ProCepT nv, Zelzate, Bỉ)

• Lớp hoạt chất: Diclofenac sodium & hệ Vivacoat (1:1 kl/kl) → tăng trọng 20%

• Pellet đã tải hoạt chất được bao với Aquarius Control ENA → tăng trọng 10%

41
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium

Thiết kế công thức MUPs chứa Pellet bao tan trong ruột với 25 mg Diclofenac sodium
• Các pellet bao tan trong ruột (phóng thích trễ, DR) chứa thuốc được sử dụng để đưa vào 2
dạng bào chế khác nhau: viên nang cứng và viên nén.

• Viên nang cứng được đóng thủ công bằng cách điền pellet diclofenac sodium trực tiếp vào
vỏ nang cứng số 0

42
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Thiết kế công thức MUPs chứa Pellet bao tan trong ruột với 25 mg Diclofenac sodium
• Công thức viên nén MUPs chứa diclofenac sodium:

➢ 50.0% kl/kl pellet diclofenac sodium (tương đương với 25 mg diclofenac sodium)

➢ 44.5% kl/kl MCC loại 200

➢ 5.0% kl/kl L-HPC

➢ 0.5% kl/kl Magnesium stearate

• Viên nén được dập bởi máy dập viên Korsch EK0, chày lõm (R 25 mm; đường kính 12 mm); lực dập viên 18 – 20 kN

43
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Thử nghiệm công thức MUPs chứa Pellet bao tan trong ruột với 25 mg Diclofenac sodium

• Thử nghiệm độ hòa tan bao gồm 2 giai đoạn (acid và đệm), giữa 2 giai đoạn, mẫu thử
được chuyển từ môi trường này sang môi trường khác (USP apparatus 1)

• Thử nghiệm độ hòa tan được thực hiện theo chuyên luận “Diclofenac Sodium Delayed-
Release Tablets” trong Dược điển USP 42/NF 37, Mẫu thử được đo quang phổ UV-Vis tại
bước sóng 265 nm.

44
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ hệ đa tiểu phân phóng thích trễ trong môi trường acid

Không quá 10%

lượng API theo
nhãn bị hòa tan

45
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ hệ đa tiểu phân phóng thích trễ trong môi trường acid

Không quá 10%

lượng API theo
nhãn bị hòa tan

46
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Hình chụp SEM của diclofenac sodium DR pellet sau khi dập thành viên

Hình chụp SEM của pellet DCPA bên trong một viên nén

Hình chụp SEM của pellet DCPA được lấy ra khỏi một viên nén

47
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ hệ đa tiểu phân phóng thích trễ trong môi trường đệm

Không dưới 80% lượng

API theo nhãn bị hòa
tan trong 45 phút

48
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ hệ đa tiểu phân phóng thích trễ trong môi trường đệm

49
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

50
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Bào chế viên nang MUPs chứa diclofenac sodium 25 mg phóng thích tại ruột và 50 mg phóng thích kéo dài

51
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Bào chế viên nang MUPs chứa diclofenac sodium 25 mg phóng thích tại ruột và 50 mg phóng thích kéo dài

• PharSQ® Spheres CM, MCC spheres, Sugar spheres. Isomalt pellets (500 -710 µm) được sử dụng để
bào chế ra các tiểu phân chứa diclofenac sodium

• Các nhân trơ ban đầu được bao với diclofenac sodium trong máy tầng sôi ProCepT 4M8-TRIX (ProCepT
nv, Zelzate, Bỉ)

• Lớp hoạt chất: diclofenac sodium & hệ Vivacoat (1:1 kl/kl) → tăng trọng 20%

a. Hệ đa tiểu phân phóng thích trễ: pellet thuốc được bao bởi Aquarius Control ENA → tăng trọng 10%

b. Hệ đa tiểu phân phóng thích kéo dài: pellet thuốc được bao bởi hỗn hợp 1:1 kl/kl của Eudragit RL30D &
Eudragit RS30D → tăng trọng 6%

52
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Thử nghiệm viên nang MUPs chứa diclofenac sodium 25 mg phóng thích tại ruột và 50 mg phóng thích kéo dài

• Không có chuyên luận Dược điển nào cho sản phẩm dạng này. Thử nghiệm được thực hiện trong vòng 24h
ở 2 pha, giữa 2 pha mẫu thử sẽ được chuyển từ môi trường này sang môi trường kia

• Pha acid: viên nang MUPs được thử nghiệm theo chuyên luận “Diclofenac sodium delayed-release tablets”
trong USP42/NF37, sử dụng phương pháp giỏ quay (USP apparatus 1) và tốc độ quay là 100 rpm.

• Pha đệm: mẫu thử được chuyển sang môi trường đệm phosphate 0.05 M pH 7.5 để tiếp tục thử nghiệm
trong 22h theo chuyên luận thử nghiệm độ hòa tan của USP (test 2), như mô tả trong chuyên luận
“Diclofenac sodium extended release tablet” trong USP42/NF37, nhưng sử dụng giỏ quay và tốc độ quay là
100 rpm.

• Kết quả trên được đem so sánh với mẫu tương tự lấy từ sản phẩm thương mại trong cùng mô hình thử
nghiệm độ hòa tan.

