Kemoterapiye Giriş

İnfeksiyon Tedavisinin
Farmakolojik Temelleri ve İlkeleri

Prof. Dr. Tijen Kaya TEMİZ

 Ders İçeriği
 Kemoterapi, antibiotik, bakteriostatik ve
bakterisid etki, antimikrobik spekturum
kavramları
 Antibakteriyel ilaçların etki mekanizmaları
 Direnç (rezistans) tipleri ve mekanizmaları
 Antimikrobik tedavide başarısızlık
nedenleri
 Kemoprofilaksi
 Hedefler
1. Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.
2. Kemoterapinin ana ilkesini açıklar.
3. Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri
sayar.
4. Kemoterapötik ilaç gruplarının etki mekanizmalarını sayar.
5. Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını
açıklar.
6. Kemoterapötiklere direnç gelişimini azaltmak için neler
yapılabileceğini söyler.
7. Antibiyotikleri teratojenitelerine göre sayar.
8. Antimikrobik tedavide başlıca başarısızlık nedenlerini sayar ve
açıklar.
9. Kemoprofilaksiyi tanımlar ve açıklar.
10. Kemoterapide dozlam ve tedavi süresini açıklar.
 Kemoterapi nedir?

Vücudu istila eden

mikroorganizma,
parazit veya zararlı
hücreleri (neoplastik),
konakçıya zarar
vermeden öldüren veya
üremesini ve
çoğalmasını durduran
tedavi şeklidir.
Paul Ehrlich (1854 –1915)
Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.
 Kemoterapinin ana ilkesi nedir?
Selektif toksisite kavramı nereden çıkmıştır?

 Bir kimyasal madde ile

konakçıda (hiç veya)
çok az toksik etki
oluştururken, hastalık
etkeni mikroorganizma
üzerinde ise toksik
veya letal etki 20 yy başlarında Paul Ehrlich
oluşturmaktır tarafından, boyaların seçici etkisinden
esinlenerek salvarsan (arsfenamin)
geliştirilmiştir.

Kemoterapinin ana ilkesini açıklar.

Mikrobiyal hastalıkların
teşhisinde kullanılan bazı
laboratuvar teknikleri

Doğrudan mikroskop altında görmek için

kullanılan boyama yöntemleri
 Yeni Yaklaşım:
Patojenlerin genom sekansları
 Patojenlerin kendi yaşamları için
gerekli olan ve insan genomunda
benzerleri olmayan genlerin ortaya
konulması  iyi bir ilaç hedefi

 İnsanlardan daha uzak evrimsel

mesafeye sahip patojenlerde bu
hedefler daha bol olma
eğilimindedir.

 Bakteri > protozoal parazitler >

patojenik funguslar
 Kemoterapi
İlaç grupları
 Kemoterapide
 Antibakteriyel ilaçlar
kullanılan ilaçlar,
genellikle kullanıldığı  Antiviral ilaçlar

patojen etkenin  Antihelmintik ilaçlar

cinsine göre sınıflara  Antimalaryal ilaçlar
ayrılır.
 Antiamibik ilaçlar

 Antineoplastik ilaçlar

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 Antibiyotik nedir?
 Antibiyotikler, antibakteriyel ilaçlar içinde özel bir
yer tutan önemli bir ilaç grubudur.
 Antibiyotikler; çeşitli mikroorganizma türleri
tarafından biyosentez edilen ve diğer
mikroorganizmaların gelişmesini önleyen ya da onları
öldüren kimyasal maddelerdir.
 Sentez suretiyle yapılan kemoterapötiklerden
kaynak açısından biraz farklıdırlar.

Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.

 Antibakteriyel etki derecesi

Bakteriyostatik etki
 Bakteri hücrelerinin gelişmesinin ve
üremesinin durdurulmasıdır.
 Gelişmesi ve üremesi durdurulan bakteriler, vücudun
savunma sistemleri tarafından yok edilir.
 Bakteriyostatik etki gücünün göstergesi Minimum
İnhibitör Konsantrasyon [MİK] değeridir.
 Duyarlı suçların % 90’ını inhibe eden ilaç
konsantrasyonudur.
Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.
 Antibakteriyel etki derecesi

Bakterisid etki
 Bakteri hücresinin direkt olarak öldürülüp
yok edilmesidir.
 Bakterisid etki gücünün göstergesi Minumum
Bakterisid Konsantrasyon [MBK] değeridir.
 Sıvı kültür ortamında duyarlı bakterilerin %99.9’dan
fazlasını öldüren ilaç konsantrasyonudur.

Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.

