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Basic Principles of Drug Discovery and
Development 2nd Edition 2021

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BASIC PRINCIPLES OF DRUG
DISCOVERY AND DEVELOPMENT
BASIC PRINCIPLES OF
DRUG DISCOVERY AND
DEVELOPMENT
SECOND EDITION
BENJAMIN E. BLASS
Temple University School of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences,
Moulder Center for Drug Discovery Research, Philadelphia, PA, United States
Academic Press is an imprint of Elsevier
125 London Wall, London EC2Y 5AS, United Kingdom
525 B Street, Suite 1650, San Diego, CA 92101, United States
50 Hampshire Street, 5th Floor, Cambridge, MA 02139, United States
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ISBN: 978-0-12-817214-8
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Publisher: Susan Dennis

Acquisitions Editor: Emily McCloskey
Editorial Project Manager: Lindsay Lawrence
Production Project Manager: Paul Prasad Chandramohan
Cover Designer: Mark Rogers
Typeset by MPS Limited, Chennai, India
Dedication
Sir Isaac Newton, one of the greatest scientists of his time, wrote “If I
have seen further it is by standing on the shoulders of Giants.”
Although he was almost certainly referring to his scientific achieve-
ments, the underling concept of learning from our forbearer is true in
any endeavor. Indeed, this concept can be further extended to include
those who are there in the present day, supporting the activities of an
individual as he or she attempts to accomplish that which they view as
important. With this thought in mind, I have dedicated this book to the
scientists who came before me, those who mentored me, and those who
work with me on a daily basis. In addition, and perhaps more impor-
tantly, this text is dedicated to the loving and supportive family that
has helped me become the person that I am today. Special thanks are
offered to my mother, father, sister, brother, my three children, and of
course, my wife Kathleen. These are the giants on whose shoulders I
have stood upon.
Contents
Foreword xv
1. Drug discovery and development: An overview of modern

methods and principles 1
Drug discovery and development from 20,000 Feet 11
Target selection: the first step forward 15
Hit identification: finding a starting point 19
Identify a clinical candidate: juggling the properties 25
Questions 31
References 31
2. The drug discovery process: From ancient times to the

present day 43
The age of botanicals: pre-industrial drug discovery 44
Early biotherapeutics: before the biotechnology revolution 48
Paul Ehrlich: the father of modern drug discovery 51
Milestones in drug discovery 53
Milestones in animal models: breeding a better model 54
The Wistar rat 54
Immunocompromised mice 55
Transgenic animal models 56
Knockout animal models 58
Milestones in molecular science 60
X-ray crystallography 60
Molecular modeling and computational chemistry 63
High-throughput technology: chemical synthesis and screening science 64
Milestones in biotechnology 70
Recombinant DNA and transfection technology 72
Polymerase chain reaction technology 75
DNA Sequencing and genomics 76
Proteomics 80
Monoclonal antibody and hybridoma technology 83
The rise of biologics and macromolecular therapeutics 86
Societal and governmental impacts 87
The Pure Food and Drug Act of 1906 88
The Elixir of Sulfanilamide Disaster of 1937 89
The Thalidomide story 91
Regulatory milestones 93
vii
viii CONTENTS
Durham-Humphrey Amendment of 1951 94

Kefauver-Harris Amendment of 1962 95
Hatch-Waxman Act of 1984 96
Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 97
Future developments in drug discovery 99
Questions 99
References 100
3. Classical targets in drug discovery 111

Protein structure 113
Enzymes 119
Inhibition of enzymes 125
G-protein-coupled receptors 130
G-protein-dependent signaling pathways 133
Cyclic adenosine monophosphate signaling 134
IP3 signaling 136
β-Arrestin pathways 138
G-protein-coupled receptor signaling pathways 140
Modulating G-protein-coupled receptor signaling 141
Ion channels 143
Gating mechanisms 149
Ligand-gated channels 149
Voltage-gated channels 152
Other gating mechanisms 155
Membrane transport proteins (transporters) 156
Nuclear receptors 164
Nuclear receptor signaling pathways 167
Modulating nuclear receptor activity 169
Biomolecular interactions: protein/protein, protein/DNA, and protein/RNA
interfaces 170
Types of “hot spots” in biomolecular interactions 172
Stabilizing biomolecular interactions 174
Questions 176
References 176
4. In vitro screening systems 185

The language of screening: basic terms 186
Concentration response curves and IC50s 187
Dissociation constants (Kd) and inhibition constants (Ki) 188
Efficacy versus binding: EC50s 190
Agonist, partial agonist, antagonist, allosteric modulators, and inverse agonists 191
Agonists and partial agonists 192
Antagonists 193
Basal activity and inverse agonist 193
Receptor reserve 193
Allosteric modulation 194
CONTENTS ix
Streptavidin and biotin 195

Biochemical versus cellular assays 196
Assay systems and methods of detection 198
Radioligand systems 199
Scintillation proximity assay 201
Enzyme-linked immunosorbent assay 204
Fluorescence-based assay systems 206
Fluorescence polarization 207
Fluorescence resonance energy transfer 210
Time-resolved fluorescence resonance energy transfer 214
Amplified luminescent proximity homogeneous assay (AlphaScreent) 217
Fluorescent detection of calcium flux 220
Reporter gene assays 223
Chloramphenicol acetyltransferase 224
β-Lactamase reporter assays 224
Luciferase reporter assays 226
Bioluminescence resonance energy transfer assays 228
Kinetic fluorescent measurement systems 230
Label-free assay systems 231
Cellular dielectric spectroscopy 232
Optical biosensors 233
Surface plasmon resonance technology 236
Electrophysiological patch clamp 237
Thermal shift assay 240
High content screening 243
General consideration for all screening methods 245
Questions 248
References 248
5. Medicinal chemistry 257

Structure activity relationships and structure property relationships 258
The role of chirality 263
Push and pull in structure activity relationships 266
Quantitative structure activity relationships 267
The pharmacophore 272
Developing an structure activity relationship data set 276
The structure activity relationship cycle 287
Bioisosterism 288
Structure activity relationship, selectivity, and physicochemical properties 294
“Drug-like” guidelines 295
Questions 297
References 298
6. In vitro ADME and in vivo pharmacokinetics 305

Absorption 309
Solubility 310
Permeability 315
x CONTENTS
Distribution 324
Permeability 326
Transporters 328
Plasma protein binding 330
Elimination pathways 332
Metabolism 333
Excretion 345
In vitro ADME model systems 348
In Vivo pharmacokinetics 351
Volume of distribution 353
Clearance 355
Half-life 356
Bioavailability 359
Species selection 362
Questions 362
References 364
7. Animal models of disease states 371

Sources of animal models 373
Validity of animal models 376
Species selection 377
Number of animals 378
Exemplary animal models by disease category 378
Animal models in neuroscience 379
The forced swimming test: A model of depression 379
The elevated plus maze: A measure of anxiety 380
The novel object recognition test: A model of memory and cognition 381
Contextual fear conditioning model: A model of contextual learning 382
The Morris water maze: A model of spatial learning and memory 383
Animal models of neurodegeneration 384
The SOD1G93A mouse of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) 384
The MPTP model of Parkinson’s disease 386
Animal models of cardiovascular disease 387
Models of hypertension 387
Models of hyperlipidemia and high cholesterol 389
Models of atrial fibrillation 391
Models of heart failure 393
Animal models of infectious disease 396
Murine thigh infection model 397
Murine model of systemic infection 397
Mouse model of influenza virus infection 398
Limitations of animal models of infection 399
Animal models of oncology 400
Mouse xenograft tumor model 400
Mouse allograft tumor model 401
Genetically engineered mouse models of cancer 402
CONTENTS xi
Animal models of pain 403

The Von Frey test 404
The Ramdall-Selitto test 405
Heat based models 406
Inflammation based models 408
Surgical models 409
General consideration for pain models 409
Animal models of diabetes 409
Animal models of drug addiction 411
Conclusion 413
Questions 414
References 414
8. Safety and toxicology 421

Sources of toxicity 423
Acute versus chronic toxicity 430
Cytotoxicity 430
Carcinogenicity, genotoxicity, and mutagenicity 432
Drug drug interactions 436
Cardiovascular safety and toxicology studies 438
Central nervous system safety and toxicology studies 445
Immune system-mediated safety issues 447
Teratogenicity 450
In vivo toxicity and safety studies 451
Questions 453
References 453
9. Antibody-drug discovery 459

IgG structure and function 461
Antibody therapy drug discovery 463
Hybridoma technology 463
Antibody phage display 469
Modified monoclonal antibodies 473
General considerations 476
Conclusion 478
Questions 478
References 478
10. Basics of clinical trials 483

Before the clinic 486
Drug supply 486
Delivery methods 489
Formulation 491
Investigational new drug application 502
Phase 1 clinical trials 504
xii CONTENTS

Adaptive clinical trial design 516
Meta-analysis of clinical trial data 517
Questions 519
References 519
11. Translational medicine and biomarkers 523

Definition of a biomarker and their classification 526
Characteristics and impact of biomarkers 529
Biomarkers versus surrogate endpoints 531
Imaging technologies 533
The practical application of biomarkers 540
Dipeptidyl peptidase IV inhibitors (Januvia) 541
Physiological measurements as biomarkers: Orexin antagonists 543
FDG PET imaging agent 545
The neurokinin 1 receptor, depression, and PET imaging:
The Aprepitant story 546
Cancer biomarkers 548
Conclusion 553
Questions 553
References 554
12. Organizational consideration and trends in the

pharmaceutical industry 561
Organizational structures of pharmaceutical companies 562
Business divisions interactions 562
The discovery project team evolutionary cycle 563
The business climate 567
Mergers and acquisitions 567
Contract research organizations 573
Academic drug discovery 575
Funding issues 581
Conclusion 584
Questions 584
Appendix 1 585
References 591
13. Intellectual property and patents in drug discovery 595

Patentable subject matter 597
Inherent properties and patentability 601
Novelty and the prior art 603
Obviousness and the prior art 604
Inventorship 607
CONTENTS xiii
Assignment and ownership 609

Classification of patents and patent applications 611
Impact of overlapping patents 612
Patent applications and their contents 612
Contents of a patent application 617
Conclusion 621
Questions 622
References 622
14. Case studies in drug discovery 625

Tamiflu: From mechanism of action to marketed drug 625
Histone deacylase inhibitors: Physicochemical optimization via structural change 630
HIV protease inhibitors: Chemically complex miracle drugs 632
Nitrofurantoin: A surprisingly successful drug 637
Seldanes (Terfenadine) vs Allegras (Fexofenadine): Metabolism matters: Safety 639
Claritins (Loratadine) versus Clarinexs (Desloratadine): Metabolism matters:
Pharmacokinetics 642
MPTP: Parkinson’s disease in a bottle 644
Bupropion and Methylphenidate: Improving performance via formulation
changes 647
Selective inhibition of COX-2: The impact of an inadequate written description 651
Antibiotic resistant bacteria and the development of β-lactamase inhibitors 652
Association for Molecular Pathology vs Myriad Genetics: The validity of gene
patents 655
Conclusion 658
Questions 659
References 659
Answers to questions in textbook by chapter 665
Subject Index 693