53
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ dày lớp bao

54
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ viên nang MUPs phóng thích 2 pha

55
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ viên nang MUPs phóng thích 2 pha

56
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ viên nang MUPs phóng thích 2 pha

57
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
So sánh độ hòa tan của diclofenac sodium từ viên nang MUPs phóng thích 2 pha

58
 Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và
Diclofenac sodium
Tóm lại
• Vật liệu cấu tạo nên nhân trơ (starter pellet) có thể ảnh hưởng rõ rệt đến quy trình bao phim, tính chất
của pellet chứa hoạt chất, cũng như dữ liệu độ hòa tan.

• Nhân trơ không tan trong nước (MCC spheres và pellet từ DCPA) có thể kiểm soát mức độ phóng thích
tốt hơn nhiều so với nhân trơ tan trong nước như sugar spheres hay Isomalt pellets.

• Nhân trơ DCPA tạo ra một cơ hội rất hấp dẫn để cải thiện hiệu suất và kiểm soát độ hòa tan của thuốc
với một lượng polymer ít hơn.

59
 Nội dung

1. Giới thiệu về PharSQ® Spheres CM

2. Tổng quan về tính chất của PharSQ® Spheres CM

3. So sánh PharSQ® Spheres CM với các pellet trơ khác trên thị trường

4. Thiết kế một công thức MUPs với PharSQ® Spheres CM và Diclofenac sodium:

1. Viên nén và viên nang phóng thích trễ

2. Viên nang có phóng thích 2 giai đoạn

5. Tổng kết

60
 Tổng kết
Điểm cần lưu ý
• PharSQ® Spheres CM – sản phẩm độc đáo từ Calcium phosphate

• Tinh chất cơ học của PharSQ® Spheres CM cho phép nó được sử dụng
làm nhân trơ trong quy trình bao nhiều loại hoạt chất khác nhau

• Tính chất đặc biệt của PharSQ® Spheres CM mang đến quy trình bao dễ
dàng, ít sự cố:

➢ Tính chất tầng sôi tốt

➢ Ít có khuynh hướng dính lại với nhau

➢ Không tích tụ tĩnh điện thừa

• Độ ổn định của PharSQ® Spheres CM khi tiếp xúc với nước và các dung
môi thân nước cho phép phun tầng sôi nhanh hơn mà không làm hỏng
nhân trơ.
61
 PharSQ® Spheres CM
Các nghiên cứu khác

62
 Find us on:

Cảm ơn bạn đã
quan tâm!
Budenheim
Pharmaceutical & Medical Products
TS. Daniel Zakowiecki & TS. Tobias Heß
Thiết kế công thức
dập viên trực tiếp
thành công
TS. Tobias | Hà Nội, 30/03/2023
 Budenheim calcium phosphates: DI-CAFOS® & TRI-CAFOS®

65
 Dập viên trực tiếp – Giới thiệu
Dập viên trực tiếp
• Ra đời vào những năm 1960 với sự xuất hiện của tá dược được thiết kế đặc biệt cho quy trình này

• là phương pháp có hiệu quả kinh tế nhất để sản xuất viên nén dược phẩm do thực tế là số lượng các bước / thiết bị
trong quy trình sản xuất giảm đáng kể, đặc biệt là giảm thiểu chi phí năng lượng

• các bước như sấy khô được bỏ qua, tiết kiệm thời gian và chi phí

66
 Công nghệ sản xuất

XÁT HẠT KHÔ

67
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

68
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

69
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

70
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

71
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Phân loại sinh dược học

• Trạng thái tổng hợp

72
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Luật số 2: “Giữ mọi thứ đơn giản”

73
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Luật số 2: “Giữ mọi thứ đơn giản”

• Luật số 3: Công thức ban đầu

74
 Các tá dược

75
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Luật số 2: “Giữ mọi thứ đơn giản”

• Luật số 3: Công thức ban đầu

• Tá dược độn dạng giòn (vd. Calcium phosphate) ~66%

• Tá dược độn biến dạng dẻo (vd. Microcrystalline Cellulose) ~33%

• Tá dược rã (vd. Croscarmellose Sodium, Sodium Starch Glycolate) ~ 1 - 4%

• Tá dược trơn bóng (vd. Magnesium stearate) ~0.5 – 1.0%

• Tá dược trơn chảy (nếu cần) (vd. Calcium phosphate) ~0.5 – 1.0%
76
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Luật số 2: “Giữ mọi thứ đơn giản”

• Luật số 3: Công thức ban đầu

• Luật số 4: Độ trơn chảy của công thức: Góc nghỉ < 40

77
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 4: Độ trơn chảy của công thức: Góc nghỉ < 40

78
 Tác nhân cải thiện độ trơn chảy
Tribasic calcium phosphate, dạng bột siêu mịn: TRI-CAFOS® 200-7
• Ứng dụng đề nghị: tá dược trơn chảy cho dập viên trực tiếp & xát hạt

• Tỷ trong khối tối ưu

• Diện tích bề mặt riêng ~66 m2/g

• pH trung tính (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối

79
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 4: Độ trơn chảy của công thức: Góc nghỉ < 40

