Prof. Dr.

Tijen Kaya TEMİZ

Hedefler
1. Peptid yapılı otokoidleri sayar.
2. Anjiotensinlerin sentez basamaklarını ve etkilerini sayar, etki mekanizmalarını açıklar.
3. Renin-anjiotensin sistemini inhibe eden ilaçları ve ilaç gruplarını söyler.
4. Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerini sayar, etki yolağını açıklar.
5. ADE inhibitörlerinin özelliklerini ve klinik kullanımlarını sayar, kontraendike olduğu durumları ve yan
etkilerini söyler.
6. Anjiotensin reseptör blokörleri ilaçların gruplarını ve isimlerini sayar, klinik kullanım alanlarını söyler.
7. ARB’lerin etki yolağını ve etkilerini açıklar, kontraendike olduğu durumları sayar.
8. Renin inhibitörü ilaçların etki mekanizmasını açıklar, ilaçları sayar. Endotelin izoformlarını ve özelliklerini
sayar, sentez yolağı ve etkilerini açıklar.
9. Endotelin reseptörlerini, bu reseptörleri etki eden ilaçları ve klinik kullanımlarını sayar.
10. Ürotensinin özelliklerini ve etkilerini söyler.
11. Kininlerin sentezini açıklar, özelliklerini ve etkilerini söyler.
12. Kallikrein sistemine etki eden maddeleri sayar, klinik kullanımlarını söyler.
13. NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım alanlarını söyler, NOS izoformlarını
sayar.
14. NO salıveren kimyasal ajanları ve özelliklerini sayar.
15. Otokoid analoglarını ya da reseptör agonist ve antagonistlerini sayar, klinikteki kullanım alanlarını söyler.
Peptit yapılı otakoidler
 Başlıcaları;
 Anjiotensinler
 Endotelinler
 Plazma kininleri
 Ürotensin
 Nitrik Oksid
 Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör (EDHF)
 Epitel-kaynaklı gevşetici faktör (EpDRF)

Peptid yapılı otokoidleri ve etkilerini sayar.

Anjiotensinler
 Anjiotensinler hormonal ve doku renin-
anjiotensin sistemi tarafından sentezlenirler.
 Anjiotensinojen böbrekte jukstaglomerüler
aparatta üretilen renin’in etkisiyle Anjiotensin I’e
dönüşür.
 Anjiotensin I akciğer damar endotelinde bol
miktarda bulunan Anjiotensin Dönüştürücü
Enzim (ADE, kininaz II) ile Anjiotensin II’ye
dönüştürülür.
Anjiotensinlerin sentez basamaklarını ve etkilerini sayar, etki mekanizmalarını açıklar.
Anjiotensinler
 ADE aynı zamanda bradikin’i yıkan enzimdir.
 Plazma ve bazı dokularda bulunan A-I ya da A-
II’den A-III sentezlenir.
 A-III’ün aldosteron salgılatıcı etki gücü A-II’ye
eşittir.

Anjiotensinlerin sentez basamaklarını ve etkilerini sayar, etki mekanizmalarını açıklar.

RAS
Anjiotensinojen
Kaptopril
Renin
(-)
A-I Bradikinin

Kininaz II
(ACE)
PG

A-II İnaktif

X VK
VD
Anjiotensinler
 Anjiotensinler içinde farmakolojik etkileri en
fazla incelenen, anjiotensin (anjiotensin II)’dir.
 Vücutta hormonal RAS, doku RAS ve intrasellüler
RAS sistemi tarafından sentezlenir.
 Etkilerini hedef hücre membranında bulunan AT1
ve AT2 reseptörlerini uyararak oluştururlar.
 Anjiotensin, AT1 reseptörleri aracılığıyla su içme
ve tuz ihtiyacını artırır (dipsojenik etki)

Anjiotensinlerin sentez basamaklarını ve etkilerini sayar, etki mekanizmalarını açıklar.