Drug Index 713
Foreword
The last several decades have witnessed a revolution in the drug dis-
covery and development process. Medicinal chemistry and in vitro
screening that were once major bottlenecks in the process of identifying
novel therapeutics have been dramatically accelerated through the
incorporation of automation and the development of enabling technolo-
gies such as recombinant DNA and transfection technology. High-
throughput screening, parallel synthesis, and combinatorial chemistry
have facilitated the synthesis and biological evaluation of large numbers
of potentially useful compounds. These activities, in turn, have gener-
ated vast amounts of data that can be analyzed to develop structure
activity relationships and structure property relationships useful for the
optimization of lead compounds. At the same time, new techniques,
technological advances, and a greater understanding of the importance
of pharmacokinetics, animal models, and safety studies have dramati-
cally altered how new molecules are selected for clinical study. Clinical
trial design strategies, biomarkers, translational medicine, the regulatory
landscape, intellectual property rights, and the business environment
have also changed dramatically over the course of the last 40 years.
The complexities of the drug discovery and development process
cannot be overstated, nor can the wide range of expertise required for
the successful development of new, marketable therapeutics. In order to
thrive in this very changing landscape, individuals interested in a career
in the pharmaceutical industry or related fields must be more than sim-
ply experts in their chosen field of study. They must also have an
understanding of the numerous, overlapping fields of their colleagues.
Basic Principles in Drug Discovery and Development has captured the criti-
cal information on the disparate processes, technologies, and expertise
required for modern drug discovery and development and presents it
in a logical and concise manner for students, practicing scientists, and
nonscientist with an interest in the pharmaceutical industry. Dr.
Benjamin E. Blass, an experienced educator and scientist with founda-
tional knowledge in medicinal chemistry, drug design, biological tar-
gets, and over 25 years of experience in industrial and academic drug
discovery and development, provides a comprehensive account of the
many functions involved in drug discovery and development, from
xv
xvi Foreword
initial medicinal chemistry conceptualization and in vitro biological

evaluation to clinical trials and beyond.
There are many aspects of this book that will help practicing scien-
tists, graduate students, and future drug researchers to develop a strong
foundation in the concepts that govern the multidisciplinary process of
drug discovery. Through this unique text, they will acquire an under-
standing of key aspects of drug discovery and development. The organi-
zation of the subject material was chosen to allow the readers to
incrementally increase their knowledge in the wide range of disciplines
required to identify new, marketable therapeutic agents. The book is
thoroughly written and includes 14 chapters with more than 300
figures and 900 references. Throughout the text the reader will become
familiar with more than 100 drugs and clinical candidates that exem-
plify important theories and practices.
Each chapter contains examples of drugs pertaining to the material in
the chapter. The opening chapter provides an overview of drug discov-
ery and development. This serves as the foundation for the following 12
chapters that describe the various functions involved in drug discovery
and development. The early phases of drug discovery are described in
detail through the discussions of important topics such as target identi-
fication, target validation, lead identification, multidimensional lead
optimization, pharmacokinetics, preclinical pharmacodynamics, and
early toxicology. This is followed by discussions of preclinical activities,
clinical trial design, biomarkers, and translational medicine. Each chap-
ter builds on the previous chapters and this approach provides the
readers with an integrated view of the various multidisciplinary func-
tions required for the drug discovery and development process.
Chapter 12, Organizational Consideration and Trends in the
Pharmaceutical Industry, and Chapter 13, Intellectual Property and
Patents in Drug Discovery, describe two important topics essential for
running an effective pharmaceutical R&D business, organizational
structure and patent protection. These chapters give the reader a true
understanding of the organizational structure required for the success-
ful management of research and development organizations and the
importance of protecting intellectual property to ensure a good return
on investment. Patent protection is the life blood of the pharmaceutical
and biotech industries, and at the same time a source of innovation for
new discoveries. Patents ensure the sharing of discoveries and innova-
tions that might otherwise be kept as trade secrets. In the final chapter,
case studies demonstrating the practical application of the concepts and
principles described in the previous chapters are provided. These vign-
ettes also describe important lessons learned in each case, some of
which changed the way modern drug-discovery research and develop-
ment programs are executed.
Foreword xvii
Although there are numerous textbooks that discuss various aspects

of the drug discovery and development process, none of them provides
a comprehensive view of the process. Basic Principles in Drug Discovery
and Development is unique in its comprehensive approach to this com-
plex endeavor. In writing this textbook, Dr. Blass has provided an
important new tool for the education of the next generation and a valu-
able resource for people with a vested interest in the identification and
commercialization of novel medications.
Magid Abou-Gharbia, PhD, FRSC

Laura H. Carnell Professor
Director Moulder Center for Drug Discovery Research
School of Pharmacy, Temple University
Philadelphia, PA, United States
C H A P T E R
1
Drug discovery and
development: An overview of
modern methods and principles
Over the course of the last two centuries, modern medicines have
improved the lives of countless patients. Diseases and conditions that
were once deemed incurable or fatal have been conquered with thera-
peutic agent designed to extend and improve quality of life. The most
recent, and perhaps most notable of these accomplishments is the transi-
tion seen in the consequences of infection with human immuno-
deficiency virus (HIV), the virus known to cause acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS).1 When the virus was first identi-
fied by two research groups in 1983,2 there were few antiviral agents
available, none provided effective treatment for HIV infection, and
infection progressed rapidly to AIDS and death by opportunistic infec-
tion. By 1987, AZTs (Retrovirs and Azidothymidine; Fig. 1.1), the first
nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI), was approved for
clinical application for the treatment of HIV infection,3 and additional
treatment options were developed through the next three decades. New
NRTIs such as Vireads (Tenofovir)4 and Zeffixs (Lamivudine)5
(Fig. 1.1) that shared AZT’s mechanism of action (phosphorylation,
incorporation into a growing DNA chain, and chain termination)
expanded this class of HIV drugs. The development of non-NRTIs such
as Viramunes (Nevirapine)6 and Doravirines (Pifeltro)7 (Fig. 1.1) fur-
ther advanced HIV therapy and demonstrated that reversible, allosteric
inhibition (enzyme inhibition accomplished through drug binding at a
site other than the catalytic site, see Chapter 3) of reverse transcriptase
was a viable approach. HIV protease inhibitors such as Viracepts
(Nelfinavir),8 Norvirs (Ritonavir),9 and Crixivans (Indinavir)10 entered
the market at the beginning in the mid-1990s, adding a new dimension
to HIV therapy. At the same time, multidrug cocktail treatment
Basic Principles of Drug Discovery and Development

DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-817214-8.00001-4 1 © 2021 Elsevier Inc. All rights reserved.
2 1. Drug discovery and development: An overview of modern methods and principles
NH2 O
OH O
H HN
N N S N O CN
O H N NH2 N
HO OH HN
N O N P O N N
N N
N3 NH O O O N N CF3
O OH O
Cl
® ®
AZT Viread® Zeffix Viramune® Doravirine®
(Retrovir) (Tenofovir) (Lamivudine) (Nevirapine) (Pifeltro)
O
O
N N OH HN O
S HN O H O
O HO NH
O S
N N N
N N O N H
H H N OH N
OH H
S
H
OH
Viracept® Norvir® Crixivan® N
(Nelfinavir) (Ritonavir) (Indinavir)

O O O OH OH O H
N N O F F F F O
N N N N N
H H H H
O N N N N N
OH F O O
H H H
O O F O
® ®
Raltegravir Dolutegravir Bictegravir®
(Isentress) (Tivicay) (GS-9883)
FIGURE 1.1 Reverse transcriptase was the first enzyme successfully targeted in a drug
discovery program that focused on developing treatment options for HIV infection and
AIDS. AZTs (Retrovir), Vireads (Tenofovir), and Zeffixs (Lamivudine) are nucleoside
inhibitors of this important enzyme that terminate DNA chain growth, while Doravirines
(Pifeltro) is a non-nucleoside inhibitor of reverse transcriptase that reversibly binds to an
allosteric site of the target. HIV protease, another enzyme critical to the progression of
HIV and AIDS, has also been the subject of intense study. The antiviral agents Viracepts
(Nelfinavir), Norvirs (Ritonavir), and Crixivans (Indinavir) are HIV protease inhibitors
that were developed for the treatment of HIV infection and AIDS. HIV integrase inhibitors
such as Raltegravirs (Isentress), Dolutegravirs (Tivicay), and Bictegravirs (GS-9883) were
also developed for the treatment of HIV. AIDS, Acquired immunodeficiency syndrome;
HIV, human immunodeficiency virus.
regimens, also known as highly active antiretroviral therapy,11 were

introduced, further enhancing treatment options, culminating in the
development of all in one fixed combination medications such as
Compleras12 and Stribilds.13 By the turn of the 21st century, yet
another class of HIV therapies began to reach the market. HIV integrase
inhibitors such as Raltegravirs (Isentress),14 Dolutegravirs (Tivicay),15
and Bictegravirs (GS-9883)16 (Fig. 1.1) became available to patients as
individual drugs or as parts of the combination therapies Triumeqs
(Dolutegravir/Lamivudine 3TC/Abacavir)17 and Biktarvys (Bictegravir/
Emtricitabine/Tenofovir alafenamide).18 While additional progress is
clearly still required, it is clear that modern drug discovery and devel-
opment changed the course of the AIDS epidemic, allowing patients
who were once given a death sentence to lead productive lives.19
Cancer treatment has seen a similar transition, as survival rates for
many types of cancer have dramatically improved as a result of the

Drug discovery and development: An overview of modern methods and principles 3
discovery and development of novel therapeutic agents. In the

United States, overall cancer death rates have declined 11.4%
between 1950 and 2009, and progress against some specific cancer
types has been substantial. Breast cancer, prostate cancer, and mela-
noma, for example, have seen significant increases in their 5-year sur-
vival rates over the same period. The 5-year survival rates for breast
cancer increased from 60% to 91%, while the survival rates for pros-
tate cancer increased from 43% to over 99%, and melanoma survival
rose from 49% to 93%.20 A significant portion of the improved clinical
outcomes in cancer can be attributed to improved chemotherapeutic
agents. The identification of antitumor natural products and
natural product analogs such as Taxols (Paclitaxel),21 Velbans
(Vinblastine),22 Adriamycins (Doxorubicin),23 and Hycamtins
(Topotecan)24 have clearly demonstrated the importance of natural
products in modern medicine, while the development of small mole-
cule kinase inhibitors such as Gleevecs (Imatinib),25 Tasignas
(Nilotinib),26 and Tarcevas (Erlotinib)27 provide clear evidence of the
power of modern drug discovery techniques (Fig. 1.2).
Much work remains to be done; however, as statistics from the
American Cancer Society indicate that in 2018, over 609,000 people will
die from cancer in the U.S. alone, and that the 2015 U.S. direct medical
care costs exceeded $80 billion. In addition, the 5-year survival rates for
cancers of the liver (18%), esophagus (18%), lungs (18%), and pancreas
(8%) are all low.28 Newer small molecule therapeutics such as
Vizimpros (Dacomitinib),29 Zejulas (Niraparib),30 and Alunbrigs
(Brigatinib)31 (Fig. 1.3) and biotherapeutics such as Keytrudas
(Pembrolizumab) (Fig. 1.3),32 Bavencios (Avelumab),33 and Opdivos
(Nivolumab)34 will almost certainly lead to further improvements in
cancer survival rates.
The treatment of cardiovascular disease has also seen dramatic
improvements in the wake of the discovery of a multitude of therapeu-
tic agents designed to mitigate symptoms or prevent the underlying
causes of the disease. A myriad of treatments has been developed to
address hypertension, also known as “The silent killer” because of its
asymptomatic nature, leading to improvements in both the quality of
life and life expectancy of patients. Diuretics (e.g., Midamors
(Amiloride),35 Lozols (Indapamide)),36 β-blockers (e.g., Tenoretics
(Atenolol),37 Inderals (Propranolol)),38 and angiotensin-converting
enzymes (ACE) inhibitors (e.g., Capotens (Captopril),39 Vasotecs
(Enalapril))40 are just a few of the types of treatments currently available
to lower blood pressure and keep cardiovascular disease at bay.
Revolutionary changes occurred in the prevention of cardiovascular dis-
ease with the introduction of HMG-CoA reductase inhibitors, also
known as statins.41 Lipitors (Atorvastatin),42 Zocors (Simvastatin),43