Hỗn hợp bột chứa 97%

Microcrystalline cellulose
mịn, chảy kém, và 3%
màu trơn chảy kém

Hỗn hợp bột chứa 96%

Microcrystalline cellulose
mịn, chảy kém, 3% màu
trơn chảy kém, và 1%
TRI-CAFOS® 200-7

80
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Luật số 2: “Giữ mọi thứ đơn giản”

• Luật số 3: Công thức ban đầu

• Luật số 4: Độ trơn chảy của công thức: Góc nghỉ < 40

• Luật số 5: Cố gắng giới hạn các thành phần có biến dạng đàn hồi (vd. Tinh bột)

81
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 1: “Tìm hiểu kỹ thông tin về hoạt chất”

• Luật số 2: “Giữ mọi thứ đơn giản”

• Luật số 3: Công thức ban đầu

• Luật số 4: Độ trơn chảy của công thức: Góc nghỉ < 40

• Luật số 5: Cố gắng giới hạn các thành phần có biến dạng đàn hồi (vd. Tinh bột)

• Luật số 6: Chọn tá dược trơn bóng, làm trơn khối bột là bước quan trọng trong sản xuất

82
 Dập viên trực tiếp
Các bước quan trọng
• Luật số 6: Chọn tá dược trơn bóng, làm trơn khối bột là bước quan trọng trong sản xuất
• Thử nghiệm trộn
• 99.5% tá dược độn
• 0.5% Magnesium stearate
• Đánh giá độ cứng viên (máy dập viên: Fette102i)
Biến dạng dẻo Biến dạng giòn
Microcrystalline cellulose Dicalcium phosphate khan

Thời gian trộn

Thời gian trộn

Lực dập viên Lực dập viên

83
 Dập viên trực tiếp
Cân các thành phần
• Loại bỏ vón cục

• Rây trước/ trong khi cân

84
 Dập viên trực tiếp
Cân & rây
• Loại bỏ vón cục: Rây trước / trong khi cân

• Thứ tự khi cân / rây

• Bước 1: “Pha loãng” API với tá dược độn → API + ½ tá dược độn

• Bước 2: Thêm tá dược độn và tá dược rã

• Bước 3: Thêm tá dược trơn bóng

85
Ví dụ ứng dụng
Thứ tự trộn các thành phần
Bisoprolol Fumarate
 Ví dụ ứng dụng: Bisoprolol Fumarate
Mục đích nghiên cứu
Khảo sát tính chất khi trộn của Bisoprolol fumarate ở liều thấp

• Bisoprolol fumarate là API thuộc nhóm beta blocker được sử dụng khá phổ biến trong điều trị các bệnh lý tim mạch

• Bisoprolol fumarate được bào chế dạng viên nén dưới nhiều hàm lượng từ 1.25 mg đến 12.5 mg

• Lượng Bisoprolol fumarate trong công thức ở khoảng 3%

• 3% được xem là hàm lượng hoạt chất thấp

87
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

88
 Ví dụ ứng dụng – Trộn
Nghiên cứu: khảo sát ảnh hưởng đến quá trình trộn của các tá dược độn
3% Bisoprolol được trộn với 97% tá dược độn

6 mẫu được lấy sau 3, 5, 10, 20, 30 phút và phân tích hàm lượng API trong đó

Tá dược độn: DI-CAFOS® A 150 & MCC 102

89
 Dicalcium phosphate khan: DI-CAFOS® A
Dicalcium phosphate khan, dạng hạt: DI-CAFOS® A 150
• Ứng dụng đề nghị: Dập viên trực tiếp, xát hạt khô, đóng nang cứng

• Tiểu phân dạng cầu với độ trơn chảy cực tốt và tính chịu nén được tăng cường

• Diện tích bề mặt riêng ~23 m2/g, độ xốp cao ~ 70%

• pH ~ 5.5 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

90
 Ví dụ ứng dụng – Trộn
Nghiên cứu: khảo sát ảnh hưởng đến quá trình trộn của các tá dược độn
3% Bisoprolol được trộn với 97% tá dược độn

DI-CAFOS A 150 MCC 102

Thời gian API Độ lệch chuẩn Thời gian API Độ lệch chuẩn
(phút) (%) (%) (phút) (%) (%)
3 90 3 3 100 53
5 97 6 5 100 16
10 98 5 10 94 12
20 97 4 20 92 6
30 100 4 30 91 4

91
 Ví dụ ứng dụng – Trộn
Nghiên cứu: khảo sát ảnh hưởng đến quá trình trộn của các tá dược độn
3% Bisoprolol được trộn với 97% tá dược độn

DI-CAFOS A 150 MCC 102

Thời gian API Độ lệch chuẩn Thời gian API Độ lệch chuẩn
(phút) (%) (%) (phút) (%) (%)
3 90 3 3 100 53
5 97 6 5 100 16
10 98 5 10 94 12
20 97 4 20 92 6
30 100 4 30 91 4

92
Ví dụ ứng dụng I
Amlodipine Besylate
 Ví dụ ứng dụng I: Amlodipine Besylate
Mục đích nghiên cứu
Phát triển công thức viên nén phóng thích tức thời chứa 5 mg và 10 mg Amlodipine besylate sử dụng DI-CAFOS® A 60

• Amlodipine là thuốc điều trị cao huyết áp phổ biến, thường được sử dụng trong điều trị

• Amlodipine besylate ban đầu được tung ra thị trường dưới tên thương mại là Norvasc bởi Pfizer

• Viên nén Amlodipine có các hàm lượng 2.5 mg, 5 mg, 10 mg

• Phân tử Amlodipine chứa nhóm Amine bậc 1 và có thể xảy ra phản ứng Maillard với đường khử (vd. Lactose)

• Môi trường pH trung tính có thể cải thiện độ ổn định của viên nén Amlodipine. pH acid có thể dẫn tới phân hủy hóa
học của thuốc này.

