Antifungal İlaçlar

Doç. Dr. İsmail YILMAZ

İzmir Kâtip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Antifungal ilaçlar
• Antibakteriyel etkileri çok zayıftır veya
yoktur.
• Mantar hücreleri, memeli hücreleri gibi
ökaryotik yapıdadırlar bu nedenle antifungaller
antibakteriyel ilaçlara göre daha toksiktirler.
Fungal enfeksiyonlar

• Antifungal ilaçların kullanıldığı 2 tip fungal

enfeksiyon vardır:
▫ Sistemik enfeksiyonlar
▫ Yüzeysel enfeksiyonlar
Fungal enfeksiyonlar
• Sistemik enfeksiyonlar
▫ Ciddi bir klinik problemdir.
▫ Septisemi, endokardit, pulmoner enf. ve idrar yolu
enfeksiyonları şeklinde olabilir.

▫ Kemoterapi sonrası nötropeni gelişen hastalar

▫ İmmunsupprese hastalar
▫ HIV tanılı hastalar
▫ Yoğun bakım hastaları:
 Uzun dönemli i.v. sıvı, ilaç alan,
 Ciddi sistemik hastalığı ya da yanığı olan,
 Uzun süreli geniş spektrumlu antibiyotik kullanan hastalar
risk altındadır.
Sistemik enfeksiyonlar
Fungal enfeksiyonlar
• Yüzeysel enfeksiyonlar
▫ Deri, saç ve tırnak gibi
keratinize dokularda meydana
gelir
Antifungal ilaçlar • Azoller
▫ Ketokonazol
▫ Flukonazol
▫ Itrakonazol
• Antifungal antibiyotikler ▫ Mikonazol
▫ Amfoterisin B ▫ Klotrimazol
▫ Nistatin ▫ Tiokonazol
▫ Vorikonazol
▫ Posakonazol
• Ekinokandinler
▫ Kaspofungin • Diğerleri
▫ Anidulafungin ▫ Griseofulvin
▫ Mikafungin ▫ Flusitozin
▫ Terbinafin
▫ Naftifin
▫ Amorolfin
Antifungal antibiyotikler
(Polien antibiyotikler)

▫ Amfoterisin B
▫ Nistatin
Amfoterisin (Amfoterisin B)
• Mantar hücre membranında
ergosterole affinitesi yüksektir, por
oluşumuna neden olur.
▫ K + dışarı sızar iyon dengesi bozulur.

• Sistemik mantar
enfeksiyonlarında i.v. olarak
kullanılır.
▫ Tedavi 6- 8 hafta sürebilir.
Amfoterisin (Amfoterisin B)
• İnfüzyon reaksiyonları sıktır
▫ Ateş, titreme, kas spazmları, bulantı-kusma,
başağarısı.
▫ Hafif reaksiyonlar parasetamol ve
antihistaminik uygulaması ile önlenebilir.

• Flebit sık görülür.

• En önemli advers etkisi nefrotoksisite dir.

▫ Böbrek fonksiyonlarında bozulma görülebilir.
▫ Hipokalemi görülebilir.
▫ İyi bir hidrasyon sağlanmalı ve hasta takip
edilmelidir.
Amfoterisin (Amfoterisin B)
• Flusitozin ile sinerjistik etkileri vardır, kombine
kullanılabilir.
• Özellikle Cryptococcus neoformans’ın neden olduğu
menenjitte.

• Kombinasyonda amfoterisin daha düşük doz kullanıldığı

için nefrotoksisite riski düşer.
Nystatin
• Etki mekanizması amfoterisin B ile benzerdir.

• Sadece Candida albicans enfeksiyonlarında tercih

edilir.

• Oral ya da topikal kullanılır.

• Emilimin göz ardı edilecek kadar az olması

aşağıdaki durumlar için avantaja dönüşür:
▫ Oral kandidiyazis tedavisi
▫ İntestinal kandidiyazis tedavisi
▫ Cerrahi operasyon öncesi bağırsak temizliği
▫ Gebe hastalarda kandida tedavisi
Ekinokandinler
• Kaspofungin, anidulafungin, mikafungin

• Mantar hücre duvarı için gerekli bir glukoz

polimeri olan 1,3-β-glukan sentezini inhibe
ederler.

• Özellikle Candida ve Aspergillus türlerine karşı

etkilidirler.

• i.v. kullanılırlar
▫ Yavaş infüzyon
Ekinokandinler
Kaspofungin
• Hangi endikasyonlar:
▫ Diğer tedavilere (amfoterisin B, itrakonazol vb.)
dirençli invaziv aspergillozis
▫ Sistemik kandida enfeksiyonları

• Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekebilir.

