1

HÜCRE İSKELETİ
VE
EKSTRASELLÜLER MATRİKS
Doç.Dr.Gamze Güney Eskiler
Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı
 2

I. HÜCRE İSKELETİ
II. AKTİN FİLAMANLER (MİKROFİLAMANLAR)
III. MİKROVİLLUS
IV. MİKROTÜBÜLLER
V. ARA FİLAMANLAR
VI. EKSTRASELLÜLER MATRİKS
VII. HÜCRE-MATRİKS ETKİLEŞİMLERİ
VIII.HÜCRE-HÜCRE ETKİLEŞİMLERİ
HÜCRE İSKELETİ 3

• Ökaryotik hücrelerin değişik şekillere adapte

olabilmeleri, hareketlerini yönlendirip koordine etmeleri
sitoplazmanın her tarafına yayılmış olan protein yapıda
filamanların oluşturduğu kompleks ağ sayesinde
gerçekleşir. Bu ağ Hücre iskeleti (Cytoskeleton)
olarak adlandırılır.
• Hücre iskeleti oldukça dinamik bir yapı olup, devamlı
olarak hücrenin şeklinin değişmesini, bölünmesini ve
çevreye cevap vermesini organize eder.
 4

Hücre iskeletini hücre içindeki bulunuş yerleri ve şekilleri

farklı olan 3 tip filaman meydana getirir:

1. Aktin Filamanler (MikroFilamanler)

2. Intermediate Filamanler

3. Mikrotübüller
AKTİN FİLAMANLER (MİKROFİLAMANLAR) 5

• Çoğu hücre için ana hücre iskeleti proteini aktin’dir.

• Aktin proteini aktin filamanlarına polimerleşir.

• Hücre içinde aktin filamanları (mikrofilamanlar) yarı katı jel

özelliğinde paketler yada üç boyutlu ağ yapısı oluşturacak
iyi düzenlenmiş bir yapı halinde organize olur.
 6

(A)Aktin monomerler (G aktin) aktin filamanları (F aktin)

oluşturmak üzere polimerize olurlar.
(B) Aktin monomer yapısı
(C) F-aktinin uzaysal modeli
 7

•Aktin monomerleri aynı zamanda ATP’ye bağlanır, ATP filaman

yapılanmasını takiben ADP’ye hidrolize olur.
•ADP-aktin, ATP-aktine göre filamanlardan daha kolay ayrıştığından
ATP bağlı aktin monomerleri artı uca eklenirken ADP bağlı aktin
monomerleri eksi uçtan alır.
 8

Aktin filamanların
formin ile
başlatılması ve
büyümesi

Aktin filamanların
kofilin ile
kesilmesi
 9

• Her bir aktin filamanı hücrede farklı roller oynayan aktin

demetleri ve aktin ağı olarak adlandırılan iki ana tipte
yapılanmıştır.

1. Aktin demetlerdeki filamanlar sıkıca paketlenmiş

paralel diziler halinde çapraz bağlantılar yaparlar.

2. Aktin ağlardaki filamanlar ise yarı katı jel özelliğinde üç

boyutlu tabaka oluşturacak şekilde çapraz bağlantılar
yapar.
 10

• Aktin demetlerini filopod adı verilen hücre çıkıntıları

desteklemektedir.
• Aktin filamanları küçük proteinler aracılığıyla paralel
dizenler halinde çapraz bağlanırlar.
 11

Aktin filamanları, farklı aktin demetleri ile iki demet oluşturur;

1. Paralel Demet
2. Kasılan Demet
 12

• Aktin filamanları, filamin gibi büyük aktin bağlayan proteinler ile

bir arada tutulur.
• Filamin aktine 280 kd’luk iki alt birimden oluşan bir dimer
şeklinde bağlanır.
• Sonuç olarak filamin gevşek üç boyutlu bir tabaka yaratarak
ortagonal aktin filamanları arasında çapraz bağlantılar
oluşturur.