94
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

95
 Ví dụ ứng dụng I: Viên nén Amlodipine Besylate 5 mg, 10 mg
Thành phần trong công thức
Thành phần Tỷ lệ Vai trò
Amlodipine besylate 3.47% (1) API
Dibasic calcium phosphate anhydrous: DI-CAFOS® A 31.50% Tá dược độn
60
Microcrystalline cellulose Type 102 62.03% Tá dược độn
Sodium Starch Glycolate Type A 2.00% Tá dược rã
Magnesium stearate 1.00% Tá dược trơn bóng
Khối lượng viên cho hàm lượng 5 mg 200.0 mg
Khối lượng viên cho hàm lượng 10 mg 400.0 mg

(1) 6.93 mg Amlodipine besylate tương đương với 5 mg Amlodipine, 13.86 mg Amlodipine besylate tương đương với
10 mg Amlodipine
96
 Dicalcium phosphate khan: DI-CAFOS® A
Dicalcium phosphate khan, dạng hạt: DI-CAFOS® A 60
• Ứng dụng đề nghị: Dập viên trực tiếp, xát hạt khô, đóng nang cứng

• Tỷ trọng khối rất cao và độ xốp thấp, tiểu phân hình cầu với độ trơn chảy ưu việt.

• Diện tích bề mặt riêng ~ 0.25 m2/g, ít hút ẩm

• pH ~ 7.1 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

97
 Ví dụ ứng dụng I: Viên nén Amlodipine Besylate 5 mg, 10 mg

Amlodipine besylate
DI-CAFOS® A 60 Trộn 5 phút, rây 0.8 mm
Sodium starch glycolate type A

98
 Ví dụ ứng dụng I: Viên nén Amlodipine Besylate 5 mg, 10 mg

Công thức của

Tính chất viên
Budenheim

Khối lượng [mg] 205.5 ± 1.29%

Độ cứng [N] 199.8 ± 2.74%

Độ mài món [%] 0.15

Thời gian rã [s] 18.1 ± 0.75%

99
 Ví dụ ứng dụng I: Viên nén Amlodipine Besylate 5 mg, 10 mg

▪ Lực phá vỡ viên – không có quy tắc chung, phụ Công thức của
thuộc nhiều vào kích thước và hình dạng viên – có Tính chất viên
Budenheim
sự tương quan với độ mài mòn
Khối lượng [mg] 205.5 ± 1.29%
▪ Độ mài mòn nên nhỏ hơn 1%
Độ cứng [N] 199.8 ± 2.74%
▪ Thời gian rã – đối với viên phóng thích tức thời –
Độ mài món [%] 0.15
nhanh hơn 15 phút, phụ thuộc nhiều vào công thức
Thời gian rã [s] 18.1 ± 0.75%

100
Ví dụ ứng dụng II
Ibuprofen / Caffeine
 Dập viên trực tiếp – Các thông tin quan trọng
Dập viên trực tiếp
Liều thấp %API trong công thức Liều cao
0 5 35 60 100

Thử thách khi dập Khoảng tối ưu Có thể dập trực tiếp được Khó dập trực tiếp được
thẳng Tính chất của API API có ảnh hưởng đáng kể Hàm lượng API quá cao gây
Hàm lượng API thấp không ảnh hưởng đến tính chất của viên ra các vấn đề:
dẫn đến các thách đáng kể tới tính • API trơn chảy kém
chất chung của • Trơn chảy kém
thức sau: • API chịu nén kém
viên • Chịu nén kém
• Sự đồng đều hàm Có thể gây ra sự cố
lượng Cho công thức
• Sự tách lớp

102
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Mục đích nghiên cứu
Phát triển công thức viên nén phóng thích tức thời chứa kết hợp Ibuprofen và Caffeine sử dụng Calcium phosphate xốp,
sử dụng quy trình dập viên trực tiếp

• Ibuprofen là thuốc kháng viêm non-steroid thông dung được sử dụng trong giảm đau, hạ sốt, kháng viêm.

• Caffeine là chất kích thích hệ thần kinh trung ương, thường được sử dụng kết hợp với các thuốc giảm đau như
Acetaminophen.

• Các kết hợp tương tự trong một công thức với Ibuprofen chưa được phổ biến rộng rãi

• Nghiên cứu cho thấy rằng sử dụng kết hợp Ibuprofen và Cafeine làm tang hiệu quả giảm đau hơn sử dụng Ibuprofen
đơn độc.

