Immunology of Recurrent Pregnancy

Loss and Implantation Failure 1st

Edition Joanna Kwak-Kim (Editor) -
eBook PDF
Go to download the full and correct content document:
https://ebooksecure.com/download/immunology-of-recurrent-pregnancy-loss-and-impl
antation-failure-ebook-pdf/
More products digital (pdf, epub, mobi) instant
download maybe you interests ...

Surgical Implantation of Cardiac Rhythm Devices 1st

Edition Jeanne Poole - eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/surgical-implantation-of-
cardiac-rhythm-devices-ebook-pdf/

The Dynamic Loss of Earth's Radiation Belts: From Loss

in the Magnetosphere to Particle Precipitation in the
Atmosphere 1st Edition - eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/the-dynamic-loss-of-earths-
radiation-belts-from-loss-in-the-magnetosphere-to-particle-
precipitation-in-the-atmosphere-ebook-pdf/

Clinical Immunology 1st edition - eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/clinical-immunology-ebook-pdf/

Progress in Heterocyclic Chemistry Volume 29 1st

Edition - eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/progress-in-heterocyclic-
chemistry-ebook-pdf/
Fertility, Pregnancy, and Wellness1st edition - eBook
PDF

https://ebooksecure.com/download/fertility-pregnancy-and-
wellness-ebook-pdf/

Medical Disorders in Pregnancy, An Issue of Obstetrics

and Gynecology Clinics 1st Edition Judith Hibbard -
eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/medical-disorders-in-pregnancy-
an-issue-of-obstetrics-and-gynecology-clinics-ebook-pdf/

Congenital and Acquired Bone Marrow Failure 1st Edition

Edition Mahmoud Aljurf - eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/congenital-and-acquired-bone-
marrow-failure-ebook-pdf/

(eBook PDF) Review of Medical Microbiology and

Immunology 15th Edition

http://ebooksecure.com/product/ebook-pdf-review-of-medical-
microbiology-and-immunology-15th-edition/

Therapeutic Exercise Prescription 1st Edition Kim

Dunleavy - eBook PDF

https://ebooksecure.com/download/therapeutic-exercise-
prescription-ebook-pdf/
 IMMUNOLOGY OF RECURRENT
PREGNANCY LOSS AND IMPLANTATION
FAILURE
This page intentionally left blank
 Reproductive Immunology

IMMUNOLOGY OF
RECURRENT
PREGNANCY LOSS
AND
IMPLANTATION
FAILURE
VOLUME 3
Edited by

JOANNE KWAK-KIM, MD, MPH

Agnes D. Lattimer MD, Professor, Director, Reproductive Medicine and Immunology, Obstetrics and Gynecology,
Clinical Sciences Department, Chicago Medical School, Rosalind Franklin University of Medicine and Science,
Vernon Hills, IL, USA

Series Editor

GIL MOR
John M. Malone Jr., MD, Endowed Chair, Scientific Director, C.S. Mott Center for Human Growth and Development,
Wayne State University School of Medicine, Detroit MI, USA
Academic Press is an imprint of Elsevier
125 London Wall, London EC2Y 5AS, United Kingdom
525 B Street, Suite 1650, San Diego, CA 92101, United States
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, United States
The Boulevard, Langford Lane, Kidlington, Oxford OX5 1GB, United Kingdom
Copyright © 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.
No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means, electronic or mechanical,
including photocopying, recording, or any information storage and retrieval system, without permission in writing from the
publisher. Details on how to seek permission, further information about the Publisher’s permissions policies and our
arrangements with organizations such as the Copyright Clearance Center and the Copyright Licensing Agency, can be found
at our website: www.elsevier.com/permissions.
This book and the individual contributions contained in it are protected under copyright by the Publisher (other than as may
be noted herein).
Notices
Knowledge and best practice in this field are constantly changing. As new research and experience broaden our
understanding, changes in research methods, professional practices, or medical treatment may become necessary.

Practitioners and researchers must always rely on their own experience and knowledge in evaluating and using any
information, methods, compounds, or experiments described herein. In using such information or methods they should be
mindful of their own safety and the safety of others, including parties for whom they have a professional responsibility.
To the fullest extent of the law, neither the Publisher nor the authors, contributors, or editors, assume any liability for any
injury and/or damage to persons or property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any use or
operation of any methods, products, instructions, or ideas contained in the material herein.
ISBN: 978-0-323-90805-4

For Information on all Academic Press publications

visit our website at https://www.elsevier.com/books-and-journals

Publisher: Stacy Masucci

Acquisitions Editor: Linda Versteeg-Buschman
Editorial Project Manager: Pat Gonzalez
Production Project Manager: Sreejith Viswanathan
Cover Designer: Matthew Limbert