Karboksi ucu dimerleşme bölgesi

Aminı ucu aktin bağlanma bölgesine
ayrılmıştır.
MİKROVİLLUS 13

• Aktin temelli hücre yüzey çıkıntılarından en

iyi tanımlanmış olanı mikrovilluslardır.
• Emilim ile görevli hücrelerin yüzeyinde
fazla miktarda bulunan, plazma zarının
parmak benzeri uzantılarıdır.
• Emilimdeki görevlerinin yanı sıra
mikrovillusların özelleşmiş bir tipi, işitsel tüy
hücrelerindeki sterosiller, ses titreşimlerini
saptayarak işitmeden sorumludurlar.
• Bu yapıların birçok tipi, hareket eden
hücrelerin öncü ucunda bulunur ve hücre
hareketi ile ilgilidir.
 14

• Aktin filamanların ön uçta yeniden düzenlenmesinde Rho

ailesi üyeleri WASP, Arp2/3 ve formini aktive ederek
dallanmış aktin filamanlarının başlatılmasıne ve
uzamasına yol açarlar.
• ADP-aktin monomerleri aktive olarak uzaması sağlanır.
 15

Her sarkomerin ucu Z diski

olarak tanımlanır.
Her sarkomer de koyu bant (A)
ve açık bant (I) sıra ile
yerleşmiştir.
 16

Kas kasılmasında kayan filaman modeli

Kas kasılması sırasında her sarkomer Z disklerini birbirine yakın hale
getirerek kısalır. A bandı genişliği değişmez. Her 2 I ve H bandı
kaybolur.
 17

• Kasta bulunan miyozin II iki özdeş ağır zincir ve iki çift hafif
zincir içeren büyük bir proteindir.
• Ağır zincirler globüler baş bölgelerine ve dimer yapısı
oluşturmak üzere birbiri etrafına dolanan uzun α-sarmal
kuyruklara sahiptir.
• Kastaki kalın filamanlar, kuyrukları arasındaki etkileşimler ile
paralel ve çakışmayacak şekilde kaymış bir dizi halinde bir
araya gelmiş yüzlerce miyozin molekülü içerir.
 18

Aktin ve Miyozin Filamanlarının Düzenlenmesi

Miyozinin globüler başları aktini bağlar ve aktin ve miyozinlar arasında
çapraz köprüler meydana gelir. Titin Z diskinden M diskine kadar
uzanır ve miyozini merkezde tutar. Nebulin ise aktin filamanlarının
düzenlenmesinde rol alır.
 19

Miyozin davranış modeli

• ATP’nin bağlanmasını miyozini
aktinde ayırır
• ATP’nin hidrolizi ile miyozin baş
grubun yer değiştirilmesini sağlayan
konformasyonel bir değişikliğe sebep
olur.
• Şekil değişikliği miyozinin hafif
zincirlerine bağlanan boyun bölgesini
etkiler ve miyozin başı aktin filamanı
üzerinde yeni bir yerleşimden
yeniden bağlanır.Bu bağlam
sonucunda P serbest kalır.
• Güç dalgasının tetiklenmesi ile ADP
serbest kalır ve miyozin başları
başlangıçtaki şekle döner.
 20

• İskelet kasının kasılması sinirsel uyarı ile tetiklenir.

• Ca2+ iyonlarını depolayan sarkoplazmik retikulumdan Ca2+
salınması kasılmayı başlatır.
• Artan Ca2+ konsantrasyonu aktin filamanlarına bağlı iki protein
olan tropomiyozin ve troponin üzerinden kas kasılmasını
sinyaller.
 21

• Kas dışı hücrelerde aktin ve miyozin

kasılmasın en iyi örnek sitokinez,mitoz
sorasında bir hücrenin ikiye bölünmesi
sağlanır.
• Mitozun sonlarına doğru plazma zarının
hemen altında, aktin filamanları ve
miyozin içeren bir kasılabilir halka oluşur.
 22

• Kas dışı hücrelerde ve düz kasta kasılmasının kontrolü, miyozin

II düzenleyici hafif zincirlerin fosforillenmesi ile gerçekleşir.
• Ca2+ kalmoduline bağlanır ve bu yapıda MLCK bağlanır.
Aktifleşen bu kompleks miyozin II düzenleyici hafif zincirini
fosforiller ve mitozin aktif forma dönüşür.
 23