Bakterisidal vs. Bakteriyostatik

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 Bakterisitler Bakteriostatikler
 Penisilinler ve Sefalosporinler  Tetrasiklinler (geri dönüşlü)
 Aminoglikozitler (geri dönüşsüz)  Sülfonamitler
 Vankomisin  Kloramfenikol
 Amfoterisin B  Eritromisin
 Rifampin  Klindamisin
 Metranidazol  Mikonazol
 Florokinolonlar  Etambutol
 Polimiksinler

 Teikoplanin  Yaşamsallıktan daha çok

 Bakterinin yaşamsallığı ile metabolik reaksiyonları
ilgili yapıları hedeflerler. hedeflerler.

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 Antimikrobik spektrum
 Belirli bir kemoterapötiğe duyarlı olan
mikroorganizma türlerinin tümüne o ilacın
antimikrobik spektrumu adı verilir.
 Bir kısım kemoterapötik ilaç sadece bir bakteri
türüne veya birkaçına karşı etkilidir, bunlara
dar spektrumlu kemoterapötikler denilir.
 Örneğin;
 Sadece mikobakterilere karşı etkili olan izoniazid,
 Sadece maya mantarlarına etkili olan nistatin.

Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.

 Antimikrobik spektrum
 Bazı kemoterapötikler ise fazla sayıda bakteri
ve diğer mikroorganizma türlerine karşı
tesirlidir. Bunlara geniş spektrumlu
kemoterapötikler adı verilir.
 Örneğin;
 Tetrasiklinler,
 Kloramfenikol,
 Ureidopenisilinler,
 İmipenem.

Kemoterapiyi ve ilgili kavramları sayar ve tanımlar.

 Kemoterapötiklerin Temel
Etki Mekanizmaları
1 2

 Patojende bulunan  Patojende ve insanda

insanda bulunmayan bulunan ancak yapısal
makromoleküller olarak farklı
 Bakteri hücre duvarı makromoleküller
(penisilinler)  Ribozomlar (kloramfenikol)
 Folik asidin de novo  Dihidrofolat redüktaz
sentezi (sülfonamitler) (trimetoprim)
 DNA topoizomeraz
(siprofloksasin)
 Kemoterapötiklerin Etki
Mekanizmaları
1. Bakteri hücre duvarı sentezini inhibe etmek ve
litik enzimlerini aktive etmek,
2. Sitoplazma membran permeabilitesini bozmak,
3. Bakteri ribozomlarında protein sentezini inhibe
etmek,
4. DNA sentezini veya mRNA sentezini
[transkripsiyon] bozmak,
5. İntermedier metabolizmayı bozmak suretiyle
[antimetabolit] etki
Kemoterapötik ilaç gruplarının etki mekanizmalarını sayar.
Kemoterapötiklerin Etki Mekanizmaları

3
1 4

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 1. Bakteri hücre duvarı sentezinin
inhibisyonu, otolitik enzimlerin aktivasyonu

 Penisilinler
 Sefalosporinler
 Monobaktamlar
 Karbapenemler
 Basitrasin
 Vankomisin
 Teikoplanin
 Ristosetin
 Sikloserin
Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.
 Dikkat!
1 2

 Hücre duvarı her  Mikroorganizmaların

mikroorganizmada hücre duvarları farklı
bulunmaz: yapıda olabilir:
 mikobakteri,
protozoa, riketsiya ve  Gram pozitif ve
klamidyaların vejetatij gram negatif
formları, mantar ve
virüsler

Bu ilaç grubuna farklı mikroorganizmaların duyarlılıkları da farklıdır.

 Gram pozitif vs. Gram negatif
Gram-pozitif mikroorganizmalar
penisilinler tarafından kolayca
geçilebilen hücre duvarına sahiptir ve
bu nedenle direnç gelişimi söz
konusu değilse bu ilaçların etkilerine
duyarlıdırlar.
Gram-negatif: Suda çözünür penisilinler için bir
engel oluşturan hücre duvarını çevreleyen bir
dış lipopolisakkarit (LPS) membrana sahiptir.
Membrandan geçişe izin veren LPS tabakasına
sokulu protein yapısında porinler adı verilen
su-dolu kanallara da sahiptirler.
 2. Sitoplazma membranının
permeabilitesini bozanlar

 Polimiksinler
 Amfoterisin B
 Gramisidin
 Nistatin
 Ketokonazol ve diğer
antifungal imidazoller
 Flukonazol ve diğer
antifungal triazoller

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 3. Bakteri ribozomlarında protein
sentezini inhibe edenler

 Tetrasiklinler
 Aminoglikozidler
 Makrolitler
(Eritromisin vd)
 Klindamisin
 Kloramfenikol
 Linkozamitler

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 4. DNA ve RNA [nükleik asid
sentezini] sentezini bozanlar

 Rifampisin
 Kinolonlar
 Mitomisin
 Aktinomisin
 Doksorubisin
 Daunorubisin

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 İntermedier metabolizmayı bozanlar
[antimetabolit etki]

 Sülfonamitler
 Sülfonlar
 Trimetoprim
 İzoniazit
 P-amino salisilik
asid (PAS)
 Etambutol

Kemoterapötik ilaç gruplarını ve alt gruptaki etken maddeleri sayar.