Typeset by MPS Limited, Chennai, India

 Contents
List of contributors xv
About the editor xix
I 6 Reproductive outcome 19
Introduction
1. Clinical reproductive immunology: a
window to understanding reproduction and
immunology 3
JOANNE KWAK-KIM
References 5
II
Recurrent pregnancy losses
2. Natural killer (NK) cell pathology and
reproductive failure: NK cell level, NK cell
cytotoxicity, and KIR/HLA-C 9
SVETLANA DAMBAEVA, THANH LUU, LUJAIN ALSUBKI
AND JOANNE KWAK-KIM
1 Introduction 9
2 Natural killer cells—definition 10
2.1 Natural killer cells receptors 10
2.2 Natural killer cell cytokines 11
2.3 Natural killer cell subsets 12
2.4 Natural killer cells education and
licensing 13
3 Natural killer cell-related pathologies 13
4 Natural killer cells in reproduction 15
4.1 Uterine natural killer cells 15
4.2 Peripheral blood natural killer cells 15
4.3 Maternal killer immunoglobulin-like receptor/
placental HLA-C combinations and
pregnancy risks 15
v
4.4 Natural killer cell education (maternal KIR/
maternal HLA-C combinations) and
pregnancy risks 16
5 Evaluation 17
7 Treatment 19
7.1 Corticosteroid treatment 19
7.2 Intravenous immunoglobulin G
treatment 20
7.3 Other treatments 20
8 Summary and recommendations 21
References 22
3. T helper cell pathology and recurrent
pregnancy losses; Th1/Th2, Treg/Th17, and
other T cell responses 27
JOON CHEOL PARK, JAE WON HAN AND SUNG KI LEE
1 The immunologic perspective of recurrent
pregnancy loss 27
2 Definition and prevalence of recurrent pregnancy
loss 27
3 Prevalence 28
4 Immune regulations in normal pregnancy and
recurrent pregnancy loss 28
4.1 T cells during a menstrual cycle 28
4.2 T cells in human pregnancy 29
4.3 Three immunologic stages during a
pregnancy 29
4.4 Paternal and fetal antigen-specific tolerance
during a pregnancy 31
4.5 Underlying immunopathology that impairs
reproduction 31
5 Diagnostic approaches 39
5.1 Laboratory technique 39
5.2 Candidates for evaluation 40
vi
6 Treatment and reproductive outcome 40
6.1 Corticosteroids 40
6.2 Intravenous immunoglobulins 43
6.3 Tacrolimus 44
6.4 Other immunosuppressants 45
6.5 Tumor necrosis factor inhibitors 45
6.6 Vitamin D 46
7 Summary and recommendations 46
References 47
4. B cell pathology and recurrent
pregnancy loss 55
RUTH MARIAN GUZMAN-GENUINO AND
KERRILYN R. DIENER
1 Introduction 55
2 B cell function during pregnancy 56
2.1 Humoral immunity 56
2.2 Asymmetric antibodies and
autoantibodies 56
2.3 B cell lymphocytopenia 57
2.4 Regulatory B cells 58
3 Immunopathologies related to reproduction 59
3.1 B cell immune dysregulation in pregnancy 59
3.2 Antiphospholipid syndrome 59
3.3 Suboptimal implantation 61
3.4 Intrauterine growth restriction 61
3.5 Preeclampsia 62
3.6 Preterm birth 62
4 Recurrent pregnancy loss 63
5 Diagnosis 63
6 Treatments 64
6.1 Lymphocyte immunotherapy 65
6.2 Intravenous immunoglobulin therapy 65
6.3 B cell-targeting therapies 65
7 Summary and recommendations 66
References 66
5. Mast cell pathology and reproductive
failures 71
MARIA SOCORRO L. AGCAOILI-DE JESUS, LARA THERESA
C. ALENTAJAN-ALETA, CHERIE C. OCAMPO-CERVANTES,
JENIFER R. OTADOY-AGUSTIN AND JOANNE KWAK-KIM
1 Introduction 71
2 Mast cells biology 71
2.1 Origin of mast cells 72
Contents
2.2 Differentiation and development of mast
cells 72
2.3 Mast cell activation 73
2.4 Types of mast cells 73
2.5 Mast cell granules 74
3 Role of mast cells in reproductive system 74
3.1 Male reproductive tract 74
3.2 Female reproductive system 75
4 Mast cell-related immunopathology in
reproduction 77
4.1 Male infertility 77
4.2 Endometriosis 78
4.3 Recurrent pregnancy loss 81
4.4 Mast cells and in vitro fertilization
failures 83
4.5 Mast cell activation disease 83
5 Summary and Recommendation 87
References 88
6. Role of human leukocyte antigen in
the pathogenesis of recurrent
pregnancy loss 93
CHIARA TERSIGNI AND NICOLETTA DI SIMONE
1 Introduction 93
2 Recurrent pregnancy loss and human leukocyte
antigen studies 93
3 Human leukocyte antigen class I and II
molecules 94
3.1 Expression of human leukocyte antigen class I
and II molecules in the human
placenta 95
3.2 Abnormal expression of human leukocyte
antigen molecules in RPL 98
4 Evaluation of human leukocyte antigen antigens
in assisted reproduction 99
5 Treatment 99
6 Conclusions 99
7 Summary and recommendations 100
References 100
7. Stress-induced immune deviations and
reproductive failure 103
RONJA WÖHRLE, PETRA CLARA ARCK AND
KRISTIN THIELE
1 Immune-endocrine adaptations during normally
progressing pregnancies 103
 Contents
1.1 Distinct immunological features of maternal
immune adaptation to pregnancy 105
2 Maternal stress perception 106
2.1 Stressors 106
2.2 The strength of stress 106
2.3 The severity of a stressor 107
3 The prevalence of stress 107
4 Neuro-endocrine-immune imbalances and
pregnancy 108
5 How to assess stress perception? 111
6 How to treat high-stress perception? 111
7 Consequences of maternal stress on reproductive
outcome 112
8 Summary and recommendations 113
References 113
8. Antiphospholipid syndrome and
recurrent pregnancy losses 121
ERRA ROBERTA, TRESPIDI LAURA, OSSOLA WALLY AND
MERONI PIER LUIGI
1 Introduction 121
1.1 Definition 121
1.2 Prevalence 122
1.3 Underlying immunopathology 123
2 Evaluations 125
2.1 Diagnosis 125
2.2 When should we look for aPL? 126
2.3 Antiphospholipid antibodies as a risk
factor 127
3 Clinical practice management 128
3.1 Risk stratification 128
3.2 Treatment 128
4 Monitoring 130
5 Delivery and puerperium 131
6 Fetal and neonatal outcome 131
7 aPL and infertility 131
8 Summary and recommendations 132
References 132
9. Antisperm antibodies and reproductive
failure 137
HIROAKI SHIBAHARA, YUEKUN CHEN, AYANO YAMAYA,
YU WAKIMOTO, ATSUSHI FUKUI AND AKIKO HASEGAWA
1 Introduction 137
2 Definition 138
vii
3 Prevalence 138
4 Underlying immunopathologies related to
reproduction 138
4.1 Inhibition of sperm transport by antisperm
antibodies at the level of cervical
mucus 138
4.2 Inhibition of sperm transport by antisperm
antibodies from uterine cavity to Fallopian
tubes 139
4.3 Inhibition of sperm egg interaction by
antisperm antibodies 139
4.4 Impairment of early embryo development by
antisperm antibodies 140
4.5 Antisperm antibodies and recurrent
pregnancy loss 141
4.6 Reports showing a positive association
between antisperm antibodies and recurrent
pregnancy loss 141
4.7 Reports showing a negative association
between antisperm antibodies and recurrent
pregnancy loss 143
4.8 Pregnancy outcome in infertile women with
sperm-immobilizing antibodies 143
5 Evaluation 145
5.1 Test for antisperm antibodies 145
5.2 Application of computer-aided sperm analysis
for the detection of sperm-immobilizing
antibodies 145
6 Treatment 146
6.1 Treatment modalities 146
6.2 Strategy for the treatment of infertile women
with sperm-immobilizing antibodies 146
7 Reproductive outcomes 147
8 Summary and recommendations 148
References 148
10. Antithyroid antibodies and
reproductive function 153
ELENA BORODINA, ALEXANDER M. GZGZYAN,
LYAILYA KH. DZHEMLIKHANOVA, DARIKO A. NIAURI
AND YEHUDA SHOENFELD
1 Introduction 153
2 Definition of autoimmune thyroiditis 153
3 Prevalence 154
4 Underlying immunopathology 154
viii
4.1 Antithyroid antibodies as an
epiphenomenon 154
4.2 Antithyroid antibodies as a reason for the
compromised function of the thyroid
gland 154
4.3 Mechanisms by which antithyroid antibodies
can cause reproductive failures 155
5 Evaluation 159
6 Treatment 159
7 Reproductive outcomes 160
8 Summary and recommendation 160
References 161
11. Fetal/neonatal alloimmune-mediated
thrombocytopenia and recurrent
pregnancy loss 165
SI WON LEE, TIFFANY ALEXIS CLINTON AND
SUN KWON KIM
1 Introduction 165
2 Definition 165
3 Prevalence 167
4 Underlying immunopathology related to
reproduction 167
4.1 Maternal allosensitization by fetal human
platelet antigen 167
4.2 Thrombosis and cellular immune
activation 168
5 Evaluation 168
5.1 Diagnostic criteria 168
5.2 Clinical features 169
5.3 Testing modalities 169
5.4 Screening and diagnosis 170
6 Treatment 171
6.1 Medications 171
6.2 Timing and mode of delivery 171
6.3 Intrapartum and postpartum
management 172
6.4 Possible side effects: risks and
monitoring 172
7 Reproductive outcomes 173
7.1 Postpartum management and
evaluation 173
7.2 Future reproductive options 173
Contents
7.3 Preconceptional counseling 173
7.4 Prenatal care in the subsequent
pregnancy 173
8 Summary and recommendations 174
References 174
12. Infectious and noninfectious
endometritis and recurrent
pregnancy loss 177
FUMINORI KIMURA, AINA MORIMUNE, AKIKO
NAKAMURA, JUN KITAZAWA, TETSURO HANADA AND
TAKASHI MURAKAMI
1 Introduction 177
2 Definition 177
2.1 Infectious endometritis 178
2.2 Noninfectious (immune) endometritis 184
3 Summary and recommendations 188
References 188
13. Thrombophilic pathologies in
recurrent pregnancy losses 193
AE RA HAN AND SUNG KI LEE
1 Introduction 193
2 Thrombophilia 194
2.1 Inherited thrombophilia 194
2.2 Acquired thrombophilia 194
2.3 Prevalence of inherited thrombophilia 195
3 Physiologic hypercoagulability in pregnancy 195
4 Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy
loss 196
5 Evaluation 196
5.1 Who needs to be tested? 196
5.2 Which tests should be done? 197
5.3 What criteria can be applied? 197
6 Treatment of inherited thrombophilia 197
6.1 Anticoagulants 198
6.2 Management of inherited thrombophilia in
recurrent pregnancy loss women 198
7 Reproductive outcomes 199
8 Summary and recommendations 200
References 200
 Contents
14. Rheumatic diseases and reproductive
outcomes 205
BROOKE MILLS AND BONNIE L. BERMAS
1 Rheumatic conditions and pregnancy
outcome 205
2 Rheumatoid arthritis 206
2.1 Definition and prevalence 206
2.2 Underlying immune mechanism contributing
to reproductive outcomes in rheumatoid
arthritis 206
2.3 Evaluation 206
2.4 Treatment 207
2.5 Reproductive outcomes 207
3 Systemic lupus erythematosus 208
3.1 Definition and prevalence 208
3.2 Underlying immune mechanisms contributing
to reproductive outcomes in systemic lupus
erythematosus 208
3.3 Evaluation 208
3.4 Treatment during pregnancy 208
3.5 Reproductive outcome 209
4 Systemic sclerosis 209
4.1 Definition and prevalence 209
4.2 Underlying immune mechanism contributing
to reproductive outcomes in systemic
Sclerosis 209
4.3 Evaluation 210
4.4 Treatment modalities 210
4.5 Reproductive outcomes 210
5 Antiphospholipid antibody syndrome 211
5.1 Definition and prevalence 211
5.2 Underlying immunopathology related to
reproduction 211
5.3 Evaluation 211
5.4 Treatment of antiphospholipid antibody
syndrome during pregnancy 212
5.5 Reproductive outcomes 213
6 Neonatal lupus 213
6.1 Definition and prevalence 213
6.2 Underlying immune mechanisms related to
reproductive outcome 214
6.3 Evaluation 214
6.4 Treatment modalities 214
6.5 Reproductive outcomes 214
7 Conclusion 215
ix
8 Summary and recommendations 215
References 215
III
Repeated implantation failures
15. The role of reproductive immunology
in recurrent pregnancy loss and repeated
implantation failure 223
JENNY S. GEORGE, ROISIN MORTIMER AND
RAYMOND M. ANCHAN
1 Introduction 223
2 Definitions and terminology 224
3 Prevalence 224
4 Underlying immunopathology related to
reproduction 225
5 Evaluation 226
5.1 Cytogenetic abnormalities 227
5.2 Anatomic anomalies 227
5.3 Antiphospholipid antibody syndrome 227
5.4 Hormonal disturbances 227
5.5 Thrombophilias 228
6 Treatment 228
6.1 Treatment of recurrent pregnancy loss 228
6.2 Treatment of recurrent implantation
failure 229
6.3 Uterine interventions 229
6.4 Laboratory and procedural technologies and
interventions 231
6.5 Immunomodulatory therapies 232
6.6 Endometrial therapies 234
6.7 Combination therapy 234
7 Reproductive outcomes 235
7.1 Recurrent pregnancy loss 235
7.2 Recurrent implantation failure 235
8 Summary and recommendations 235
References 236
16. The embryo in reproductive failure:
immunological view 241
TIA BRODEUR AND NAVID ESFANDIARI
1 Introduction 241
2 Embryo-derived signals influencing the local
immune environment 242
x Contents
2.1 Human chorionic gonadotropin 242
2.2 Early pregnancy factor 243
2.3 Platelet-activating factor 243
3 Embryo-endometrial dialogue 243
3.1 Inflammatory cytokines 243
3.2 Prostaglandins 244
3.3 Leukemia inhibitory factor 244
4 Recurrent implantation failure 244
4.1 Definition 245
4.2 Prevalence 245
4.3 Evaluation 245
5 Improving implantation rate 249
5.1 Embryo selection 249
5.2 Embryo morphokinetics 249
5.3 Metabolomics and metabolite concentrations
in embryos culture media 249
5.4 Embryo culture conditions 250
5.5 Sequential embryo transfer 250
5.6 Assisted hatching 250
5.7 Therapies to improve sperm aneuploidy 251
6 Immunomodulation 251
6.1 Granulocyte colony-stimulating factor 251
6.2 Platelet-rich plasma 252
6.3 Granulocyte colony-stimulating factor and
platelet-rich plasma 252
6.4 Intralipid 252
6.5 Human leukocyte antigen 253
6.6 Intrauterine human chorionic
gonadotropin 253
6.7 Endometrial injury (“scratching”) 254
7 Summary and recommendations 254
References 254
17. Natural killer cell pathology and
repeated implantation failures 259
ATSUSHI FUKUI, AYANO YAMAYA, SHINICHIRO SAEKI,
RYU TAKEYAMA, TORU KATO, YU WAKIMOTO AND
HIROAKI SHIBAHARA
1 Introduction 259
1.1 Repeated implantation failure 259
1.2 Prevalence of repeated implantation
failure 260
2 Natural killer cell and pregnancy 260
3 Underlying immunopathologies related to
reproduction 261
3.1 Peripheral blood natural killer cell
