Professional Documents
Culture Documents
BÀI-LUẬN-CHÍNH-1-2
BÀI-LUẬN-CHÍNH-1-2
HÀ NỘI – 2021
MỤC LỤC
I. TÊN VÀ CÔNG THỨC CẤU TẠO......................................................................3
II. NGUỒN GỐC VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ......................................4
1. Nguồn gốc......................................................................................................4
2. Các phương pháp điều chế chính....................................................................5
III. TÍNH CHẤT LÝ HÓA CHUNG CỦA RANITIDINE.......................................7
IV. LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC..................................8
V. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM......................................................................8
1. Định tính.........................................................................................................8
A. Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR)................................................8
B. Phép đo quang phổ UV-VIS........................................................................8
C. Phản ứng của ion Cl-....................................................................................8
2. Thử tinh khiết (Phương pháp sắc ký lỏng)......................................................9
3. Định lượng....................................................................................................12
VI. TÁC DỤNG, CƠ CHẾ TÁC DỤNG................................................................12
1. Tác dụng.......................................................................................................12
2. Cơ chế tác dụng............................................................................................13
VII. CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN....13
1. Chỉ định điều trị............................................................................................13
2. Chống chỉ định..............................................................................................14
3. Tác dụng không mong muốn........................................................................14
VIII. DƯỢC ĐỘNG HỌC.......................................................................................15
IX. TƯƠNG TÁC THUỐC.....................................................................................16
X. ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ BẢO QUẢN........................................................................17
XI. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP.........................................................17
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................19
2
I. TÊN VÀ CÔNG THỨC CẤU TẠO
3
CTPT: C13H22N4O3S
Tên theo IUPAC:
(E) – 1 - N’ – {2 – {{5 – [(dimethylamino)methyl]furan – 2 – yl}ethyl} – 1 – N
– methyl – 2 – nitroethene – 1,1 – diamine.
Tên chung quốc tế: Ranitidin
Tên thường gọi (tên thương mại): Zantac hoặc Raticina.
1. Nguồn gốc.
Ranitidine được phát hiện vào năm 1960 tại Công ty Dược phẩm Glaxo – hiện
là một phần của GlaxoSmithKline. Lần đầu tiên Ranitidine được bán trên thị
trường là đầu những năm 1981. Từ khi được cấp phép thì đây là loại thuốc quan
trọng nhất cần có trong hệ thống y tế cơ sở và nằm trong danh sách các loại
thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế WHO.
Ranitidine là kết quả của quá trình nghiên cứu để tìm ra cấu trúc thuốc hợp lý.
Quá trình đã sử dụng những ưu điểm trong cấu trúc trước đó của Cimetidine
trong việc đối kháng thụ thể Histamin H2 và kết hợp với cấu trúc định lượng tối
ưu để tạo ra Ranitidine. Cụ thể thì chất đối kháng thụ thể Histamin H 2 lần đầu
tiên phải kể đến là Cimetidine, được phát triển bởi Sr James Black tại Smith,
Kline và French (SKF). Sau đó cimetidin được ra mắt tại Vương quốc Anh với
cái tên Tagamet vào tháng 11 năm 1976.
Từ đó, Công ty Glaxo đã tinh chỉnh mô hình này hơn nữa bằng cách thay thế
vòng imidazole của Cimetidine thành vòng furan có 1 nhóm thế chứa Nitơ và từ
đó tạo thành Ranitidine.
Theo các nghiên cứu thì Ranitidin có khả năng dung nạp rất tốt nên ít gây ra
các phản ứng gây hại cho người sử dụng. Hơn nữa chất này còn có tác dụng kéo
dài hơn so với Cimetidine và ít gây ra tác dụng không mong muốn hơn.
4
Điều bất ngờ là vào đầu những năm 1990, vị trí thứ nhất theo tổng doanh số
bán ra trên thị trường dược phẩm thế giới là thuốc chống viêm loét ranitidine
(zantac). Vào năm 1993, loại thuốc này đã được mua với tổng số tiền là 3.5 tỷ
USD trong tổng số doanh thu toàn thế giới các loại dược phẩm là 160 tỷ USD.
