q 첨단기술정보분석 1

히드록시프로필메틸셀룰로오스 기초 -

전달시스템에서의 약물방출 모델링

한국과학기술정보연구원
전문연구위원 김학주
(kimhj67@reseat.re.kr)

1. 서론
○ 히드록시프로필메틸셀룰로오스 기초 약제 디바이스에서 약물방출 (HPMC)-

모델들의 주요 장점은 기초 물질 이동 메커니즘을 밝히고 약물방출 i) , ii)

속도에 미치는 디바이스 설계 파라미터들 기질 정제의 형상 크기 (HPMC- ,

및 조성 의 영향을 예측가능하게 하여 새로운 의약품 개발을 촉진한다

) .

○ 확산 팽윤 및 부식은 상용화 된 제어방출 제품들의 가장 중요한 속도 제

, -

어 기제들로 이것들로부터 분석적 및 또는 수치해법이 유도될 수 있으며 /

분석적인 해법은 보다 유용한 정보를 주는 장점을 갖는다 정확한 수학적 .

해법을 유도하는 방법으로는 개의 중요한 방법 반사와 중첩 방법 3 , i) , ii)

변수 분리 방법 라플라스 변환 방법이 있다 디지털컴퓨터의 개발은

, iii) .

수치적 방법들을 일상적으로 이용할 수 있게 하여 계산에 수행되는 시간

을 줄인다 .

○ 이 연구리뷰는 기초 제약시스템에서의 약물방출을 표현하기 위해

HPMC-

개발되어 온 중요한 수학적 모델들을 검토하고 기술된 이론들을 보다 잘

이해하기 위해 먼저 의 이화학적 특성과 기초 전달시스템
HPMC HPMC-

에서의 전반적 약물방출 메커니즘의 주요 원리들을 살폈다 .

2. HPMC 의 이화학적 특성
○ 는 메틸셀룰로오스의 프로필렌글리콜 에테르로 이 고분자의 이화
HPMC

학적 성질은 메톡시 기 함량 히드록시프로폭시 기 함량 및 분자량

i) - ii) - iii)

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에 의해 강한 영향을 받는다 는 를 상대적인 과 . USP HPMC -OCH3

함량에 따라
-OCH2CH(CH3)OH HPMC 1828, HPMC 2208, HPMC 2906,

HPMC 의 가지 유형으로 구분하며 처음 두 숫자는 메톡시 기 함

2910 4 ,

량 마지막 두 숫자는 히드록시프로폭시 기 함량 를 나타낸다

%, - % .

– 개의 서로 다른 제조업자에 의해 제공된 점도
2 ․ 회분의 15,000mPa s 7

중요 특성에 관해 넓은 분산들이 보고되었다 이들 변동은 생체 밖 압 .

축 매트릭스 태블릿에서 나프록센 방출속도에 상당한 차이가 있게 하

여 각 회분 동일한 제조업자의 것 에서도 신중하게 제어되어야 하고
( )

및 다른 약전들의 규격들은 다시 강화되어야 한다

USP .

○ 고분자의 유리전이 온도 는 제어 약물전달 분야 응용에 관해 중요한

, Tg

특성으로 약물방출을 모델링할 때는 고분자의 를 알아야 한다 Tg . HPMC

의 에 관해서는
Tg 에 의해 잘 종합되었으며 ℃의 범위이
Doelker 154-184

다 유리전이 온도를 측정하기 위해서는 시차주사열량계법

. 시차열 (DSC),

분석 열기계적분석
(DTA), 비틀림 꼬임 분석 및 동역학적 분
(TMA), (TBA)

석 등 다양한 방법들이 사용되어 왔으며 치환도와 분자량의 변동

(DMA)

이 에 중요한 역할을 한다
Tg .

○ 핵자기공명영상을 이용한 수화 겔 층에서의 물의 운동성 연구를 HPMC-

통한 고분자의 치환도가 확산도 기울기에 미치는 영향 히드로겔 , HPMC

형성의 복잡함이 포획 기체의 존재에 기인한다는 연구 등 기초 HPMC-

전달시스템에서의 약물방출 속도론에 관한 많은 연구들이 보고되고 있다 .