103
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Thách thức công nghệ khi phát tiển công thức dập viên trực tiếp
• Hàm lượng cao của Ibuprofen và Caffeine trong hỗn hợp dập viên (49,4% kl/kl)

• Cả 2 hoạt chất đều có kích thước tiểu phân nhỏ

(kích thước hạt trung bình của Ibuprofen ≈ 38 µm, của caffeine ≈ 12 µm)

• Cả 2 hoạt chất đều có đặc tính trơn chảy kém

• Cả 2 hoạt chất đều có tính chịu nén kém

104
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Cải thiện độ trơn chảy của hỗn hợp Ibuprofen và Caffeine
• Luật số 4:

Độ trơn chảy của công

thức: Góc nghỉ < 40

105
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Phá vỡ vón cục với TRI-CAFOS® 200-7

Ibuprofen 38 / Caffeine (5:1

Trộn 10 phút trong máy trộn TURBULA ở tốc kl/kl)
độ 32 rpm (mà không cần rây thêm)
+ TRI-CAFOS® 200-7

Ibuprofen 38 / Caffeine (5:1 kl/kl)

106
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Công thức viên
Thành phần Tỷ lệ Vai trò

Hỗn hợp trơn

Ibuprofen 38 41.2 % API

chảy tốt
Caffeine 8.2 % API
Tribasic calcium phosphate: TRI-CAFOS® 200-7 0.5 % Tá dược trơn chảy
Dibasic calcium phosphate: DI-CAFOS® A 150 33.7 % Tá dược độn
Tribasic calcium phosphate: TRI-CAFOS® 500 15.0 % Tá dược độn
Croscarmellose sodium 1.0 % Tá dược rã
Magnesium stearate 0.5 % Tá dược trơn bóng
Khối lượng viên 607.5 mg

107
 Dicalcium phosphate khan: DI-CAFOS® A
Dicalcium phosphate khan, dạng hạt: DI-CAFOS® A 150
• Ứng dụng đề nghị: Dập viên trực tiếp, xát hạt khô, đóng nang cứng

• Tiểu phân dạng cầu với độ trơn chảy cực tốt và tính chịu nén được tăng cường

• Diện tích bề mặt riêng ~23 m2/g, độ xốp cao ~ 70%

• pH ~ 5.5 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

108
 TRIBASIC CALCIUM PHOSPHATE: TRI-CAFOS
Tribasic calcium phosphate, dạng hạt: TRI-CAFOS® 500
• Ứng dụng đề nghị: tá dược trơn chảy cho dập viên trực tiếp & xát hạt

• Dạng cầu với độ trơn chảy tối ưu

• Diện tích bề mặt riêng ~85 m2/g; độ xốp rất cao

• pH ~ 6.5 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

109
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Công thức viên
Thành phần Tỷ lệ Vai trò

Hỗn hợp trơn

Ibuprofen 38 41.2 % API

chảy tốt
Caffeine 8.2 % API
Tribasic calcium phosphate: TRI-CAFOS® 200-7 0.5 % Tá dược trơn chảy
Dibasic calcium phosphate: DI-CAFOS® A 150 33.7 % Tá dược độn
Tribasic calcium phosphate: TRI-CAFOS® 500 15.0 % Tá dược độn
Croscarmellose sodium 1.0 % Tá dược rã
Magnesium stearate 0.5 % Tá dược trơn bóng
Khối lượng viên 607.5 mg

110
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Trộn Cải thiện độ trơn chảy

Trộn Trộn

Trộn Làm trơn bóng

Dập viên

FETTE 102i (Fette Compacting GmbH, Schwarzenbek, Niemcy)

Lực dập viên: 20 kN (không tiền nén)
Chày: 12 mm
Tốc độ dập viên: 62.5 rpm
111
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg
Trộn Cải thiện độ trơn chảy

Trộn Trộn

Trộn Làm trơn bóng

Dập viên

Lực phá vỡ viên – 100 N

Độ mài mòn – 0.84%
Thời gian rã – 49 s

112
 Ví dụ ứng dụng II: Ibuprofen 250 mg / Caffeine 50 mg

113
 Find us on:

Cảm ơn bạn đã
quan tâm!
Budenheim
Pharmaceutical & Medical Products
TS. Tobias Heß
Vượt qua các thách thức
công nghệ trong dập viên
trực tiếp với sự hỗ trợ của
calcium phosphate
TS. Daniel | Hà Nội, 30/03/2023
 Nội dung

1. Tác động hiệp lực của tá dược biến dạng giòn và biến dạng dẻo

2. Công thức viên phóng thích tức thời dập trực tiếp của Sitagliptin hydrochloride và
Sitagliptin phosphate

3. Ổn định Rosuvastatin Calcium của tribasic calcium phosphate trong công thức viên
phóng thích tức thời dập trực tiếp

116
 Nghiên cứu:
Tác động hiệp lực của tá dược biến
dạng giòn và biến dạng dẻo

117
 Viên phóng thích tức thời chứa Sitagliptin
Mục tiêu

• Kiểm tra tác động khi điều chỉnh tỷ lệ tá dược giòn và tá dược dẻo trên:

• Tính chất vật lý của hỗn hợp dập viên

• Độ trơn chảy của hỗn hợp dập viên

• Tính chất của viên đã dập: độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã viên

• Kích thước viên

Vật liệu

▪ Vật liệu biến dạng dẻo: Microcrystalline cellulose 102 (kích thước hạt trung bình 130 µm)

▪ Vật liệu biến dạng giòn: Anhydrous dibasic calcium phosphate (kích thước hạt trung bình 150 µm)

118
 Tác động hiệp lực của tá dược biến dạng giòn và biến dạng dẻo
Hỗn hợp dập viên với các tỷ lệ khác nhau của 2 loại tá dược
Thành phần (kl/kl) Mixture 1 Mixture 2 Mixture 3 Mixture 4 Mixture 5

DCPA (giòn) 96 72 48 24 0

MCC 102 (dẻo) 0 24 48 72 96

Croscarmellose sodium 2

Magnesium stearate 2

119
 Tác động hiệp lục của tá dược biến dạng giòn và biến dạng dẻo

Tăng lượng DCPA Tăng lượng MCC Tăng lượng DCPA Tăng lượng MCC

120
 Tác động hiệp lực của tá dược biến dạng giòn và biến dạng dẻo

Độ bền kéo [N/mm2]

Độ mài mòn [%]

Lực dập viên [Mpa) Lực dập viên [Mpa)
Thời gian rã [giây]

Độ dày viên [mm]

Lực dập viên [Mpa) Lực dập viên [Mpa)
121
 Tác động hiệp lực của tá dược biến dạng giòn và biến dạng dẻo
Tổng kết
❑ MCC và DCPA cho thấy tính chất biến dạng khác nhau, vd giòn và dẻo

❑ Việc sử dụng đồng thời các tá dược này có thể tạo ra hiệu quả hiệp đồng cho phép:

• Duy trì các tính chất ưu việt của mỗi loại tá dược

• Giảm thiểu các tính chất không mong muốn

❑ Thay đổi tỷ lệ giữa tá dược giòn trong công thức cho phép điều chỉnh:

• Tính chất vật lý của khối bột

• Hạn chế tính chất không mong muốn

• Tính chất của viên sau khi dập

122
 Nghiên cứu:
1. Công thức viên phóng thích
tức thời dập trực tiếp của
Sitagliptin hydrochloride và
Sitagliptin phosphate

123
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin

Mục tiêu:

• Phát triển một công thức phóng thích tức thời chứa lần lượt 25 mg, 50 mg, 100 mg Sitagliptin

• 2 muối của Sitagliptin: Phosphate monohydrate và hydrochloride monohydrate

• Tỷ lệ API trong công thức ~32 %

• Xử lý vấn đề độ chảy kém của hoạt chất

• Tránh việc sử dụng 2 tá dược trơn bóng khác nhau trong công thức

• Giảm lượng tá dược trơn bóng sử dụng

• Ứng dụng quy trình dập viên trực tiếp

• So sánh công thức đã phát triển với thành phẩm tham khảo Januvia

124
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin

Sitagliptin phosphate:

• Vào năm 2006 Sitagliptin được chấp thuận bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (U.S FDA)
và được tung ra thị trường Mỹ với tên thương mại là Januvia bởi Merck & Co.

• Sitagliptin được xếp vào BCS Class I (hoạt chất dễ tan và hấp thu hoàn toàn)

• Sitagliptin là một thuốc amine (phản ứng Maillard)

• Cả Sitagliptin phosphate monohydrate và Sitagliptin

hydrochloride monohydrate đều có độ trơn chảy rất kém

• Không có chỉ tiêu độ hòa tan trong chuyên luận Viên nén
Sitagliptin

125
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
Công thức viên
Thành phần F1* F2 F3 F4 F5
Sitagliptin phosphate monohydrate 32.120 32.190 32.190
Sitagliptin hydrochloride monohydrate 28.340 28.340
DI-CAFOS® A 150 30.940 31.905 33.830
DI-CAFOS® A 60 31.905
Microcrystalline cellulose type 102 30.940 31.905 31.905 33.830 33.830
Croscarmellose sodium 2.000 2.000 2.000
Magnesium stearate: Ligamed MF-2-V 1.000 2.000 2.000
Sodium stearyl fumarate 3.000
25 mg Viên nén tròn 2 mặt lồi đường kính 5 mm, khối lượng 100 mg
Khối lượng viên 50 mg Viên nén tròn 2 mặt lồi đường kính 7 mm, khối lượng 200 mg
100 mg Viên nén tròn 2 mặt lồi đường kính 9 mm, khối lượng 400 mg
Aquapolish P Tăng trọng 3%
*: thành phần viên thuốc gốc
126
 Dicalcium phosphate khan: DI-CAFOS® A
Dicalcium phosphate khan, dạng hạt: DI-CAFOS® A 150
• Ứng dụng đề nghị: Dập viên trực tiếp, xát hạt khô, đóng nang cứng

• Tiểu phân dạng cầu với độ trơn chảy cực tốt và tính chịu nén được tăng cường

• Diện tích bề mặt riêng ~23 m2/g, độ xốp cao ~ 70%

• pH ~ 5.5 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

127
 Dicalcium phosphate khan: DI-CAFOS® A
Dicalcium phosphate khan, dạng hạt: DI-CAFOS® A 60
• Ứng dụng đề nghị: Dập viên trực tiếp, xát hạt khô, đóng nang cứng

• Tỷ trọng khối rất cao và độ xốp thấp, tiểu phân hình cầu với độ trơn chảy ưu việt.