cytotoxicities and proportions 261
3.2 Endometrial and decidual natural killer cell
cytotoxicities and proportions 262
3.3 Natural killer cell activating and inhibitory
receptors 262
3.4 Natural killer cell-producing cytokines 263
4 Candidates for evaluation 263
5 Treatment 264
5.1 Anticoagulants (aspirin and heparin) 264
5.2 Corticosteroids 264
5.3 Immunoglobulins 265
5.4 Fat emulsion infusion therapy 266
5.5 Hydroxychloroquine 266
5.6 Tumor necrosis factor inhibitors 267
5.7 Vitamin D 267
6 Summary and recommendations 267
References 269
18. Helper T cell pathology and repeated
implantation failures 273
KOJI NAKAGAWA, KEIJI KURODA AND
RIKIKAZU SUGIYAMA
1 The role of helper T cells in reproductive
medicine 273
2 Th cell immunopathology and repeated
implantation failure 275
3 Prevalence 275
4 The theoretical understanding for the application
of immunomodulation therapy in recurrent
implantation failure 276
5 Evaluation 277
6 Immunomodulation treatments targeting T helper
cell pathology 278
6.1 Glucocorticoids 278
6.2 Tacrolimus 280
7 Reproductive outcome 282
8 Summary and recommendations 282
References 283
19. B-cell pathology and repeated
implantation failures 287
SHIHUA BAO, MENGYANG DU AND XIAO WANG
1 Introduction 287
2 B-cell immunopathology and reproduction 288
 Contents xi
2.1 B-cell subsets 288 21. Thrombophilia, antiphospholipid
2.2 Antibody-producing B cells in antibodies, and anticoagulation in
pregnancy 289 recurrent implantation failure 317
2.3 Nonprecipitating asymmetric antibodies 289
MARCELO BORGES CAVALCANTE AND
2.4 Autoantibodies 290 RICARDO BARINI
2.5 Breg cells in pregnancy 290
3 Dysregulation of B cells in women with repeated 1 Introduction 317
implantation failure 292 2 Definition of thrombophilia 318
4 Clinical translational perspectives of B-cell 2.1 Acquired thrombophilia 318
immunopathology 293 2.2 Inherited thrombophilias 319
4.1 Prednisone 293 3 Prevalence 322
4.2 Hydroxychloroquine 293 3.1 Antiphospholipid antibodies 322
4.3 Intravenous immunoglobulin 294 3.2 Inherited thrombophilia 323
4.4 Rituximab 294 4 Underlying immunopathologies related to
4.5 Breg-based therapy 295 reproduction 323
5 Summary and recommendations 295 5 Diagnosis 324
References 296 5.1 Antiphospholipid syndrome 324
5.2 Inherited thrombophilia 325
6 Treatment 326
20. Endometrial pathology and repeated 7 Summary and recommendations 327
implantation failures 303 References 328
MAUD LANSIAUX, VIRGINIE VAUCORET AND
NATHALIE LÉDÉE
IV
1 Introduction 303 Dysregulated neuroimmune-
2 Endometrial pathologies 304
2.1 Anatomical disturbances 304 endocrine network in reproductive
2.2 Displaced window of implantation 305 failures
3 Endometrial immunopathology 306
22. The ovarian immune pathology and
3.1 How to detect endometrial immune
pathology? 306
reproductive failures 333
LI WU, XUHUI FANG, YANSHI WANG AND
3.2 The UtimPro test 307
JOANNE KWAK-KIM
3.3 UtimPro test outcomes 307
3.4 Incidence of abnormal UtimPro test 308 1 Introduction 333
4 Immune treatments for women with abnormal 2 Ovarian immunology 334
immune profile 308 3 Ovarian autoimmunity 335
4.1 The personalization and its rationale 308 3.1 Autoimmune lymphocytic oophoritis 335
4.2 Glucocorticoids 308 3.2 Molecular and cellular targets for ovarian
4.3 Intralipids 309 autoimmunity 335
4.4 Luteal human chorionic gonadotropin 4 Primary ovarian insufficiency 337
supplementation 310 4.1 Definition 337
4.5 Low molecular weight heparin 310 4.2 Clinical manifestation 338
4.6 Scratching 310 4.3 The histopathological types of primary
4.7 Supplementation in progesterone 311 ovarian insufficiency 338
5 Key points 311 4.4 The etiologies of primary ovarian
References 312 insufficiency 338
xii
5 Diseases associated with ovarian
autoimmunity 339
5.1 Polycystic ovary syndrome 339
5.2 Ovarian endometriosis 340
5.3 Recurrent pregnancy losses 341
5.4 Unexplained infertility 341
6 Diagnosis of primary ovarian insufficiency 342
6.1 Diagnostic approaches 343
6.2 Diagnosis of autoimmune oophoritis 343
7 Treatment for autoimmune primary ovarian
insufficiency 344
7.1 Women with a desire for reproduction 344
7.2 Women without a desire for
reproduction 345
8 Reproductive outcomes 345
9 Summary and recommendations 345
References 346
23. Polycystic ovarian syndrome and
reproductive failure 351
JOSEPH DUERO AND RESHEF TAL
1 Introduction 351
2 Hyperandrogenism and reproductive failure in
polycystic ovarian syndrome 353
2.1 Causes of hyperandrogenism 353
2.2 Hyperandrogenism and ovaries 354
2.3 Hyperandrogenism and the
endometrium 355
2.4 Hyperandrogenism and the placenta 356
3 Insulin resistance and reproductive failure in
polycystic ovarian syndrome 356
3.1 Molecular basis for insulin resistance 357
3.2 Insulin resistance and obesity 357
3.3 Insulin resistance and the ovaries 358
3.4 Insulin resistance and the
endometrium 358
3.5 Insulin resistance and the placenta 358
4 Chronic inflammation and reproductive failures in
polycystic ovarian syndrome 359
4.1 Mechanisms of inflammation in polycystic
ovarian syndrome and interplay with
insulin resistance and
hyperandrogenism 359
4.2 Chronic inflammation and ovaries 360
Contents
4.3 Chronic inflammation and the
endometrium 361
4.4 Chronic inflammation and the placenta 362
5 Conclusion 362
6 Summary and Recommendations 363
References 364
24. Metabolic control of immune
responses in women with recurrent
pregnancy loss and recurrent implantation
failure 379
YIQIU WEI, SONGCHEN CAI, JINLI DING, YONG ZENG,
TAILANG YIN AND LIANGHUI DIAO
1 Introduction 379
2 Definition and prevalence 380
2.1 Antiphospholipid syndrome in recurrent
pregnancy loss and recurrent implantation
failure 381
2.2 Insulin resistance and polycystic ovary
syndrome in recurrent pregnancy loss and
recurrent implantation failure 381
2.3 Autoimmune thyroid disease in recurrent
pregnancy loss and recurrent implantation
failure 381
2.4 Hyperprolactinemia in recurrent pregnancy
loss and recurrent implantation
failure 381
2.5 Other immunological and metabolic factors in
recurrent pregnancy loss and recurrent
implantation failure 382
3 Underlying immunometabolic pathologies related
to recurrent pregnancy loss and recurrent
implantation failure 382
3.1 Antiphospholipid syndrome 382
3.2 Insulin resistance 383
3.3 Autoimmune thyroid disease 384
3.4 Other immune factors 385
4 Evaluation 385
5 Treatment and reproductive outcomes 386
5.1 Treatment of antiphospholipid
syndrome 386
5.2 Treatment of insulin resistance and polycystic
ovary syndrome 389
5.3 Treatment of autoimmune thyroid
disease 390
 Contents
6 Summary and recommendations 390
Fundings 390
References 390
25. Endometriosis and reproductive
failures 395
GENTARO IZUMI, KAORI KOGA AND YUTAKA OSUGA
1 Introduction 395
2 Mechanism of endometriosis-related reproductive
failure 396
3 Immune aspect of endometriosis-related pregnancy
failure 396
3.1 Chronic endometritis 396
3.2 Cytokines 397
3.3 Immune cell and surveillance against
retrograde menstruation 397
4 Treatment options 397
4.1 Hormonal treatment 397
4.2 Hysterosalpingography 398
4.3 Immune therapy 398
4.4 Laparoscopic surgery 398
4.5 In vitro fertilization protocol
options 399
4.6 Fresh versus frozen embryo transfer 399
5 Summary and recommendations 400
References 400
xiii
26. Laboratory approaches for reproductive
failure: immunological biomarkers for
reproductive failures 403
KATHARINE WOLF, KENNETH BEAMAN, SVETLANA
DAMBAEVA AND ALICE GILMAN-SACHS
1 Genomic evaluation 403
1.1 Human leukocyte antigen-C and natural
killer cells 403
1.2 Prevalence of abnormal genomic test 404
2 Local decidual measurements 405
2.1 Endometrial immune profile testing 405
2.2 Endometrial decidualization score 407
3 Peripheral blood cell analysis 408
3.1 T helper (Th) 1/Th2 cell ratio 408
3.2 Natural killer cell levels and
cytotoxicities 408
4 Autoantibodies in recurrent pregnancy loss 409
4.1 Antiphospholipid antibodies 409
4.2 Anti nuclear antibodies (ANA) 410
4.3 Other autoantibodies 411
5 Endocrine workup 411
6 Other assays 411
7 Summary and recommendations 411
References 412
Further reading 413
Index 415
This page intentionally left blank
 List of contributors
Maria Socorro L. Agcaoili-De Jesus Division
of Allergy and Immunology, Department of
Medicine, University of the Philippines
College of Medicine, Philippine General
Hospital, Manila, Philippines
Lara Theresa C. Alentajan-Aleta Division of
Allergy and Immunology, Department of
Medicine, University of the Philippines
College of Medicine, Philippine General
Hospital, Manila, Philippines
Lujain Alsubki Reproductive Medicine and
Immunology, Obstetrics and Gynecology,
Clinical Sciences Department, Chicago
Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Vernon Hills, IL,
United States
Raymond M. Anchan Center for Infertility
and Reproductive Surgery, Brigham and
Women’s Hospital, Harvard Medical School,
Boston, MA, United States
Petra Clara Arck Division of Experimental
Feto-Maternal Medicine, Department of
Obstetrics and Fetal Medicine, University
Medical Center Hamburg-Eppendorf,
Hamburg, Germany
Shihua Bao Department of Reproductive
Immunology, Shanghai First Maternity and
Infant Hospital, Tongji University School of
Medicine, Shanghai, P.R. China
Ricardo Barini Department of Obstetrics and
Gynecology, Campinas University
(UNICAMP), Campinas, São Paulo, Brazil
Kenneth Beaman Clinical Immunology
Laboratory, Faculty of Microbiology and
Immunology, Center for Cancer Biology,
Infection and Immunology, The Chicago
Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Chicago, IL, United
States
xv
Bonnie L. Bermas Division of Rheumatic
Diseases, University of Texas Southwestern
Medical Center, Dallas, TX, United States
Elena Borodina Department of Obstetrics,
Gynecology and Reproductive Sciences, Saint
Petersburg State University, Saint Petersburg,
Russia; Laboratory of the Mosaic of
Autoimmunity, Saint Petersburg State
University, Saint Petersburg, Russia
Tia Brodeur Division of Reproductive
Endocrinology and Infertility, Department of
Obstetrics and Gynecology and Reproductive
Sciences, Larner College of Medicine at the
University of Vermont, Burlington, VT,
United States
Songchen Cai Shenzhen Key Laboratory for
Reproductive Immunology of Peri-
implantation, Shenzhen Zhongshan Institute
for Reproduction and Genetics, Shenzhen
Zhongshan Urology Hospital, Shenzhen, P.R.
China
Marcelo Borges Cavalcante Postgraduate
Program in Medical Sciences, Universidade
de Fortaleza (UNIFOR), Fortaleza, Ceará,
Brazil; CONCEPTUS – Reproductive
Medicine, Fortaleza, Ceará, Brazil
Yuekun Chen Department of Obstetrics and
Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo, Japan
Tiffany Alexis Clinton Department of
Obstetrics and Gynecology, Henry Ford
Health System, Detroit, MI, United States
Svetlana Dambaeva Clinical Immunology
Laboratory, Faculty of Microbiology and
Immunology, Center for Cancer Biology,
Infection and Immunology, The Chicago
Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Chicago, IL, United
States
xvi List of contributors
Nicoletta Di Simone Department of
Biomedical Sciences, Humanitas University,
Pieve Emanuele, Milan, Italy; IRCCS
Humanitas Research Hospital, Rozzano,
Milan, Italy
Lianghui Diao Shenzhen Key Laboratory for
Reproductive Immunology of Peri-implantation,
Shenzhen Zhongshan Institute for Reproduction
and Genetics, Shenzhen Zhongshan Urology
Hospital, Shenzhen, P.R. China
Kerrilyn R. Diener Clinical and Health
Sciences Unit, University of South Australia,
Adelaide, SA, Australia; Robinson Research
Institute and Adelaide Medical School, The
University of Adelaide, Adelaide, SA,
Australia
Jinli Ding Reproductive Medicine Center,
Renmin Hospital of Wuhan University,
Wuhan, Hubei, P.R. China
Mengyang Du Department of Reproductive
Immunology, Shanghai First Maternity and
Infant Hospital, Tongji University School of
Medicine, Shanghai, P.R. China
Joseph Duero Department of Obstetrics,
Gynecology and Reproductive Sciences, Yale
School of Medicine, New Haven, CT, United
States
Lyailya Kh. Dzhemlikhanova Department of
Obstetrics, Gynecology and Reproductive
Sciences, Saint Petersburg State University,
Saint Petersburg, Russia; FSBSI “The
Research Institute of Obstetrics, Gynecology
and Reproductology named after D.O. Ott,”
Saint Petersburg, Russia
Navid Esfandiari Division of Reproductive
Endocrinology and Infertility, Department of
Obstetrics and Gynecology and Reproductive
Sciences, Larner College of Medicine at the
University of Vermont, Burlington, VT,
United States
Xuhui Fang Reproductive Medicine Center,
Department of Obstetrics and Gynecology,
The First Affiliated Hospital of USTC,
Division of Life Sciences and Medicine,
University of Science and Technology of
China, Hefei, Anhui, P.R. China
Atsushi Fukui Department of Obstetrics and
Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan; Fukushima Medical Center for Child
and Woman, Fukushima Medical University,
Fukushima, Japan
Jenny S. George Center for Infertility and
Reproductive Surgery, Brigham and
Women’s Hospital, Harvard Medical School,
Boston, MA, United States
Alice Gilman-Sachs Clinical Immunology
Laboratory, Faculty of Microbiology and
Immunology, Center for Cancer Biology,
Infection and Immunology, The Chicago
Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Chicago, IL, United
States
Ruth Marian Guzman-Genuino Clinical and
Health Sciences Unit, University of South
Australia, Adelaide, SA, Australia