• Konveksiyonel olmayan miyozinler filaman oluşturmaz ve

kasılma ile ilişkili değillerdir.
• Miyozin I ve Miyozin V bu miyozinlere örnektir.
• Miyozin I kasılmayı indüklemez ancak kuyruğuna tutunan çeşitli
kargoları taşır.
• Miyozin V ATP hidrolizi ile organelleri ve diğer kargoları aktin
filamanların artı uçlarına taşır.
 24

Aktin filamanlarının adherens bağlantılara tutunması. Adherens

bağlantılar hücre-hücre etkileşiminden sorumludur. Aktin
demetlerinin bağlanması bölgeleri olan kaderinler ile
gerçekleşir. Kadherinle katenine ve p120’ye bağlanır.
MİKROTÜBÜLLER 25

• İkinci temel hücre iskeleti elemanı olan mikrotüller 25nm

çapıdaki sert içi boş çubuklardır.
• Çok çeşitli hücre hareketlerinde görevleri vardır.
• Tübülin denilen tek bir çeşit globüler proteinden oluşmuştur.
• Mikrotübüllerin yapıtaşları, α-tübülin ve ß-tübülin olarak
adlandırılan iki polipeptidden oluşur.
 26

• Mikrotübüller hızlı bir yapılanma ve ayrışma döngüsüne

girebilen dinamik yapılardır.
• ß-tübüline bağlı GTP polimerleşmeden çok kısa bir süre sonra
GDP hidroliz olur.
 27

Mikrotübüllerin Dinamik Kararsızlığı

 28

• Kararlı mikrotübüller hücre polaritesinin düzenlenmesinde rol

oynar.
• MAP’ların etkileşimi hücreye mikrotübüllein belli bölgelerde
kararlı hale gelmesine izin verir ve polarite belirlemede önemli bir
mekanizma sağlar.
• Buna en güzel örnek sinir hücrelerinde hücre gövdesinden dışarı
doğru uzayan iki farklı tipteki oluşumdur. ( dendrit ve akson)

Aksonlarda Tau proteini bulunmakta,

MAP-2 bulunmamaktadır.
Dendritlerde MAP-2 bulunmakta ,
Tau proteini bulunmamaktadır.
MİKROTÜBÜLLERİN YAPILANMASI 29

Sil ve Kamçı

Sentrozom
 30

• Hayvan hücrelerinde çoğu mikrotübül merkez interfazdaki

hücrelerde nükleusa komşu olarak yerleşmiş
sentrozomdan uzar. Bu nedenle sentrozom mikrotübül
organize edici merkez olarak görev alır.

• Mikrotübüllerin eksi
uçları sentrezoma
tutukludur.
• İnterfaz evresinde
mikrotübüller hücre
çevresine doğru uzar.
• Mitoz sırasında ise
ikilenen sentrozom
ayrılır ve mitotoik iğ
oluşur.
 31

Mikrotübüllerin Mitoz Sırasında Yeniden

Düzenlenmesi
 32

• Kinetekor mikrotübülleri
yoğunlaşmış olan
kromozomların kinetekor
kısmını tutunur ve uçlarında
kromozomal mikrotübüllere
bağlanır. İnterpolar
mikrotübüller birbirleriyle
hücrenin ortasında üst üste
çakışır ve yıldızsı mikrotübüller
hücre çevresinden dışarıya
doğru uzanır.

Kromozom Hareketleri
 33

• Mikrotübül motor proteinleri: Dinein ve kinesin I

• Dinein ve kinesin I
mikrotübüller
üzerinde sırasıyla
artı ve eksi uçlara
doğru zıt yönde
hareket ederler.
ARA FİLAMANLAR 34

• Ara filamanlar 10-12nm çapında, hücre ve dokulara mekanik

güç sağlayan ve hücresel süreçlerin konumlanması için iskelet
sistemi gören yapıdır. Hücre hareketinde rol üstlenmez.
• A.asit dizilerinde benzeerliklere göre 5 sınıfa ayrılırlar:
1. Tip I ve Tip II epitel hücrelerinden eksprese esilen iki
keratinden grubundan oluşmuştur.
2. Tip III fibroblast, düz kas hücreleri ve kan hücreleri gibi çeşitli
hücrelerde bulunan vimentin içerir.
3. Tip IV üç nöröfilaman (NF) proteini içerir.
4. Tip V ara filamanı nükleus bileşeni olan nükleer
lamininlerdir.
 35

