Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12
Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn
thần và thuốc chống trầm cảm*
VAHAN A. LEWIS
Theo Viện Sức khỏe Tâm thần Quốc gia, 20% dân số mắc chứng rối loạn tâm
thần có thể chẩn đoán được trong đời.35 Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê
Rối loạn Tâm thần (DSM-IV) phân loại nhiều loại rối loạn tâm thần.10 Tâm
thần phân liệt, trong đó ảnh hưởng đến 0,5% đến 1% dân số, là rối loạn
tâm thần nghiêm trọng nhất và rối loạn tâm trạng (rối loạn cảm xúc) là
phổ biến nhất. Khoảng 10% đến 25% phụ nữ và 5% đến 12% nam giới có ít
nhất một giai đoạn trầm cảm nặng trong đời. Tâm thần phân liệt và rối
loạn cảm xúc là những rối loạn từng giai đoạn và tiến triển. Mặc dù việc
điều trị thích hợp có xu hướng cải thiện diễn biến của rối loạn nhưng
hiếm khi mang lại phương pháp chữa trị.
Thuốc trị liệu tâm lý đã đóng góp nhiều vào sự hiểu biết của chúng
ta về bệnh tâm thần và đã làm giảm số giường bệnh của bệnh nhân tâm thần
xuống còn 1/10 so với trước khi họ sử dụng. Liệu pháp dược lý đã cho
phép những cá nhân lẽ ra phải nhập viện lâu dài được hòa nhập nhiều hơn
với xã hội. Báo cáo của Tổng Y sĩ về sức khỏe tâm thần đã chỉ ra rằng
nhiều người có thể được hưởng lợi từ việc điều trị bằng thuốc hướng
tâm thần hơn số người đang được điều trị hiện nay.35 Trong thực hành
hàng ngày, nha sĩ có thể mong đợi điều trị cho những bệnh nhân đang dùng
thuốc trị liệu tâm lý để điều trị các chứng rối loạn tâm thần khác nhau.
Những tác nhân này có thể góp phần gây ra bệnh lý răng miệng hoặc trở
thành một yếu tố khi thực hiện chăm sóc nha khoa.17 Nhiều bệnh nhân đang
điều trị bệnh tâm thần cho biết sức khỏe răng miệng kém, nhưng không
phải tất cả là do phương pháp điều trị của họ; sức khỏe răng miệng kém
cũng liên quan đến tuổi già, chủng tộc, thất nghiệp hoặc căng thẳng tài
chính và hành vi hút thuốc.27
Hình ảnh não, sinh học phân tử và nghiên cứu di truyền hứa hẹn sẽ
cải thiện sự hiểu biết về rối loạn tâm thần.
Kết quả từ nghiên cứu này đã xác định được những thay đổi có thể liên
quan đến bệnh lý của những tình trạng này. Những phát hiện chính bao gồm
quan sát những thay đổi về di truyền, cấu trúc và chức năng trong bệnh
tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và trầm cảm. Sự mâu thuẫn giữa
các triệu chứng và dấu hiệu có thể quan sát được vẫn tồn tại, thách thức
sự hiểu biết và điều trị của chúng ta về các rối loạn tâm thần. Các
nghiên cứu hình ảnh não đã làm sáng tỏ sự thay đổi này. Hình ảnh học đã
cho thấy rằng sự khởi phát của bệnh tâm thần phân liệt có liên quan đến
tình trạng mất từng mảng vỏ não, sau đó tiến triển thành mất toàn bộ và
nghiêm trọng hơn.37 Các triệu chứng gặp ở một bệnh nhân cụ thể có thể
khác nhau tùy thuộc vào nơi quá trình bắt đầu và nó tiếp tục đến đâu. .
Đối với trẻ bị tâm thần phân liệt khởi phát sớm, sự mất tế bào được tìm
thấy ở hầu hết các vùng của vỏ não 5 năm sau khi chẩn đoán.52 Khó khăn
trong việc phân loại các bệnh này có thể dẫn đến kết quả điều trị không
nhất quán.
*Tác giả mong muốn ghi nhận Tiến sĩ Leslie Felpel vì những đóng góp trước
đây của ông cho chương này.
162
Các trạng thái tâm thần như tâm thần phân liệt được điều trị bằng
thuốc chống loạn thần, đôi khi còn được gọi là thuốc an thần kinh; trầm
cảm được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm và bệnh hưng cảm (và rối
loạn lưỡng cực) được điều trị bằng muối lithium và một số loại thuốc
chống co giật. Bệnh thần kinh (ví dụ như lo âu), là những rối loạn tâm
thần ít nghiêm trọng hơn, được điều trị bằng thuốc chống lo âu và được
thảo luận ở Chương 13. Thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu serotonin
có chọn lọc (SSRI) cũng có hiệu quả trong điều trị một số rối loạn lo
âu, bao gồm rối loạn ám ảnh cưỡng chế, hoảng loạn. rối loạn căng thẳng
sau chấn thương, rối loạn lo âu xã hội. Những loại thuốc này có thể
được gọi là thuốc chống lo âu tác dụng chậm vì tác dụng phát triển chậm
trong vài tuần. Thuốc kích thích giao cảm là phương pháp điều trị hiệu
quả cho chứng rối loạn tăng động/giảm chú ý và chứng ngủ rũ, và chúng
sẽ được thảo luận trong Chương 6. Các kết quả mới từ nghiên cứu hình
ảnh và vi mô gen cho thấy sự khác biệt và tương đồng giữa việc phân
loại rối loạn não. Ở mỗi bệnh nhân, có thể cần nhiều loại thuốc khác
nhau để điều trị các triệu chứng cụ thể. Do sự kỳ thị liên quan đến bệnh
tâm thần, rối loạn tâm thần (có thể dẫn đến nhận thức kém về bản thân)
hoặc tác dụng của thuốc hướng tâm thần, bệnh nhân có thể quên hoặc miễn
cưỡng thảo luận về chứng rối loạn của họ với nha sĩ hoặc cung cấp thông
tin đầy đủ. về việc điều trị của họ.56
CÁC BỆNH TÂM THẦN CHÍNH
Tâm thần phân liệt
Trong bệnh tâm thần phân liệt, khả năng hoạt động của bệnh nhân bị suy
giảm rõ rệt do rối loạn trong quá trình suy nghĩ. Những xáo trộn này làm
tăng khả năng xảy ra những hậu quả xã hội bất lợi, chẳng hạn như thất
nghiệp, nghèo đói, cô lập xã hội và tự tử.4
Bệnh nhân tâm thần phân liệt có các triệu chứng tích cực hoặc tiêu
cực, hoặc cả hai và rối loạn trí nhớ. Các triệu chứng tích cực bao gồm
ảo giác (nhận thức sai lầm), ảo tưởng (niềm tin sai lầm) và kích động.
Các triệu chứng tiêu cực bao gồm sự rút lui giữa các cá nhân, mất động
lực và cảm xúc phẳng lặng (phạm vi cảm xúc bị hạn chế). Các triệu chứng
tích cực phản ứng thuận lợi hơn với các thuốc chống loạn thần được
phát triển đầu tiên (thuốc chống loạn thần điển hình hoặc “cổ điển”),
trong khi các triệu chứng tiêu cực có mối tương quan tốt hơn với các
bất thường về cấu trúc có thể thấy được trong não và có thể phản ứng
nhanh hơn với các thuốc chống loạn thần “không điển hình” mới hơn.
thuốc (xem sau). Bệnh nhân tâm thần phân liệt cũng có những thay đổi tinh
vi trong việc lập kế hoạch tiến trình và trí nhớ, nhưng những thay đổi
này vẫn tiếp tục cản trở việc điều trị.
Cả nguyên nhân lẫn cơ chế bệnh sinh của bệnh tâm thần phân liệt
đều chưa được biết đến. Suy nghĩ hiện tại cho thấy rằng khuynh hướng
di truyền và chấn thương sớm (trong tử cung hoặc thời thơ ấu) có thể gây ra
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm 163