Alexander M. Gzgzyan Department of
Obstetrics, Gynecology and Reproductive
Sciences, Saint Petersburg State University,
Saint Petersburg, Russia; FSBSI “The
Research Institute of Obstetrics, Gynecology
and Reproductology named after D.O. Ott,”
Saint Petersburg, Russia
Ae Ra Han Cha University, Fertility Center,
Daegu, Republic of Korea
Jae Won Han Department of Obstetrics and
Gynecology, Konyang University College of
Medicine, Daejeon, Republic of Korea
Tetsuro Hanada Deparment of Obstetrics and
Gynecology, Shiga University of Medical
Science, Otsu, Shiga, Japan
Akiko Hasegawa Department of Obstetrics
and Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
Gentaro Izumi Department of Obstetrics and
Gynecology, Graduate School of Medicine,
The University of Tokyo, Tokyo, Japan
Toru Kato Department of Obstetrics and
Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
 List of contributors
Sun Kwon Kim Department of Obstetrics and
Gynecology, Division of Maternal-Fetal
Medicine, Henry Ford Health System,
Detroit, MI, United States
Fuminori Kimura Department of Obstetrics
and Gynecology, Nara Medical University,
Kashihara, Nara, Japan
Jun Kitazawa Deparment of Obstetrics and
Gynecology, Shiga University of Medical
Science, Otsu, Shiga, Japan
Kaori Koga Department of Obstetrics and
Gynecology, Graduate School of Medicine,
The University of Tokyo, Tokyo, Japan
Keiji Kuroda Division Manager of
Implantation Research and Endoscopy,
Center for Reproductive Medicine and
Implantation Research, Sugiyama Clinic
Shinjuku, Tokyo, Japan
Joanne Kwak-Kim Reproductive Medicine
and Immunology, Obstetrics and
Gynecology, Clinical Sciences Department,
Chicago Medical School, Rosalind Franklin
University of Medicine and Science, Vernon
Hills, IL, United States
Maud Lansiaux Hôpital des Bluets, Centre de
PMA, Paris, France
Trespidi Laura Department of Obstetrics and
Gynaecology, Fondazione Ca Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy
Nathalie Lédée Hôpital des Bluets, Centre de
PMA, Paris, France; MatriceLab
Innove, Pépinière Paris- Santé- Cochin, Paris,
France
Si won Lee Department of Obstetrics and
Gynecology, Mount Sinai Medical Center,
Miami Beach, FL, United States
Sung Ki Lee Department of Obstetrics and
Gynecology, Konyang University College of
Medicine, Daejeon, Republic of Korea
Meroni Pier Luigi Istituto Auxologico Italiano,
IRCCS, Immunorheumatology Research
Laboratory, Milan, Italy
Thanh Luu Reproductive Medicine and
Immunology, Obstetrics and Gynecology,
Clinical Sciences Department, Chicago
xvii
Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Vernon Hills, IL,
United States
Brooke Mills Division of Rheumatic Diseases,
University of Texas Southwestern Medical
Center, Dallas, TX, United States
Aina Morimune Deparment of Obstetrics and
Gynecology, Shiga University of Medical
Science, Otsu, Shiga, Japan
Roisin Mortimer Center for Infertility and
Reproductive Surgery, Brigham and
Women’s Hospital, Harvard Medical School,
Boston, MA, United States
Takashi Murakami Deparment of Obstetrics
and Gynecology, Shiga University of Medical
Science, Otsu, Shiga, Japan
Koji Nakagawa Director, Center for
Reproductive Medicine and Implantation
Research, Sugiyama Clinic Shinjuku, Tokyo,
Japan
Akiko Nakamura Deparment of Obstetrics
and Gynecology, Shiga University of Medical
Science, Otsu, Shiga, Japan
Dariko A. Niauri Department of Obstetrics,
Gynecology and Reproductive Sciences, Saint
Petersburg State University, Saint Petersburg,
Russia; Laboratory of the Mosaic of
Autoimmunity, Saint Petersburg State
University, Saint Petersburg, Russia; FSBSI
“The Research Institute of Obstetrics,
Gynecology and Reproductology named after
D.O. Ott,” Saint Petersburg, Russia
Cherie C. Ocampo-Cervantes Division of
Allergy and Immunology, Department of
Medicine, University of the Philippines
College of Medicine, Philippine General
Hospital, Manila, Philippines
Yutaka Osuga Department of Obstetrics
and Gynecology, Graduate School of
Medicine, The University of Tokyo, Tokyo,
Japan
Jenifer R. Otadoy-Agustin Division of Allergy
and Immunology, Department of Medicine,
University of the Philippines College of
Medicine, Philippine General Hospital,
Manila, Philippines
xviii List of contributors
Joon Cheol Park Department of Obstetrics and
Gynecology, Keimyung University School of
Medicine, Daegu, Republic of Korea
Erra Roberta Department of Obstetrics and
Gynaecology, Fondazione Ca Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy
Shinichiro Saeki Department of Obstetrics
and Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
Hiroaki Shibahara Department of Obstetrics
and Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
Yehuda Shoenfeld Laboratory of the Mosaic
of Autoimmunity, Saint Petersburg State
University, Saint Petersburg, Russia; Ariel
University, Ariel, Israel; Zabludowicz Center
for Autoimmune Diseases; Sheba Medical
Center, Tel-Aviv, Israel
Rikikazu Sugiyama CEO, Center for
Reproductive Medicine and Implantation
Research, Sugiyama Clinic Shinjuku, Tokyo,
Japan
Ryu Takeyama Department of Obstetrics and
Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
Reshef Tal Department of Obstetrics,
Gynecology and Reproductive Sciences, Yale
School of Medicine, New Haven, CT, United
States
Chiara Tersigni Fondazione Policlinico
Universitario A. Gemelli IRCCS, Dipartimento
di Scienze della Salute della Donna e del
Bambino e di Sanità Pubblica, Rome, Italy
Kristin Thiele Division of Experimental Feto-
Maternal Medicine, Department of Obstetrics
and Fetal Medicine, University Medical Center
Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
Virginie Vaucoret Hôpital des Bluets, Centre
de PMA, Paris, France
Yu Wakimoto Department of Obstetrics and
Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
Ossola Wally Department of Obstetrics and
Gynaecology, Fondazione Ca Granda,
Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy
Xiao Wang Department of Reproductive
Immunology, Shanghai First Maternity and
Infant Hospital, Tongji University School of
Medicine, Shanghai, P.R. China
Yanshi Wang Reproductive Medicine Center,
Department of Obstetrics and Gynecology,
The First Affiliated Hospital of USTC,
Division of Life Sciences and Medicine,
University of Science and Technology of
China, Hefei, Anhui, P.R. China
Yiqiu Wei Reproductive Medicine Center,
Renmin Hospital of Wuhan University,
Wuhan, Hubei, P.R. China
Ronja Wöhrle Division of Experimental Feto-
Maternal Medicine, Department of Obstetrics
and Fetal Medicine, University Medical Center
Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany
Katharine Wolf Clinical Immunology
Laboratory, Faculty of Microbiology and
Immunology, Center for Cancer Biology,
Infection and Immunology, The Chicago
Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Chicago, IL, United
States
Li Wu Reproductive Medicine Center,
Department of Obstetrics and Gynecology,
The First Affiliated Hospital of USTC,
Division of Life Sciences and Medicine,
University of Science and Technology of
China, Hefei, Anhui, P.R. China
Ayano Yamaya Department of Obstetrics and
Gynecology, School of Medicine, Hyogo
Medical University, Nishinomiya, Hyogo,
Japan
Tailang Yin Reproductive Medicine Center,
Renmin Hospital of Wuhan University,
Wuhan, Hubei, P.R. China
Yong Zeng Shenzhen Key Laboratory for
Reproductive Immunology of Peri-
implantation, Shenzhen Zhongshan Institute
for Reproduction and Genetics, Shenzhen
Zhongshan Urology Hospital, Shenzhen, P.R.
China
 About the editor
Dr. Joanne Kwak-Kim, MD, MS, MPH, is
the Agnes D. Lattimer MD Professor,
Obstetrics and Gynecology, Clinical
Sciences Department, and Center for
Cancer Cell Biology, Immunology and
Infection, Chicago Medical School,
Rosalind Franklin University of Medicine
and Science, and the Director of
Reproductive Medicine and Immunology,
Rosalind Franklin University Health Clinic.
She also served as an Assistant Chair,
Department of Obstetrics and Gynecology,
Chicago Medical School, and the Medical
Director, Rosalind Franklin University
Health System.
Dr. Kwak-Kim has spent the last three
decades serving as a clinician, a researcher,
and an educator. Her keen interest lies in
reproductive immunology, particularly
recurrent pregnancy loss and repeated
implantation failures, which have been the
focus of her research. Her work in natural
killer cells and Th1/Th2 immune responses
in women with recurrent pregnancy losses
and repeated implantation failure is distin-
guished. The research work that she has
xix
done, which applies basic science techni-
ques to clinical problems, is cutting edge.
She has over 160 publications in peer-
reviewed articles and books. She edited
two special volumes, “Topics in Clinical
Reproductive Immunology” and “The
Clinical Reproductive Immunology,” pub-
lished in the American Journal of
Reproductive Immunology. In addition, she is
the editor of two books, “Endometrial gene
expression; an emerging paradigm for
reproductive disorder” and “Reproductive
immunology: recurrent pregnancy losses
and repeated implantation failures.”
Dr. Kwak-Kim is the editor-in-chief of
the Journal of Reproductive Immunology, an
associate editor of the American Journal of
Reproductive Immunology, and an editorial
board member of many peer-reviewed sci-
entific journals. She is a sought-after lec-
turer and has reviewed numerous national
and international scientific studies. In addi-
tion, she has provided external scientific
advisory services to scientific institutions
worldwide.
She has mentored and continues to men-
tor medical students, residents, PhD stu-
dents, and postdoctoral fellows. As a
mentor of trainees, she is an outspoken
advocate of reproductive medicine and
immunology specialties. When asked, what
a reproductive immunologist needs to suc-
ceed, she recommends a creative mind, a
listener’s ear, and a compassionate heart—
attributes that have served Dr. Kwak-Kim
well in her over 30 years of exemplary
service.
xx About the editor
She has been a dedicated member of the
American Society for Reproductive
Immunology (ASRI), the American Society
for Reproductive Medicine (ASRM), the
Society for Reproductive Investigation, and
the International Society for Immunology
of Reproduction.
Dr. Kwak-Kim has received numerous
awards, including the prestigious J.
Christian Herr Award for outstanding
achievement in basic or applied research in
reproductive immunology by the ASRI in
2002. In 2009, she won the distinguished
service award from the ASRI. In 2011, she
received the Lawrence R. Medoff Award
from Rosalind Franklin University of
Medicine and Science for outstanding con-
tribution to Research, Teaching, and
Clinical Care. Dr. Kwak-Kim’s recent honor
came in 2015 at the 35th Annual Meeting of
ASRI when she was presented with the
American Journal of Reproductive Immunology
Award given to a senior investigator who
has made outstanding contributions to the
area of reproductive immunology. In 2017,
she was invited as the 23rd Raymond O.
Berry Memorial lecture speaker at Texas
A&M University. In 2018, she received the
Agnes D. Lattimer professorship from
Chicago Medical School, Rosalind Franklin
University of Medicine and Science. Dr.
Agnes D. Lattimer overcame incredible
adversity to become a respected and influ-
ential pediatrician, eventually becoming
Cook County Hospital’s medical director.
The induction of professorship was named
in honor of Dr. Lattimer’s tireless service,
bravery, and enduring kindness for genera-
tions to come. Dr. Joanne Kwak-Kim was
recognized as an archetypal of Dr.
Lattimer. In 2020, she received the “Yonsei
Medical Grand Award,” which is given to
the Yonsei Alumni, who had a significant
scholastic contribution in the field of
medicine.
Dr. Kwak-Kim served as the president of
the ASRI and successfully organized and
chaired the 21st, the 22nd, and the 38th
annual meetings of ASRI. She also served
as the secretary-general and treasurer of
the International Society of Immunology
for Reproduction (ISIR) and currently is the
president-elect, ISIR. She has been a chair,
Reproductive Immunology Special Interest
Group, ASRM. In 2021, she established a
“Clinical Reproductive Immunology
Fellowship” under the auspice of the
American Society for Reproductive
Immunology.
Dr. Kwak-Kim has been working as the
director for Reproductive Medicine and
Immunology at Rosalind Franklin
University Health Clinic. The program has
an emphasis on treating infertility with
implantation failures, recurrent spontane-
ous abortion of immune etiology, and preg-
nancies complicated with alloimmune/
autoimmune diseases. The center is well
known nationally and internationally and
serves patients from all over the United
States and other countries. Her expertise in
Reproductive Medicine and Immunology is
matched only by her deep compassion for
her patients and dedication to their care.
She helps patients from all walks of life
and around the globe, providing knowl-
edge and solace to women who have
already endured many losses by the time
they reach her door. Her patients speak
freely of how she turned their lives around;
their years of confusion and frustration
ended thanks to her consultation. A pio-
neer in her field, many of the treatments
available in her office today were devel-
oped based on decades of her research and
patient care as the reproductive immunol-
ogy specialty emerged.
S E C T I O N I