3. HPMC- 기초 시스템에서의 전반적 약물방출 메커니즘

○ 기초 제약 디바이스에서의 전반적 약물방출 메커니즘은 개별 전달
HPMC-

시스템의 디자인 조성과 기하학적 구조 에 강하게 의존한다 과정 초 고

( ) . ,

분자 물 계면에 급격한 물 농도 기울기의 형성으로 매트릭스로의 물 억

/

제를 야기하므로 디바이스의 정확한 기하학적 구조 물질 이동의 축과 방 ,

사상 방향 및 매트릭스 팽창률에 미치는 물 확산 계수 의존성 등을 고려

하는 것이 중요하다 .

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– 물 억제로 인해 가 팽윤하고 시스템의 크기가 증가하며 물과 접

HPMC

촉하면 약물은 용해하여 농도 기울기로 인해 디바이스 밖으로 확산하

( )

고 물 함량의 증가로 약물의 확산계수는 실질적으로 증가한다 고도의 .

초기 약물 충전의 경우 약물 감소로 인해 다공성이 되고 확산을 제한

,

하지 않게 되며 매트릭스 내부 구조는 약물방출 중 상당히 변화한다 .

이들 확산 과정들의 수학적 표현은 강하게 시간 종속 항을 필요로 한

다 .

○ 기초 시스템의 모든 것에 보편적인 약물방출 메커니즘은 없으며

HPMC- ,

약물방출 고분자 팽윤 같은 메커니즘 약물 용해 약물 확산 또는 이들의

, , ,

조합을 제어하는 다양한 메커니즘을 설명하는 많은 디바이스들이 있다 .

기초 시스템으로부터 약물방출의 수학적 모델링에 관해서는 가장

HPMC-

중요한 이동 현상을 확인하여야 하며 다른 과정들을 무시하여야 한다 그 .

렇지 않으면 수학적 모델은 손쉬운 용도에도 너무 복잡하게 된다 .

4. 실험 및 준 실험 수학적 모델들 -

○ 년에 발표되어 매트릭스 시스템의 약물방출 속도를 나타내는 가장

1961

유명하고 자주 사용되는 식은 시간 및 무한시간에 방출된 약물

Higuchi- t

의 절대 축적량을 각각 ∞ 에 시스템 내 포함된 약물의 절대량

Mt, M (t=o )

라 하고 시스템의 설계 변수를 반영하는 상수를 라 할 때 

,


  
 K ,


로 나타낼 수 있으며 약물 방출속도는 시간 제곱근의 역수에 비례함을

나타낸다 .

– 극히 간단하기 때문에 기본 방출메커니즘의 개략적 개념을 얻기 위한

실험적 약물방출 자료를 분석하기 위해 사용되며 팽윤 유리상 , HPMC ,

태로부터 고무상태로의 고분자 전이 고분자 용해 농도 의존 물 , , - (water)

과 약물 확산 등과 같은 다양한 영향의 중첩이 겉보기 시간 제곱근 속

도론임을 주의해야 한다 많은 연구원들은 기초 전달시스템에
. HPMC-

관한 약물 방출에 관해서는 확실한 기계론적 결론 내리기 위해 추가로

수학적 분석이 필요함을 밝히고 있다 .

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○ 보다 포괄적이나 매우 간단한 준 실험식은 소위 파워 법칙 


  으로 - ,
∞
 

는 디바이스의 구조와 기하학적 특성에 관련된 상수이고 은 약물방출

k n

의 메커니즘을 나타내는 지수로 식은 물론 얇은 필름에서 의 Higuchi- Fick

제 법칙을 적용한 방법들은 인 특수한 경우를 나타내며

2 일때 n=0.5 , n=1.0

약물방출 속도는 시간과 무관한 차 방출이다 0- .

– 파워법칙은 확산 제어 약물방출 와 팽윤 제어 약물방출 의

n=0.5( - ) n=1.0( - ) 2

가지 특수한 경우 확실한 물리적 의미를 가지며 와 사이의 값은 0.5 1.0

이들 현상의 중첩을 나타내는 지표이다 극단적인 값 와 은 판 . n=0.5 1.0

상 기하 배열에서만 타당하고 구와 원통에 관해서도 그 값이 구해져 왔

-

으나 오류를 유도하여 기초 시스템의 경우에 파워 법칙의 적용 HPMC-

은 제한적일 수밖에 없다 .

○ 와
Peppas 이 개발한 모델  
    
Sahlin

는 상수 에서 앞 ,


∞




{k1, k2 }

의 항은 의 확산이 기여하는 이고 두 번째 항은
Fick 이완이 기 F case-II

여하는 로 기여율은    에 의해 계산될 수 있고 이들 식은 사용


 
R ,
 

된 유형의 분자량이 약물
HPMC 을함 (buflomedil pyridoxal phosphate)

유한 부분 불 침투성 코팅 매트릭스 태블릿에 미치는 영향을 연구

- HPMC

하는 데 사용되었다 .