Tại các nước phương Tây, nhờ tính chất hoàn toàn không gây hại, zantac được
bán không cần chỉ định của bác sĩ. Việc sử dụng rộng rãi ranitidine và một loạt
các đồng đẳng của nó (26, 38 và 105 43) trong 10 năm gần đây đã đưa đến khả
năng chữa thành công bệnh viêm loét dạ dày và tá tràng.
A. Phương pháp 1:
SƠ ĐỒ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ
+ +
(I)
Dimethylamine Paraform-aldehyde Furfuryl alcohol 5-(dimethylamino-
hydrochloride
methyl)furfuryl alcohol
Cysteamine
hydrochloride
N-methyl-1-(methylthio)-
2-nitroethen-1-amid
(II)
5
Quy trình tổng hợp:
B. Phương pháp 2
H2 /cat.
H+ cat. (3)
(1) (2)
(5) (4)
Quy trình tổng hợp:
Furfural (1) bị khử thành Furfuryl alcohol (2). Chất (2) này được methyl hóa
để tạo thành chất (3). Sau đó chất (3) phản ứng với cysteamin trong HCl đặc để tạo
6
thành chất (4). Sau đó chất (4) được cho phản ứng với 1-methylthio-1-
methylamino-2-nitroetylen để tạo ra sản phẩm cuối cùng là Ranitidine.
Định tính bằng phương pháp quét UV, đo độ hấp thụ riêng, SKLM.
Định lượng bằng phương pháp đo quang, HPLC.
Pha chế phẩm tiêm kết hợp với HCl – dạng dược dụng chính
Định tính bằng phản ứng với thuốc thử Alcaloid
Định lượng bằng phương pháp đo acid trong môi trường khan.
7
V. PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM
1. Định tính
A. Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại (IR)
Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng
ngoại của ranitidin hydroclorid chuẩn (ĐC). Nếu phổ hấp thụ của chế phẩm và
chuẩn có sự khác biệt, hoà tan riêng rẽ 10mg chế phẩm và 10mg chất đối chiếu
trong 0,5ml metanol (TT) trong cối mã não. Làm bay hơi đến khô dưới luồng khí
nitrogen (TT). Sấy cắn trong chân không trong 30 min. Thêm 3 giọt parafin lỏng
(TT) vào cắn và nghiền nhỏ cho đến thành hỗn hợp bột nhão có màu trắng đục.
Nén hỗn hợp thu được vào giữa đĩa trong suốt và ghi lại các quang phổ mới.
8
toàn. Hòa tủa trong 2 mL nước và thêm 1,5 mL amoniac (TT). Kết tủa dễ dàng hòa
tan, ngoại trừ một số hạt lớn hòa tan chậm.
2. Thử tinh khiết (Phương pháp sắc ký lỏng)
Dung dịch đệm: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 950ml nước, điều
chỉnh đến pH 7,1 bằng dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) và pha loãng thành
1000ml bằng nước (TT).
Dung dịch thử: Hòa tan 13 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 100,0
ml bằng pha động A.
Dung dịch đối chiếu (a): Hòa tan 6,5 mg tạp chất A chuẩn của ranitidin trong pha
động A và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha
động A.
Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan tạp chất J chuẩn của ranitidin có trong một lọ
chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thử.
Dung dịch đối chiếu (d): Để tạo tạp chất D và H, Hòa tan 6,5 mg chế phẩm trong 2,5
ml dung dịch natri hydroxyd 1M (TT) và đun nóng đến 60°C trong 5 phút, rồi pha
loãng thành 50,0 ml bằng pha động A.
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
10-15 0 100
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (1), (2), (3) và mẫu
trắng là pha động A.
Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo tạp chất A chuẩn
của ranitidin dùng và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp
chất A. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất J.
Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) để xác định pic của tạp chất D và H.
Thời gian lưu tương đối so với ranitidin (thời gian lưu khoảng 7 phút): Tạp chất
H khoảng 0,1; tạp chất G khoảng 0,2; tạp chất F khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 0,5;
tạp chất C khoảng 0,6; tạp chất E khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 0,8; tạp chất J
khoảng 0,9; tạp chất I khoảng 1,3; tạp chất A khoảng 1,7
10
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:
Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất J
và pic của ranitidin ít nhất là 1,5. Sắc ký đồ của mẫu trắng không được có bất kỳ pic
nào có cùng thời gian với pic của tạp chất A trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1).