BẢNG 12-1

Tác dụng điều trị và tác dụng phụ liên quan đến một số thụ thể bị ràng buộc bởi các thuốc chống loạn thần
và chống trầm cảm thông thường

TIẾP NHẬN HOẶC TÁC DỤNG BẤT LỢI DO TẠM NGỪNG THỦ HOẶC

QUY TRÌNH TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA KHỐI CHẤT ĐẠM

Histamin (H1) An thần, giải lo âu, chống dị ứng Suy nhược thần kinh trung ương, hạ huyết áp, khô miệng, tăng cân
Muscarinic Giảm tác dụng phụ ngoại tháp Khô miệng, mờ mắt, nhịp xoang nhanh, táo bón, bí tiểu, rối loạn trí nhớ

Adrenoceptor
α1-adrenergic Rối loạn chức năng trí nhớ, hạ huyết áp tư thế (tư thế đứng), phản xạ
nhịp tim nhanh, đảo ngược epinephrine, chóng mặt, khô miệng, tăng cân, cương
dương vật
α2-adrenergic Ức chế cơ chế tự điều hòa tiền synap, tăng chủ nghĩa cương dương

CNS 5-HT và NE
Dopamin (D2) Cải thiện các dấu hiệu và triệu chứng tích Rối loạn vận động ngoại tháp, rối loạn chức năng tình dục, khô miệng,
cực của rối loạn tâm thần tăng cân
Tái hấp thu 5-HT Đảo ngược trầm cảm Rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng tình dục, tác dụng kích hoạt,
khô miệng
KHÔNG tái hấp thu Đảo ngược trầm cảm Khô miệng, bí tiểu, rối loạn cương dương, kích thích thần kinh trung ương,
lắc, lắc
Tái hấp thu Dopamine Tác dụng chống trầm cảm (?) Kích hoạt tâm thần vận động, rối loạn tâm thần, hành động gây co giật
(?), lệ thuộc

5-HT, 5-Hydroxytryptamine; CNS, hệ thống thần kinh trung ương; KHÔNG, norepinephrin.

giai đoạn thay đổi về phát triển thần kinh mà cuối cùng biểu hiện BẢNG 12-2
dưới dạng những khó khăn về hành vi sau này trong cuộc sống (thường
là ở tuổi trưởng thành sớm) và có thể được gây ra bởi một sự kiện Nhóm tế bào Dopaminergic và chúng
căng thẳng trong đời.35 Để căn bệnh tự biểu hiện, tác động của một Mối liên quan với tác dụng và tác dụng phụ
số yếu tố tích lũy có thể kết hợp để dẫn đến rối loạn lâm sàng.4 của thuốc chống loạn thần
Bằng chứng từ hình ảnh não cho thấy rằng các vùng não rộng có thể
mất khối lượng tế bào trong rối loạn này, cho thấy có vấn đề trong NHÓM TẾ BÀO MỐI QUAN HỆ/HÀNH ĐỘNG