5. 포괄적 역학 이론들
○ 차원 물질 이동을 고려한 원통형 기하구조에 관해 픽의 제 법칙을 활용
3 2

한 분석적 해법이 제시되었다 이 모델은 시간 와 무한 시간에 방출되는 . t

약물 양을 각각 와 ∞ 를 원통 길이의 을 반지름 를 일정 Mt M , h 1/2, r , D

확산 계수 α와 β는 차 베셀함수인 α β  
,
   

에 의해 정의 0- J0(r )=0, 

되고 과 은 정수로써 다음 식으로 나타낸다

m n .

  ∞ ∞


∞
  
    
  
exp      × 



exp    

– 이 모델은 약물이 시스템에 균일하게 분산된 편평한 디스크 반경 두께 ( > )

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로부터 원통 막대 반경 두께 형상 범위까지 적용되나 시스템의 부피

( < ) ,

팽창을 고려하지 않고 일정 확산계수로 가정하였다 이 모델에서는 팽 .

윤으로 인해 입계 확산문제를 야기하는 부피팽창이 관찰된다 .

○ 팽윤 고분자 평판 중의 침투물과 용질의 확산을 설명하는 모델이 개발되

었다 이 모델은 침투물은 흡수되고 약물이 탈착되는 수용성 약물 함유
.

친수성 고분자에 적용되었으며 연속매질에서 요소 확산으로 모델화 하 2-

는 등 적절한 확산계수를 조합하고 여러 가지 미분방정식들이 적용하였

으나 이들 이론들은 원통형 태블릿이 아니라 얇은 필름을 위해 개발되었
다.

○ 아디나졸람메실레이트 와 알프라졸람
(adinazolam mesylate) (alprazolam)

태블릿 조성물의 성능으로써 약물방출속도의 상대적인 변화를 예

HPMC-

측하기 위한 모델이 개발되었다 이것은 고체 매트릭스로부터의 약물방 .

출에 관한 의 법칙에 기초한다 Fick 매트릭스의 팽윤 용해 거동 . HPMC /

과 약물방출을 기술하기 위한 포괄적 수학 모델도 개발되었다 .

– 이 포괄적 수학 모델의 주된 목표는 고분자의 중요한 물리적 성질의

하나인 고분자 사슬 풀림 농도 이 농도 이하에서는 고분자 사슬이 겔 (

상태 매트릭스로부터 분리됨 ρ 를 다루기 위한 것이며 전체적인 태 ), ,

블릿 크기와 팽윤 시간이 정성적으로 ρ 와 관련됨을 예측하였고

p.dis

에 관해서는 고분자 사슬 풀림 농도 ρ 와 분자량 사이에

p.dis

HPMC , , M

의 관계가 있음을 발견하였다

p.dis

ρ
-0.8
p.dis = 0.05(M/96000) .

○ 최근 물과 약물의 확산 비 상수 확산계수 이동 경계조건 시스템의 팽

, , - , ,

윤 고분자와 약물의 용해 및 원통 기하학구조에서의 반지름 방향과 축

,

방향 물질이동을 고려한 기초 매트릭스 태블릿에서의 약물방출을

HPMC-

기술하기 위한 새로운 포괄적 수학 모델이 개발되어 오고 있다 .

– 이 모델은 다양한 종류의 유형 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 HPMC (

아세테이트 숙시네이트 와 같은 유도체까지도 수 난용성 약

, HPMCAS ), -

물 및 광범한 초기 약물 충전에서도 타당하며 매트릭스 태블릿의 크기 ,

와 형상 디바이스의 조성 약물의 유형과 양 및 고분자의 유형과 양

, ( )

같은 설계 파라미터들의 영향을 나타내는 데 성공적으로 사용된다 .

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○ 고분자 용해에 사행이론 이 적용된다 임계 물 농도 (reptation theory) . , c1crit.

이상에서 시스템 표면의 고분자 사슬은 풀어지기 시작하고 교반되지 않은

층을 통해 벌크 유체로 확산하며 용해속도 상수를 고분자 질량 손실 속도
로 간주한 포괄적 기계론적 모델이 제안되었다 이 모델에서는 원통형 .