• Ara filaman proteinleri merkezi α-sarmal çubuk proteinleri ne N-

ucu baş ve C-ucu kuyruk bölgeleri içermektedir.
• İkili yapı oluşturmak için birbiri etrafında kıvrılarak döner.
• Dörtlüler ise yan yana bağlanırlar.
 36

• Desmozom kaderinleri
(desmoglein ve
dezmokolin) bitişik
hücreleri, plakoglobin,
plakofilin ve dezmoplakin
aracılığıyla ara
filamanlara bağlar.
• Hemidesmozom
integrinler ekstraselüler
matriks plektin
aracılığıyla ara
filamanlara bağlar.
 EKSTRASELLÜLER MATRİKS 37

• Hayvan hücreleri hücre duvarlarıyla çevrili

olmamalarına karşın, dokulardaki hayvan
hücrelerinin çoğu, salgılanan hücreler arasındaki
boşlukları dolduran ve hücreler ile dokuları
birbirine bağlayan bir ekstraselüler matriks
içerisine gömülmüştür.
• Çok çeşitli tipte salgılanan proteinden ve
polisakkaridlerden oluşan ekstraselüler matriksin
birkaç çeşidi vardır.
• Üzerine epitel hücre tabakalarının yerleştiği,
önceleri taban zarlar olarak adlandırılan, ince,
levhamsı bazal lamina bir ekstraselüler matriks tipi
örneğidir.
MATRİKS YAPISAL PROTEİNLERİ 38

• Ekstraselüler matriksin matriksin en önemli yapısal proteini,

hayvan dokularında en bol bulunan tek protein olan kollajendir.
• Üç polipeptid zincirinin, halata benzer bir yapı oluşturmak üzere
birbirlerine sıkıca dolandığı üçlü sarmal yapılarıyla
karakterizedirler.
• X pozisyonunda sıklıkla prolin ve Y pozisyonunda da
hidroksiprolin yer alır çünkü halka yapıları nedeniyle bu amino
asitler polipeptid zincirlerinin sarmal düzenini sağlamlaştırırlar.
 39

• Kollajende bulunan lizin amino asitleri de genellikle

hidroksilizine çevrilir. Bu değiştirilmiş amino asitlerin hidroksil
gruplarının, polipeptid zincirleri arasında hidrojen bağı
oluşturarak, üçlü sarmalın dayanıklılığını
• artırdıkları düşünülmektedir.
• Hidroksiprolinin bitki duvarındaki bazı glikoproteinlerin
yapısında da sıklıkla görülmesine karşın, bu amino asitler diğer
proteinlerde nadiren bulunur.
 40

Çeşitli ekstraselüler matriks tiplerinde farklı rollere sahip 28 farklı

kollajen tipi vardır :
 41

• Kollojen molekülleri fibrilleri oluşturmak

üzere, düzenli bir dizilimle bir araya gelirler
ve kollajen fibrillerini oluşturur.
• Hücre içerisinde bu fibriller oluşmaz öncü
moleküller (prokollajen) halinde sentezlenir.
• Prokollajen salgılandıktan sonra kollajen
oluşturmak üzere kesilir, bu nedenle,
kollajenin fibriller halinde birleşmesi sadece
hücre dışında gerçekleşir.
• Kollajen moleküllerinin oluşturduğu fibriller,
lizin ve hidroksilizin moleküllerinin yan
zincirleri arasında kovalent çapraz
bağlantıların oluşmasıyla daha da güçlenir
ve kollajen lifleri oluşturur.
MATRİKS POLİSAKKARİTLERİ 42

• Ekstraselüler matriksin ipliksi yapılı proteinleri, tekrarlayan

disakkarid birimlerinden meydana gelen ve
glikozaminoglikanlar (GAG’lar) denilen polisakkaridlerden
oluşan jeller içerisine gömülmüştür.
 43

• Tüm diğer GAG’lar, ağırlıklarının

%95'ine kadar polisakkarit
bulundurabilen proteoglikanları
oluşturmak üzere, proteinlere
bağlanır.
• Proteoglikan, ekstraselüler matrikste
büyük kompleksler oluşturmak üzere
hiyalüronan ile ilişkiye girer.
• İyi tanımlanmış bir örnek, kıkırdağın
temel proteoglikanı olan agrekandır.
ADHEZYON PROTEİNLERİ 44