• CYP3A4’ü indükleyen ajanlar kaspofunginin plazma

düzeylerinde azalmaya neden olabilir.

• Ateş, flebit, başağrısı, döküntü, bulantı , kusma gibi

advers etkiler görülebilir.
Ekinokandinler
Anidulafungin
• Hangi endikasyon:
▫ Sistemik kandida enfeksiyonları

• i.v. yol ile kullanılır.

• Anidulafungin kanda peptid fragmanlara ayrılır ve

atılır.

• Diyare, başağrısı, hipokalemi, infüzyon reaksiyonları

görülebilir.

• Hepatik enzim inhibisyonu ya da indüksiyonuna neden

olmaz. Bilinen ilaç-ilaç etkileşimi yoktur.
Ekinokandinler
Mikafungin
• Hangi endikasyon:
▫ Sistemik kandida enfeksiyonları
• i.v. yol ile kullanılır.

• Başağrısı, bulantı, kusma, ateş ve flebit gibi advers

etkiler görülebilir. KC enzimlerinde yükselme görülebilir.

• Itrakonazol, nifedipin, sirolimus ve siklosporin gibi

ilaçların düzeylerinde artışa neden olabilir.
Ekinokandinler
• Eliminasyon yolları farklıdır.
▫ Kaspofungin ve mikofungin karaciğerde
metabolize olurlar.
▫ Anidulafungin kanda peptid fragmanlara ayrılır ve
atılır.
• Tedavide amfoterisin B ya da azoller ile kombine
edilebilirler.
Azoller

• Lanosterolün ergosterole dönüşümünde rol alan

lanosine 14α-demethylase enzimini inhibe
ederler.

• Sitokrom P450 (CYP) enzimlerini inhibe ederler.

Azoller
Sistemik Topikal
• Itrakonazol • Klotrimazol
• Ketokonazol • Mikonazol
• Flukonazol • Tiokonazol
• Vorikonazol • Fentikonazol
• Ekonazol
• Posakonazol
• Sertakonazol
• Oksikonazol
• Sulkonazol

Hem sistemik hem topikal

Itrakonazol
Ketokonazol
Flukonazol
Azoller
• Itrakonazol
▫ Oral emilimi değişken, bu nedenle i.v. formu da var.
▫ Sistemik mikozlar için amfoterisin B’ye
alternatiftir.
 Amfoterisinden daha güvenli ve oral kullanılabilir.
▫ Blastomikozis, histoplazmozis, paraccocidomikozis ve
sporotrikoziste ilk seçenektir.
 Aspergillozis, kandidiyazis ve kokkidiomikozis için
amfoterisin B’ye alternatiftir.
▫ QT aralığında uzama yapabilir.
 Diğer QT uzatan ilaçlara dikkat (kinidin, sisaprid vb.)
▫ Konjestif kalp yetmezliğini kötüleştirebilir.
▫ Karaciğer fonksiyonlarında bozulmaya neden olabilir.
▫ Gastrik ph’da artış emilimini azaltabilir.
 Antiasitler, proton pompa inhibitörleri ve H2
blokerlere dikkat!
Azoller
• Ketokonazol
▫ Sistemik fungal enfeksiyonlarda oral yoldan kullanılan
ilk azoldür.
▫ İyi bir şekilde emilime uğrar ve dağılır. Ancak SSS’da
terapötik konsantrasyonlara erişemez.
▫ Karaciğerde metabolize olur, hepatotoksiktir.
▫ Adrenokortikal steroid ve testosteron sentezini inhibe
eder.
 Erkek hastalarda jinekomasti yapabilir.
▫ QT aralığında uzama yapabilir. Konjestif kalp
yetmezliğini kötüleştirebilir.
▫ CYP3A4 inhibisyonu yapabilir ve substratı ilaçlar
ile etkileşebilir.
Azoller
• Posakonazol
▫ Son geliştirilen, en potent ve en geniş
spektrumlu azoldür.
▫ Sadece oral süspansiyon formu vardır.
▫ Besinler emilimi arttırır.
▫ Özellikle immünsuprese hastalarda gelişen
sistemik enfeksiyonlarda kullanılır.
▫ CYP3A4 inhibisyonu yapabilir.
▫ Bulantı, kusma ve başağrısı gibi advers etkilere
neden olabilir.
Azoller