 REZİSTANS (Direnç)

 Direnç, bakteri ve diğer mikroorganizmaların

zaman içinde etkilendikleri kemoterapötiklerden
etkilenmemesi demektir. 2 türlü olur.
 Bazı bakteri türleri, belirli bir kemoterapötik ilaca
doğal olarak rezistandır, yani o ilaç tarafından
etkilenmezler (doğal rezistans).
 Örneğin; Proteus türleri ve Pseudomonas aeruginosa,
penisilin G, tetrasiklinler, kloramfenikol, streptomisin ve
sulfonamidlere doğal olarak dirençlidir.
Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını açıklar.
 REZİSTANS
 Rezistansın ikinci şekli kazanılmış rezistanstır.
Burada, bakteri popülasyonunu kemoterapötik ilaç
ile ilk temasa gelişinde, ilaç bakteriler üzerinde
etkilidir; ancak, yinelenen temaslar sırasında
bakteri popülasyonunda ilacın antibakteriyel
etkisine karşı rezistans gelişir.
 Hemen her antimikrobik ilaca karşı er veya geç
rezistans gelişebilir.
 Direnç gelişmesinin göstergesi ilacın, MİK ve
MBK değerlerinin giderek yükselmesidir.
Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını açıklar.
 REZİSTANS
 Bir kemoterapötik çeşidine karşı duyarlılığını
kaybeden bakteri türü, buna yakın kimyasal
yapıda olan veya farklı yapıda, fakat benzer etki
mekanizmasına sahip bulunan diğer bir
kemoterapötiğe de direnç kazanabilir. Bu olaya
çapraz rezistans denir.
 Örneğin; Oksitetrasiklin’e direnç kazanan bir bakteri
tetrasiklin, klortetrasiklin ve doksisikline de direnç
kazanmış olur.

Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını açıklar.

 REZİSTANS

 Bakterilerin yapısı ve antibakteriyel etki

mekanizması farklı bir çok ilaca karşı
kazandığı dirence, çoklu (multipl)
rezistans denir. Bu olay bakteride birden
fazla direnç geni bulunmasına bağlıdır.
 Örneğin; Enterobacteriaceae türlerinde 10’un
üzerinde ilaca direnç gelişmesine yol açan
genlerin varlığı gösterilmiştir.
Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını açıklar.
 Bakterilerin Direnç Oluşturma
Mekanizmaları
i) Dirençli bakterinin kemoterapötik ilacı parçalayan
enzim salgılaması:
Penisilinlere karşı beta-laktamaz salgılanması.
ii) İlacın bakteri hücresi içinde enzimatik değişimle
etkinliğinin azalması :
Aminoglikozidlerin, asetilasyona, nukleotidilasyona ve
fosforilasyona uğraması.
iii) Enzim substitüsyonu : Fluorokinolonların etkilediği
DNA-jiraz ile trimetoprimin etkilediği dihidrofolat redüktaz
enzimlerinin yerini ilaca afinitesi düşük mutantlarının alması.
Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını açıklar.
 Bakterilerin Direnç Oluşturma
Mekanizmaları
iv) İlaca karşı hücre çeperi permeabilitesinin
(uptake) azalması.
Penisilinler ve kloramfenikol
v) İlacın hücre içinde etki yerine bağlanmasının
azalması.
Aminoglikozidler, eritromisin, linkomisin, streptomisin
vi) İlacın bakteri içindeki konsantrasyonunun
azalması.
Beta-laktamlar, tetrasiklinler, fluorokinolonlar ve eritromisin
bakteri hücresinden aktif transportla (eflux) atılırlar.
Kemoterapötiklere direnci tanımlar ve direnç mekanizmalarını açıklar.
Azidotimidin (AZT) olarak da bilinen zidovudin, HIV / AIDS'in
önlenmesi ve tedavisinde kullanılan bir antiretroviral ilaçtır.
 Rezistans gelişimini azaltmak için
neler yapılmalı?

 Enfeksiyon etkenine duyarlı olacağına inanılıyorsa

ilaç kullanılmalı
 İlaç yeterli dozda ve mümkün olduğunca kısa bir
süre kullanılmalı
 İlacın duyarlılığını saptamak için mümkünse
antibiyogram yapılmalı
 Bölgedeki bakterilerin rezistans prevelansı iyi
bilinmeli

Kemoterapötiklere direnç gelişimini azaltmak için neler yapılabileceğini söyler.