• Ekstraselüler matriks öğelerinden üçüncü grubu oluşturan

• adhezyon molekülleri, matriks bileşenlerinin birbirlerine ve
hücrelerin yüzeylerine tutunmasından sorumludur.
• Bu moleküllerin prototipi, bağ dokularının temel adhezyon
• molekülü olan fibronektindir.
• Fibronektin, her biri 2500 kadar amino asit içeren iki polipeptid
zincirinden oluşan bir dimerik glikoproteindir
• Fibronektin, hem kollajen hem de GAG’lar için bağlanma
bölgelerine sahip olduğundan bu matriks bileşenlerini birbirine
çapraz bağlar.
 45

• Bazal laminanın temel bileşenleri, bazal laminayı bir araya

getirmede temel düzenleyiciler olan, laminin ailesinden farklı
adhezyon molekülleridir.
• Lamininler çapraz ya da T-şeklinde α, ß, ve Ƴ alt birimlerinden
oluşan trimerler olup bunlar beş α, dort ß ve üç Ƴ geninin
ürünleridir.
• Farklı laminin trimerleri dokuya özgü dağılımlar gösterdiği için
laminin genlerindeki mutasyonların, bir tür kas distrofisini de
içeren çok sayıda insan kalıtsal hastalığının altında yatan
nedendir.
HÜCRE-MATRİKS ETKİLEŞİMLERİ 46

• Hücrelerin, ekstraselüler matrikse tutunmalarından sorumlu

başlıca hücre yüzey reseptorleri integrinlerdir.
• Integrinler, α ve ß ile simgelenen iki alt imden oluşan,
transmembran proteinler ailesidir.
• Çeşitli hücrelerin yüzeyindeki transmembran proteoglikanlar
da, ekstraselüler matriks bileşenlerine bağlanarak hücre-
matriks etkileşimlerini düzenler.
 47

Fokal Adhezyonların İntegrin İnaktivasyonundaki ve

Oluşumundaki Rolü
 48

Fokal Adhezyonların İntegrinlerin ekstraselüler matrikse

bağlanmasıyla oluşur. Stres lifleri ise çeşitli bağlantılar
aracılığıyla integrinlerin sitoplazmik bölgeleri ile bağlantı kurar.
Talin integrine ve vinküline bağlanır, hem talin hem vinkülin
aktine bağlanır. İntegrin alpha aktine bağlanır.
HÜCRE-HÜCRE ETKİLEŞİMLERİ 49

• Hücreler arasındaki doğrudan etkileşimler, hücre ile

ekstraselüler matriks arasındakiler gibi, çok hücreli canlıların
gelişimi ve fonksiyonları için son derece önemlidir.
• Kararlı hücre-hücre bağlantıları, hücrelerin doku içinde
düzenlenmesinde anahtar rol oynar.
• Örneğin; epitel hücre tabakalarının devamlılığı ve işlevleri için,
birkaç farklı tip kararlı hücre-hücre bağlantısı büyük önem taşır.
• Hücre adhezyonuna aracılık etmenin yanı sıra özelleşmiş
hücre bağlantıları hücreler arasında hızlı iletişim mekanizmaları
sağlar.
Adhezyon Bağlantıları 50

• Hücre-hücre adhezyonu seçici bir işlemdir yani, hücreler

sadece belirli tipteki diğer hücrelere tutunur.
• Hücre-hücre adhezyonu, hücre adhezyon molekülleri
denilen transmembran proteinler aracılığıyla gerçekleşir.
• Bu moleküller dört büyük gruba ayrılır:

1.selektinler,

2.integrinler,

3.immunglobulin (Ig)

4.Kadherinler
 51

• Selektinler, lökositler ile endotel hücreleri veya kan

trombositleri arasında geçici bağlantılara aracılık eder.
• En önemli görevlerinden biri, lökositlerin, dolaşımdan
enfeksiyonlu doku bölgesine göçü sırasında, lökositler ile
endotel hücreleri arasındaki etkileşimi başlatmasıdır.
 52