O OH
O O OH O OH O N
N OH
N OH HO O
O NH O H N
O N O H
H H H O N
O O O O OH O O NH2
HO O O OH O
OH
N
O
O O O O
O OH
OH O
NH2
Taxol® Velban® Adriamycin® Hycamtin®

(Paclitaxel) (Vinblastine) (Doxorubicin) (Topotecan)
O
O
HN
NH
O N
N O
N NH
NH O N
N O
N F
N HN
N N N F
F N
N
Gleevac® Tasigna® Tarceva®

(Imatinib) (Nilotinib) (Erlotinib)
FIGURE 1.2 The natural products Taxols (Paclitaxel), Velbans (Vinblastine), Adriamycins (Doxorubicin), and Hycamtins (Topotecan) are exem-
plary natural products that have been developed for the treatment of cancer, while Gleevecs (Imatinib), Tasignas (Nilotinib), and Tarcevas
(Erlotinib) were developed for the treatment of cancer through the application of modern drug discovery programs.
O H2N O
P
H H
N N N N
N
N
N O Cl NH
N
Alunbrig® Zejula®
N (Niraparib)
(Brigatinib)
F
HN Cl
H
N
N N
O
O N
Vizimpro® Keytruda®
(Dacomitinib) (Pembrolizumab)
FIGURE 1.3 Vizimpros (Dacomitinib) was approved in 2018 for the treatment of meta-
static non-small cell lung cancer. Zejulas (Niraparib) was approved in 2017 for the treatment
of epithelial ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancers. Alunbrigs (Brigatinib)
was approved in 2017 for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer. Keytrudas
(Pembrolizumab) was approved in 2014 for the treatment of advanced melanoma.
H2N Cl OH
O N H OH
O H O N H
H2N NH2 N O O N
S N
N N H2N
O O H2N
H2N Cl
Midamor® Lozol® Tenoretic® Inderal®
(Amiloride) (Indapamide) (Atenolol) (Propranolol)
HO
HO O
O O O OH
O HO
HS O O
O
O N O N
N H O F
N H
OH OH
O
® ® ®
Capoten Vasotec Zocor Lipitor®
(Captopril) (Enalapril) (Simvastatin) (Atorvastatin)
FIGURE 1.4 The diuretics Midamors (Amiloride) and Lozols (Indapamide), the
β-blockers Tenoretics (Atenolol) and Inderals (Propranolol), the ACE inhibitors Capotens
(Captopril), Vasotecs (Enalapril), and the HMGCoA reductase inhibitors Lipitors
(Atorvastatin) and Zocors (Simvastatin) have significantly improved the treatment of car-
diovascular disease. ACE, Angiotensin-converting enzyme.
and a number of related compounds have demonstrated a remarkable

capacity to lower cholesterol levels, a major risk factor associated with
cardiovascular disease (Fig. 1.4).44 The introduction of monoclonal anti-
bodies Praluents (Alirocumab) and Repathas (Evolocumab)45 further
advanced the treatment of cardiovascular disease. These agents target
proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), a key protein in

the degradation of low-density lipoproteins (LDL) receptors, and have

been shown to significantly lower circulating cholesterol levels. The
high cost of these agents (B$14,000/year),46 however, has been a driv-
ing factor in the pharmaceutical industry’s keen interest in developing
less expensive small molecules capable of achieving the same impact.
Similar improvements in disease management, symptomatic relief,
and improvements in the quality of life through the development of
novel chemotherapeutics could be described across a wide range of
health issues. It is clear the treatment of infectious disease, pain man-
agement, respiratory disease, and many other conditions have been pro-
foundly and positively impacted by the identification of novel
therapies.47 There are, however, many challenging areas of health care
that remain in need of improved medicine and advances in current ther-
apy. Alzheimer’s disease, for example, is the most common form of
dementia, and was originally described by German psychiatrist and
neuropathologist Alois Alzheimer in 1906. Over 100 years later, treat-
ment options for this disease remain limited at best, despite the enor-
mous amount of effort and research funding dedicated to identifying
novel treatments. Potential drug targets such as β-secretase (BACE),
γ-secretase, glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), and cyclin-dependent
kinase-5 (CDK5)48 have been extensively studied and resulting clinical
leads such as Verubecestats (MK-8931),49 Lanabecestats (AZD3293,
LY3314814),50 Semagacestats (LY-450139),51 (Fig. 1.5) Bapineuzumab52
showed great promise in animal models. Unfortunately, these com-
pounds and many others failed to produce statistically significant
improvements in patients. Clinically effective, disease-modifying agents
remain as elusive today as they did when Alzheimer’s disease was first
identified.
Additional challenges also exist in areas once thought to have been
conquered by modern science. In the 1960s and 1970s, for example,
it was widely believed that modern medicine had all but conquered
infectious disease and that the major classes of antibacterial agents,
F O
O
OH O
N NH2 N H
N N N
H N N
N N N H
F S H2N O O
O2
Verubecestat® Lanabecestat® Semagacestat®

(MK-8931) (AZD3293, LY3314814) (LY450139)
FIGURE 1.5 Verubecestats (MK-8931), Lanabecestats (AZD3293, LY3314814),
s
Semagacestat (LY-450139) were each developed as possible treatments for Alzheimer’s disease,
but none have shown efficacy in clinical trials.

O O OH O O OH OH HO N
O OH OH
F N
H H HO H2N HO
S N HO O
N N O O O
N O O H H
O NH N OH
O O O O
OH
Staphcillin® Cipro® Vibramycin® Zithromax® O
OH
(Methicillin) (Ciprofloxacin ) (Doxycycline) (Azithromycin)
O O
F OH
H N HO Cl NH OH
OH N
N N O
H H O HO
F Cl OH
N OH O
S O
N ®
O Merrem NH2 NH2 Cl O Cl
OH (Meropenem) F O O
O HO O
®
Baxdela O OH
OH O O
H (Delafloxacin) O H H H
S N B N N N
O N N
O O N N N N
O N H H H
O HN O O
OH N H2N
HO
Vaborbactam O N
F O O
Vabomere® O Sivextro® OH Orbactiv®

HO P HO OH
(Meropenem + Vaborbactam) HO O
(Tedizolid phosphate) (Oritavancin)
FIGURE 1.6 Staphcillins (Methicillin), Cipros (Ciprofloxacin), Vibramycins

(Doxycycline), and Zithromaxs (Azithromycin) are representative examples of β-lactam,
fluoroquinolone, tetracycline, and macrolide antibiotics, respectively. Vabomeres (a com-
bination of Merrems (Meropenem) and Varobactam) combines a β-lactam antibiotic with
a β-lactamase inhibitor. Baxdelas (Delafloxacin) is a fluoroquinolone that is active
against MRSA. Sivextros (Tedizolid phosphate) is a member of the oxazolidinone class of
antibiotics, while Orbactivs (Oritavancin) is a glycopeptide antibiotic developed to
address the issue of Vancomycin-resistant bacteria. MRSA, Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus.
β-lactams, quinolone, tetracyclines, and macrolide antibiotics (Fig. 1.6)

would provide all of the tools necessary to protect humanity. The rise of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in the 1980s and
1990s, however, has made it clear that additional tools will be required
in order to maintain the upper hand in the war against bacterial infec-
tion. Methicillin (Staphcillins) was introduced in 1959 as a means of
treating penicillin-resistant infections, but less than two years later,
resistant strains were identified in European hospitals. In the 1980s,
MRSA had spread throughout the globe, and as of 2009 MRSA infec-
tions cost the US health system $3 billion to $4 billion annually.53 In
addition, the United States Centers for Disease Control estimated that
there were .80,000 severe MRSA cases and .11,000 MRSA related
fatalities in 2013.54
Next-generation antimicrobial therapies (Fig. 1.6) have been developed
as part of the on-going efforts to address the ever-changing landscape
of human bacterial pathogens. The carbapenem β-lactam antibiotic
Merrems (Meropenem),55 for example, was approved in 1996, but
resistant organisms eventually developed. The combination therapy

Vabomeres was developed and brought to market in 2017 in response to

this growing problem. This drug combines Merrems (Meropenem) with
the β-lactamase inhibitor vaborbactam.56 The second molecule blocks a
key bacterial resistance mechanism (cleavage of β-lactams with β-lacta-
mase) and restores antibacterial potency of Merrems (Meropenem). In a
similar manner, Baxdelas (Delafloxacin)57 was also approved in 2017 as
the culmination of research focused on identifying new fluoroquinolones
capable of treating MRSA infections. The search for new classes of anti-
bacterial agents led to the identification of the oxazolidinones typified by
Sivextros (Tedizolid phosphate)58 and the development of analogs of
Vancomycin, a glycopeptide antibiotic originally introduced in 1955.59
Orbactivs (Oritavancin) and related compounds were developed to
address the growing issue of Vancomycin-resistant organisms.60
There is no doubt that the discovery of new therapeutic agents has a
positive impact on society, but to the casual observer, it is not clear how
this goal is achieved. On the surface, providing a drug necessary to
solve a medical problem would seem to be a relatively simple task;
identify the cause of the disease or malady and design a drug that will
fix or eliminate the problem. In the case of infectious disease, eliminate
the infectious agent, whether bacterial or viral, and the health problem
is solved. This is, of course a very simplistic view, as there are many
factors to consider beyond killing the offending organism. There are
millions of compounds that will kill an infectious organism, but how
many of these compounds can do so without negatively impacting the
host? How many of the remaining compounds can be delivered as safe
and effective therapeutic agents? How does one determine which of the
nearly infinite possibilities are useful and which ones are not? Of
the useful compounds, which ones will be of interest to the companies
that manufacture drugs and which ones will not be of interest? These
issues are exceptionally complex, and become even more so when the
health issue is something other than an invading organism. In consider-
ing chronic pain management, for example, a drug provided to a patient
should alleviate the chronic pain without interfering with the pain asso-
ciated with protective instincts, such as withdrawing one’s hand from a
hot stove. This added complexity is a common feature of the vast major-
ity of disease states and must be addressed in order to successfully
develop any new medication.
Given the large number of complex issues associated with drug
design and development, it should be abundantly clear that no one indi-
vidual could possibly conquer all of the tasks required to discover,
develop, and successfully bring to market a new therapeutic entity. The
process is a multidimensional one and as such, requires the coordinated
effort of individuals with a wide array of expertise such as medicinal
chemistry, in vitro biology, drug metabolism, animal pharmacology,

formulations science, process chemistry, clinical research, intellectual

property, and many other fields. Enabling technologies, such as high
throughput screening (HTS), molecular modeling, pharmaceutical pro-
filing, and biomarker studies, also play key roles in modern drug
research. It is critical that anyone interested in pursuing a career in the
development of pharmaceutically useful agents, whether in an industry
setting or an academic institution, must be willing and able to partici-
pate in collaborative research effort over a significant period of time. In
addition, it is important that any participant in this field understand the
magnitude of the risks and costs associated with the pursuit of new
drugs. The financial reward for those who are successful can be excep-
tional, as indicated by the success of compounds such as Lipitor
(Atorvastatin), which had peak annual sales of over $13 billion,61
Prozacs (Fluoxetine, peak sales $2.8 billion),62 Singulairs (Montelukast,
2011 sales $5.5 billion),63 Harvonis (Ledipasvir/Sofosbuvir, 2016 sales
$14.8 billion),64 Humiras (Adalimumab, 2017 sales $18.4 billion),65 and
Lantuss (Insulin glargine, 2017 sales $5.5 billion) (Fig. 1.7).66 The cost in
F O
OH
F
F S
HO
N O
F
Cl N
OH N O
H Singulair®
O Prozac® (Montelukast) HO
HO
Lipitor® (Fluoxetine)
(Atorvastatin)
O
NH F F
O O N
N
N N Humira® (Adalimumab)
N H N
H O FAB Fragment
Ledipasvir
HN
O O
O
NH
O
H
N O N O
P
O
O
O O Sofosbuvir
OH F Lantus®
Insulin glargine
Harvoni®
FIGURE 1.7 Lipitors (Atorvastatin), Prozacs (Fluoxetine), Singulairs (Montelukast),