việc điều hòa sự phát triển, sửa chữa hoặc cắt tỉa tế bào của não,
Mesolimbic và Được coi là mục tiêu điều trị chính của thuốc
thay vì rối loạn điều hòa một chất dẫn truyền thần kinh đơn lẻ. Các
mesocortical chống loạn thần
nghiên cứu về chip khảo sát di truyền cũng đã xác định được sự khác
Nigrostriatal Cần thiết cho chức năng vận động, liên quan đến
biệt về cấu trúc và chức năng tế bào thần kinh (ví dụ, các gen
tác dụng phụ về vận động của thuốc chống loạn thần
myelin hóa, gen miễn dịch thần kinh và ty thể) cho thấy nguyên nhân
Tuberoinfundibular Điều hòa nội tiết tố, đặc biệt là ức chế
thoái hóa thần kinh hơn là sự gián đoạn dẫn truyền cụ thể.31
tiết prolactin; được cho là làm
trung gian cho các tác dụng phụ như tiết
Giả thuyết Dopamine
nhiều sữa và vô sinh
“Giả thuyết dopamine” cổ điển về bệnh tâm thần phân liệt, cho thấy
Vùng kích hoạt Các thụ thể được cho là làm trung gian cho
bệnh tâm thần phân liệt là do sự hoạt động quá mức của các con
thụ thể hóa học tác dụng chống nôn của thuốc chống dopaminergic
đường dẫn truyền dopamine ở trung tâm, đã trở thành chủ đề nổi bật
kể từ đầu những năm 1960. Hầu hết các thuốc chống loạn thần đều là
Hành tủy- Có thể làm trung gian tác dụng
chất đối kháng dopamine trong các điều kiện thí nghiệm khác nhau và
quanh não thất của thuốc kháng dopaminergic đối với sự thèm ăn
các chất giải phóng dopamine (ví dụ amphetamine) có thể gây ra trạng
thái loạn thần cấp tính tương tự như bệnh tâm thần phân liệt. Mất
cân bằng giữa ức chế vỏ não và kích thích qua trung gian dopamine
có thể thúc đẩy suy nghĩ rối loạn. Giả thuyết này không giải thích
được tại sao tác dụng điều trị của thuốc chống loạn thần phải mất
vài tuần mới phát triển, mặc dù sự phong tỏa dopamine được biết là Tuy nhiên, có lý khi cho rằng các rối loạn vận động giống bệnh
xảy ra trong vòng vài giờ; tại sao một số bệnh nhân tâm thần phân Parkinson, vốn là tác dụng phụ thường gặp của thuốc chống loạn
liệt lại kháng thuốc chống loạn thần; và tại sao một số loại thuốc thần, là kết quả của việc phong tỏa dẫn truyền dopamine ở hạch nền
ảnh hưởng đến chất dẫn truyền thần kinh ngoài dopamine lại có thể (Bảng 12-1). Năm nhóm tế bào dopaminergic được coi là quan trọng
có hoạt tính chống loạn thần. đối với tác dụng điều trị của thuốc chống loạn thần hoặc tác dụng
Vai trò của dopamine trong bệnh tâm thần phân liệt đã trở nên phụ của thuốc chống loạn thần. Bảng 12-2 tóm tắt các nhóm tế bào
phức tạp hơn do việc xác định và nhân bản một số phân nhóm thụ thể dopamine này và mối quan hệ được đề xuất của chúng với hoạt động.
dopamine và phát hiện ra rằng các chất hóa học thần kinh khác, độc
lập hoặc bằng cách điều chỉnh dopamine, có thể tham gia vào quá
trình bệnh. Sự phân bố Dopamine rất rộng rãi và góp phần vào hoạt Các chất dẫn truyền thần kinh khác