• Kadherinler, embriyonik hücreler arasındaki seçici

yapışmalarda, sinir sisteminde özel sinapsların oluşmasında rol
oynar ve dokularda hücreler arasında kalıcı bağlantıların
oluşumundan sorumlu temel proteinlerdir.
• Hücre davranışının denetiminde hücre-hücre etkileşimlerinin
önemine örnek olarak, E-kadherin kaybının, epitel hücre
kökenli kanserlerin gelişimine neden olmasından söz edilebilir.
• Hücre-hücre bağlantıları iki tiptir: adherens bağlantılar ve
dezmozomlar.
• Bu bağlantılarda, klasik ve dezmozomal kadherinler, sırasıyla,
aktin demetlerine ve ara filamanlara bağlanır ve bu bağlanma
sitozolik
• uçlarının ß-katenin veya desmoplakin ile etkileşimine dayanır.
 53

Adherens Bağlantı Dezmozomlar

SIKI BAĞLANTILAR 54

• Sıkı bağlantılar, epitel hücre tabakalarının sıvı

bölmeleri arasındaki engelleyici görevi için son
derece önemlidir
•Sıkı bağlantılarda okludin, klaudin ve
bağlantısal adhezyon molekülü (JAM) olmak
üzere üç ana transmembran proteini bulunur.
 55

Sıkı bağlantılar ekstraselüler boşluğa karşı etkin contalar olsa

da, yandaki hücreler arasında minimal yapıştırıcı güç sağlar ve
böylece bir bağlantısal kompleks içinde genellikle adherens
bağlantılar ve dezmozomlar ile ilişkilidir.
ARALIK BAĞLANTI 56

• Çok hücreli organizmalarda bulunan bireysel hücrelerin

eylemlerinin birbirine göre ayarlanması gerekir ve bu, bir
hücreden salınıp diğer hücre üzerinde etkili olan sinyal
molekülleri ile yerine getirilir.
• Ancak, örneğin karaciğer gibi tek bir dokunun içinde, hücreler
çoğunlukla, bitişik hücrelerin sitoplazmaları arasındaki
doğrudan bağlantılar sağlayan aralık bağlantılar ile birbirine
bağlıdır.
• Aralık bağlantıları, açıldığında iyonların ve küçük moleküllerin
(yaklaşık olarak 1000 daltondan az) komşu hücreler arasında
geçmesine olanak veren, plazma zarlarını kat eden kontrollü
kanallardır.
 57

• Sıkı bağlantılar, en az 21 farklı insan

proteinini kapsayan, konneksin
ailesinden transmembran proteinlerle
yapılmıştır.
• Bir hücrenin plazma zarındaki böyle bir
konneksin grubu, konnekson olarak
adlandırılır.
• Bu grup daha sonra bitişik bir hücrenin
konneksonu ile aynı hizaya gelerek, iki
sitoplazma arasında bir kanal oluşturur ve
konneksinlerin ekstraselüler kısımlarının
kapladığı alana uygun bir aralıkla ayrılır
böylece aralık bağlantı adı oluşur.
 PLAZMODESMATA 58

• Bitki hücreleri arasındaki

adhezyon transmembran
proteinlerle değil hücre
gerçekleşir.
• Bitki hücre duvarlarının sert
olması nedeniyle, bitki hücreleri
arasındaki kararlı bağlantılar,
hayvan hücrelerindeki
dezmozomlar ve adherens
bağlantılardaki gibi, hücre
iskeletleri arasında bağlantI
oluşumunu gerektirmez.
• Bitişik bitki hücreleri,
plazmodesmata (tekil,
plazmodesma) denilen
sitoplazma bağlantları
aracılığıyla birbirleriyle iletişim
kurar.
 59

• Düz endoplazmik retikulumun bir

uzantısı, iyonların ve küçük
moleküllerin hücreler arasında
serbestçe geçebildikleri bir
sitoplazma halkası bırakarak bu
kanaldan geçer.
• Ayrıca plazmodesmata,
transkripsiyon faktörleri ve
miRNA’lar gibi düzenleyici
moleküllerin hücreler arasında
doğrudan hareketine izin vererek
bitkilerdeki sinyal iletiminde önemli
bir rol oynar.
 60

TEŞEKKÜRLER