Introduction
This page intentionally left blank
 C H A P T E R

1
Clinical reproductive immunology:
a window to understanding
reproduction and immunology
Joanne Kwak-Kim
Reproductive Medicine and Immunology, Obstetrics and Gynecology, Clinical Sciences
Department, Chicago Medical School, Rosalind Franklin University of Medicine and Science,
Vernon Hills, IL, United States

Reproductive immunology has become an active field of reproductive medicine.

Although many books and journals are available for scholarly works of reproductive
immunology, a textbook with the systemic review of clinical reproductive immunology
has not been readily available until this point. This book is part of the reproductive immu-
nology textbook series dealing with clinical reproductive immunology, particularly
focused on immunopathology, patient evaluation, diagnosis, and treatment of recurrent
pregnancy losses (RPLs) and repeated implantation failures (RIFs) based on up-to-date
clinical and scientific data.
Clinical translation of the reproductive immunology concept started in the 1980s [1]. The
early observation of immunological significance on human reproduction was documented
by William Hunter by proving complete quarantine of fetal circulation from the mother [2].
In 1871, Charles Darwin associated reduced fertility with profligacy in women, moving
toward an immunological explanation for infertility [3]. In 1890, Walter Heape made an
early immunological landmark by reporting a successful transfer of allogeneic blastocysts to
surrogate mother rabbits [3]. The earliest documentation of reproductive immunology could
be found in the literature of Clarence Cook Little in 1924, in which immune tolerance for
pregnancy was stated as “in terms of the genetic uniqueness of the individual, the female
mammal must be the same way in tolerance” [4]. In 1932, the intraspecies embryo transfer
became successful for the first time by Raymond O. Berry, implying that the uterus is not an
immune-privileged site and the placenta must be immunologically compatible with the
mother [5]. In 1953, Sir Peter Medawar, a Nobel laureate, congregated reproductive

Immunology of Recurrent Pregnancy Loss and Implantation Failure

DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-323-90805-4.00024-9 3 © 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.
4 1. Clinical reproductive immunology: a window to understanding reproduction and immunology

immunology concepts by raising the following question: “How does the pregnant mother
contrive to nourish within itself for many weeks or months a fetus that is an antigenically
foreign body” at the Society of Experimental Biology meeting [6]. Almost at the same
period, the field of immunology started to shift its focus to immunobiology, which was
mainly instituted by the advancement of transplantation biology [7]. These changes influ-
enced reproductive scientists who were interested in transplantation immunology, and in
1981, these scientists established the American Society of Reproductive Immunology [8]. A
few years later, the first clinical translation study was reported by Alan E Beer, in which the
first clinical study of lymphocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion was
reported [9]. Since then, clinical trials of various immunotherapies for women with RPL
and/or RIF of immune etiology have been reported.
Reproductive immunology refers to a field of medicine that studies the interaction between
the immune system and components related to the reproductive system. Its principle has
been applied to understand maternal fetal tolerance and unravel obstetrical and gynecologi-
cal disorders such as Rh sensitization and neonatal alloimmune thrombocytopenia in early
developmental days. In the 1980s and 1990s, reproductive immunology concepts were applied
to investigate underlying immunopathologies of pregnancy losses, subfertility, and pre-
eclampsia. Reproductive immunology has matured to develop sophisticated therapeutic
approaches. However, many challenges remain in the clinical translation of research findings.
The clinical field of reproductive immunology has been recognized as an area of obstetrics
and gynecology, and the clinical reproductive immunology fellowship was initiated in 2021
under the auspice of the American Society of Reproductive Immunology. Certified clinical
reproductive immunologists are currently practicing reproductive immunology, although
their numbers are quite small. The field of reproductive immunology requires the implemen-
tation of more clinical training programs and the development of educational materials. In
this way, the time is ripe for publishing a textbook on reproductive immunology.
This book delivers the essence of gynecological and obstetrical, particularly early
pregnancy-related, reproductive immune disorders. The content of this book includes autoim-
mune, cellular immune, and alloimmune disorders affecting human pregnancy, focusing on
RPL and RIF. Autoimmune disorders, including antiphospholipid syndrome, rheumatic dis-
eases, thyroid autoimmunity, antisperm antibodies, and cellular immune abnormalities, such
as T, B, NK, and mast cell-related immunopathologies are comprehensively reviewed in rela-
tion to RPL and RIF. In addition, immune-inflammatory disorders and conditions which can
affect RPL and RIF are summarized, including endometrial immune pathologies, thrombophi-
lic conditions, ovarian autoimmunity, polycystic ovarian syndrome, endometriosis, assisted
reproductive technology, metabolic disorders, and stress-induced immune deviations.
Even with the rapid advancement of immunology, clinical reproductive immunology is
still in its infancy.Further studies are needed to develop new biological markers and thera-
peutic targets. For the clinical translation, well-designed clinical trials with systematic data
collection are needed. In addition, new nomenclatures for disease entities and clinical report-
ing systems should be considered in the future, as well as a physician network to share
up-to-date clinical knowledge. Clinical reproductive immunology is on the new horizon with
the rapid technological development and the arrival of new biologics. Thus, much study is
needed in the future, followed by the timely translation of reproductive immunology
research findings.

I. Introduction
 References 5
I hope this book is helpful for physicians and other health care providers practicing
clinical reproductive immunology. Unfortunately, due to the COVID-19 pandemic, many
authors who participated in this book had difficulties preparing the manuscript. I sincerely
appreciate all the authors who participated and contributed to this book, particularly Dr.
Na Young Sung, who assisted in various aspects of book development. Lastly, I want to
thank my husband, Dr. Joon Woo Kim, and my children, Caroline and Michael, who
understood my dedication to the profession along with its busy hours and schedule.

References
[1] Beer AE, Quebbeman JF, Ayers JW, Haines RF. Major histocompatibility complex antigens, maternal and
paternal immune responses, and chronic habitual abortions in humans. Am J Obstet Gynecol 1981;141
(8):987 99. Available from: https://doi.org/10.1016/s0002-9378(16)32690-4.
[2] Shippen Jr W. The hunters. N Engl J Med 1963;268(5):271 2. Available from: https://doi.org/10.1056/
nejm196301312680514.
[3] Billingham RE, Beer AE. Reproductive immunology: past, present, and future. Perspect Biol Med 1984;27
(2):259 75. Available from: https://doi.org/10.1353/pbm.1984.0042.
[4] Little CC. The genetics of tissue transplantation in mammals. J Cancer Res 1924;8(1):75 95. Available from:
https://doi.org/10.1158/jcr.1924.75.
[5] Kwak-Kim J, Sung N, Saab W, Fukui A. Introduction of the special issue, “clinical reproductive immunol-
ogy.”. Am J Reprod immunol (New York, NY: 1989) 2021;85(4):e13415. Available from: https://doi.org/
10.1111/aji.13415.
[6] Medawar PB. Some immunological and endocrinological problems raised by the evolution of viviparity in
vertebrates. Symp Soc Exp Biol 1953;1953(7):320 37.
[7] Kaufmann SHE. Immunology’s coming of age. Review. Front Immunol 2019;10(684). Available from:
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00684.
[8] Officers of The American Society for the. Immunology of reproduction and the international committee for
immunology of reproduction. Am J Reprod Immunol 1980;1(1):1. Available from: https://doi.org/10.1111/
j.1600-0897.1980.tb00002.x.
[9] Beer AE. 10 - New Horizons in the diagnosis, evaluation and therapy of recurrent spontaneous abortion.
ClObstet Gynaecol 1986;13(1):115 24. Available from: https://doi.org/10.1016/S0306-3356(21)00158-8.

I. Introduction
This page intentionally left blank
 S E C T I O N I I

Recurrent pregnancy losses

This page intentionally left blank
 C H A P T E R

2
Natural killer (NK) cell pathology
and reproductive failure: NK cell
level, NK cell cytotoxicity, and
KIR/HLA-C
Svetlana Dambaeva1, Thanh Luu2, Lujain Alsubki2 and
Joanne Kwak-Kim2
1
Clinical Immunology Laboratory, Faculty of Microbiology and Immunology, Center for Cancer
Biology, Infection and Immunology, The Chicago Medical School, Rosalind Franklin University
of Medicine and Science, Chicago, IL, United States 2Reproductive Medicine and Immunology,
Obstetrics and Gynecology, Clinical Sciences Department, Chicago Medical School, Rosalind
Franklin University of Medicine and Science, Vernon Hills, IL, United States

1 Introduction

The presence of a large number of granulated cells in the late secretory phase endome-
trium and first-trimester decidua was noticed by histologists as early as the 1920s and it
was suggested that these cells were originated from undifferentiated endometrial stromal
cells. In the 1980s, it was discovered that they expressed lymphocyte lineage receptors and
were further identified as natural killer (NK) cells [1,2]. Immunohistochemistry evaluation
revealed that these endometrial granulated lymphocytes have unusual characteristics as
they stained strongly with NK cell marker NKH1 (CD56), while there was no reactivity for
the other NK cell marker (CD16). Since the discovery of endometrial NK (eNK) cells, the
importance of eNK cells for pregnancy, their role in decidualization, embryo implantation,
and placentation, and their origins have become topics of interest for reproductive biolo-
gists, obstetricians and gynecologists, and reproductive immunologists.