động ở hạch nền, vỏ não, hồi hải mã, hạch hạnh nhân, đồi thị và
tiểu não. Các con đường thần kinh dopaminergic tăng hoạt động đưa
ra một cơ chế đơn giản và hấp dẫn để giải thích bệnh tâm thần phân
liệt, nhưng đây là lời giải thích không đầy đủ về căn bệnh này. Nó
là
Các chất dẫn truyền thần kinh khác có liên quan đến hành vi loạn
thần và được quan tâm liên quan đến nguyên nhân gây ra các triệu
chứng loạn thần. Rối loạn tâm thần do phencyclidine được đề xuất
là một mô hình thậm chí còn tốt hơn cho bệnh tâm thần phân liệt so
với giả thuyết dopamine. Tác dụng chủ yếu của phencyclidine là
Machine Translated by Google
164 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
được cho là phong tỏa N-methyl-d-aspartate (NMDA)–
loại thụ thể glutamate (glutamatergic). Các thụ thể NMDA là các thụ thể
đa giác, bao gồm glutamate, glycine và polyamines. Việc kích thích NMDA
bằng glutamate có thể gây ra vấn đề về mặt điều trị. Tuy nhiên, gần đây
có mối quan tâm nhiều hơn đến việc phong tỏa chất vận chuyển glycine
như một giải pháp thay thế gián tiếp khả thi cho việc sử dụng chất chủ
vận thụ thể glutamate để điều trị bệnh tâm thần phân liệt.30 Các chất
gây ảo giác axit lysergic diethylamide và mescaline có thể gây ra ảo
giác và ảo tưởng và được cho là gây ra hành động của chúng thông qua
việc phong tỏa chất vận chuyển glycine. Các thụ thể 5-hydroxytryptamine
loại 2 (5-HT2) .2 Thuốc kháng cholin, cannabinoids và chất chủ vận thụ
thể sigma là những loại thuốc khác có thể gây ra phản ứng giống rối loạn
tâm thần.
Thay đổi giải phẫu
Các kỹ thuật hình ảnh não hiện đại đã xác định được nhiều thay đổi về
thể tích hoặc chức năng trong não ở bệnh nhân rối loạn tâm thần. Sự chú
ý đặc biệt tập trung vào các vùng của vỏ não liên kết (ví dụ, vùng trán,
vùng đỉnh, vùng thái dương) hoặc các bó sợi kết nối vỏ não liên kết.
Tuy nhiên, bằng chứng hình ảnh gần đây hơn cho thấy đây không phải là
những vùng duy nhất của não liên quan. Vỏ não cảm giác, vận động, thị
giác, thính giác và khứu giác có thể liên quan. Các vòng Corticostriato-
thalamic có thể liên quan do chúng có mối liên hệ mật thiết với vỏ não.
Các vòng này tạo ra nhiều kết nối với các cấu trúc hệ viền, chẳng hạn
như hạch hạnh nhân, vùng hip-pocampus, nhân accumbens và hạch nền, được
kết nối với đồi thị và quay trở lại vỏ não. Những khu vực tương tự này
có liên quan đến quá trình tâm trạng và suy nghĩ. Mỏ Dopa có thể hoạt
động như một chất điều chỉnh hoặc điều biến chức năng trong nhiều cấu
trúc này. Nếu rối loạn chức năng của hệ thống dopaminergic xảy ra, có
thể dự đoán rằng những thay đổi trong tâm trạng, tính cách và quá trình
suy nghĩ sẽ xảy ra sau đó.
Tính dễ bị tổn thương về mặt di truyền và phát triển
Có bằng chứng cho thấy khuynh hướng di truyền đối với bệnh tâm thần
phân liệt. Nếu cả cha lẫn mẹ đều bị tâm thần phân liệt thì 46% trẻ em có
khả năng bị tâm thần phân liệt và nếu cha hoặc mẹ bị tâm thần phân liệt
thì 18% trẻ em có biểu hiện rối loạn so với 1% dân số nói chung. Khả
năng xảy ra những căng thẳng sớm (trong tử cung hoặc thời thơ ấu) như
nhiễm trùng, tiếp xúc với các yếu tố độc hại, sinh con vào mùa đông, đói
khát, di cư hoặc phóng xạ có liên quan đến việc tăng khả năng dễ mắc
bệnh.
Rối loạn cảm xúc
Các bệnh tình cảm được biểu hiện bằng sự rối loạn điều hòa tâm trạng. Có
nhiều loại rối loạn cảm xúc được phân loại trong DSM-IV, nhưng với mục
đích của cuộc thảo luận này, chỉ cần xem xét trầm cảm và hưng cảm là đủ.
Hầu hết các cá nhân đều bị trầm cảm phản ứng hoặc thứ phát với cảm giác
buồn bã hoặc đau buồn liên quan đến mất mát cá nhân.10 Trong hoàn cảnh
bình thường, những phản ứng như vậy có liên quan đến những nguyên nhân
cụ thể, không làm mất khả năng và thường tồn tại trong thời gian ngắn (1
đến 2 tuần).
Ngược lại, đối với bệnh nhân tâm thần, trầm cảm là một chứng rối loạn
nghiêm trọng, gây tàn phế, đặc trưng bởi tính ẩn dật và không thể nói
được bằng lời, có thể kéo dài trong thời gian dài (2 đến 5 tuần).
Bệnh nhân buồn nhất trong ngày; đạt được ít niềm vui từ các hoạt động;
và có thể có các dấu hiệu khác, chẳng hạn như sụt cân, cáu kỉnh, mất
ngủ, cảm giác tội lỗi, kích động hoặc khó tập trung.10
Hậu quả nghiêm trọng của trầm cảm là tăng nguy cơ tự sát. Trầm cảm
cũng là một yếu tố nguy cơ hoặc đi kèm với các bệnh khác, chẳng hạn như
rối loạn giấc ngủ, thay đổi cân nặng, rối loạn tình dục, rối loạn đau
đớn, rối loạn lo âu (và các cơn hoảng loạn), lạm dụng ma túy, rối loạn
tâm thần, nhồi máu cơ tim và bệnh động mạch vành. Loại trầm cảm này
được gọi là rối loạn trầm cảm nguyên phát, nội sinh, đơn cực hoặc chủ
yếu. Một biến thể của trầm cảm là chứng rối loạn cảm xúc theo mùa, được
kích hoạt
bởi sự thay đổi theo mùa và có thể đáp ứng với điều trị bằng ánh sáng
cường độ cao.10
Trầm cảm đơn cực có xu hướng phổ biến hơn ở phụ nữ nhưng nguy cơ
tự tử cao nhất ở nam giới lớn tuổi. Các yếu tố gây trầm cảm ở phụ nữ và
nam giới có sự tương đồng nhau, nhưng phụ nữ có xu hướng bị ảnh hưởng
mạnh mẽ hơn bởi các yếu tố cá nhân, trong khi nam giới có xu hướng bị
ảnh hưởng nhiều hơn bởi mất việc làm hoặc các vấn đề pháp lý. Ở phụ nữ,
các yếu tố như mối quan hệ không tốt với cha mẹ, kết hôn sớm, học vấn
không đầy đủ, ly hôn và khó khăn tài chính có thể góp phần gây ra các sự
kiện căng thẳng lặp đi lặp lại trong cuộc sống (chu kỳ nghịch cảnh). Tỷ
lệ rối loạn tâm trạng ở phụ nữ cao nhất vào thời điểm trong đời khi xảy
ra sự thay đổi nội tiết tố buồng trứng. Tỷ lệ trầm cảm cao hơn có thể
xảy ra khi bắt đầu kinh nguyệt, sau khi sinh con và trong thời kỳ tiền
mãn kinh. Trầm cảm có thể dễ xảy ra hơn trong thời gian mà progesterone
chiếm ưu thế trong chu kỳ kinh nguyệt. Estrogen có xu hướng chống trầm
cảm và tạo điều kiện thuận lợi cho việc sửa chữa tế bào thần kinh. Nguy
cơ di truyền là rõ ràng đối với chứng rối loạn tâm trạng nhưng cho đến
nay vẫn chưa được hiểu rõ ràng. Tỷ lệ phù hợp đối với rối loạn tâm
trạng là 46% ở các cặp song sinh đơn nhân và 20% đối với các cặp song
sinh bị chóng mặt.
Bệnh nhân hưng cảm biểu hiện một giai đoạn rõ rệt với tâm trạng
tăng cao, căng thẳng hoặc cáu kỉnh bất thường, đôi khi phải nhập viện.
Ba hoặc nhiều triệu chứng sau đây cũng gợi ý một giai đoạn hưng cảm: (1)
lòng tự trọng tăng cao, (2) giảm nhu cầu ngủ, (3) nói nhiều, (4) ý
tưởng bay bổng, (5) mất tập trung, (6) tăng hoạt động hướng tới mục
tiêu và (7) quan tâm quá mức đến niềm vui.
Những người hưng cảm cũng có thể có những giai đoạn trầm cảm nặng
xen kẽ nhau, trong trường hợp đó rối loạn có thể được gọi là bệnh lưỡng
cực (hưng cảm-trầm cảm). Giai đoạn đầu của bệnh tâm thần thường là trầm
cảm, rối loạn giấc ngủ hoặc lo âu, nhưng bệnh tâm lý sau đó tiến triển
thành các giai đoạn hưng cảm.11 Tỷ lệ mắc chứng rối loạn lưỡng cực có
thể là 5% dân số và 45% bệnh nhân sức khỏe tâm thần cộng đồng.3 Ba dạng
bệnh lý tâm thần rối loạn lưỡng cực đã được phân biệt. Lưỡng cực I bao
gồm các chu kỳ hưng cảm và trầm cảm.
Lưỡng cực II bao gồm các chu kỳ hưng cảm nhẹ và trầm cảm. Chứng hưng
cảm nhẹ là một dạng hưng cảm ít nghiêm trọng hơn và không có đặc điểm
tâm thần (ví dụ ảo giác). Lưỡng cực III là chứng hưng cảm liên quan đến
việc sử dụng thuốc chống trầm cảm. Bệnh nhân lưỡng cực II hiếm khi
chuyển sang lưỡng cực I, và bệnh nhân rối loạn lưỡng cực II có thể có
nguy cơ tự tử cao nhất.
Người ta rất quan tâm đến việc xác định các quá trình cơ bản của
não có thể giúp giải thích chứng trầm cảm và rối loạn lưỡng cực. Tuy
nhiên, sự không đồng nhất trong biểu hiện và nguyên nhân của trầm cảm đã
khiến quá trình này trở nên khó khăn. Như được thể hiện bằng hình ảnh,
những thay đổi về cấu trúc não trong bệnh trầm cảm bao gồm những thay
đổi ở vỏ não trước trán, vành49, thùy não và thùy thái dương. Hồi hải
mã và hạch hạnh nhân cũng có liên quan.36 Lưu lượng máu não và việc sử
dụng glucose ở mô có mối tương quan kém với trầm cảm ở các vùng rộng
của vỏ não, trái ngược với trường hợp đối với các đối tượng lưỡng cực
hoặc bình thường.12 Dựa trên các kết quả hình ảnh này, nó không chắc
rằng trầm cảm là do sự thay đổi của một chất dẫn truyền thần kinh.