Harvonis (Ledipasvir/Sofosbuvir), Humiras (Adalimumab), and Lantuss (Insulin glar-
gine) are some of the most successful drugs in the history of the drug industry. Each has
produced multibillion dollar franchises, providing their owners with ample resources for
the pursuit of additional novel therapeutic entities.

Target to hit Total cost for one marketed drug:

Success $2.87 Billion
Hit to lead Regulatory 1 Drug
rate:
80% Success Success
Programs: Lead Optimization Phase 3 rate:
rate:
24.3 75% 91%
Success Success
Programs: Preclinical Phase 2 Programs:
rate: rate: 10
19.4 1.1
85% Success Success 70% Clinical trials
Phase 1 Programs:
Programs: rate: rate:
14.6 69% Success 34% 1.6
Programs: rate: Programs:
12.4 54% 4.6 250
Programs: Preclinical
8.6 studies
Compounds Compounds Preclinical

screened screened studies Clinical studies
100,000 10,000–5000 250 250
>100,000
Screened
Discovery Development
0 2 4 6 8 10 12 14 16
FIGURE 1.8 An analysis of the various stages of the drug discovery and development
process provides an indication of the success rate of each stage of the process. Based on
these estimates, only 1 out of every 24 early stage programs (target-to-hit stage) will pro-
duce a marketed therapy. The cost to develop a single new drug must also account for the
costs associated with all of the programs that are unsuccessful. The total cost is estimated
to be $2.875 billion.
time and resource to achieve these results, however, is substantial. As

indicated in Fig. 1.8, it has been estimated that the identification of a
single marketed drug can require an initial examination of over 100,000
candidate compounds, hundreds of preclinical animal studies, and
numerous clinical trials involving thousands of patients. A recent analy-
sis of clinical trial success rates has indicated that only 1 out of every 10
clinical candidates will successfully traverse clinical trials and reach the
market. This represents a success rate of less than 0.001% if measured
by the number of compounds examined at the outset of the process. If
measured according to the number of programs required to advance a
single drug to market, program attrition rates indicate that only 1 in 24
programs are successful.
The cost associated with the identification of useful and
marketable therapeutic entities is also staggering. In 2011, it was esti-
mated that a single new drug costs over $1.75 billion to discover and
develop 67 and by 2016 the cost estimate had increased to over $2.87 bil-
lion.68 As a measure of comparison, the same amount of money could
be used to buy 33 Boeing 737-700 jet aircraft (based on 2018 prices on
Boeing’s website),69 purchase approximately 11,480 homes (assuming
$250,000 per home), 114,800 automobiles (average price $25,000), or pro-
vide for the raising 12,285 children born in 2018 to the age of 17.70
The costs and complexity of drug discovery and development is
staggering.

Drug discovery and development from 20,000 Feet (Fig. 1.9)

Fortunately, like most complex processes, drug discovery and develop-
ment can be broken down into many smaller tasks and functions. At the
highest level, the process can be divided into two major stages. The first,
referred to as drug discovery, includes all of the experimentation and stud-
ies designed to move a program from the initial identification of a biological
target and associated disease state to the identification of single compound
with the potential to be clinically relevant. The drug discovery stage may be
further broken down into three distinct phases: target discovery, lead dis-
covery, and lead optimization. Each phase of the drug discovery is designed
to establish a scientific link between a biological target (e.g., an enzyme,
G-coupled protein receptor, ion channel, etc.) and a disease state model
designed to mimic the human disease state. This process, often referred to
as target progression and target validation, is accomplished through the use
of molecular probes designed to identify multiple series of compounds that
will modulate the activity of the biological target of interest. In many cases,
known compounds are employed to facilitate target selection, and are even-
tually transitioned into novel compounds through the processes of lead
discovery and lead optimization. In lead discovery phase, sets of structurally
related compounds with the desired biological activity are identified (lead
discovery) through biological screening of large numbers of compounds.
Once a candidate series has been identified, the lead optimization phase
begins. In this phase, structural analogs within a lead series are studied
to identify a single compound that may be progressed into the drug devel-
opment stage. Typically, multiple lead series are identified in the lead
discovery and lead optimization phase through iterative rounds of experi-
mentation. In many cases, the lead discovery and lead optimization phases
overlap, as a typical drug discovery program will produce multiple sets of
related compounds with the potential for identification of candidates that
might progress into drug development. This approach is required for
Drug discovery Drug development
Target Lead Lead Proof of Full Registration/

Preclinical
discovery discovery optimization concept development launch
Target Candidate Product Market

selection selection differentiation access
Target progression/validation Indication progression
Molecular progression
FIGURE 1.9 The drug discovery and development process viewed from “20,000 Ft.”

success, as it is often difficult if not impossible to identify the lead series that
will contain the final lead candidate in the early phases of the drug discov-
ery process. Parallel operations of this type mitigate the risk of failure of any
one series of compounds. The lead discovery phase typically conclude with
the successful demonstration of in vivo efficacy in an appropriate animal
model employing a compound that possesses physical and chemical proper-
ties consistent with an eventual clinical study in the drug development
stage.
The second major stage, drug development, typically begins once a
single compound has been identified, which is then progressed through
various studies designed to support its approval for sale by the appro-
priate regulatory bodies. The first step in this process is the submission
of an investigational new drug application which requests permission
to move a clinical candidate into human study. This document provides
regulatory agencies with detailed preclinical data describing animal
pharmacology and toxicology studies, chemical manufacturing informa-
tion (including formulation, stability studies, and quality control mea-
sures), and of course, detailed clinical protocols that describe how the
clinical compounds will be studied in human populations if the studies
are approved.
While clinical trial design can vary substantially from one candidate to
another, the general goals of phase I, II, III, and IV are the same. Chapter 10
will provide a more detailed review of clinical trials, but the basic tenants of
clinical trials are as follows. In phase 1 clinical trials, safety and tolerability
of an investigational new drug is examined in a small number of healthy
individuals, typically 20100 people, with the goal of determining if safety
margins are suitable for further progression in the clinical trial process.
Pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic aspects of the candidate are
closely monitored, and the drug candidate is typically administered first in
a single ascending dose (SAD) study, followed by a multiple ascending dose
(MAD) study. In the SAD study, the drug is given to a group subjects once
and they are monitored to determine the impact of the drug. If there are no
adverse effects, then a second group is treated with a single higher dose of
the drug candidate and monitored as before. The cycle is repeated until
intolerable side effects appear in order to determine the maximum tolerated
dose (MTD). MAD studies are similar, but each group of subjects is pro-
vided with multiple low doses of a candidate compound over a set time. As
in the SAD studies, the manifestation of clinically intolerable side effects
defines the MTD for the MAD studies. The data developed through the
course of the phase I studies are used to determine the doses that will be
used in phases II and III clinical trials.
Phase II typically involves 100300 patients and is designed to deter-
mine whether or not the clinical candidate provides the desired biological
impact. Safety studies also continue through phase II trials. In the first part

of phase II trials, referred to as phase IIA, the goal is to determine the dose
required to provide the desired therapeutic impact or endpoint for the clin-
ical candidate. Once the proper dose levels are determined, phase IIB stud-
ies can be initiated. The goal of this portion of phase II studies is to
determine the overall efficacy of candidate compounds in a limited popu-
lation of subjects. The majority of clinical drug candidates fail in phase II
studies due to safety issues or lack of efficacy. As of 2011, only 34% of
phase II clinical candidates successfully reach phase III studies.
The effectiveness of new drug candidates in larger patient population is
determined in phase III clinical trial. These studies typically involve hun-
dreds to thousands of patients at multiple clinical trial sites, are typically
randomized, and are designed to determine the efficacy of the candidate
compound relative to the current standard of care. The cost and time associ-
ated with this phase of clinical study can vary dramatically depending on
the clinical endpoint under investigation. Clinical trials for new, acute treat-
ments, such as novel antibacterial agents, are shorter and involve far fewer
patients than clinical trials for chronic conditions such as osteoarthritis.
Patients are also closely monitored for adverse side effects, as the larger
patient pools can identify safety issues that did not become apparent in
smaller phase II trials. The number of subjects, time requirements, and com-
plex design of phase III clinical trials (especially in chronic medical condi-
tions) dictate that they are the most expensive aspect of drug discovery and
development. Phase III clinical trials typically involve 10003000 patients,
multiple clinical sites, institutional review boards, and are multiyear endea-
vors (typically 2.55 years). Upon completion of phase III trials a new drug
application is submitted to the appropriate regulatory body. This document
typically contains comprehensive details of both animal and human studies,
all safety findings (adverse effect and side effects), manufacturing proce-
dures (including methods of analysis to ensure drug quality), detailed for-
mulation information for all dosing methods studied, and storage
conditions. Regulatory reviews can lead to requests for additional informa-
tion regarding the submission, or even additional clinical trials to further
establish either safety or efficacy. Ideally, these reviews lead to regulatory
approval, including labeling requirements, and approval to market the new
drug.71
Approval of regulatory bodies does not, however, signal the end of clin-
ical trials. In many cases, regulatory agencies will require additional
follow-up studies, often referred to as phase IV trials or postmarketing sur-
veillance. In general, these studies are designed to detect rare adverse
effect across a much larger population of patients than could be supported
in phase III trials or long-term adverse effects that might be outside of the
scope of phase III trial durations. The impact of phase IV studies can
include alterations to labeling based on safety results, contraindication for
use of the new drug in combination with other medications, or even the

O
S N
O
O Cl
O
Vioxx® Meridia®
(Rofecoxib) (Sibutramine)
O OH OH
HO O
Baycol®
(Cerivastatin) N
FIGURE 1.10 Vioxxs (Rofecoxib) and Meridias (Sibutramine) were removed from the
market as a result of an increased risk of ischemic events, while and Baycols (cerivastatin)
was withdrawn from the market based on increased occurrence of fatal rhabdomyolysis
versus similar drugs in its class.
withdrawal of marketing approval if the findings are severe enough. The

COX-2 selective non-steriodal antiinflammatory agent Vioxxs (Rofecoxib),72
for example, was removed from the market after phase IV studies indi-
cated that it increased the risk of ischemic events in patients (Fig. 1.10).
In a similar fashion, Meridias (Sibutramine), a monoamine oxidase
inhibitor approved in 1997 for the treatment of obesity, was voluntarily
removed from the market by its manufacturer in 2010 after follow-up
studies demonstrated increased risks of cardiovascular events and lower
than anticipated efficacy (Fig. 1.10).73 Finally, Baycols (cerivastatin), an
3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMGCoA) reductase inhibi-
tor marketed by Bayer AG for the treatment of high cholesterol and car-
diovascular disease, was voluntarily removed from the market after
reports of fatal rhabdomyolysis (Fig. 1.10).74
It is should be noted that safety studies are not the only reason for
phase IV clinical trials. Companies often use the data provided in post-
marketing surveillance and additional clinical studies to identify com-
petitive advantages, new markets, and new indication for their
products. There is some level of risk associated with conducting trials
designed to identify clinical superiority, as the results of competitive
trials are often difficult to predict. In some cases, a company’s plan to
demonstrate that their compound is superior to a competitor’s drugs
backfires, and they prove the opposite.