Immunology of Recurrent Pregnancy Loss and Implantation Failure

DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-323-90805-4.00012-2 9 © 2022 Elsevier Inc. All rights reserved.
Another random document with
no related content on Scribd:
 – Megvárom a nagyságos urat. Meg én… aztán együtt megyünk
fel.
– Ne öreg, – vágott szavába hirtelen éles hangon Gábor –
menjen, nézzen szét a gazdaságban s ha elvégezte dolgát, akkor
keressen fel minket.
Oly határozott hangon mondta ezt Gábor, hogy Mátyus vette
kalapját s ment kifelé a földekre. Csak azt kérdé még, hogy nem
lehet-e valamiben szolgálatára? Gábor tagadólag intett fejével,
Mátyus katonásan szalutált s lovára kapva, kivágtatott az udvarból.
Gábor egy pillanatig utána nézett, majd bement a szobába,
megfürdött s gyorsan felöltözött. Egy negyedóra mulva sötét
ruhában, a kastély-udvar felé tartott.
Az istálló előtt elhaladva, az összes cselédség haptákba vágva
magát, állt ott; bár nem szerették, hisz nem volt sportkedvelő, mint
öcscse.
 8.

Sietve haladt át a kastély udvarán. Az óra éppen kilenczet

mutatott.
– Késő, már késő – gondolta s bosszankodott. Ő tudta, miért.
Az oszlopos előtornáczon megállt, beszívta a felfutott szőlő
virágának édes illatát.
Minden úgy van a tágas udvaron, mint azelőtt volt. Ott húzódnak
el kétfelé az olasz renaissance-stylben tartott laposfedelű
melléképületek. Az udvar közepén az óriási thermométer, amott meg
a rókaház. Ugyan, van-e benne róka?
Az öreg, már ötven éve a család szolgálatában levő süket
komornyik, ott ült az ajtó előtt, sütkérezve. A mint meglátta Gábort,
hirtelen felugrott s oly gyorsan, a mennyire csak vén tagjai engedték,
glédába vágta magát.
– Der gnädige Herr! Herr Jesses, der gnädige Herr! – szólalt meg
makogva s csak csóválta ősz fejét. Bámult is, haragudott is, örült is;
látszott az arczán. De hogy ne bámult volna, hogy így egyszerre a
föld alul bújt ki az egyik gazdája; hogy ne haragudott volna, midőn
minden czeremóniát elkerülve érkezett haza (ez sohasem volt így a
családban azelőtt) s hogy ne örült volna, hisz ismerte a mióta él s
most tudta, hogy végleg hazajött.
– Aber warum nicht schreiben, dass wir es wissen – makogott s
csak csóválta a fejét. – Felhívjam az inasokat? – felhívom. S már
neki is indult volna, ha Gábor meg nem akadályozza. Némán intett
neki, nem szólt semmit, hisz úgy sem értette volna meg a szegény
süket ember. Majd megveregette a vállát, aztán hirtelen sarkon
fordult.
 – Der Hochgeborene Herr schläft noch! – kiáltotta rémült arczczal
az öreg. De Gábor nem figyelt rá, bement a Lőrincz ajtaján.
 9.

Testvére a széles ágyban elterülve, egyik karját feje alá

kanyarítva, mélyen, szelíd arczczal aludt.
Gábor megállott ágya előtt s az imént hideg, majdnem metsző
kifejezésű szemeiből végtelen szeretet áradt ki. Halk léptekkel
odacsúszott az ágyhoz s vigyázva leült annak alsó szélére.
Nyugtalan arczczal vizsgálta vonásait, kereste az élet nyomait rajta.
Hisz már innen-onnan két éve, hogy nem látta. Szerette volna
boldognak, megelégedettnek látni. Hiszen szinte benne élt. Családja
volt, mindene. Hozzákötötte büszke, elzárt szívének minden
dobbanását, ő volt az egyetlen, kinek lelke összes redőit együtt
feltárta.
Hisz atyja végrendeletében is az bántotta leginkább, hogy az
testvérétől elválasztotta, kinek pedig, érzi, néha-napján szüksége is
lehet reá.
Hányszor, de hányszor aggódott távol tőle, hogy idegen
befolyások alatt elszakadt szívétől. Hányszor remegett azért, hogy
elfelejtette s elidegenedett tőle.
Ugyan szereti-e még?
E perczben Lőrincz felriadt. Egy pillanatig némán bámulva nézett
maga elé, aztán felemelkedett ülőhelyéből s némán, szó nélkül
átfonta karjait bátyja derekán.
Gábor se szólt semmit, csak odaszorította szívéhez Lőrincz fejét
és száraz szemmel, mereven tekintett maga elé… messze, messze
nézve!
Látta maga előtt az életet, minden örvényével együtt. Látta a
Scyllát s a Charybdist; egyszerre nézett visszafelé életében s
ugyanakkor a ködben a testvére jövőjét kereste. A révparton is a
vihart látta…
Aztán Lőrincz kibontakozott karjai közül; eleinte mosolygott,
nevetett örömében, ezer kérdést tett neki, majd elnémult és csak
lágyan, szeretettel nézett az «öregebb»-je szemei közé, mint a hogy
őt rendesen nevezte.
Gábor csak tovább merengett… még mindig. Eszébe jutott, mi az
család nélkül, idegenek között, elhagyatva növekedni fel. Erről
Lőrincz nem tudott s nem is fog tudni soha semmit. Majd ezután
szívéhez vonja, megmutatja neki, hogy az, a mit elhozott, ott a lelke
mélyén, arról még ez az árva fiú, ki itt rokonai között is csak úgy el
volt hagyva, mint ő künn, az élet harczai közepette, – nem is
álmodott soha.
Kéz a kézben, aztán jöjjön, a minek jönni kell!
Ekkor feltárult az ajtó s egy pap lépett be rajta. A házi káplán, ki
miséjét elvégezve, idejött (rendes szokásához mérten) a Lőrincz
szobájába reggelizni. – Oh le petit lever! – susogta Gábor
kedvetlenül, felkelve az ágy széléről s odamenve a paphoz, kezet
adott neki. Tisztelendő Vakor Imre maga volt a simaság; egy
mozdulata nem volt igaz, egy szava nem jött a szívéből. Gábor ki
nem állhatta.
– Ah, a nagyságos úr! Milyen öröm ez mi reánk nézve, – s a fiatal
pap rózsaszínű arcza szinte fénylett a boldogságtól – mikor
méltóztatott megérkezni?
Gábor hidegen intett fejével.
– Ma érkeztem meg; hála az Istennek, itt vagyok megint.
– És az útja, milyen volt az útja? Kellemes, reménylem.
– Igen – felelt Gábor.
– Megengedik, hogy reggelimet itt költsem el?
 – Csak méltóztassék tisztelendő úr, kérem – szólalt meg Lőrincz.
Gábor csak hallgatott. És a pap leült kávézni, Lőrincz ismét
Gáborhoz fordult, az hidegen az útját beszélte el. Hogy jutott ide a
legrövidebb idő alatt Londonból, hol állt meg s hol nem, majd a mai
Pest aspektusáról kezdett beszélni.
A pap kalácsát a kávéba mártotta s csámcsogva beszélt. El volt
ragadtatva, hogy a «nagyságos úr» annyi mindent látott.
Majd a tiszttartó kiséretében egy zsidó árendás érkezett. Lőrincz
bort hozatott neki és szalámit. Épp a tiszttartótól jött, hol egy
negyedévi bérletét adta át. A bortól megeredt a nyelve, pletykázni
kezdett.
– Képzelje, méltóságos úr, a molnár vasárnaponkint glaszé-
keztyűben jár. Er ist ein schlechter Mensch. És az árendás csak ivott
és csak beszélt. Semmi remény, hogy hamar elkotródjék. Lőrincz
csak hallgatta s egykedvűen mosolygott. Egy világért se lett volna
udvariatlan egy rangja alatt s pláne vele függőségi viszonyban levő
emberrel.
Egy negyed-óra mulva már tele volt a szoba. Lőrinczet körülvette
«udvara».
Gábor idegesen izgett-mozgott székén.
– Kérlek, Lőrincz, siess az öltözéssel, igen sok dolgom volna
veled. Hiszen már olyan rég nem láttalak – szólalt meg egyszerre s
amazokat egy rövid főhajtással üdvözölve, gyors léptekkel elhagyta
a szobát.
 10.