Nghịch lý thay, kết quả khảo sát gen cho thấy rối loạn lưỡng cực tương
tự như bệnh tâm thần phân liệt vì cả hai đều được coi là rối loạn
thoái hóa,49 trong khi rối loạn trầm cảm nặng có thể liên quan đến một
nguyên nhân cụ thể hơn—mất cân bằng axit glutamate/γ-aminobutyric.
Các yếu tố môi trường và di truyền có vai trò trong sự trầm cảm
kết tủa. Các yếu tố môi trường (căng thẳng) có thể đóng vai trò là tác
nhân gây ra các giai đoạn trầm cảm bằng cách thay đổi sự giải phóng min-
eralocorticoid và glucocorticoid, mà trong một số điều kiện có thể dẫn
đến tổn thương não. Các giai đoạn trầm cảm có xu hướng làm tăng khả
năng xảy ra các giai đoạn trầm cảm tiếp theo, một hiện tượng được gọi
là châm ngòi. Những cá nhân cũng có khuynh hướng di truyền mắc chứng
trầm cảm sẽ hành động như thể họ đã “được nhen nhóm sẵn”. Các giai đoạn
trầm cảm của họ ít liên quan hơn
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm
S S
N C
R2
R1 R1
Hạt nhân phenothiazine Hạt nhân Thioxanthene
HÌNH 12-1 Công thức cấu trúc của thuốc chống loạn thần tiêu biểu.
đến các nguyên nhân gây căng thẳng, nghiêm trọng hơn và thường gặp hơn
ở những bệnh nhân trẻ tuổi. Trầm cảm khởi phát muộn ít liên quan đến di
truyền hoặc căng thẳng và có thể liên quan đến tổn thương chất trắng và
chất xám dưới vỏ não do các tình trạng bệnh như xơ cứng động mạch hoặc
bệnh Parkinson.
Mặc dù rối loạn lưỡng cực có chung một số đặc điểm với trầm cảm
đơn cực, nhưng có một số điểm khác biệt: cách điều trị trầm cảm lưỡng
cực và trầm cảm đơn cực khác nhau, rối loạn lưỡng cực có sự liên quan
di truyền mạnh hơn và rối loạn lưỡng cực được cho là liên quan đến
những thay đổi cấu trúc não có thể quan sát được khác nhau. Hiện nay,
việc điều trị chủ yếu nhắm vào giai đoạn hưng cảm, giai đoạn này được
điều trị bằng muối lithium và thuốc chống co giật. Ngoài ra, các tác
nhân này có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh và có thể làm giảm mức độ
thay đổi cấu trúc não xảy ra trong bệnh lưỡng cực.
Giả thuyết monoamin
Như trong trường hợp tâm thần phân liệt, nhiều lý thuyết khác nhau đã
được đưa ra để giải thích nguyên nhân gây ra rối loạn cảm xúc, trong đó
tập trung chú ý vào các chất dẫn truyền thần kinh giả định. Giả thuyết
monoamine cổ điển (còn gọi là giả thuyết amin sinh học hoặc đơn giản là
giả thuyết amin) về rối loạn cảm xúc cho rằng trầm cảm là kết quả của sự
thiếu hụt norepi-nephrine (NE), 5-HT hoặc cả hai ở vị trí khớp thần kinh
trung tâm.
Mặc dù có rất ít bằng chứng chứng minh trực tiếp giả thuyết này, nhưng
nó được hỗ trợ gián tiếp bởi thực tế là hầu hết các thuốc chống trầm cảm
đều làm tăng nồng độ trong khớp thần kinh của một hoặc nhiều monoamines,
bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu monoamine vào đầu dây thần kinh trước
synap hoặc bằng cách ngăn chặn quá trình dị hóa của nó bằng cách enzyme
monoamine oxidase (MAO) ở đầu dây thần kinh sau khi tái hấp thu.
Mặc dù những phát hiện này phù hợp với giả thuyết mono-amine về rối
loạn cảm xúc, nhưng vẫn có một số điểm khác biệt. Một trong những phát
hiện khó phù hợp nhất với giả thuyết monoamine là sự phong tỏa tái hấp
thu amin của thuốc chống trầm cảm và chuyển hóa amin của thuốc ức chế
MAO có thể được thể hiện gần như ngay lập tức sau khi dùng thuốc, nhưng
hiệu quả điều trị đầy đủ không được quan sát cho đến khi dùng thuốc.
liên tục trong nhiều tuần. Ngoài ra, một số thuốc chống trầm cảm, chẳng
hạn như mirtazapine, không có tác dụng đáng kể đến tái hấp thu monoamine
hoặc hoạt động ức chế MAO.
Vì những phát hiện này và những phát hiện khác, người ta đã nghiên
cứu những khả năng mới để giải thích tác dụng của thuốc chống trầm cảm.
Sự chú ý đang tập trung vào các cơ chế cấu trúc trước khớp thần kinh
và sau khớp thần kinh khi có bằng chứng cho thấy các chất ức chế tái
hấp thu, thuốc ức chế MAO, thuốc chống trầm cảm không điển hình và thậm
chí cả liệu pháp điện giật đều tạo ra những thay đổi nhất quán về mật độ
tương đối hoặc độ nhạy của một số quá trình thụ thể nhất định.
Giả thuyết monoamine cổ điển quá hạn chế và cần được sửa đổi cho phù hợp
với kết quả nghiên cứu mới. Thay đổi hóa sinh của 5-HT, NE, dopamine,
acetylcholine, gluta-mate, g-aminobutyric acid (GABA), orexin, histamine,
dopa-mine, yếu tố giải phóng corticotropin và corticosteroid, hormone
buồng trứng, chất P và omega- 3 axit béo đã được chứng minh. Trầm cảm
cũng có thể liên quan đến các thành phần thoái hóa thần kinh, nhưng
những thành phần này vẫn chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng.
165
Ồ
R1 COCH2CH2CH2 N
R2
R2
Hạt nhân butyrophenone
Lịch sử phát triển của thuốc chống loạn
thần và thuốc chống trầm cảm
Hầu hết các đặc tính trị liệu tâm lý của thuốc hướng thần đều được phát
hiện một cách tình cờ. Năm 1950, trong khi cố gắng phát triển các chất
kháng histamine, Phòng thí nghiệm Rhône-Pauline ở Pháp đã tổng hợp được
phenothiazine chlorproma-zine (Hình 12-1). Đặc tính an thần kinh bất
thường của chlorpromazine đã được ghi nhận và loại thuốc này được sử
dụng để điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt vào năm 1952. Việc phát
hiện ra chlorproma-zine và các phenothiazin khác đã giúp điều trị rối
loạn tâm thần ngoại trú cho bệnh nhân.
Một đặc điểm của nhiều loại thuốc chống loạn thần là sự can thiệp
vào nhiều hệ thống dẫn truyền thần kinh. Ngoài việc ngăn chặn các thụ
thể dopaminergic, nhiều loại có thể chặn các thụ thể α-adrenergic và
serotonergic và làm thay đổi chức năng của tế bào. Những loại thuốc này
có nhiều tác dụng phụ có thể liên quan đến hoạt động của nhiều thụ thể
(xem Bảng 12-1). Giai đoạn phát triển tiếp theo tập trung vào các loại
thuốc có khả năng gắn kết chọn lọc với thụ thể thuốc. Trong trường hợp
thuốc chống loạn thần, tác dụng ở nhiều loại thụ thể có thể mang lại lợi
ích điều trị. Thách thức hiện tại là xác định sự kết hợp hành động nào
là có lợi nhất.
Đặc tính chống trầm cảm của thuốc ức chế MAO được phát hiện khi
người ta quan sát thấy isoniazid, một loại thuốc chống bệnh lao, tạo ra
trạng thái hưng phấn ở bệnh nhân và được phát hiện là một chất ức chế
MAO. Có hai dạng MAO: MAO-A hiện diện trong các tế bào thần kinh chứa
catecholamine và MAO-B được tìm thấy trong các tế bào thần kinh và tế
bào hình sao chứa 5-HT. Thuốc ức chế MAO chống trầm cảm có chọn lọc sẽ
ức chế dạng MAO-A.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA) được tổng hợp nhằm cố gắng tạo
ra các thuốc chống loạn thần đặc hiệu hơn (lưu ý trong Hình 12-1 và
12-5 về sự giống nhau về mặt hóa học của TCA và phenothiazine). Tuy
nhiên, người ta đã sớm nhận ra rằng imipramine, một TCA nguyên mẫu, có
lợi trong điều trị trầm cảm hơn là điều trị tâm thần phân liệt. TCA là
trụ cột để điều trị trầm cảm trong nhiều năm. Tuy nhiên, việc sử dụng
chúng bị hạn chế do có nhiều tác dụng phụ do hoạt động của chúng trên
nhiều vị trí thụ thể không điều trị. Những nỗ lực phát triển các tác
nhân tốt hơn đã được đền đáp bằng một nhóm thuốc mới hơn, SSRI, với ít
tác dụng phụ hơn TCA và ít tương tác thuốc hơn thuốc ức chế MAO.
Những loại thuốc này đã cách mạng hóa việc sử dụng thuốc chống trầm cảm.
Sau đó, các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin và NE cũng như
các chất ức chế tái hấp thu NE có chọn lọc đã được phát triển.26
John's wort là một phương thuốc thực vật có lịch sử sử dụng lâu
dài để điều trị chứng trầm cảm. Hiện nay người ta cho rằng nguyên tắc
hoạt động là hợp chất hyperforin (thay vì hypericin như người ta vẫn
tin).9 Nó được đặc trưng như một siêu yếu—
chất ức chế tái hấp thu có tác dụng lên tái hấp thu NE, serotonin,
dopamine, glycine, GABA và glutamate.
Mặc dù các đặc tính tâm sinh lý của muối lithium đã được ghi nhận
vào năm 1949, nhưng lithium cacbonat vẫn chưa được phát triển và công
nhận rộng rãi như một phương pháp điều trị hiệu quả bệnh hưng trầm
cảm cho đến năm 1970. Nhiều nghiên cứu gần đây đã tập trung vào vai trò
bảo vệ thần kinh có thể có của muối lithium. Việc chống
Machine Translated by Google
166 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể

Thuốc chống co giật carbamazepine và axit valproic đã được nghiên cứu các enzyme liên quan đến sự thay đổi sự điều hòa của một số gen nhất định trong

để điều trị chứng hưng cảm (rối loạn lưỡng cực) vào đầu những năm 1980,
và kể từ thời điểm đó việc sử dụng chúng cũng như các loại thuốc chống
co giật khác ngày càng gia tăng. Khi được sử dụng cho mục đích này, những
loại thuốc này được gọi là thuốc ổn định tâm trạng.
Nhiều phương pháp điều trị bổ trợ đang được đánh giá để sử dụng
cho các phân nhóm bệnh nhân trầm cảm. Một số tác nhân được sử dụng bao
gồm thuốc ức chế glucocorticoid, estrogen, tuyến giáp, lithium, thuốc
chống co giật, chất kích thích (ví dụ modafinil), yohim-bine, sildenafil,
bupropion, pramipexole, buspirone và thuốc chống loạn thần.
bệnh tâm thần phân liệt.31
Mối quan hệ hóa học và cấu trúc-hoạt động
Trong số một số nhóm thuốc chống loạn thần, một số có liên quan chặt chẽ
về mặt cấu trúc, một số khác có chung sự giống nhau về mặt hóa học và
một số khác dường như không liên quan về mặt hóa học. Thuật ngữ thuốc
chống loạn thần điển hình được sử dụng cho các loại thuốc cải thiện các
triệu chứng dương tính chủ yếu, trong khi thuốc loạn thần không điển
hình được sử dụng cho các thuốc gây ra ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn
hoặc cải thiện các triệu chứng tích cực và tiêu cực.