Target selection: the first step forward 15
Target selection: the first step forward

The process of identifying a new drug candidate begins with identifying
a disease state or condition that can be addressed or modified through the
application of a suitable chemotherapeutic intervention. In theory, the
most pressing medical needs would have the highest priority in order to
ensure the improvement of the overall quality of life for patients. In prac-
tice, however, there are many factors that contribute to the decision of
which disease or condition to attempt to address through drug discovery
programs. First, the pathway to develop a therapeutic intervention may
not be clear for a particular disease or condition even though the medical
need is urgent. For example, while it is clear that Alzheimer’s disease is
pressing medical need,75 to date there are no disease-modifying therapies
available, despite the extraordinary amount of capital expended in an
effort to identify useful therapies. This is in part due to the lack of proven
targets for Alzheimer’s disease. Similarly, while there is a clear and press-
ing need for additional treatments for schizophrenia,76 the current level of
understanding of the disease state and lack of sufficient animal models77 is
a hindrance to progress in this important area.
There are also drug targets that have a theoretical connection to a particu-
lar disease states, but have as yet to be proven relevant to the human condi-
tion through the application of an appropriate chemotherapeutic agent.
Cholesteryl ester transfer protein (CETP), for example, plays a key role in
the interconversion of high-density lipoproteins (HDL) and LDL, and it has
been suggested that inhibitors of this enzyme would have a positive impact
on patients suffering from hypercholesterolemia.78 The potent CETP inhibi-
tors Torcetrapib (CP-529,414)79 and Dalcetrapib (JTT-705)80 (Fig. 1.11) were
O O F
N
O O
O
CF3 O N
NH
N O
O S F3C
F3C
O
F3C CF3 CF3
Torcetrapib® Dalcetrapib® Anacetrapib®

(CP-529,414) (JTT-705) (MK-0859)
FIGURE 1.11 Torcetrapib (CP-529,414), Dalcetrapib (JTT-705), and Anacetrapib (MK-

0859) are CETP inhibitors that have been clinically studied as potential treatments for
hypercholesterolemia. Torcetrapib increased HDL levels and decreased LDL levels but
increased mortality rates while Dalcetrapib was not efficacious in clinical trials.
Anacetrapib increased HDL levels and decreased LDL levels and did not negatively
impact mortality rates. CETP, Cholesteryl ester transfer protein; HDL, high-density lipo-
proteins; LDL, low-density lipoproteins.

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Derrière le bouquet d’arbres, où les deux femmes se tiennent à l’ombre,
voici Gwénoc’h en personne qui se montre, marchant de ce pas incertain
des enfants, qui ne vont nulle part, et s’arrêtent à tout ce qui les intéresse.
Gwénoc’h est très grand, une figure molle et sans couleur, de blonds
cheveux bouclés, fins et rares. Il est plus qu’étrange à voir, vêtu d’une
longue robe, et portant au cou la fraise plissée des petits enfants. Il ne
répugne point dans ce costume, parce qu’il semble lui convenir mieux
qu’un autre, et qu’en dépit de ses vingt ans, il en a les gestes. Mais surtout
un sourire plein de bonté pare sa face glabre; et la même lueur éclaire ses
yeux pers et sa bouche maigre: une douce expression de bête docile, qui
demande pardon, et qui ne s’étonne point qu’on la rudoie.
Il s’approche des deux femmes, qui le regardent venir; mais on dirait
qu’il ne les remarque pas; et il se penche sur le sol, examinant avec intérêt
une pierre qu’il ramasse. Il a l’air triste et las.
—Vous n’étiez donc pas en paix, cette nuit, Hervé? lui dit la bonne Le
Corre, d’un ton sérieux.
—Oui; qu’avez-vous, Hervé? Pourquoi êtes-vous venu à la chapelle?
Pourquoi vouliez-vous y entrer? Il ne faisait pas encore jour: vous savez
bien qu’elle était fermée...
La Religieuse parle d’une voix basse et brève; malgré elle, sa parole est
sévère; et sévère aussi son visage; à l’ombre de la cornette, il est amenuisé,
réduit, lointain, comme la tête qui parle par une lucarne, et qui semble
découpée au ciseau.
Gwénoc’h ne répond rien. Il sourit sans niaiserie. Il a l’air d’en savoir
bien plus que les autres, et de voir ailleurs, où ils ne voient pas. Absorbé et
distrait à la fois, il n’inspire pas de dédain: un sentiment plutôt fait
d’inquiétude et d’attente... Dans la lande, au delà du petit bois, des alouettes
s’élèvent lentement...
Passe un vieil homme, qui salue et qui dit:
—Ne savez-vous pas? M. Trévannec est mort, cette nuit, un si bon
chrétien...
Les deux femmes s’étonnent et déplorent la perte.
—Et vous, Hervé, fait le vieillard à l’homme en robe d’enfant, qui, d’un
doigt distrait, tourmente sa collerette,—avez-vous compris ce que je viens
de dire?... Quelqu’un vous est mort, qui a fait beaucoup de bien à votre
pauvre femme de mère, comme à vous... Vous irez à l’enterrement,
j’espère? C’est pour demain matin, Hervé, n’y manquez pas.
Le Fol a maintenant l’oreille au guet, du côté de la mer, comme s’il
écoutait quelqu’un. Il ne dit toujours rien. Les deux femmes le contemplent
avec surprise, avant de se séparer; et la Sœur, d’une voix douce, l’invite:
—Hervé, venez tantôt à la Maison.
Le vent se lève, plus fort; et l’Océan roule. Le Fol reste seul, silencieux;
et le voilà sombre, les traits pleins de terreur...
V
NAÏK
Elle est née dans son village, près de Kemper, à l’orée des bois qui vont
de Cornouailles en Arrez. De tout temps, sa famille a vécu dans le pays.
Elle est de race paysanne, jusque-là très pure. Et si son père avait su qu’un
jour elle s’irait marier sur le bord de la mer, il en aurait été fâché, dit-elle.
Enfant et jeune fille, elle n’a jamais été bien forte. Une anémie, qui lui
ôtait l’usage même de ses jambes, l’a prise vers les seize ans. Elle a
longtemps gardé la maison. Puis elle s’est rétablie. Mais elle est toujours
faible; elle a peu de sang, et le perd à flots, quand, pour une cause ou
l’autre, il lui en faut perdre. Elle a eu trois enfants, qui chacun l’ont mise en
danger. Le dernier a failli la tuer. C’est pourquoi elle le préfère.
Elle s’est mariée comme elle avait un peu plus de vingt ans. Elle était
toute frêle. Elle serait fine encore, si elle ne portait pas la lourde robe des
Bretonnes, qui recouvre un épais bourrelet, sorte de cerceau en crins, où les
jupons et la cotte se retiennent. Car, même à la ville, les Bretonnes du
peuple n’ont pas de corset. Si Naïk en avait un, sa taille serait longue,
mince, un peu carrée et droite.
Elle est maigre. Elle est grande, plutôt que petite. Elle a la gorge un peu
haute et moins ronde qu’en pente douce, sous l’ovale des seins. Elle est
blonde, comme le sont seulement les paysannes de Bretagne: petites filles,
elles ont les cheveux de miel; le soleil ensuite les hâle; la blonde lueur
prend les tons du cuivre et de l’oignon brûlé. Sinon les blondes d’Italie et de
l’extrême Nord, il n’est pas de femmes qui aient les cheveux d’une plus
belle couleur, selon mon goût.
Quoiqu’elle n’ait pas trente ans, ses cheveux bouclés sont un peu rares
sur les tempes. Et son front en paraît plus grand. Il est d’une vaste beauté,
quoiqu’elle s’efface aux yeux qui ne prennent pas garde. Ce front de jeune
femme se plisse déjà de cinq ou six longues rides, qui vont d’une tempe à
l’autre; et l’air de la mer, la vie dure et active l’ont desséché. N’importe:
Naïk a un front d’anachorète ou de sainte, large, haut, projeté en avant,
abrupt aux bords,—un front calme, où beaucoup de passion et de pensées
auraient la place de s’inscrire.
Mais les yeux sont plus beaux encore, ainsi que le sourire. Ce sont des
yeux naïfs, frais à la fois et fatigués, tantôt éteints et tristes, tantôt pleins de
vie, quand un sentiment les anime. Ils sont enfoncés sous l’arcade des
sourcils pâles, et le front proéminent. Bien des fois, j’ai regardé ces yeux, y
allumant des émotions diverses. Et toujours j’en ai admiré l’étonnante
innocence. Leur force vient de là, qu’ils rient, qu’ils pleurent ou qu’ils
s’indignent. Ils sont d’un bleu si pâle, qu’il semble décoloré; les pupilles
s’en dilatent à tout instant, et brillantes, paraissent immenses. Les plus
beaux yeux que j’ai vus, ont presque tous ce signe: plus la pupille peut
s’étendre, plus variés et plus vivants sont les yeux. Naïk a les regards d’un
enfant; tantôt ils s’étonnent; tantôt, on les dirait vides; et dès qu’un
sentiment fort agite le cœur, ils ont l’expression de l’extase. Beauté
merveilleuse que celle-là,—et que n’a peut-être jamais la femme la plus
belle de la ville. Beauté qui tient du miracle, et qui en fait.
Cette Naïk, cette pauvre femme qui ne sait rien, qui ne lit jamais et n’y
pense même pas; dont le front à trente ans montre des rides; dont la bouche,
d’un si noble dessin, est gâtée par de mauvaises dents, et le vide de celles
qui sont tombées,—cette Naïk, quand elle sourit, les lèvres closes, et qu’un
flot de tendresse ou de joie lui monte du cœur,—n’a plus d’âge: elle semble
d’une jeunesse aussi neuve que les feuilles. Le sourire a la même douceur
extatique, parée, si l’on peut dire, d’une exquise confusion. La peau, restée
d’un grain délicat sous le hâle, laisse filtrer une rougeur qui dore le teint,
sans en changer brutalement le ton. Mais souvent aussi, et je ne sais
comment, Naïk est d’une pâleur inexprimable: ni blême, ni livide; non pas
décolorée, mais de la même couleur que ses cheveux; non pas exsangue,
mais comme si, les veines ouvertes, son sang lentement s’écoulait, et qu’il
n’en restât plus sous la peau qu’une onde d’or pâle et tiède.
Elle aime ses enfants avec passion. Elle est pieuse comme elle est mère:
par nature. Il lui arrive, pourtant, de ne pas assister à la messe, le dimanche;
elle le regrette, mais ne s’en condamne pas sévèrement. Elle croit à tout ce
que l’Église ordonne de croire. Sa foi est secrète, et elle n’aime pas à en
parler. Les raisonnements n’ont point de prise sur elle: au fond elle y voit
une sorte subtile de pièges et de tentation; elle n’y veut pas tomber. Elle
tient fermement qu’il y a un démon, ennemi du genre humain, et un enfer
pour les réprouvés: ce n’est pas du tout qu’elle soit impitoyable; mais elle
attache une si haute idée à la joie du paradis et à l’amour de Dieu, qu’elle
n’en peut concevoir les bienfaits, sans en redouter le contraire. La même
volonté l’anime en faveur du clergé: les prêtres ne sont point des hommes,
pour elle; on ne saurait pas lui en ôter le respect: en eux, c’est sa religion
qu’elle respecte. Entre tous ses frères, le plus jeune de la famille est
bénédictin; de cinq ans moins âgé qu’elle, longtemps elle l’a porté sur son
bras; et elle ne le nomme plus qu’avec une tendresse, où déjà la vénération
est près de l’emporter.
Elle est têtue et rêveuse. Souvent, et, semble-t-il, sans penser à rien, elle
ne pense pas à ce qu’elle fait. Elle ne nie pas qu’elle est opiniâtre; elle s’en
ferait gloire, plutôt; elle aime les gens têtus comme elle; et souriant, elle
répète le proverbe: «Bretons, têtes dures[B].» Forcée de céder, elle est
indifférente à ce qu’on exige d’elle, et traîne en longueur; elle s’en remet au
temps pour ne pas faire ce qu’on veut qu’elle fasse; et l’y a-t-on pliée, elle
serre les lèvres, elle fronce les sourcils, les traits noyés de cette pâleur dorée
et si étrange, qui est la sienne.
Naïk a la tête petite, et la figure longue. Le visage est très étroit; les
joues droites, très minces, verticales, posées à plat en forme de parois,
comme les tempes. L’os des pommettes perce la peau; mais il est très petit.
Le menton aussi est long, droit, étroit, d’une noble ligne, sèche et pure. Et
tout ce visage anguleux a la couleur du miel, et la douceur de l’oraison.
Voilà la femme d’un robuste marin, brun, tanné comme un sac, trapu,
simple et le moins raffiné des hommes. Le voix de Naïk est douce, quand je
lui parle; mais elle crie avec ceux qui crient. Elle en a les gestes, parce
qu’ils les ont. Si son mari n’était pas un excellent homme, et des plus
réguliers, Naïk se consumerait de tristesse, elle qui est rieuse, bavarde et de
cœur joyeux. Et s’il buvait, elle boirait.
Naïk est la femme comme on en voit, de loin en loin, parmi les paysans
de bonne race: les beautés du peuple et de la terre sont en elle. De
naissance, elle en a reçu les germes: la vie les étouffe, au lieu de les
développer. Prise à onze ans par le roi de Bretagne, elle ferait une aussi
bonne reine des Bretons, qu’elle eût fait une paysanne, mariée à un paysan.
Toutefois, tant de beautés cachées, que le regard seul révèle, dans une vie
médiocre ne peuvent arriver au terme: et tout, dès lors, comme en ce pur et
doux visage, n’est qu’expression.
C’est ce qu’on ne trouve jamais chez les riches, à la ville et dans la vie
bourgeoise. Ceux-là montrent beaucoup plus qu’ils n’ont, et même ils font
illusion sur ce qu’ils n’ont pas. Ce n’est pas l’âme qui perce l’enveloppe;
mais l’enveloppe qui, pour mémoire, et par ouï-dire, parle de l’âme. La
beauté des riches est toute charnelle.
VI
ENTRÉE A BENODET
Fin juillet.
Il faut descendre la rivière de Kemper, ce bras de mer profonde entre des