Anjiotensinler
 Anjiotensin bilinen en güçlü vazokonstriktörlerden
biridir.
 Özellikle arteriyolleri ve prekapiller sfinkterleri kasar, kan
basıncını yükseltir.
 Böbreklerdeki aferent ve eferent arteriyoller etkisine en
duyarlı damar segmentleridir.
 Kan basıncı yükselmesine bağlı refleks bradikardi ortaya
çıkabilir.
 Kalbin kasılma gücünü artırır ve hipertrofi oluşturur.

Anjiotensinlerin sentez basamaklarını ve etkilerini sayar, etki mekanizmalarını açıklar.

 Renin-Anjiotensin Sistemini İnhibe
Eden İlaçlar
 Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri
(ADE): Klinik uygulamaya ilk giren kaptopril’dir.
Daha sonra sulfidril grubu (kemik iliği
depresyonu ve nefropati yapar) içermeyen
prolin türevleri sentez edilmiştir.
 Bunlar; enalapril, lizinopril, benazepril,
fosinopril, kinapril, perindopril, silazapril,
ramipril, trandalapril.

Renin-anjiotensin sistemini inhibe eden ilaçları ve ilaç gruplarını söyler.

Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerini sayar, etki yolağını açıklar.
Kullanılışı
 Esansiyel hipertansiyon,
 Konjestif kalp yetmezliği,
 Akut myokard enfaktüsü,
 Aterosklerotik damar hastalıkları,
 Böbrek yetmezliği,
 Yüksek riskli KV hastalıklarda, kullanılırlar.

ADE inhibitörlerinin özelliklerini ve klinik kullanımlarını sayar, kontraendike olduğu

durumları ve yan etkilerini söyler.
ADE İnhibitörleri
 Gebelerde, bilateral renal arter stenozunda ve
hiperkalemide kullanılmazlar.
 Bilateral renal arter stenozunda kullanıldıklarında
böbrek yetmezliği gelişir.
 Bradikinin birikimine bağlı kuru öksürük yaparlar.
 Hiperkalemi ve hiperreninemiye neden olurlar.
 Potasyum tutan diüretiklerle kombine edilmezler.
 Kaptopril ve lizinopril dışındakiler ön ilaçtır.

ADE inhibitörlerinin özelliklerini ve klinik kullanımlarını sayar, kontraendike olduğu

durumları ve yan etkilerini söyler.
Anjiotensin reseptör blokörleri
 En fazla denenmiş olanı AT1 reseptörlerin
peptid olmayan, selektif blokörü losartan’dır.
 Diğerleri; valsartan, kandesartan, irbesartan,
olmesartan, telmisartan ve opresartan’dir.
 Non-peptid reseptör blokörleri; KKY, diabetik
nefropati, bazı kronik renal yetmezlik, inme
profilaksisi ve portal hipertansiyonda
kullanılırlar.

Anjiotensin reseptör blokörleri ilaçların gruplarını ve isimlerini sayar, klinik kullanım alanlarını söyler.
Anjiotensin Reseptör Blokörleri
 A-II’nin, AT1 reseptörüne bağlanmasını inhibe ederler.
 Renin sentezini artırırlar.
 Diyabette albüminüriyi önlerler.
 Kalp yetmezliğinde sağ kalım süresini uzatırlar.
 Bradikinin birikimine neden olmadıkları için kuru
öksürük yapmazlar.
 Bilateral renal arter stenozu olanlarda, gebelerde ve
hiperkalemisi olan hastalarda kontrendikedirler.

ARB’lerin etki yolağını ve etkilerini açıklar, kontraendike olduğu durumları sayar.

 Diğer anjiotensin antagonistleri: Peptid yapılı
 Teprotid: Anjiotensin dönüştürücü enzimi
inhibe eder. Bradikinini potansiyalize eden
faktör de denir.

 Saralazin: Anjiotensin reseptör blokörüdür.

Parsiyel agonist niteliğinde bir antagonisttir.

Anjiotensin reseptör blokörleri ilaçların gruplarını ve isimlerini sayar, klinik kullanım alanlarını söyler.
 Renin inhibitörleri:
 Pepstatin: Anjiotensinojenden A-I oluşumunu
inhibe eder.