Giới hạn:
hệ số hiệu chỉnh : để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất J với 2;
tạp chất A : không lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu (b) (0,5%);
tạp chất B, C, D, E, F, G, H, I, J : đối với mỗi tạp chất, không lớn hơn 0,2 lần diện
tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,2%) ;
tạp chất không xác định : đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn 0,1 lần diện
tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,10%);
tổng các tạp chất khác với A : không lớn hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên
sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,5%);
giới hạn bỏ qua : 0,05 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (b) (0,05%).
Ghi chú:
Tạp chất A: N, N’ – bis [2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-
yl]methyl]sulfanyl]ethyl]-2- nitroethen-1,1 -diamin.
Tạp chất B: 2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2- yl]methyl]
sulfanyl]ethanamin.
Tạp chất C: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl] methyl]
sulfinyl]ethyl]-N’-methyl-2- nitroethen-l,l-diamin.
Tạp chất D: N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]
methyl]sulfanyl]ethyl]-2-nitroacetamid.
11
Tạp chất E: N-[2-[[[5-[(dimethyloxidoamino)methyl]furan-2- yl]
methyl]sulfanyl]ethyl]-N’-methyl-2-nitroethen-l,l-diamin.
Tạp chất F: [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol.
Tạp chất G: 3-(methylamino)-5,6-dihydro-2H-l,4-thiazin-2-on-oxim.
Tạp chất H: N-methyl-2-nitroacetamid.
Tạp chất I: 2,2’-methylenbis[N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methy1] furan-
2-yl] methyl] sulfanyl] ethyl]-N’-methyl-2-nitroethen-1,1- diamin].
Tạp chất J: 1,1’-N'-[methylenbis(sulfandiylethylen)]bis(N’-methyl- 2-
nitroethen-1,1 -diamin).
Tạp chất K: N-methyl-l-methylthio-2-nitroethenamin.
3. Định lượng
Hòa tan 0,280 g chế phẩm trong 35ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch natri
hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bẳng phương pháp chuẩn độ đo điện
thế. 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 35,09 mg
C13H23ClN4O3S.
1. Tác dụng
Ranitidine là một thuốc đối kháng thụ thể histamin H2, có tác dụng làm giảm
lượng acid dạ dày tiết ra cả ngày và đêm trong điều kiện cơ bản (khi đói) và cả
trong tình trạng bị kích thích bởi thức ăn, insulin, amino acid, histamin hoặc
pentagastrin. Ranitidin có tác dụng ức chế tiết acid dạ dày mạnh hơn cimetidin gấp
3 – 13 lần. Ranitidin có thể bảo vệ niêm mạc dạ dày chống chảy máu và tác dụng
kích thích một số thuốc (ví dụ như aspirin, chống chống viêm không steroid).
2. Cơ chế tác dụng
Histamin có bốn thụ thể là H1, H2, H3 và H4. Histamine khi gắn vào thụ thể
H2 sẽ gây ra đáp ứng qua trung gian cAMP (AMP vòng), từ đó hoạt hóa bơm
12
proton (H+-K+ ATPase) tăng cường hoạt động và tăng đẩy H+ vào lòng dạ dày, do
đó tăng acid dạ dày. Ranitidine cũng như các thuốc kháng histamine H2 khác ức
chế thụ thể H2 theo cơ chế cạnh tranh với histamine, làm histamine không gắn
được với thụ thể và không gây ra được đáp ứng tăng tiết acid. Như vậy acid dạ dày
sẽ giảm.
VII.
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tần suất tác dụng không mong muốn vào
khoảng 3-5% số người được điều trị. Hay gặp nhất là đau đầu( 2%), ban đỏ(2%).
Thường gặp , ADR>1/100
Toàn thân: Đau đầu , chóng mặt, yếu mệt.
Tiêu hóa: Ỉa chảy.
Da: Ban đỏ
Ít gặp, 1/1000<ADR<1/100.
Máu: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
Da: Ngứa, đau ở chỗ tiêm
Gan: Tăng transaminase.
Hiếm gặp, ADR< 1/1000.
Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn xảy ra như mề đay, co thắt phế quản, sốt,
choáng phản vệ, phù mạch, đau cơ, đau khớp.
Máu: Giảm bạch cầu hạt, giảm toàn bộ huyết cầu kể cả giảm sản tủy xương.
Tim mạch: Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, bloc nhĩ thất, suy tâm thu sau khi tiêm
nhanh.