forêts bleues, par une claire journée d’été, ou un après-midi roux
d’automne. Mais l’entrée de Benodet n’est jamais si belle que sous un ciel
d’orage, quand la nuée est suspendue sur la contrée gracieuse, et que les
vapeurs cuivrées ou déjà noires luttent avec le soleil couchant.
Par mer, venant de l’Est, Benodet disparaît dans la verdure. Le temps est
doux, un peu sombre. Un ciel agité et pesant, qui présage des grains pour la
nuit; et le vent qui fraîchit lance un souffle lourd de menaces. On serre la
côte d’assez près; et la vue s’étend au loin sur le couchant, où court la ligne
basse de Tudy, et l’arc du littoral, à fleur d’eau, comme une lagune, jusques
au coude de Lesconil. On ne distingue pas l’estuaire de l’Odet; mais, par
delà, on dirait qu’il pleut sur la rivière. Le blanc de la dune et la noire masse
des feuillages s’étagent sous la tour trop haute du phare en terre. En vain le
sait-on: on ne croirait pas qu’une rade s’ouvre au pied de ces hauteurs
boisées, tant elle est fermée et tant elle se cache.
Bientôt, on approche. Les deux rives, lentement, se séparent comme des
lèvres qui se descellent. Le feu rouge du phare en mer saigne au bord du
long crépuscule. Le ciel est d’un velours gris, tramé de reflets jaunâtres, qui
ont la couleur de la fumée au-dessus des usines. Sur ce petit pays, l’espace a
de la grandeur; les nuages ont du mouvement et du trouble... L’agitation
d’un ciel passionné prête une âme nouvelle à la baie rustique, qui n’avait
que du charme. Le ciel fait la pensée des pays marins, et leur caractère.
On entre: sur les deux bords, comme une végétation de monstres, les
rocs couverts de goémons jaunes. La rivière est large plus qu’un fleuve,
miroitante, soyeuse. Le courant joue entre les eaux de la marée, comme s’il
ne s’y mêlait pas, et qu’il coulât, laiteux, dans un lit élevé sur le lit plus
sombre des eaux marines. Une charmante maison trempe dans la mer et
disparaît sous les fougères. Un petit bois de pins retient les restes de la
lumière, et une ferme très basse, dans le milieu du bois posée, semble un
tombeau de chaume, sous les ombres violettes d’un lieu consacré.
Partout on a la sensation de l’eau profonde, un vertige familier pour les
yeux. Les courbes de la rivière se dessinent, molles et gracieuses comme
des baigneuses couchées: elles se croisent, penchant leurs couronnes
d’arbres verts, et prolongent la perspective en lointains pleins de mystère et
de rêve. Ces grands bois se déroulent à perte de vue, crête feuillue des
collines. A mi-chemin de la hauteur qui fait face à la petite rade, une prairie
en forme de cirque s’étale sur la pente, et cinq ou six chevaux y broutent,
pareils à des jouets bruns sur l’herbe verte et froide.
Dans le port, des voiles au mouillage, de petits yachts blancs comme le
plâtre dans l’ombre plus épaisse. Prêt à glisser le long du câble, le bac est
plein de paysans et de femmes: le vieux passeur, maigre, noir, à la barbe
pointue, qui a l’air d’un homme en bois, moins les yeux vifs sous les
sourcils touffus, regarde s’il ne laisse personne. Et voici une bonne vieille,
sur la rive, qui tout en ramenant les lacets de sa coiffe, crie qu’on l’attende,
en brandissant un large parapluie de coton rouge.
Le long du mur opposé à la cale, un peuple goguenard et violent de
pêcheurs, le plus souvent silencieux, sont debout adossés à la muraille
noire, où ils se tiennent, dirait-on, à sécher. Un long voile nuageux glisse
sur la forêt du Cos-Ker, comme une écharpe de soie grise...
Et grise, la petite église entre les larges arbres.
VII
LES VIEUX
Sur la place, à l’île Tudy.
Comme les enfants des marins passent leur vie sur la grève, demi-nus,
les pieds dans l’eau, poussant des voiles, pêchant des crevettes, cherchant
des crabes, se baignant, prenant d’assaut les barques à l’ancre, chevauchant
des avirons et se balançant sur les rames, les Vieux restent au soleil, et
regardent la mer, pendant des jours entiers.
Ils sont rangés sur le quai, assis sur un banc, le dos au mur. Ils tournent
avec le soleil. Ils ne perdent pas la cale de vue. Pas un bateau n’entre ou ne
sort, qu’ils ne le remarquent. Et à ceux qui cherchent quelqu’un, ils savent
dire où il est: avant tout, les Vieux ont l’air de ceux qui savent. Ils fument
de temps en temps une courte pipe de ce tabac qu’ils ménagent; et, quand
ils la bourrent, leurs doigts soupèsent dans le paquet ce qui reste de l’herbe
sèche, qui craque. D’autres mâchent en mesure la chique juteuse, d’une
bouche lente, sur un rythme que la parole n’interrompt pas, comme
ruminent les vaches.
La plupart, ils restent silencieux. Parfois, ils parlent aux petits enfants
qui portent encore la robe; et ils les caressent d’une main rude et lourde. Les
enfants plus âgés évitent ces doigts noueux et ces lèvres piquantes, à cause
de la barbe dure, ou du poil ras qui perce en chiendent. Et, quand un vieux
tient une fillette, souvent elle se dégage; glissant sous la paume de la main,
la tête blonde se dérobe; et fuyant, l’enfant s’efface, comme si elle sortait
d’une porte trop basse, à la voûte branlante et noircie.
Ils se taisent; mais que n’ont-ils pas à dire? Les garçons ne sont plus
aussi prudents qu’autrefois; et les filles ne sont pas si modestes. Ils sont
jeunes, cependant; c’est à eux de vouloir et d’agir. Les Vieux regardent, et
laissent faire. Bien loin de tout approuver, que de blâmes ils auraient à faire
entendre: mais ils n’osent point blâmer. Ce n’est pas qu’ils aient peur: c’est
qu’il sied aux vieux de se taire. Nulle part, pas même à la campagne, le
vieillard n’éprouve plus fortement le sentiment de céder la place: les vieux
marins rendent aux jeunes l’hommage fatal qu’exige la force; les jeunes
hommes ont le pouvoir que les Vieux n’ont plus. Et le respect des fils
adoucit, sans l’effacer, le regret des pères.
Du reste, ils voient tout changer autour d’eux. Plus d’un, qui ne parle
que le breton, a des neveux qui ne savent que le français. Les filles ne sont
plus dociles. Elles rient plus haut; elles regardent plus droit; elles font plus
de bruit que les gars. Elles s’en vont, aux bras les unes des autres, gagner
leur vie à l’usine; et, le soir, de retour, elles dansent, s’il leur plaît, ou se
promènent, ou qui sait quoi.
Les Vieux sont là, et ils contemplent. Ils découvrent une voile au plus
loin: et quand ils la reconnaissent avant un jeune homme, ils sourient
dignement, avec une gravité antique: ils sont contents. Ou bien, ils se jettent
un coup d’œil, de côté, non sans malice: ils sont contents.
Ils consultent le ciel et la mer. Entre eux, ils rendent des oracles. Ils
supputent le temps qu’il fera demain. Et l’âge de la lune prête à des calculs
interminables, par rapport aux marées et aux vents. Un d’eux, quelquefois,
s’étire; et d’un pas roide, le dos voûté, va lire le baromètre. On compare; et
l’on discute. Les vents sont hauts... Les vents sont bas... La marée sera
bonne... Vent de noroît est comme les belles filles: il se couche tôt et se lève
tard... Beau temps au premier quart de la lune, beau temps au dernier,
disait mon père... L’ingénieur ne veut pas le croire... Mais mon père avait
raison...
Ils ont des recettes pour tout, pour les avaries en mer, pour les maladies
et pour la cuisine. Car un marin sait tout faire, et tirer parti de tout. Ils
préfèrent le poisson à la viande: Le poisson veut être cuit, et bien relevé de
sel et d’épices... La soupe de congres est la meilleure: mais n’oubliez pas
d’y mettre un brin de menthe...
Ils savent ce qui est bon.
Ils sont pleins de récits et d’exemples. Ils ont beaucoup vu mourir; et pas
un seul n’en est venu à fumer sa pipe, là, sur ce banc, les mains à plat sur
les genoux, qui n’ait vu la mort de près, bien des fois, et qui n’en ait senti le
souffle sur sa face. Ils ont une mémoire qui n’en finit plus, pour tout ce qui
concerne la mer, les temps et les orages; et souvent ils ont hérité celle de
leur père. A chaque coucher du soleil, ils feuillettent leurs annales. Ils
disent: «Le 7 février 1864, ce fut un ouragan comme on en a peu vu... La
nuit du 4 au 5 décembre 1895, le coup de mer sur l’île fut terrible, par vent
de suët[C]: l’eau entra dans toutes les maisons...» Ils datent tous leurs récits,
comme un livre de bord.
Ainsi, ils aiment à narrer. Mais ils préfèrent ne rien dire à conter leurs
histoires aux incrédules, ou aux jeunes gens qui ne savent pas écouter. Leur
plaisir est d’épiloguer à l’infini sur les circonstances d’un fait: ils ne font
jamais leçon; ils la laissent faire à l’expérience. Et, qui les entend, connaît
par eux qu’il n’y a rien dans toute la vie que l’expérience d’un fait.
Ils ne reconnaissent plus leur esprit dans celui de leurs enfants. Ils
croient où leurs pères ont cru; mais ils voient bien que même si leurs fils s’y
rangent, ce n’est plus sans doute: ils choisissent dans les croyances. Pour
eux, ils ont appris qu’il y a des fantômes et des revenants: car enfin, il y a
un purgatoire, un enfer, et des damnés, n’est-ce pas? Ils savent que d’autres
ont pu en voir, si eux-mêmes n’en ont pas vu; ils ont éprouvé l’efficace
d’une prière et d’un vœu faits à propos, en péril de la vie. Ils ont des
preuves qu’en terre bénite des morts, tirés de leur châsse, dix ans après
avoir été ensevelis, sont sains comme l’œil. Et leurs femmes le savent aussi:
car les vieilles, à leur tour, viennent s’asseoir au côté de leurs vieux
hommes. Ils se regardent et se comprennent à demi-mot: leurs yeux se sont
ouverts dans le même temps, à la même lumière.
Elles, pourtant, disent les nouvelles: si celle-là a été battue par son mari;
si les relevailles de l’autre sont faciles; si celui-ci est rentré «saoul perdu»;
qui est malade; qui est guéri; et pour qui sonne la cloche des morts. Elles
font les oraisons funèbres, rappelant d’une parole toute une existence bien
connue. Elles prodiguent le blâme, ou partagent l’éloge. Et tous les vieux y
souscrivent, du même avis qui n’a pas besoin d’être soutenu. Là-bas, sur la
grève, les frais rires et les pleurs d’enfants.
Les Vieux secouent la tête, et se taisent. Les bateaux rentrent. Le père
interrogeant, crie: Bonne pêche? Les fils répondent: Oui ou Non,
brièvement. Souvent, ils ne font pas de réponse; et souvent aussi, les Vieux
ne questionnent pas. Les bateaux mouillent.
Le soleil descend. Les Vieux regardent toujours la mer, de leurs yeux
sombres, bleus comme une pierre enchâssée au creux des orbites, injectés
de sang. Tous sont maigres, et leur peau a la couleur fauve des voiles
passées au tan... Glabres, ou la barbe longue sous les lèvres rases, ils
semblent tous avoir la bouche fine et scellée sur de grands mystères.
Quelques haillons qu’ils portent, de cuir ou de toile, et de ces tons
indéfinissables, qui sont ceux des habits où a passé la pierre ponce du soleil
et de l’océan, sur leur dos ces hardes ont une forme noble, et cette suprême
décence qui est l’accord du vêtement et de celui qu’il couvre.
Et, jusqu’à ce que la nuit ou la brume soit répandue partout, enveloppant
la mer, les Vieux ont les yeux sur elle, et regardent le large, où ils ne vont
plus.
VIII
TRIOMPHE DES BARBARES