• Diện tích bề mặt riêng ~ 0.25 m2/g, ít hút ẩm

• pH ~ 7.1 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

128
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
Bào chế:

Trộn

129
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
Bào chế:

Trộn

Trộn

Công thức 4)

Dập viên
(xoay tròn)

Bao phim
130
(drum coating)
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
Thông số dập viên:
Hàm lượng Đường kính Lực dập viên Áp suất dập viên Tốc độ dập viên
25 mg 5 mm ~ 6 kN
60 rpm
50 mg 7 mm ~ 11.4 kN ~ 300 MPa
(14.4 kTab/h)
100 mg 9 mm ~ 19 kN

131
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
So sánh tính chất viên:
Độ đồng đều hàm lượng Thời gian rã

Phút
Hàm lượng Hàm lượng

132
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
So sánh tính chất viên:
Độ cứng viên Độ dày viên

Hàm lượng Hàm lượng

133
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
So sánh tính chất viên:
Độ hòa tan
Lượng hoạt chất phóng thích [%]

Thời gian [phút] Thời gian [phút] Thời gian [phút]

134
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
So sánh tính chất viên:
Độ hòa tan
Lượng hoạt chất phóng thích [%]

Thời gian [phút] Thời gian [phút] Thời gian [phút]

135
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
So sánh tính chất viên:
Độ hòa tan
Lượng hoạt chất phóng thích [%]

Thời gian [phút] Thời gian [phút] Thời gian [phút]

136
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
Tổng kết:
• Sitagliptin có độ trơn chảy rất kém, có thể được bào chế theo quy trình dập viên trực tiếp bằng cách sử
dụng hỗn hợp kết hợp giữa DCPA giòn, trơn chảy tốt (DI-CAFOS® A 150 hoặc DI-CAFOS® A 60) và
Microcrystalline cellulose loại 102

• DI-CAFOS® A 150 & DI-CAFOS® A 60 cho thấy hiệu quả tương tự nhau trong viên, tuy nhiên việc sử
dụng DI-CAFOS® A 60 được ưa chuộng hơn.

• Tỷ lệ DCPA giòn và MCC dẻo có thể được điều chỉnh để tạo thành viên có tính chất mong muốn.

• Sử dụng 2 tá dược trơn bóng khác nhau là không cần thiết – 2% Magnesium stearate là đủ để quy trình
lặp lại và ổn định.

137
 Công thức viên phóng thích tức thời Sitagliptin
Tài liệu tham khảo:
https://doi.org/10.1080/10837450.2022.2107013

138
 Nghiên cứu:
1. Ổn định Rosuvastatin Calcium của
2. tribasic calcium phosphate
3. trong công thức viên
4. phóng thích tức thời dập trực tiếp

139
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Rosuvastatin calcium
• Lần đầu được tung ta thị trường năm 2003 với tên thương mại là Crestor, được lưu hành dưới dạng viên
nén bao phim chứa 5 mg, 10 mg, 20 mg và 40 mg hoạt chất

• Một thuốc tổng hợp thuộc nhóm thuốc làm hạ lipid máu được gọi là statin và kiểm soát việc tạo thành
lipoprotein tỷ trọng nhẹ như cholesterol

• Được tin là có thể trở thành statin tiềm năng nhất trên thị trường, có ưu điểm là tan được trong nước.

• Giống như các statin khác, Rosuvastatin khá khó để đưa vào công thức do tính chất dễ phân hủy của nó

• Phương án phổ biến nhất để cải thiện độ ổn định là sử dụng muối vô cơ đa hóa trị để làm tác nhân ổn
định hoạt chất này.

140
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate

Mục tiêu:

• Phát triển và đánh giá công thức viên nén bao phim Rosuvastatin Calcium phóng thích tức thời

• Tăng độ ổn định hóa học của dược chất

• Quy trình công nghệ được lựa chọn: dập viên trực tiếp

Thử thách công nghệ:

• Độ trơn chảy kém của Dược chất

• Sự nhạy cảm – Rosuvastatin calcium dễ bị phân hủy hoá học

141
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Nghiên cứu tương kỵ Hoạt chất – Tá dược

142
 TRIBASIC CALCIUM PHOSPHATE: TRI-CAFOS
Tribasic calcium phosphate, dạng hạt: TRI-CAFOS® 500
• Ứng dụng đề nghị: tá dược trơn chảy cho dập viên trực tiếp & xát hạt

• Dạng cầu với độ trơn chảy tối ưu

• Diện tích bề mặt riêng ~85 m2/g; độ xốp rất cao

• pH ~ 6.5 (hỗn dịch 10%)

Tỷ trọng khối Góc nghỉ

143
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Cơ chế tác dụng của TRI-CAFOS® 500