 Aliskiren: Oral yolla kullanılabilen plazma renin

inhibitörü.

Renin inhibitörü ilaçların etki mekanizmasını açıklar, ilaçları sayar.

ENDOTELİNLER
 Endotelinler (ET-1,2,3,4 izoformları vardır)
 Damar endotelinde, damar düz kası, kardiyak
myositlerde, pankreas, kan, sinir, glia hücreleri,
böbrek, akciğer ve barsak epitelinde varlığı
gösterilmiştir.
 Pro-endotelinden EDE tarafından sentezlenir
 Damarlarda yavaş gelişen ve uzun süren bir
vazokonstriksiyon yapar.

Endotelin izoformlarını ve özelliklerini sayar, sentez yolağı ve etkilerini açıklar.

Endotelinler
 Ürotensinden sonra bilinen en güçlü
vazokonstriktördürler (ET-A res.)
 Endotelden NO ve PGI2 salgısını artırması (ET-B
res.) yaptığı vazokontriksiyonu azaltır.
 Böbrek damar yatağı vazokonstriksiyona en
duyarlı damardır. Böbrek kan akımını ve
glomerüler filtrasyonu azaltır.
 Bronş büzücü etkisi vardır.

Endotelin izoformlarını ve özelliklerini sayar, sentez yolağı ve etkilerini açıklar.

Endotelinler
 Mitojeniktir (vasküler damar yatağı,
kardiyomiyositler, fibroblastlar).
 Kalpte pozitif (ET-A) ve negatif inotropik (ET-B)
etki yapar.
 Atriumdan atrial natriüretik peptid (ANP)
salıverilmesini sağlar.
 Sempatik sistemi stimüle eder, histamin salgısını
artırır.

Endotelin izoformlarını ve özelliklerini sayar, sentez yolağı ve etkilerini açıklar.

Endotelinler
 İki tip endotelin reseptörü tanımlanmıştır:
 ET-A ve ET-B
 Bosentan ağızdan alınabilen non-peptid ET-A
ve ET-B reseptör antagonistidir. Pulmoner
hipertansiyon tedavisinde kullanılır.
 Sitaksentan ve amprisentan yanlızca ET-A
antagonistidir.

Endotelin reseptörlerini, bu reseptörleri etki eden ilaçları ve klinik kullanımlarını sayar.

Ürotensin
 11 amino asitli bir peptid’tir.
 Sinir sistemi, kalp, karaciğer, böbrek, pankreas ve
lökositlerde sentezlenebilir.
 Ürotensin reseptörlerinin uyarılması arterlerde en
güçlü kasılmaya neden olur, venlere etkisi yoktur.
 Hücre büyüme ve bölünmesini artırıcı, kalpte
hipertrofi yapıcı ve damarlarda proliferatif etkileri
bildirilmiştir.
 Reseptör antagonisti ve parsiyel agonisti
maddelerin faz çalışmaları halen devam etmektedir.
Ürotensinin özelliklerini ve etkilerini söyler.
 KİNİNLER
 Plazma ve dokularda bulunan kininojenlerden
kallikrein enzimi tarafından oluşturulurlar.
 Güçlü vazodilatör maddelerdir. Tüm damar
yataklarında kan akımını artırırlar.
 Vazodilatör etkileri endotelden NO ve PGI2
sentez ve salıverilmesinin uyarılmasına bağlıdır.
 Venler üzerindeki büzücü etkilerinin PGF2-alfa
salıverilmesine bağlı olduğu ileri sürülmüştür.

Kininlerin sentezini açıklar, özelliklerini ve etkilerini söyler.

Kininler
Ortak farmakolojik özellikleri şunlardır
1. Arteriyollerde güçlü vazodilatör etkileri vardır.
2. Damar permeabilitesini, özellikle postkapiller
venüller düzeyinde artırırlar.
3. Dokularda ağrı reseptörlerini uyarırlar
(algojen etki).
4. Kobay ve diğer deney hayvanlarının izole ileum
ve jejunumunu güçlü bir şekilde kasarlar.