 Rezistans gelişimini azaltmak için
neler yapılmalı?
 Kemoterapotiklerin yoğun olarak kullanıldığı
hastanelerde bu ilaçların kullanılışı titiz bir şekilde
uygulanmalı
 Mümkün olduğu kadar dar spektrumlu antibiyotikler
tercih edilmeli.
 Kemoterapötiklerin hayvanlarda kullanılması
kısıtlanmalı
 Kemoterapötiklerin birkaçının bir arada kullanılması
rezistans oluşum hızını azaltır.
Örn:Tüberküloz, AİDS
Kemoterapötiklere direnç gelişimini azaltmak için neler yapılabileceğini söyler.
 Antibiyotiklerin GEBELİKTE
kullanımı

Teratojenik olmayanlar Teratojenik olanlar

 Beta- laktamlar  Aminoglikozidler

 Makrolitler  Kinolonlar

 Linkozamidler  Tetrasiklinler

 Sülfonamidler

 Kloramfenikol

Antibiyotikleri teratojenitelerine göre sayar.

 ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA
BAŞARISIZLIK NEDENLERİ

1. Yalancı başarısızlık :
Aslında, uygulanan ilaç başarısız değildir, sanal bir
başarısızlık vardır.
i. Tanı yanlıştır. Bazen hastada enf. bile yoktur.
ii. Hastada ikinci bir hastalık vardır.
iii. Hekim sabırsızlık göstermektedir.
iv. İlacın, inf. belirtilerini taklit eden yan tesirleri vardır
v. İlacın miadı geçmiştir veya infüzyon şişesindeki
başka bir ilaçla geçimsizdir.

Antimikrobik tedavide başlıca başarısızlık nedenlerini sayar ve açıklar.

 ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA
BAŞARISIZLIK NEDENLERİ

2. Hasta ile ilgili başarısızlık durumları:

i. Hastada ilacın biyoyararlanımı bozulmuştur.
ii. Hastada immün yetmezlik durumlarının bulunması
(nötropeni ve AİDS gibi)
iii. İnfeksiyonun protez veya yabancı cisim çevresinde
oluşması
iv. İnfeksiyonun bulunduğu yerle ilgili tıkanıklık
bulunması.

Antimikrobik tedavide başlıca başarısızlık nedenlerini sayar ve açıklar.

 ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA
BAŞARISIZLIK NEDENLERİ

3. İlaçla ilgili (farmakolojik) başarısızlık

durumları:
i. İlacın etki yerine penetrasyonunun azlığı
ii. İlacın infeksiyonun bulunduğu bölgede
inaktivasyonu
iii. Absorpsiyonu azaltan etkileşmeler

Antimikrobik tedavide başlıca başarısızlık nedenlerini sayar ve açıklar.

 ANTİMİKROBİK TEDAVİDE BAŞLICA
BAŞARISIZLIK NEDENLERİ
4. Mikropla ilişkili başarısızlık durumları
i. Tedavi süresi içinde bakteride ve diğer etkenlerde
nisbeten çabuk rezistans gelişmesi
ii. Süperinfeksiyon ve flora substitüsyonu
iii. Bakteride ilaca tolerans gelişmesi
iv. İnokulum tesiri gelişmesi: Sıvı kültür ortamlarında
yapılan duyarlık testlerinde ekilen bakteri sayısı
(inokulum) artarsa ilaca duyarlılığın azaldığı görülür.

Antimikrobik tedavide başlıca başarısızlık nedenlerini sayar ve açıklar.

 KEMOTERAPÖTİKLERİN
PROFİLAKTİK OLARAK KULLANILIŞI
(KEMOPROFİLAKSİ)

 En sık, sağlam kişileri, maruz kaldıkları veya kalacakları

infeksiyon etkenlerinden korumak ve bu etkenlerin
vücuda yerleşmelerini önlemek amacıyla yapılandır.
 Diğer bir yaklaşım, başka bir hastalığı olan kişilerde
sekonder bakteriyel infeksiyon gelişmesini önlemek
amacıyla yapılandır.
 Diğeri, bazı cerrahi girişimlerden önce, girişim
sırasında veya sonrasında gelişme potansiyeli olan
infeksiyonları önlemek için yapılandır.

Kemoprofilaksiyi tanımlar ve açıklar.

 Dozlam ve Tedavi Süresi

 Seçilen antibiyotiğin istenen etkiyi gösterebilmesi için;

1- Yeterli dozda
2- Uygun aralıkta
3- Yeterli süre, verilmesi gerekir.
 Enfeksiyon hastalıklarında kural olarak antibiyotikler ateş
düştükten sonra, 3 gün daha verilir.
 Geç iyileşen ve sık nüks yapan hastalıklar bu kuralın
dışındadır.

Kemoterapide dozlam ve tedavi süresini açıklar.

 KAYNAKLAR
 Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel
Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji,
10-13. Baskı.
 Bertram G. Katzung, Basic&Clinical
Pharmacology, 7th edition.