THUỐC GIẢI QUYẾT
Các loại thuốc chính có hiệu quả trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt
là thuốc đối kháng thụ thể dopaminergic. Năm thụ thể dopamine (D1 đến D5)
đã được nhân bản. Một số thụ thể này biểu hiện các biến thể cực dài hoặc
ngắn. Khả năng mỗi thụ thể này có thể đảm nhận một chức năng sinh lý khác
nhau minh họa cho sự phức tạp của hệ thống dopaminergic. D1 và D5 có tác
dụng tương tự và thường làm tăng quá trình tổng hợp 3′,5′-adenosine
monophosphate theo chu kỳ, trong khi D2, D3 và D4 được cho là làm giảm
quá trình tổng hợp 3′,5′-adenosine monophosphate theo chu kỳ. Hiện nay
mối quan tâm tập trung vào tính đặc hiệu và ái lực tương đối của các
thuốc chống loạn thần đối với từng thụ thể dopamin. Các thuốc chống loạn
thần điển hình cũ hơn (ví dụ phenothiazines) và các thuốc không điển hình
(ví dụ clozapine) là chất đối kháng dopamine. Hiệu lực lâm sàng của
thuốc chống loạn thần liên quan chặt chẽ nhất đến việc ngăn chặn thụ thể
D2 (Bảng 12-3). Ái lực của clozapine với D1 và D4
Tuy nhiên, các thụ thể so với D2 lớn hơn tương ứng so với các tác nhân
cũ. Trong các mẫu não sau khi chết của bệnh nhân tâm thần phân liệt, có
sự gia tăng số lượng thụ thể D2 nhưng không có sự gia tăng số lượng thụ
thể D1 .
Aripiprazole hoạt động theo một cơ chế độc đáo: nó là chất chủ vận
dopamine một phần, tạo ra tác dụng hạn chế của dopamine nhưng ngăn chặn
sự kích thích bổ sung của dopamine nội sinh.
Thuốc này đã được báo cáo là gây ra ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn thuốc
đối kháng dopamine.
Mặc dù có rất ít nghi ngờ rằng dopamine có liên quan đến bệnh tâm
thần phân liệt, nhưng các hệ thống dẫn truyền thần kinh khác cũng có thể
đóng một vai trò quan trọng trong căn bệnh này. Ngoài dopamine, các chất
dẫn truyền thần kinh như 5-HT, glutamate, NE, glycine và GABA cũng có
liên quan đến bệnh tâm thần phân liệt, cho thấy rằng đây là một căn bệnh
rất phức tạp và nhiều mặt và có nhiều cơ chế có thể liên quan đến quá
trình bệnh.2
Phân tích microarray chip gen sơ bộ đã cho thấy những thay đổi trong
truyền tín hiệu, phiên mã và trao đổi chất
Phenothiazine và thioxanthenes
Cấu trúc vòng cơ bản của phenothiazin được minh họa trong Hình 12-1. Các
chất thay thế ở R1 chia thuốc chống loạn thần phenothiazine thành ba
nhóm chính. Một nhóm, đại diện bởi chlorpromazine, có chuỗi béo ở C1. Các
hợp chất như chlorpromazine có ba nguyên tử cacbon trong chuỗi liên kết
với một amin (–CH2–CH2–CH2–N(CH3)2) có đặc tính chống loạn thần, trong khi
các hợp chất chỉ có hai nguyên tử cacbon, chẳng hạn như promethazine,
thường có đặc tính chống dị ứng hoặc chống loạn thần nhiều hơn. có bản
chất kháng cholin-ergic và có ít tác dụng chống loạn thần. Nhóm thứ hai,
đại diện là thioridazine, có vòng piperidine ở R1
gắn vào chuỗi cacbon. Các phenothiazine này thường ít gây buồn ngủ hơn
các chất béo nhưng có tác dụng an thần nhiều hơn nhóm tiếp theo. Nhóm
thứ ba, đại diện bởi prochlorpera-zine, chứa vòng piperazine trên chuỗi
carbon tại R1.
Thuốc trong nhóm này là thuốc chống loạn thần mạnh nhất trong ba loại
nhưng cũng có nhiều khả năng gây ra tác dụng phụ ngoại tháp nhất. Những
thay đổi nhỏ trong cấu trúc của các phân tử này có thể làm tăng hoặc loại
bỏ hoạt động chống loạn thần. Thuốc chống loạn thần thioxanthene, đại
diện là thiothixene, có liên quan chặt chẽ với phenothiazines và được
hình thành khi nitơ của vòng trung tâm được thay thế bằng nguyên tử
carbon.
Butyrophenone
Thuốc chống loạn thần butyrophenone không có liên quan về mặt hóa học với
phenothiazines, nhưng có chứa một hạt nhân liên quan đến hóa học lập thể
(xem Hình 12-1). Thuốc chống loạn thần butyrophenone duy nhất có sẵn ở
Hoa Kỳ là haloperidol. Droperi-dol, một butyrophenone khác, được bán
trên thị trường dưới dạng thuốc chống loạn thần ở một số nước, nhưng
đôi khi được sử dụng ở Hoa Kỳ chủ yếu để giảm buồn nôn và nôn liên quan
đến gây mê và phẫu thuật. Kết hợp với thuốc phiện fentanyl, nó cũng được
sử dụng để đạt được tác dụng an thần sâu (xem Chương 48).
Dihydroindolone
Cấu trúc của molindone được thể hiện trong Hình 12-2. Hợp chất này không
có cấu trúc liên quan đến phenothiazines,