Megállt a kastély terrasseán. Még minden úgy van, mint évek

előtt volt, nem változott semmi. Mintha csak be se járta volna
Európát, mintha csak benső világában se változott volna semmi.
Öcscse életmódja is csak a régiben. Ime, körülötte udvara. Csak kis
uralkodó herczeg, mint volt. Szinte sohase lehetett Lőrinczczel
egyedül beszélni, mindig volt valaki vele, hol a titkár, hol a tiszttartó,
hol más. Gábort ezek nem szerették, büszkeségnek véve nála azt, a
mi csak végtelen exkluzivitás volt. Gábort csak a benső ember
érdekelte s csak a magányt és az intimitást értette meg; a nagy
tömegtől félt, a nagy tömeg visszatetszett neki.
Hogy lesz majd ezekkel? Hisz öcscsét udvara nélkül el se
képzelte, önmagát meg ezekkel éppen nem. Hogy lesz?
Gábort töprenkedéséből Lőrincz riasztotta fel. Ott állott előtte
vadászruhában, csizmában, fején vadászkalappal; kedvencz
foglalkozásához: a vadászathoz mérten.
A két fiú körülbelűl egyforma magas lehetett, azonban testük
alkatában csak úgy, mint arczkifejezésükben, különbözők voltak.
Lőrincz egész lénye lágy, rugékony jellemét árulta el. Feje kerek volt,
rövid, sötétbarna haja lágy fürtökbe olvadt nyaka körül. Sűrű
szemöldökei élesen váltak el halvány olajbarna homlokáról. Nagy
fekete szemeivel messze nézett. Egyik szeme alján némelykor
előtünt a szeme fehére, s ez arczkifejezését végtelenül álmadozóvá
tette. Húsos orra, felvetett ajkai, gömbölyű álla érzékenységről
beszéltek. Míg Gábor minden mozdulata gyors és rövid volt, addig
Lőrincz lassú méltósággal, hosszú ütemben mozgott. Lénye
legtöbbször nyugodt egyszerűséget lehelt, pedig nem volt az.
Külsőleg volt valami egyéniségében egy magyar paraszt- vagy
nagyúrból (e két határos és hasonló typusból), azonban ha ingerült
lett, arcza nyugodtsága eliramlott. Szemei összehúzódtak, álmodozó
kifejezésük megszünt. Ilyenkor haragszik s a kire neheztel, azzal
mindig túludvarias. Ilyenkor, ha az illetőnek tán kezet nyújt, jobbját
mindkét kezével fogja meg. Túl nyájas, ilyenkor szláv. Énjének ez
oldalából fakad a töprengő skrupulista, Niffor Lőrincz, ki fél az élettől,
fél a haláltól, fél az emberektől s önmagától. Ki keres, kutat
önmagában s viszi a hajszálhasogatás felé a gondolata. Ha aztán az
érzés kerekedik felül nála, akkor művész. S bár csak öntudatlan, de
testestől-lelkestől művész. Érzi a természetet, érzi az embert s
érzésén keresztül gyakran (de nem mindig) látja benső képzeletét is.
És e furcsa keverékben: a folytonos öntudatos gondolkodás s
öntudatlan érzésben van a lényege, egyéniségének essentiája. Ha
meg az érzékiség hozza mozgásba lényét, megint más alakot ölt.
Ilyenkor gyakran a «pillanat» hatása alatt, nem lát tovább az orránál.
Arcza ilyenkor szinte gömbölyű lesz, szemei kerekre nyílnak, szinte
még az orra is nevet.
Külsőleg csakúgy, mint bensőleg, van valami benne egy nagy
felinából. Olyan, mint egy fiatal párducz.
A két fiú egy pillanatig szembenézett egymással. Gábor kicsibe
mult, hogy öcscse udvaráról nem kezdett neki beszélni. De –
szerencsére – elnyelte gondolatát s karját Lőrincz karjába öltve,
sétára indult vele. Előbb a terrasse baloldalán levő virágoskert felé
mentek. Hallgatott mindkettő, nem tudtak volna hamarjában semmit
se mondani. Önmagukba mélyedtek. Lassan, szinte boldogan
ballagtak egymás oldalán. Egyszerre a virágoskert egy sarkában,
egy óriási lugas előtt megálltak.
– Emlékszel!? – kérdé Lőrincz és Gábor nem felelt, csak némán
bólintott a fejével. Hogy emlékszik-e? Ide jöttek le, hosszú-hosszú
czigányozások után, a hajnali órákban egy hegedűssel, két
kontrással s húzatták reggelig, míg csak az első napsugár szét nem
rebbentette álmaikat.
Majd tovább mentek,… most a park tavánál álltak meg. A
lombokon keresztül a szomszédos falu tornya fehérlett ide. A
túloldalon a kuglizó, pár óriási platánfa előtte. Mint gyermekek,
sokszor játszottak itt. Lassan egy tisztásra értek, ott egy óriási
fűzfa… E fa alatt voltak egyszer együtt életveszélyben. Egy éjjel ott
üldögéltek a fa alatt; az ifjabb hegedült, az öregebb belebámult a
holdba. Egyszerre nagy lárma lett a parkban; «vigyázzanak,
vigyázzanak» – kiáltá az öreg tiszttartó – «veszett kutya van a
kertben!» S ők fegyver nélkül álltak ott. Sem előre, se hátra.
Egymásra néztek, egymásért remegtek. Ez jutott most a Gábor
eszébe, félig álomban; szavakba foglalta azt, a mit tán jobb lett volna
a másiknak el se mondani:
– Tudod-e fiam, hogy külföldön sokszor gondoltam e perczre.
Úgy éreztem, odaadtam volna érte ottani nyugodalmamat, ha a
rettenetes pillanatot újra átélhettem volna. Mert hisz akkor itthon
voltam. Te nem tudod, hogy e szó mit jelent…
– Hisz most is itt vagy, öregem! – szólt közbe Lőrincz.
– Igen, itthon vagyok s igyekezni fogok elfelejteni mindent, a mi
számüzetésem éveire emlékeztet.
– Te sokat utaztál – mondá Lőrincz halkan s álmodozva nézett
maga elé.
– Tudod-e Lőrincz, hogy mi a honvágy? Soká csak a család, az
otthon után vágytam. Egyiptomban lepett meg legelébb. A tájkép az
alföldre emlékeztetett, a tücsök szava ugyanazt a nyelvet beszélte,
mint otthon. A felvillanó pásztortüzek a láthatár szélén, a
kutyaugatás, az esti csillag, a tőzegfüst nehéz illata hazahozott; úgy
éreztem, mintha csak egy alföldi faluban lennék. És mégis! Valami
hiányzott, a mi a tájképet s annak hangját, illatát szívemmel
összekösse. Éreztem, nem az én fajom lelke hívta a tájat életre.
Lásd Lőrincz, szeretem e fajt, a melyből származom, mert hibáiban,
vétkeiben ugyanaz, a mi én vagyok. Hamarább megértem hibáját,
mint egy más nép erényeit… Értesz?
Lőrincz csak félfüllel ügyelt reá. Egy pillanatig hallgatott, aztán
hirtelen Gábor felé fordult: – Tudod-e, hogy már vége a dolognak,
vége… Már nem szeretem?
– Nem tudtam – mondá Gábor és szeme felvillant.
 – Nem? Pedig úgy unom magam. Olyan ürt érzek itt belől.
– Hát… találunk néked valakit.
– Kit? Van-e olyan?
– Hisz még alig ismered az asszonyt. Én tudom, milyen kellene
neked. Elmondjam? De ne nevess ki.
– Mondd, öregem. Theoretizálj, a mennyit akarsz, ez tudom
mindig mulattatott.
– Aranyszőke haja lesz…
– Azért úgy-e, mert engem a czigányok grófjának neveznek?
– Azért – mondá Gábor s nevetett. – Sápadt, egyenes, tiszta
szemű, tiszta mosolyú, egy cseppet sem érzékeny leány, ki mindig
engedni fog neked, de a ki azért látni fogja maga előtt az útat, a
merre haladnotok kell. Én ismerek ilyet.
– Ugyan, úgy-e? És kit?
– Azt nem mondjuk el, Lőrincz; hisz ha mondanám, sohase
szeretnél bele. Sokszor álmodtam róla… odakünn, a külföldön.
– Már te magad is, úgy látszik, szerelmes vagy belé?
– Bolond csemete, hát azt hiszed, hogy ez így megy nálam?
– Azért, mert Lolly…
Gábor hevesen szavába vágott. – Róla ne szólj; tudod jól, hogy
sohase veszem el. Nem nekem való, senkinek se való; játékszernek
való, másnak nem.
– Nagyon hevesen mondod, Gábor; érzem, hogy még nem
felejtetted el.
– Igazad van, – felelte Gábor halk hangon – nem felejtettem még
el.
 – Szegény öregem! – s Lőrincz megszorította bátyja kezét. Pár
perczig hallgattak.
– Hát Lőrincz, úgy van jól, a hogy van – szólalt meg végre Gábor.
És a mama? Mesélj a mamáról, hogy van? Gondolt rám sokszor?
– Gondolt-e? Hiszen mindig rólad beszél. Sokszor féltékenynyé
tett.
No most, ha majd visszajő, sírhattok együtt eleget. Lőrincz
mindig ezzel bosszantotta őket. Anyja sokkal komolyabb lett, ha
Gáborral beszélt. Lőrinczczel nevetett is, Gáborral alig mert.
– És a többiek? És Ádám bácsi? Gábor szemei felvillantak, a
mint ezt kérdé. Imádta gyámját: Czobor Ádámot, édes atyjának hű
barátját s követőjét.
– Ádám bácsit még nem láttam. Lenn van az alföldön, a
falujában. Elvonult a világtól, lányát neveli s a könyveket bújja.
– Na Lőrincz, ne nevesd ki őt. Vannak ám könyvmolyok is a
világon!
Ezzel Lőrinczre czélzott, ki sohasem olvasott. Ez szinte betegség
volt a fiúnál. Irtózott a könyvektől, daczára, hogy minden érdekelte.
Hanem azért sokat tudott; Gábor lassan-lassan beadta néki
élőszóval mindazt, a mit olvasott és minden eleven anyaggá vált
öcscse lelkében.
Így a fiúnak megvolt a maga világnézete s mindent a maga
filozófiai szempontjából látott. És sokban éppen az, hogy nem
olvasott, tette őt eredetivé.
– De menjünk fel… várnak.
– Kik? – kérdé Gábor, bár tudta, hogy az udvar.
– Azok?
S a két fiú némán haladt fel a kastély felé.
 11.