Au Pont-l’Abbé. En septembre.
Ils sortirent de l’église en menant grand bruit, et de ce pas militaire qui

sonne comme une offense, parce qu’il semble prendre possession. Les
moineaux s’enfuirent, et les petits enfants prirent peur: ils coururent,
patauds et se balançant dans leurs robes lourdes, comme les canards se
hâtent; et ils s’assirent, faisant des yeux ronds, à l’autre coin de la place
herbeuse.
Il y avait là deux Yankees et leurs trois filles,—celles-ci non moins
semblables entre elles, que ceux-là entre eux: cinq redoutables créatures en
bois et fer articulés, même air, mêmes cheveux, même regard, et peu s’en
faut même costume:—deux palefreniers secs et glabres, au crâne étroit; cinq
nez pointus sur cinq cols de linge droits; cinq voix nasillardes, aussi
insupportables à entendre que les crécelles et ces jouets d’enfant où l’air,
dans une vessie gonflée, fait vibrer une anche de métal; les deux hommes
fumaient la pipe courte de bruyère; les trois femmes suçaient des sucreries
rouges, vertes, violettes, pareilles à des bouts de chandelle; tous de haute
taille, et les épaules carrées; les hommes lançaient des bons mots avec des
jets de fumée: à tout, ils mettaient peu de paroles et un air de suprême
importance; les femmes égrenaient des rires nasillards en montrant des
dents sans doute fausses puisqu’elles paraissaient l’être: ils s’avançaient sur
un seul rang: la force fumant la pipe aux côtés de l’élégance. Tous cinq
proclamant de toute leur personne: je suis riche; je vous méprise, pauvres;
pêcheurs de rien, paysans incultes, ignorants du dollar et du téléphone; je
suis moi; nous sommes l’Amérique...—Derrière eux venait un Français qui
faisait sa cour, qui les imitait en tout, et qu’ils traitaient avec un dédain
parfois brutal, lui laissant entendre qu’il ne serait jamais comme eux, en
dépit de ses efforts.
Ils venaient de Brest, et parlaient de la rade. Ce n’était rien, si on la
compare au port de New-York. L’un des palefreniers haussa les épaules, et
rit en toussant, à la façon des abois: il assura qu’on ne ferait jamais rien de
ce pays; à la bonne heure, si les Américains prenaient en mains la
Bretagne... «Nous ne serions pas forcés, disait-il, d’aller demain à
Penmarc’h en voiture: ni chemins de fer, ni hôtels convenables, ni...» Il n’en
finissait pas d’énumérer tout ce qui manque à la presqu’île infortunée, que
l’Océan lui-même sépare de l’Amérique. Et les autres d’y ajouter. Par-
dessus tout, les Bretons semblaient exciter la réprobation de ces hommes
sans reproche; ils ne riaient plus; ils parlaient avec acrimonie de leur
misère, de leur saleté, de leur indifférence; ils les jugeaient stupides. L’une
des femmes assura, d’un ton offensé, que les Bretons étaient des sauvages
incompréhensibles; et une autre les compara aux Espagnols, qu’ils avaient
vus l’hiver dernier: tous admirèrent la vérité de la comparaison; et, de la
sorte, ces Américains eurent le plaisir de confondre deux peuples de
l’Europe dans le même mépris. Le plus âgé de la troupe fit observer que la
Bretagne ressemble encore à l’Espagne en ce que le sol est très riche, et
qu’on n’en tire pas parti: «Ainsi, disait-il, je sais qu’il y a de la houille dans
tout ce pays; et, en vérité, oui, on pourrait exploiter de grandes mines autour
de Kemper. Croyez-vous seulement qu’ils y pensent? Ils ont un peu gratté la
terre autrefois, à ce qu’on m’a raconté; mais ils sont trop paresseux...
Pensez à ce que des Américains feraient ici: tout le pays serait couvert de
chantiers et d’usines;.. Kemper serait un grand port de commerce;.. il n’y
aurait qu’à élargir la rivière;.. on ferait sauter à la dynamite...»
Telle était la réponse de ces gens si sûrs de leur supériorité à l’accueil
sans fard d’une terre si vénérable. Ils n’avaient vu Brest que pour vanter
New-York; et ils venaient de Pittsbourg pour prendre Kemper en pitié. Pas
un mot pour cette journée divine, pour cette vieille église sur cette place
ravissante, pareille à une aïeule assise dans la prairie. Pas même un regard
pour cette ville charmante et rustique. Qui nous sera jamais plus étranger,
que ces étrangers-là?—En eux, l’éloignement est multiplié par l’insolence.
Et ceux qui passent avec mépris par la Bretagne valent encore mieux, selon
mon goût, que ceux qui s’y installent.
Cependant, sur le quai, des hommes chargeaient avec lenteur une
goélette danoise et un bateau suédois. Les Barbares s’avancèrent, du même
pas sonore qui signifie la conquête. Les petits enfants, quittant de nouveau
leur refuge, se dispersèrent derrière les arbres, aussi plaisants à voir dans
leurs robes que des poupées qui courent: deux des plus petits, ronds et
lourds comme des demoiselles à enfoncer les pavés qu’on eût enveloppées
de jupes, tombèrent dans l’herbe. Les Américaines rirent, mais seulement
par moquerie; le rire de ce peuple n’est jamais cordial ni tendre; leur âme ne
sait pas jouer; et c’est pourquoi elle est plus fermée à l’art que celle même
des nègres.
Le long du chemin de halage, au bord de la rivière verte et bleue, des
Bretons causaient, tous marins, et parmi eux le pilote de Tudy, homme au
visage sévère, noir de hâle et à cause d’une barbe courte, pareille à une
mousse épaisse, déjà marquée de blanc. A l’approche des étrangers, tous se
turent; et certes si jamais des yeux échangèrent mépris pour mépris, ce fut
là. Mais dans toute l’Amérique on n’eût peut-être pas trouvé d’aussi beaux
regards que ceux de ces Bretons silencieux, dont trois au moins avaient ces
prunelles d’eau profonde où veille la lumière, noblesse d’une race.
IX
LA MER PARLE
Sur la plage, à Kerloc’h. Le 15 septembre.
Elle pleurait, assise, lasse, tombée comme un paquet mou de vêtements.