Nội tiết: Vú to ở đàn ông.
Tiêu hóa: Viêm tụy.
Da: Ban đỏ đa dạng.
Gan: Viêm gan, đôi khi có vàng da.
14
Mắt: Rối loạn điều tiết mắt.
Ranitidin dễ dàng hấp thu quá đường tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết
tương đạt 2-3 giờ sau khi uống. Sinh khả dụng của ranitidin sau khi uống
khoảng 50%.
Sau khi tiêm tĩnh mạch, ranitidin đạt đỉnh trong huyết tương sau khoảng 15
phút. Sinh khả dụng của ranitidin sau khi tiêm tĩnh mạch là là 90-100%.
2. Thời gian
3. Phân bố
4. Chuyển hóa
Một tỷ lệ nhỏ của ranitidin được chuyển hóa ở gan để thanh N- oxyd, S-oxyd
và demethylranitidin; N- oxyd là chất chuyển hóa chính nhưng cũng chỉ chiếm
khoảng 4 đến 6% liều.
5. Thải trừ
Khoảng 30% liều uống và 70% liều tiêm tĩnh mạch được đào thải không biến
đổi qua nước tiểu 24 giờ.
- Thời gian bán hủy khoảng 2-3 giờ. Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán hủy
tăng lên từ 8-10 giờ, tạo ra sự tích lũy thuốc.
Nồng độ trong huyết tương không bị ảnh hưởng khi có thức ăn ở dạ dày.
15
IX. TƯƠNG TÁC THUỐC
Ranitidin ức chế rất ít sự chuyển hóa ở gan của một số thuốc (như các thuốc
chống đông máu cumarin, theophylin, diazepam, propranolol). Ái lực của
ranitidin với men cytochrom P450 vào khoảng 10% so với cimetidin và mức độ
ức chế men gan ít hơn cimetidin 2 - 4 lần.
Tác dụng làm hạ đường huyết khi dùng phối hợp glipizid với ranitidin hoặc
cimetidin có gặp nhưng dường như không nhiều.
Khi dùng phối hợp các kháng sinh quinolon với các thuốc đối kháng H2 thì hầu
hết các kháng sinh này không bị ảnh hưởng, riêng có enoxaxin bị giảm sinh khả
dụng khi dùng cùng với ranitidin, nhưng sự thay đổi này không quan trọng về mặt
lâm sàng.
Khi dùng ketoconazol, fluconazol và itraconazol với ranitidin thì các thuốc này bị
giảm hấp thu do ranitidin làm giảm tính acid cuả dạ dày.
Khi dùng theophylin phối hợp với cimetidin thì nồng độ theophylin trong huyết
thanh và độc tính tăng lên, nhưng với ranitidin thì tác dụng này rất ít.
Ranitidin + clarithromycin: làm tăng nồng độ ranitidin trong huyết tương (57%).
Propanthelin bromid làm tăng nồng độ đỉnh của ranitidin trong huyết thanh và
làm chậm hấp thu, có thể do làm chậm sự chuyển vận thuốc qua dạ dày, sinh khả
dụng tương đối của ranitidin tăng khoảng 23%.
Dùng cùng một lúc ranitidin với thức ăn hoặc với một liều thấp các thuốc kháng
acid (khả năng trung hòa 10 - 15 mili đương lượng HCl trong 10 ml) không thấy
giảm hấp thu hay nồng độ đỉnh trong huyết tương của ranitidin.
2. Thuốc tiêm
Bảo quản ở nhiệt độ 4 - 30 °C. Tránh ánh sáng. Dung dịch trong không màu
hoặc vàng, hơi sẫm màu không ảnh hưởng đến hiệu lực.
16
Dạng bào chế thường gặp:
17
Thuốc tiêm 25mg/ml ( 2ml, 6ml, 40ml).
18
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Dược điển Việt Nam V tập 2
https://drive.google.com/drive/folders/14AFLz-KgJCn_h9BnODT7-
V01Wy7MJDLe
2. VNSAR-Dược thư quốc gia Việt Nam 2 (2015)
https://drive.google.com/drive/folders/1UIk_C09UvT5QWVTS2LlL2Zng-
4rH0PRp
3. Dược điển Anh 2016
5. Điều trị
https://www.dieutri.vn/r/ranitidin
19