医学研究 科技论丛

胶囊产生交联反应的研究
文◎ 谈颖 夏鸣 刘春晖 许向阳（江苏先声药物研究有限公司 南京）

摘要：明胶胶囊在储存过程和一定的外 生，该物质作为稳定剂添加进玉米淀粉，但

界环境中会发生交联反应，从而导致溶出度 在一定的湿度条件下会降解产生氨和甲醛。

不合格。这一问题越来越受到重视。本文主 OFNER,C.M III等人还研究了甲醛浓度对

要综述了交联反应的机理并总结了防止交联 明胶囊壳溶出行为的影响，未经甲醛处理过

反应发生的主要方法。 和经20ppm、30ppm浓度处理过的明胶囊壳溶

关键词：胶囊；交联；机理；解决方法 出行为没有较大的差别。经120ppm、200ppm

溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂 浓度处理过的明胶囊壳在45min时，溶出仅分

或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速度和 别为15%、4%。

程度。在试验或储存中，胶囊有时会出现崩 另外，多羟基戊糖——纤维素的中间产

解或溶出迟缓现象，具体表现为胶囊壳内壁 物也会产生乙醛、糠醛，在40℃、75%RH的湿

出现一层薄膜，肿大、强韧不易破裂、水不 度条件下，放样2个月也发生交联反应造成明

溶。胶囊崩解时间延长，溶出速率下降甚至 胶囊壳的不破裂。

完全不溶，这已引起国内外制药界的关注。 还有一些报道过的易促进交联反应产生

研究认为，溶出迟缓主要是由囊壳材料—— 的物质包括：丙烯醛、戊二醛、甘油醛、葡
生反应。这个反应生成一个羟甲基氨基衍生
明胶产生交联反应所致。 萄糖、蔗糖、色素、过氧化氢、苯、磺酸、
物，脱水后生成含有一个阳离子的亚胺，后
1、交联反应的机理 甲苯磺酸。
者与另一分子的羟甲基氨基赖氨酸残基生成
明胶是一系列水溶性胶原蛋白衍生物 2.2对于易产生交联反应的药物，不宜开
二亚甲基醚，最后重排生成一个连接两个赖
的混合物。它是一种线性高分子聚合物，分 发成硬胶囊、软胶囊、糖包衣片等剂型
氨酸ε-氨基的亚甲基，从而形成交联。
子量15000至25000，由酰胺键连接各种氨基 如吉非贝齐、依托度酸、氯霉素、呋喃
1.3形成胺缩醛后发生交联反应
酸构成。组成的氨基酸包括:甘氨酸25.5%； 妥因、扑热息痛、地高辛、维生素、布洛芬
胺缩醛，即乙缩醛的氨基形式。胺缩醛
脯氨酸18.0%；羟脯氨酸14.1%；谷氨酸 等在放样过程中均出现溶出度显著下降的情
是通过阳离子亚胺中间体（同1.2中阳离子亚
11.4%；丙氨酸8.5%；精氨酸8.5%；天门冬氨 况。
胺的形成过程）与一个游离氨基反应生成。
酸6.6%；赖氨酸4.1%；亮氨酸3.2%；缬氨酸 2.3控制外界环境中温度、湿度、光照等
这一反应对周围的pH很敏感。
2.5%；苯丙氨酸2.2%；苏氨酸1.9%；异亮氨 因素的影响
综上，明胶交联反应可以发生在一根多
酸1.4%；蛋氨酸1.0%；组氨酸0.8%；酪氨酸 交联反应的发生受外界环境中温度、湿
肽链氨基酸残基间，也可以发生在两个相邻
0.5%；丝氨酸0.4%；胱氨酸0.1%；半胱氨酸 度、光线的影响。
多肽链氨基酸残基间。结果导致原始连接被
0.1%。交联反应的形成主要归因于有三个官 室温下交联反应较不易发生，长期储存
破坏，取而代之的是新形成的连接，从而具
能团的氨基酸，尤其是赖氨酸。一些报道提 于高温下的明胶分子中氨基酸残基易发生自
有不同孔隙率及孔结构。因此，溶出度发生
出组氨酸和精氨酸也参与交联反应的形成。 氧化而形成醛基,形成的醛基可以和周围明胶
了变化。
反应主要有三种机理。 分子上的氨基酸残基发生交联反应,使明胶分
2、防止产生交联反应的方法
1.1明胶中赖氨酸游离氨基酸残基间发生 子结构发生变化后,水溶性大幅下降。并且随
2.1制剂过程中，选择不易产生醛类物质
交联反应 着温度的升高，交联反应的程度越剧烈。
或不易促进交联反应发生的辅料和试剂
赖氨酸残基的氧化去氨基化，得到一 高湿条件的影响尤为重大，它可以催化
在制剂和产品放置过程中产生醛类物质
个末端的醛官能团，这个醛与相邻赖氨酸的 亚胺中间体的形成，催化辅料降解成促进交
是交联反应发生的一个重要原因。在制剂的
ε-氨基结合得到一个亚胺，然后经过一系列 联反应发生的降解产物，同时使氧气更容易
辅料中，增塑剂、防腐剂、脂肪、聚乙烯化
aldol（羟醛反应）类缩合反应得到含有吡啶 穿透明胶分子，从而加速对它的氧化作用。
合物比如：PEG、脂肪族醇类、脂肪族酚类、
环的交联产物。 紫外可见光与高温、高湿相互作用也促进了
聚乙烯甘油酯等均易产生醛类物质。相关方
1.2赖氨酸与外源的醛发生交联反应 交联反应的发生，和促进明胶的自氧化有
面最早报道是非离子表面活性剂吐温80，由
赖氨酸ε-氨基与外源的醛，比如处方中 关。
于分子中含有聚氧乙烯基，易发生氧化降
的杂质或处方与外界环境接触后生成的醛发
解，形成甲醛。甲醛还会由六亚甲基四胺产

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