Sétájuk után Gábor lefeküdt s hosszan aludt. Két éjszakát töltött

a vasúton, meg volt törve. Csak vacsorára jött le.
A vacsora a nagy oszlopos előcsarnokban volt terítve, a hol
Lőrincz rendesen akkor evett, ha az öreg grófné nem volt Dálnán. Az
asztalfőt Lőrincz foglalta el, jobbján Gábor, balról a «papocska», –
mint a hogy nevezték, – lejebb a bonorum direktor, a tiszttartó és a
trencsénmegyei születésű titkár.
Gábort untatta ez a folyton velük lógó társaság, kik előtt bensőbb
dolgokról egy szót se lehetett ejteni. De hát mit tehetett? Fáradt,
álmos szemekkel tekintett maga elé s várta a perczet, a melyben
Lőrinczczel megint egyedül lehet.
Megyei dolgokról folyt a tárgyalás. Mint a felső megyékben
rendesen, úgy itt is a megyei politika családi politikát jelentett. S mint
a családok beléletében, úgy a politikában is az intrigálás vitte az első
hangot.
– Hacsak a gróf úr hinne nekem, pár év multán főispánunknak
tisztelhetnők – szólalt meg a titkár.
– Nem engedhetjük meg, hogy Czobor Pál legyen a főispán.
Hová jutna így a család tekintélye; – vágott szavába Csepelházy, a
bonorum direktor, hatalmas basszusán. A hat láb magas, széles
vállú, piros arczú ember csak beszélt. Szidta a Czoborokat, dícsérte
a Niffor-nemzetséget. Bajuszát pederte, mellét kidüllesztette s gőgös
arczczal nézett körül. Látszott rajta, hogy tudja értékét s tudja azt is,
hogy uralkodásra – legalább a marhaállomány és a béresek feletti
uralkodásra – született.
– Én mint Csepelházy már azért is szeretném, hogy a mi kedves
méltóságos urunk legyen a főispán, hogy ezáltal ezeknek a
Czoboroknak gőgjén legyintenénk egyet. Nevetséges… (ez a szó
kedvencz szólásformája volt) mi, Csepelházyak sokkal régibb család
vagyunk, mint ők. Nekem volt egy ősöm, ki IV. Béla alatt asztalnok
volt, egy másik egy végvár kapitánya Mátyás király korában; ennek a
megyének fele a mienk volt, midőn még a Czoborok… (és a
Márfayak, akarta hozzá tenni, de még idejekorán észrevette magát)
s a többi ilyenféle családok, még csak apró kurta nemesek voltak. És
most az ilyen nácziók a nyakunkra nőjjenek? Olyan nincs… ezt tán
csak nem engedhetjük meg. Nevetséges! Mi? (Horkolva a
nyakkendőjét igazgatta s kifeszítette széles mellét.)
Lőrincz álmodozó arczczal nézett maga elé, Gábor gúnyosan
hallgatta a Csepelházy és a titkár szavait.
– És miért ne lehetne Czobor Pál báró főispán? – szólalt meg
aztán, kissé ingerült hangon. – Nagybátyánk sokat foglalkozott a
politikával; idősebb, mint Lőrincz öcsém, a kiről még igazában azt
sem tudom, érdekli-e a politika…
Lőrincz, ki eddig csak félfüllel hallgatta a társalgást, most bátyja
szavaira felriadt merengéséből s gyors, határozott szóval a Czobor
Pál erényeit kezdte dicsérni, kivel pedig ő is, családja is (daczára
annak, hogy Czobor Pálné, anyja húga volt) rossz viszonyban állott.
A családi tradicziókhoz híven, most is volt egy Czobor és egy Niffor
haragban. E nélkül nem lehetett megye-történet. Nem volt négyszáz
év óta olyan időszak, a melyben a három család egyes tagjai
egymással szembe ne állottak volna; küzdve, harczolva, intrigálva
egymás ellen a végtelenig.
Gábor ki nem állhatta e családi perpatvarokat és már rég azon
dolgozott, hogy fivérét Czobor Pállal kibékítse. És erre pompás
alkalom lesz a Czobor támogatása. Lőrinczet úgy se találta a
főispáni szék betöltésére alkalmasnak, hiszen nagyon is tisztán látta
öcscse művész-temperamentumát.
A társaság megint csak visszatért kedves egyetlen tárgyára, a
politikára, a két fivér azonban hallgatott, messze vitte mindkettőt
merengése – hisz a világosi nóta hangjai hangzottak fel. Ott vannak
az ajtónál a dálnai czigányok. Kis primásuknak, Bandinak szemei
felvillantak az előcsarnok félhomályában. Gábor szívét
összeszorította valami. Két év óta nem hallott magyar zenét. Lőrincz
meg most hirtelen kivette a primás kezéből a vonót s maga kezdett
el játszani. «Biró uram» volt a nóta. Nagy mestere volt e dalnak a fiú.
Bámulatos hangárnyalatokra bontotta fel az egyszerű nótát.
Szélesen kezdte el a dallamot, a melynek első ütemei folyton
ismétlődve, szinte ködbe vesztek… s a szinte távolba mosódó
hangok, a melyeket a mind mélyebben hangzó nagy bőgő ellen-
frontjai kisértek, a puszta vízióját varázsolta Gábor elé. Gábor
minden egyes külföldi útja előtt el kellett neki játszania, hogy így
mintegy teletöltse lelkét azzal, a mit csakis hangokban lehetett
kifejezni.
Lőrincznek óriási zenetehetsége volt, a melyet őseitől örökölt. A
Nifforokat századok óta a czigányok grófjának nevezte el a nép
nyelve. Lőrincz nagyatyja czigánybandát tartott udvarában; egy
Niffor-leány Beethoven híres barátnője volt, ki a maga idejében
Bécset ragadta el páratlan zongorajátéka által. És a család majd
mindegyik tagja játszott valamiféle hangszert. Lőrincz nem ismerte a
kottákat, de azért egy czigánybanda minden egyes hangszerét (a
klarinét kivételével) játszotta. Egyik különlegessége a viole d’amour
volt a XVIII. század lantosainak hangszere. Nem tanult azonban
soha semmit. Mert hisz azt, hogy egy Nifforból muzsikus legyen, ezt
a felsőbb körök konvencziói hogy engedték volna meg! Ha az
«ember» művésznek születik, politikus lesz; ha az ember írói
tehetséggel jő világra, csak politikus lesz ismét épp úgy, mint
politikus lesz, ha akár a filozófiai tudományokra van hajlandósága
vagy akár a természettudományok érdeklik. Mert az «ember» csak
politikus lehet. Ez a törvény. És ennek a törvénynek áldoznak annyi
tehetséget, erőt…
Ezen töprengett e perczben Gábor, a kit úgy bántott annak a
tudata, hogy nagy zenei tehetségű testvére elkallódik, egyénisége ki
nem fejlődhet; kénytelen-kedvetlen azt az útat, azt a járt országútat
kell járnia, a melyet a tradicziók írtak neki elő.
Pedig tudta, érezte, hogy művész. A hogy a természetet látta, a
mit a természetben megérzett, azt, a mi az emberben érdekelte, az,
a mit hangokba foglalva adott vissza, az, a hogy az életet
átszenvedte, a mit élete kifejezett, minden a telivér művész lelkét
segítette benne. Hogy sürgette édes anyjánál, rokonainál,
mindenkinél, hogy taníttassák; hányszor beszélt a Lőrincz lelkéhez,
hogy küzdött egész erejével, hogy benső világát kifejleszsze. Hiába
való volt minden. Lőrincz megértette, tudta, érezte, hogy bátyjának
igaza van, azonban nem volt ereje, energiája arra, hogy
művészetéért megküzdjön, azt öntudatra hívja, azt megmunkálja.
Naiv művész maradt, csak úgy, mint czigányai. Pedig mint ember,
mint gondolkodó, egy cseppet se volt az. Az öntudatra vitte faja,
gondolatvilága, minden. Öntudatos volt, mert annak született. Egy
pár század átöröklött kategóriái sciens bonum et malum-má tették.
Aztán, mint minden öreg fajból származó egyénnek, úgy neki se volt
gyermekkora. Gyermekéveinek játékaira árny borult, fiatal éveit a
kétely mérgezte meg, az első szerelem italába ürömcsepp
keveredett. Környezete, a felsővidék tót, szőrszálhasogató
skrupulistavilág örökös intrigái kételkedővé, embergyűlölővé tették.
Mindez ezer érzés, gondolat talán összefolyt a szegény ifjú lelkében,
hogy egynek, egyetlen egynek adjon kifejezést: – Gábor szemébe
nézett, annak játszott. Testvérét szerette, benne bízott,
rátámaszkodott. Szerette lelkének egész összetett
gondolatvilágával, szerette minden egyes s annyira elfinomult
érzelmével.
Valami végtelenül megható volt e két fiú ragaszkodásában, a
melyet százados rokon-eszmék, világnézlet, százados szokások,
eszmemenet, czélok kötöttek össze. E két testvér vonzalmában két
különböző, de közeli rokoncsalád erős kötelékei születtek újra, újult
erővel. Csak úgy, mint egyéniségükben, a két család összes jó és
rossz tulajdonai finomulva, szinte a második hatványon újultak fel.
Hangzik a nóta… a brács, bőgő, czimbalom kíséri. S Gábor
szívét édes keserűséggel töltik el e dalok. Hiszen hazájában annak
zenéjét, költészetét, végtelen pusztáit s egyszerű, de azért
nagyszabású magyar parasztjait szerette a legjobban. Hiszen
bennök látta a magyar jövendő nagyságát, dicsőségét. Ettől várt
mindent, erre épített, az ezek által eddig alig ismert világnézetében
érzett valamit, a mi majdan, ha felszínre kerül, az egész fajt
életképessé fogja tenni s a melyből jövő kulturánknak fakadni kell.
Hisz a hol az érzelemnek oly végtelen kincse van, mint a magyar
nép szívében, zenéjében, költészetében, ott nincs miért kétségbe
esni.
Most, most, hogy a nóta szólt, érezte csak igazán, hogy hazajött,
hogy itthon van. Mindazt, a mi elébb csak zavartan, összekúszálva
zsibongott a lelke mélyén, öntudatra hívta a nóta; érezte, hogy övéi
közé jutott, érezte, itt mindenki az ő húsából, véréből való, érezte –
itt élnie, halnia kell. Ezekért érdemes küzdeni, utolsó csepp vérig;
küzdeni boldogan, boldogtalanúl, babérért vagy bitófáért…
Úgy érezte, lehullott körülte a ház fala, a puszták közepén áll s a
«haza» határai láthatatlan messzeségbe folynak. Diadalmas
fénynyel kél fel a nap túl, túl a világosi hegyeken; napfényben,
dicsőséges fényben fürdik minden… Hisz mindent visszanyert,
mindenre kész, sőt érez szívében, élni akar, küzdeni önmagáért,
népeért – a fejlődésért!
Amazok épp kocczintottak.
 12.

Gábor, szobájába érve, a kandalló elé ült. A régies berendezésű

szoba óriási karos székébe dőlve, ébren álmodott. A mai nap
eredményeire gondolt. Hiába, csak minden, de minden megváltozott
ott: a lelke mélyén. Hány, régente természetesnek látszó dolog ma
meglepte. Hisz erre felé minden, mindíg így volt. Mindegyik nagy
úrnak megvolt a maga kis udvartartása s minden, a mi az
udvartartással jár. Vajjon üdvös-e mindez, családjaik fejlődésére?
Bizonyára nem. De hát lehet-e ezen változtatni? Elég erősnek érzi-e
magát arra, hogy e kis világ reformátorakép léphessen fel? Hisz
gyenge. Pedig erősnek érezte volt künn magát. Tudja, hogy egy
tulajdonsága, egy erénye fejlődött ki a külső hatások alatt s ez: –
energiája. Ezeknek s kivált a férfiaknak nincs. Az asszonyoknak
inkább. Az akaraterő bennök összpontosul. De mit ér energiája?
Nem közvetlen igaz. Mint minden mesterségesen keletkezett
tulajdon, merev kővé vált. Érezte, hogy energiája a fejességhez húz.
Így van önállóságával is. Inkább exkluziv, mint önálló, exkluziv
ember eszméivel szemben. Csak bizonyos dolgok bizonyos
formában, bizonyos emberektől érdeklik. Ezzel ellentétben önzése
meg nem fejlődött. Azonkívül megvolt lelkében a szánalom ama
bizonyos neme, a mely a tót parasztnál is megvan, csak ő nála a
legmagasabb fokon. Szánalmában az egész világot felölelhette
volna. Pedig a vele született s a fajától öröklött lágyságot
kipusztította magából s bizonyos élességre, hirtelenségre tett szert.
 Gábor, szobájába érve, a kandalló elé ült.

Hogy fog hát majd ezzel a világgal szemben, mely mintegy a régi
énjének tükre – nyilatkozni? Vajjon könnyen keresztűl küzdi-e majd
életét vagy pedig már az első akadályok megbénítják, tönkre teszik?
Hisz küzdésre született, arra nevelték. Világnézete önálló,
akarata megvan; tudja, mi a teendője. Csak!… s egyszerre egy női
fej finom silhouette-ja iramlott át lelkén. Sápadt, finom vonású,
szürkéskék szemű fiatal leány. Klienigstein Lolly volt. Két éve hogy
nem látta. Milyen lehet ma? Változott ő is? Vagy olyan, oly
kétségbeejtően az, a mi volt? Szereti igazán, vagy nem? Hideg volt
– tudta – Klienigstein Lolly, annyira hideg, mint azoknak a báloknak a
hangulatai, a melyekben hajdanában találkoztak. És mégis, mégis!
Felkelt ülőhelyéből. Most vette észre, hogy majd nem az egész
éjszakát átvirrasztotta. Hajnalodik, napfényben minden.
 13.

Vagy három nap multán az öreg grófnénak, a két fiú anyjának

kellett megérkeznie. Lőrincz befogatta híres négyes fogatát, a
melynek nincs párja három vármegyében. Lőrincz hajtott, Gábor
mellette, mélyen elgondolkozva, üldögélt. A négy táltos szédítő
gyorsasággal ragadta a könnyű kocsit. Lőrinczet elfoglalták lovai,
Gábort meg vitték álmai gyorsabban, messzebbre, mint a repülő
kocsi. Anyjára gondolt, hogy fogja fogadni? Szereti-e még? Nem
felejtette-e el az évek folyamán, hogy van még egy fia, ki messze-
messze, idegen földön, idegenek között, idegenként nőtt fel.
A kocsi repült a széles úton. Egyszerre a falu alján feltünt az
óriási landauer, ott ül a «parádés» kocsis, mellette egy vén, vén inas,
ki akkor volt fiatal, mikor még Johann, a vén komornyik járta a
ländlert. A porfelhőből lassan-lassan kibontakozott az egész
alkotmány. Gábor meg úgy érezte, hogy nemcsak a portól, de mástól
se lát tisztán. Elhomályosodnak szemei, egy árva könycsepp villan
meg a szempilláján, a mely végigszalad a képén. Édes anyja fogja
hát ölelni mindjárt, anyai csóktól fog égni az arcza.
És ime, a mit oly soká várt, most valósággá vált; átfonja vállait az
édes anyja két karja, érzi szívét szívén, ajkát ajkán.
– No hát én, én nekem nem jut belőle semmi? – kérdi Lőrincz
ingerkedve. – Ne csak a tékozló fiúnak, a másiknak is juttass valamit
a jóból.
És most ott ült az öreg asszony két fiával a kocsiban. Mellette
Lőrincz, szemben véle Gábor, hiszen arczát mindvégig látni,
vizsgálni akarta. A szegény öreg grófné alig akart hinni szemeinek,
hogy ez lehetséges legyen, mindkét fiával együtt s most már örökre!
– Hogy hasonlítasz atyádra – szólalt meg Nifforné s nézte, nézte
a fia vonásait. Kereste rajta a szenvedés nyomait. Szeretett-e már?