Kininlerin özelliklerini ve etkilerini söyler.

Bradikininler
 Kininler barsak üzerindeki kasıcı etkilerinin
yavaş veya hızlı gelişmesine göre bradikininler
ve taşikininler diye ikiye ayrılırlar.
 Bradikininler: Bradikinin, kalidin,
metionil-lizil-bradikinin.
 Bradikinin ve kalidin, B1 reseptörler aracılığı ile
belirli düz kaslı yapıların kasılmasına, B2
reseptörler aracılığı ile akut ağrıya neden
olurlar.
Kininlerin sentezini açıklar, özelliklerini ve etkilerini söyler.
 Taşikininler
 Taşikininler: P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B
 Bu maddeler sırasıyla NK1, NK2 ve NK3 reseptörleri
uyarır.
 Aprotinin: Kallikreinleri inhibe eden bir proteindir.
Akut pankreatit ve karsinoid sendrom gibi aşırı
kallikrein salgılanmasının eşlik ettiği hastalıkların
tedavisinde ve hiperfibrinolize bağlı kanamayı
durdurmak için kullanılır.

Kininlerin sentezini açıklar, özelliklerini ve etkilerini söyler.

Kallikrein sistemine etki eden maddeleri sayar, klinik kullanımlarını söyler.
Taşikininler
 P maddesi: ağrı iletiminde rolü olan peptid yapılı
taşikinindir.
 Kırmızı biberin acılığını veren kapsaisin P maddesinin
sinaptik aralığa boşalmasına neden olur.
 Kapsazepin ise P maddesi reseptörlerini bloke ederek
analjezi oluşturur.
 NK-1 reseptörlerini bloke eden aprepitant adlı ilaç
antineoplastik ilaçlara bağlı emeziste kullanılır.

Kininlerin sentezini açıklar, özelliklerini ve etkilerini söyler.

Kallikrein sistemine etki eden maddeleri sayar, klinik kullanımlarını söyler.
Nitrik oksid (NO)
 İlk olarak 1980 de Furchgott ve Zawadzki tarafından
gösterilen, oldukça labil, kısa ömürlü, vazodilatör gaz
otakoiddir.
 L-arginin’den NO sentaz (NOS) enzimi ile sentezlenir.
 NOS izoformları;
 eNOS (endotelyal)
 nNOS (nöranal)
 iNOS (makrofaj ve diğer iltihap hücreleri)

NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım

alanlarını söyler, NOS izoformlarını sayar.
NO salıveren kimyasal ajanlar;

 Asetilkolin  Kalsitonin geni ile ilişkili

 Histamin peptid
 Serotonin  Diğer nörokininler
 Vazopressin  İnsülin
 Bradikinin  Klonidin
 Prostasiklin  Katekolaminler
 Vazoaktif peptid  ATP, ADP
 P maddesi  Trombin, kalsiyum
iyonoforu

NO salıveren kimyasal ajanları ve özelliklerini sayar.

NO salıveren ajanlar
 Bu maddelerin çoğu endoteli sağlam damarlarda
gevşeme yapar.
 Endoteli tahrip olanda kasılma oluşturur.
 NO; damar endotelinde, iltihap hücrelerinde, nöronlarda,
serebellumda, ön beyindeki nörönlarda, böbrek tubulus
hücrelerinde, adrenal medullada, mast hücrelerinde ve
otonom sinirlerin(NANK) uçlarında bulunur.

NO salıveren kimyasal ajanları ve özelliklerini sayar.

İlaçlardan
 Nitrogliserin
 Sodyum nitroprusiyat
 Diğer nitratlar NO salıverirler.
 NO, damar üzerindeki etkisini solübl guanilat siklaz- sGMP
enzimini aktive ederek yapar. sGMP ise fosfodiesteraz
enzimleri tarafından yıkılır.

NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım

alanlarını söyler, NOS izoformlarını sayar.
Farmakolojik ve Fizyolojik etkileri
 NO, damar endetolinden sürekli salınarak damar
tonusunun fizyolojik düzenlenmesine katkıda bulunur,
 Aterosklerotik damarlarda NO yapımının az veya çok
kaybolduğu bildirilmiştir.
 Trombositlerin agregasyonunu ve adezyonunu inh. eder,
trombus oluşumunu engeller,
 Arterlerin endoteli, venlerden daha fazla NO salıverir.

NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım

alanlarını söyler, NOS izoformlarını sayar.
Farmakolojik ve Fizyolojik etkileri
 NO eksikliğinin; hipertansiyon, ateroskleroz, diabet,
erektil disfonksiyon gibi hastalıkların gelişmesine
katkısı vardır.
 Subaraknoid hemorajide NO’nun hızla hemoglobin
tarafından yıkılması vazokonstriksiyona neden olur.
 Beyinde iskemi sırasında aşırı salınan NO, glutamat NMDA
reseptörlerini aktive eder. Nöronlara aşırı Ca girer ve aşırı
NO salınımı nöron ölümüne neden olur.

NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım

alanlarını söyler, NOS izoformlarını sayar.
Farmakolojik ve Fizyolojik etkileri
 NO iltihap dokusundaki makrofajlarda fazlaca bulunur.
 İNOS enzimine bağlı oluşan NO infeksiyon etkeni
mikroorganizma, parazit ve kanser hücresi üzerinde
öldürücü etkiye neden olur.
 NO’nun mitozu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu etkinin
ateroskleroz gelişmesini önlemede rolü olabilir.
 Diyabetli erkeklerde impotans gelişmesinde sinir
uçlarından NO salıverilmesinin azalmasının katkısı
vardır.
NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım
alanlarını söyler, NOS izoformlarını sayar.
Tedavide Kullanımı
 Yeni doğanda pulmoner hipertansiyon
tedavisi,
 Akut hipoksemi, dışında henüz ilaç olarak
kullanımı yoktur.

NO sentezini ve etki yolağını açıklar, etkilerini ve tedavide kullanım

alanlarını söyler, NOS izoformlarını sayar.
Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör
 Damar endotelinden salınır
 EDRF den farklı olarak damar düz kasında
hiperpolarizasyonun eşlik ettiği gevşeme
oluşturur
 Esas olarak Na, K-ATP azı aktive eder
 ATP ye duyarlı yada Ca bağımlı K kanallarını
açarak hiperpolarizasyon yapar
Epitel-bağımlı gevşetici faktör (EpDRF)
 Epitelin, prostanoid olmayan bir madde aracılığı ile
gevşeme yaptığı 1985 de anlaşılmıştır.
 EpDRF adı verilen bu maddenin NO olduğuna dair bir
çok kanıt bulunmaktadır.
 EpDRF’nin yaptığı bronkodilatasyon NOS inhibitörleri ile
ortadan kalkmaktadır.
 Epitel hücreleri eNOS ve iNOS enzimlerine sahiptir.
Diğerleri
İlaç Etki Mekanizması Tedavi

Relcovaptan V1a resp.antagonisti

Tolvaptan V2 resp.antagonisti UADHS, KKY ve siroza

bağlı hiponatremi
Conivaptan V1a ve V2 resp.antagonisti UADHS’na bağlı
hiponatremi
Olcegepant / Telcagepant CGRP resp.antagonisti Migren

Omapatrilat / Sampatrilat Nötral Endopeptidaz ve HT

/ Fasidotrilat ACE inh
Nesiritit Recombinant BNP analoğu Kalp yetmezliği

Karperitit Recombinant ANP

analoğu

Otokoid analoglarını ya da reseptör agonist ve antagonistlerini

sayar, klinikteki kullanım alanlarını söyler.
Kaynaklar
 Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi
Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10-13. Baskı.
 Bertram G. Katzung, Basic&Clinical
Pharmacology, 7th edition.