기하구조에 관한 물과 약물의 확산에 축과 방사상 물질이동 및 농도 의존 -

학산률을 고려하고 확산에 관한 의 제 법칙을 사용하여 나타낸다 Fick 2 .

– 이 모델은 초기 테오필린 충전이 인산염 완충액 와 염산에 pH 7.4 0.1N-

서 태블릿으로부터의 절대 및 상대 방출속도에 영향을 연구하

HPMC

는 데 적용되었다 매질 모두에서 초기 약물 충전이 증가하면 상대적.

방출속도는 일단 감소한 후 증가한 반면 절대 약물 방출속도는 단조롭 ,

게 증가하여 다양한 해석을 가능하게 한다 이런 현상은 제어 약물 전 .

달시스템 설계가 간단하지 않고 정확하여야 하며 수학적 모델을 실제

에 적용하는 것이 결정적으로 중요함을 보이는 것이다 .

6. 결론
○ 기초 제어 방출 디바이스에서의 약물방출에 관한 광범한 수학적
HPMC-

모델들이 개발되었다 특정 목적을 위한 적절한 모델 선정은 다양한 측면

.

에 의존한다 그러나 새로운 의약품을 개발할 때나 약물방출 메커니즘을

.

밝힐 때 가장 중요한 것은 모델을 통해 원하는 필요로 하는 예측 능력과 /

정확성이다 많은 경우 간단한 실험이나 준 실험 모델들로도 만족스러우

. , -

나 신뢰할 수 있고 자세한 정보가 필요할 때는 보다 복잡한 역학적 이론

,

들을 적용하여야 한다 .

출처 : J. Siepmann, N.A. Peppas "Modeling of drug release from delivery systems based

on hydroxypropyl methylcellulose(HPMC)", Advanced Drug Reviews, 64, 2012,

pp.163~174

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◃전문가 제언▹
○ 약물의 부작용을 줄이고 효능 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 /

효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형인 약물 전달시스템은 전달

경로에 맞게 약물의 방출을 제어하는 기술로 신약개발에 준하는 중요
한 기술이며 환경 요소로 체액과 약물 방출시스템과의 상호작용 기술 ,

요소로써 약물 방출을 제어하는 물질 또는 디바이스 실용성 있게 구현 ,

하는 제조방법 시스템과 약물의 적용가능성 등 복잡하고 다양한 인자

,

들이 고려되어야 한다 .

○ 새로운 제어 약물방출 시스템의 설계를 위해서는 목표로 하는 방출 프

로필을 겨냥하여 약물방출에 관련된 물질 이동과 약물 방출 속도론
i) ii)

을 정량적으로 예측할 수 있어야 한다 적절한 수학적 모형의 실질적인 .

이득은 새로운 제어 약물 전달시스템의 필수 조성 약물의 양 중합체와 ( ,

첨가제 및 기하학적 구조 크기와 형상 를 이론적으로 예측할 수 있어

) ( )

필요로 하는 많은 실험들이 최소화되고 새로운 제약품의 개발을 크게

촉진하는 데 있다 .

○ 히드록시프로필메틸셀룰로오스 는 일 허용섭취량 의 제한 (HPMC) ADI(1 )

이 없고 물질로 식품 코팅 결합제로 사용될 뿐 아니라 동물성

GRAS , ,

젤라틴 대체재로써 경구 제어 약물 전달 시스템 소재로 가장 널리 사

용되는 친수성 운반물질이다 는 치환도 메톡시 기와 히드록시프 . HPMC ( -

로폭시 기의 비율 점도 평균분자량에 의해 이화학적 성질이 결정되

- ), ,

며 필수 조성 약물의 양 중합체와 첨가제 및 기하학적 구조 크기와

, ( , ) (

형상 까지를 고려하면 약물방출 프로필을 예측하는 것은 복잡하다

) .

○ 기초 제어 방출 디바이스에서의 약물방출을 표현하는 광범한

HPMC-

수학적 모델들이 개발되어 왔으며 가장 중요한 것은 모델을 통해 원하

는 필요로 하는 예측 능력과 정확성이다 이 리뷰는 년 발표된 고
/ . 1961

전적인 식과 소위 파워 법칙 같은 간단한 실험식이나 준 실험

Higuchi- -

식은 물론 확산 팽윤 해리과정들을 고려한 보다 복잡한 역학적 이론

, ,

들을 제시하고 그들의 장점과 한계를 논의하고 있다 .

이 분석물은 미래창조과학부 과학기술진흥기금, 복권기금의 지원을 받아 작성하였습니다.

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