144
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Tính chất trơn chảy của khối bột
Chỉ số chịu nén Tỷ số Hausner Góc nghỉ [º]

Rosuvastatin calcium 34.8 ± 1.4 1.54 ± 0.05 48.0 ± 0.6

(Rất kém*) (Rất kém*) (Kém, cần khuấy/rung*)
Tribasic calcium phosphate 19.1 ± 0.5 1.24 ± 0.01 37.2 ± 0.5
(TRI-CAFOS® 500) (Khá*) (Khá*) (Khá, không cần hỗ trợ*)
Microcrystalline cellulose 23.4 ± 0.9 1.31 ± 0.02 43.9 ± 0.9
(Chấp nhận được*) (Chấp nhận được*) (Chấp nhận được*)
Công thức F1 22.05 ± 0.6 1.28 ± 0.03 44.3 ± 0.6
(Chấp nhận được*) (Chấp nhận được*) (Chấp nhận được*)
Công thức F2 21.33 ± 0.8 1.27 ± 0.02 44.8 ± 0.8
(Chấp nhận được*) (Chấp nhận được*) (Chấp nhận được*)

145
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Công thức viên
Hàm lượng 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg
Mã công thức F1_5 mg F1_10 mg F2_20 mg F2_40 mg
Thành phần Thành phần trong 1 viên theo mg (và theo %)
5.2 10.4 20.8 41.6
Rosuvastatin calcium
(3.5%) (3.5%) (13.9%) (13.9%)
30.0 60.0 30.0 60.0
Tribasic calcium phosphate
(20.0%) (20.0%) (20.0%) (20.0%)
105.8 211.6 90.2 180.4
Micrcrystalline cellulose
(70.5%) (70.5%) (60.1%) (60.1%)
7.5 15.0 7.5 15.0
L-HPC
(5.0%) (5.0%) (5.0%) (5.0%)
Magnesium stearate 1.5 3.0 1.5 3.0
(Ligamed MF-2V) (1.0%) (1.0%) (1.0%) (1.0%)

Khối lượng 1 viên nhân 150.0 mg 300.0 mg 150.0 mg 300.0 mg

Hình dạng và kích thước viên

Tròn, 2 mặt lồi, Ø 6 mm Tròn, 2 mặt lồi, Ø 9 mm Tròn, 2 mặt lồi, Ø 6 mm Tròn, 2 mặt lồi, Ø 9 mm
nhân
Aquapolish P màu hồng
Tăng trọng 3%
640.20 PVA
146
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Bào chế:
Trộn

Trộn

Trộn

Dập viên

Bao phim

147
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
So sánh các công thức viên Rosuvastatin calcium
Định lượng (%) Đồng đều hàm Khối lượng viên Lực phá vỡ viên Thời gian rã [s]
lượng (AV) [mg] [N]
F1_5 mg 98.4 10.1 143.7 ± 2.8 215 ± 21 45 ± 17
Crestor 5 mg 99.8 4.6 154.2 ± 2.1 81 ± 4 38 ± 3
F1_10 mg 98.9 6.7 292.3 ± 5.8 219 ± 16 56 ± 4
Crestor 10 mg 99.5 3.4 152.8 ± 2.4 106 ± 6 129 ± 13
F2_20 mg 99.4 5.3 152.5 ± 3.1 250 ± 9 159 ± 16
Crestor 20 mg 99.7 2.5 310.1 ± 1.5 209 ± 17 216 ± 28
F2-40 mg 99.7 5.9 320.4 ± 5.5 177 ± 13 79 ± 10
Crestor 40 mg 100.1 2.3 309.1 ± 2.3 117 ± 12 169 ± 27

148
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Độ ổn định hóa học của viên nén bao phim Rosuvastatin calcium

149
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Phóng thích thuốc từ viên nén bao phim Rosuvastatin Calcium

150
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Phóng thích thuốc từ viên nén bao phim Rosuvastatin Calcium

151
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Tổng kết
• Trong nghiên cứu này, công thức ổn định của viên nén Rosuvastatin Calcium với 4 hàm lượng khác nhau:
5 mg, 10 mg, 20 mg và 40 mg đã được phát triển thành công.

• Việc sử dụng dòng Tribasic calcium phosphate đặc biệt (TRI-CAFOS® 500) cho phép sản xuất viên nén
theo phương pháp dập viên trực tiếp.

• TRI-CAFOS® 500 có thể ổn định viên nén Rosuvastatin một cách hiệu qua bằng cách cũng cấp một lượng
lớn cation calcium đa hóa trị và duy trì môi trường pH trung tính.

• Tribasic calcium phosphate có thể là một lựa chọn hấp dẫn trong việc sản xuất các sản phẩm thuốc không
chứa lactose, mang lại lới ịch cho nhóm bệnh nhân mắc hội chứng không dung nạp lactose.

152
 Ổn định Rosuvastatin Calcium với tribasic calcium phosphate
Tài liệu tham khảo:
https://doi.org/10.1080/10837450.2022.2073370

153
 Find us on:

Cảm ơn bạn đã
quan tâm!
Budenheim
Pharmaceutical & Medical Products
TS. Daniel