Elle pleurait doucement, sur le banc de bois jaune, une planche, portée sur
deux pieux, devant sa maison, une cabane en bois, couverte de chaume. Elle
avait contre le genou un enfant malsain, au teint terreux, qu’elle tenait
d’une main serrée près d’elle. Dans la cabane, d’autres enfants criaient et
geignaient, d’une voix plus forte, étant plus âgés sans doute... Elle ne les
écoutait pas; elle regardait droit devant elle la mer splendide et rouge. Elle
disait, en bégayant, d’une plainte basse et lente: «Mon Dieu... Mon Dieu...
Ah! pourquoi... Pourquoi?...» Elle pleurait doucement au soleil couchant, la
misérable. Puis elle se dressa, et resta longtemps immobile dans la lumière
merveilleuse de sang et d’or.
Cette femme était encore jeune; elle avait eu dix enfants, et n’avait guère
plus de trente ans. Debout, on la voyait grosse d’une vie prochaine: elle
avait l’air accablé: et elle ne semblait pas malade, quoiqu’elle fût enceinte;
mais sa figure ronde, aux yeux simples, exprimait une surprise désespérée
et d’ailleurs sans révolte. Elle avait ce calme placide des brebis, qui n’est
point de la résignation, mais l’aveu de l’impuissance: les brebis vivantes ont
déjà l’aspect des brebis mortes, et la seule différence est, dirait-on, qu’elles
regardent leur supplice.
Celle-ci venait d’être battue par son homme, un terrible buveur, un marin
qui n’a pas son pareil à la pêche, et sans rival aussi pour boire. Il laissait
mourir de faim les enfants qu’il faisait au hasard, quand il rentrait chez lui,
ivre jusqu’à la folie, sans le sou, ayant laissé tout son gain dans les
auberges, ruiné par une bordée de quatre jours. Il cuvait son eau-de-vie en
battant sa femme et ses enfants; parfois, il les jetait dehors au milieu de la
nuit; et d’autres fois, comme aujourd’hui, il s’en allait, pillant tout ce qu’il
pouvait trouver d’économies ou d’aumônes dans la masure, après avoir
passé malfaisant comme un orage. Cet homme pourtant n’était pas méchant:
un hardi marin, excellent dans son métier, mais une brute déchaînée, une
tête bestiale, quand il avait bu; et, avec l’âge, il s’enfonçait de plus en plus
dans son vice.
Deux enfants déguenillés sortirent de la maison; ils étaient sales,
maigres, et déjà ils avaient les allures sournoises des bêtes craintives, des
petits chiens trop battus. Reniflant avec bruit, ils ne dirent rien; et ils
s’allèrent jeter sur le sable chaud et luisant de la dune. La mère restait
debout; et son visage étonné, à l’expression de calme désespoir, était rouge
à cause des larmes versées et du soleil mourant. Une intense clarté tombait
de ses yeux; et ce regard, où l’on n’aurait lu en tout temps que des pensées
vulgaires, parlait plus haut que l’intelligence: il disait même plus que la
douleur; il racontait mystérieusement, dans les mêmes termes profonds et
vagues qui sont ceux de la mer, du ciel et des arbres, le pouvoir, la grandeur
de la souffrance et sa nécessité.
La mer souriait, sans bornes; toute ondulée de fleurs, prairie de roses
effeuillées, de pollen de peuplier et de violettes, elle frémissait dans la
lumière. L’ineffable splendeur de son indifférence!... Elle n’a pas même de
dédain: elle ignore, elle est sans pensée, la belle bienheureuse. Sur le sable,
le flot a porté une carcasse de chien: un monde de vermine, de poux,
d’insectes marins, s’empresse déjà joyeusement sur la charogne...
En vérité, ce fut un beau chien: un danois gris, à la gueule carrée, aux
pattes admirables, faites pour la course, sveltes, nerveuses, de l’acier tendu
de soie grise. Mais quand c’eût été le plus bâtard des roquets, il n’en
vaudrait ni mieux ni moins... Qu’en pense la vermine? Elle n’en pense rien.
Maintenant, le soleil était mort; et la femme était retombée sur son banc.
Son visage n’était plus rouge. Une pâleur presque verte, répandue sur ses
traits, lui donnait la couleur d’une morte. Pourtant, elle tenait pressé contre
elle l’enfant malsain qui ne l’avait pas quittée; et, l’ayant pris, elle le
couchait sur cette poitrine d’où il était sorti, et où il pouvait déjà sentir une
misère fraternelle, qui mûrissait dans le ventre, contre son oreille, prête à
naître, prête à crier.
Quoi donc, des millions et des millions de misérables ne vivent ainsi que
pour mourir? Ils mangent, ils boivent, ils dorment, ils goûtent l’amour; mais
ce n’est qu’un masque, et seulement afin qu’ils meurent. Quoi donc? des
besoins qui ne finissent pas, et un plaisir de rien, un spasme court; quelques
muscles, quelques organes aux longues habitudes, que rien ne trompe, à qui
la privation est continument douloureuse, et dont les joies sont brèves?... Et
là-dessus, la mort?...
Oui, chantait le sourire de la mer. Oui, c’est la loi. Il ne faut pas changer
un grain de sable à la vision. La bête de proie sublime, la vie, n’a que faire
de ces plaintes. Elle se vante de ne pas penser et de ne rien plaindre. Que la
mer délicieuse soit la sirène qui module, ou la gueule ouverte du monstre,
qu’elle dévore ou qu’elle rêve,—que pas un atome ne soit changé à la
vision.
X
LA DANSE
A Kermorgan en Plo... Juillet.
Elles dansaient dans la lumière violette du couchant, où couraient encore

les vapeurs d’une journée d’orage. Non loin de l’entrée du manoir, sur le
pré dansaient les jeunes filles. Elles étaient dix; et l’une d’elles, assise au
pied d’une croix, chantait la ronde, d’une voix argentine.
Le soleil descendait; et l’ombre s’allongeait sur l’aire lointaine, comme
une eau noire que frange un ruban de soie grise. La prairie rendait son âme
de parfums, respirant la fraîcheur du soir après la chaude journée; et les
feuilles préludaient par un murmure au concert prochain des étoiles. Vers le
fond du vallon, les orges mûrissaient; et l’on entendait en sourdine la
fraîche mélodie du ruisseau.
Elles dansaient, les jeunes filles, toutes vêtues de noir, en coiffes
blanches, pareilles à des sœurs qui se chérissent. Leurs pieds retombaient
doucement sur l’herbe molle, et ne faisaient pas de bruit. C’était une danse
sans folie, un lent balancement, où l’on voyait les rubans de la coiffe flotter
autour des visages, comme sur les rochers les algues marines, et les coins de
la collerette blanche se soulever comme des plumes sur les seins.
Elles se tenaient par trois; et tantôt elles faisaient une ceinture à la
prairie; tantôt elles y erraient en courbes sinueuses, comme l’eau d’une
fontaine qui s’épanche, dessine des méandres et cherche son chemin. Quand
elles faisaient face aux derniers rayons du soleil, la bouche de l’une brillait,
semblable à l’églantine rouge que mouille la rosée; une lumière triste et
tendre, telle une lampe derrière les carreaux d’une maison solitaire, vacillait
dans les yeux de l’autre; et ces filles modestes ouvraient à leur insu des
lèvres, qu’un soupir d’ardeur avait seul décloses.
Tout d’un coup, et s’effaçant derrière ses compagnes, le plus belle des
danseuses quitta la prairie. Et toutes se mirent doucement à rire, en disant:
«Tinaïk, Tinaïk... On sait bien où tu vas...» Un jeune homme, d’une grande
et noble taille, s’avançait vers Corentine qui s’avançait vers lui. Ils
échangèrent tout bas quelques paroles, tandis que la danse était suspendue.
Et sans doute ils ne voulurent point s’y mêler. Mais, au contraire, ils s’en
furent à pas lents, le long du pré sombre, à la lisière du bois. Une odeur de
miel et d’absinthe montait de la prairie. Des oiseaux, confusément perchés
sur les branches, volaient en silence d’arbre en arbre, pareils à des pensées
perdues qui vagabondent. Et les deux amants s’éloignèrent, en se tenant par
le petit doigt: quand elle joignit le sien à celui que lui tendait son ami, elle
sourit, semblable à la lumière du soir sur la mer; elle ne voyait point devant
elle, et heurta du front une branche basse: les gouttes de la pluie récente
s’éparpillèrent sur son front en joyau virginal.
Et quand tous les deux disparurent, les jeunes filles reprirent la danse,
chantant avec celle qui n’avait pas quitté le pied de la croix:
Autrefois, quand j’étais une jeune fille, j’avais un cœur si ardent...

Adieu, mes compagnes, adieu pour jamais...
Hélas! j’ai donné mon cœur pour rien,
Hélas! je l’ai mis où il n’y a plus ni joies, ni plaisirs...
Adieu, mes compagnes, adieu pour jamais...

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Development 2nd Edition 2021

Discovery and Development of Antidiabetic Agents from

Imidazole-Based Drug Discovery (Heterocyclic Drug

Carbohydrates in Drug Discovery and Development:

Applications of Nanotechnology in Drug Discovery and

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Benzodiazepine-Based Drug Discovery 1st edition -

Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis

(eBook PDF) The Basic Principles of Effective

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Publisher: Susan Dennis

1. Drug discovery and development: An overview of modern

2. The drug discovery process: From ancient times to the

Durham-Humphrey Amendment of 1951 94

3. Classical targets in drug discovery 111

4. In vitro screening systems 185

Streptavidin and biotin 195

5. Medicinal chemistry 257

6. In vitro ADME and in vivo pharmacokinetics 305

7. Animal models of disease states 371

Animal models of pain 403

8. Safety and toxicology 421

9. Antibody-drug discovery 459

10. Basics of clinical trials 483

Phase 2 clinical trials 506

11. Translational medicine and biomarkers 523

12. Organizational consideration and trends in the

13. Intellectual property and patents in drug discovery 595

Assignment and ownership 609

14. Case studies in drug discovery 625

Answers to questions in textbook by chapter 665

Subject Index 693

initial medicinal chemistry conceptualization and in vitro biological

Although there are numerous textbooks that discuss various aspects

Magid Abou-Gharbia, PhD, FRSC

Basic Principles of Drug Discovery and Development

(Nelfinavir) (Ritonavir) (Indinavir)

regimens, also known as highly active antiretroviral therapy,11 were

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discovery and development of novel therapeutic agents. In the

Basic Principles of Drug Discovery and Development

Taxol® Velban® Adriamycin® Hycamtin®

Gleevac® Tasigna® Tarceva®

and a number of related compounds have demonstrated a remarkable

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the degradation of low-density lipoproteins (LDL) receptors, and have

Verubecestat® Lanabecestat® Semagacestat®

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Vabomere® O Sivextro® OH Orbactiv®

FIGURE 1.6 Staphcillins (Methicillin), Cipros (Ciprofloxacin), Vibramycins

β-lactams, quinolone, tetracyclines, and macrolide antibiotics (Fig. 1.6)

Basic Principles of Drug Discovery and Development

Vabomeres was developed and brought to market in 2017 in response to

Basic Principles of Drug Discovery and Development

formulations science, process chemistry, clinical research, intellectual

FIGURE 1.7 Lipitors (Atorvastatin), Prozacs (Fluoxetine), Singulairs (Montelukast),

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Target to hit Total cost for one marketed drug:

Compounds Compounds Preclinical

time and resource to achieve these results, however, is substantial. As

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Drug discovery and development from 20,000 Feet (Fig. 1.9)