• Flukonazol
▫ Oral, i.v. ve topikal formları vardır.
▫ Serebrospinal ve oküler sıvıda yüksek
konsantrasyonlara erişir.
▫ Cryptoccus neoformans ve Coccidiodes
imitis menenjitinde, sistemik ve yüzeyel
kandida enfeksiyonlarında, blastomikozis ve
histoplazmosizte kullanılır.
 CYP3A4’ü inhibe eder.
 Bulantı, kusma, başağrısı gibi advers etkilere
neden olabilir.
Azoller
• Vorikonazol
▫ p.o. ya da i.v. kullanılır.
▫ Ciddi Aspergillus ve kandida
enfeksiyonlarında tercih edilir.
▫ Etki ettiği kandida spektrumu flukonazolden daha
geniştir.
▫ Görme bozuklukları yapabilir.
 Genellikle kalıcı değildir.
▫ Hepatotoksisite ve hipersensitivite reaksiyonlarına
neden olabilir.
▫ CYP enzimleri için hem substrat hem de
inhibitördür.
Azoller
• Bahsedilen advers etkiler haricinde azoller
grup olarak

• Ateş, döküntü, bulantı, kusma, ALT ve

AST’de geçici yükselme, başağarısı,
halüsinasyonlar ve dermatit gibi advers
etkiler yapabilirler.

• Varfarinin antikoagülan etkisinde uzamaya

neden olabilirler.
▫ CYP2C9 inhibisyonu
Griseofulvin
• Fungal mikrotübüllere bağlanarak mitozu
inhibe eder.

• Keratine affinitesi yüksektir. Keratin içeren

hücrelerde depolanır. Böylece yeni oluşan
keratin mantar enfeksiyonuna dirençli hale
gelir.

• Deri, saç ve tırnakların yüzeyel

enfeksiyonlarda tercih edilir.
▫ Tedavi 3 haftadan- 6 aya kadar sürebilir.

• Yağlı besinler emilimini arttırır.

• CYP3A4 indüksiyonu yapar.

Flusitozin
• Nükleik asit (pirimidin) analoğudur, antimetabolittir.
▫ 5- Flourourasil’e dönüşür, DNA ve RNA sentezini bozar.
• Genellikle i.v. olarak uygulanır
▫ (Oral uygulamada iyi bir şekilde emilir, % 90’ın üzerinde
idrarla değişmeden atılır. )
• Candida ve Cryptoccous neoformans’a karşı en etkilidir.
• Tek başına kullanılan bir ajan değildir (direnç gelişimi
nedeni ile), genellikle Amfoterisin B ile kombine edilir.
▫ Kriptokokkal menenjit ve sistemik kandida enfeksiyonlarında
• Renal yetmezlikte seviyeleri yükselebilir.
• Kemik iliği depresyonu, sarılık, GIS kanama, KC
enzimlerinde yükselme, konfüzyon, başağrısı gibi advers etkiler
görülebilir.
Terbinafin
• Squalenden lanosterol sentezini sağlayan
skualen epoksidaz enzimini inhibe eder.

• Dermatofit tedavisinde oral ve topikal

olarak kullanılır.

• Yüksek oranda proteinlere bağlanır ve

karaciğerde metabolize olur.
▫ Tedaviye başlanmadan önce KC enzimleri
kontrol edilmelidir.

• Diyare, dispepsi, pruritus, tat almada

bozukluk, bulantı vb. gibi advers etkiler
görülebilir.

• Naftifin ve Amorolfin terbinafine benzer

ilaçlardır.
Olgu:
Ana okuluna giden 4 yaşında bir çocuk, kolunda oluşan kaşıntılı bir
durum nedeniyle kliniğinize getiriliyor. Annesi bu oluşumun birkaç
gündür var olduğunu ve gittikçe büyüdüğünü söylüyor. Çocuğun ateşi
olmadığı gibi sistemik bir hastalık belirtisi de yok. Ayrıca böyle bir şeye yol
açabilecek gıda almadığı gibi, losyon ya da sabun benzeri bir madde de
kullanmamış. Muayene sırasında sağ ön kolunun yüzeyinde daire şeklinde
bir oluşuma rastlıyorsunuz. Oluşumun merkezi temiz olmakla birlikte
çevresinde kızıl renkte kabarma var. Deri muayenesi sonucunda başka bir
anormalliğe rastlamıyorsunuz. Çocuğa tinea corporis (mantar
hastalığı) tanısı koyuyorsunuz ve topikal nistatin yazıyorsunuz.
Sorular:
• 1. Nistatinin etki mekanizması nedir?

• 2. Yapı ve fonksiyon bakımından nistatin diğer

hangi antifungal ilaca benzer?
Yanıtlar:
1. Mantar hücre membranında ergosterole bağlanarak,
por oluşumuna neden olur.

2. Nistatin yapı ve işlev bakımından Amfoterisin B’ye

benzerlik gösterir.