BẢNG 12-3

So sánh ái lực đối kháng thụ thể tương đối của thuốc chống loạn thần điển hình và không điển hình

THUỐC ĐẶT HÀNG HỢP TÁC

Clorpromazin α1 5-HT2 > D2 > D1 > M > A'2

Haloperidol ≥ sigma = D2 > D1 = D4 a1 > 5-HT2

clozapin M > 5-HT2,6,7 = H1 = a1 = a2 = D4 > D1

Olanzapin 5-HT2 > M1 > a1 = D2 = H1 > D1

Risperidone 5-HT2A > D2 = a1 = α2 >> M

quetiapin a1 = H1 = D2 = 5-HT2 > D1

Ziprasidone 5-HT2A = 5-HT1A (chất chủ vận) > D2 > a1 > H1

Aripiprazol D2 (chất chủ vận từng phần) > 5-HT1A (chất chủ vận từng phần) > 5-HT2A >> 5-HT2C > D4 > a1 > H1

Ái lực tương đối với thụ thể D2 được hiển thị. Liên kết với các thụ thể khác cũng đã được báo cáo đối với một số loại thuốc khác. Thụ thể D2 được in đậm để
nhấn mạnh.
5-HT D,
, 5-Hydroxytryptamine; α, α-adrenergic; dopaminergic; chất muscarin;M,
histaminergic; = H, , ≥ lớn hơn hoặc bằng loại thụ thể sau; > lớn, hơn loại thụ thể sau;
bằng loại thụ thể sau;
,
>>lớn hơn nhiều so với loại thụ thể sau. ,
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm 167

CH3

ồ N
CH2CH3 N Cl
ồ N CH2

N ồ
H CH3

Molindone Loxapin
HÌNH 12-2 Công thức cấu trúc của molindone và loxapine.

thioxanthenes hoặc butyrophenones. Đặc tính dược lý và lâm sàng của CH3
molindone rất giống với nhóm piperazine của phenothiazin. Ziprasidone,
một dihydroindolone khác, về mặt dược lý là thuốc chống loạn thần không
N
điển hình và sẽ được thảo luận sau.

N
Cl N
Dibenzoxazepin
Loxapine (xem Hình 12-2) là loại dibenzoxazepine duy nhất có sẵn ở Hoa
Kỳ. Cấu trúc của hợp chất này chứa bảy thành viên ở vòng trung tâm và N
giống với TCA. Tuy nhiên, Loxapine dường như không có tác dụng chống
H
trầm cảm. Tương tự như molindone, thuốc này có đặc điểm lâm sàng và HÌNH 12-3 Công thức cấu trúc của clozapine.
dược lý tương tự như piperazine phenothiazines.

CH3
CH2CH2OCH2CH2OH N
Diphenylbutylpiperidin N
Pimozide, một dẫn xuất diphenylbutylpiperidine, là một butyrophenone
biến tính trong đó nhóm keto ở chuỗi bên đã được thay thế bằng nửa 4- N
fluorophenyl. Pimozide là một chất đối kháng dopamine D2 chọn lọc có đặc N N
N
tính chống loạn thần và tác dụng phụ điển hình giống bệnh Parkinson.
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt CH3
pimozide để điều trị hội chứng Tourette, một tình trạng đặc trưng bởi
N S
S H
chứng giật âm và vận động, nhưng nó đã được sử dụng ở Châu Âu để điều
trị bệnh tâm thần phân liệt. Penfluridol, một loại diphenylbutylpiperi-
dine khác, đang được thử nghiệm lâm sàng tại Hoa Kỳ để điều trị hội
quetiapin Olanzapin
chứng Tourette. Cả hai chất này đều có thời gian bán hủy dài.
HÌNH 12-4 Công thức cấu trúc của quetiapine và olanzapine.

Dibenzodiazepin
Clozapine (Hình 12-3) là loại dibenzodiazepine duy nhất có sẵn ở Hoa
Kỳ. Cấu trúc hóa học của nó gần giống với loxapine, nhưng trái ngược
với loxapine, nó được phân loại là thuốc chống loạn thần không điển
hình do ít có nguy cơ gây ra tác dụng phụ ngoại tháp. Clozapine được
báo cáo là cải thiện các triệu chứng tích cực và tiêu cực của bệnh tâm
thần phân liệt và có thể đảo ngược sự tiến triển của các triệu chứng
tâm thần phân liệt. Clo-zapine cũng có đặc tính chặn thụ thể muscarinic,
5-HT2,6,7, α1-adrenergic và D1, D2 và D4 . Việc sử dụng clozapine có thể
đi kèm với độc tính đáng kể, đặc biệt là mất bạch cầu hạt, co giật và
hạ huyết áp. Viêm cơ tim và bệnh cơ tim hiếm khi xảy ra.
chất đối kháng serotonin-dopamine). Việc bổ sung vào vũ khí chống loạn
thần này mang lại tác dụng điều trị tương tự như haloperidol, nhưng
ở liều thấp, nó được coi là không điển hình vì tương đối không có tác
dụng ngoại tháp.
Paliperidone là chất chuyển hóa có hoạt tính của risperidone với đặc
tính dược lý tương tự risperidone.
Các thuốc khác có tác dụng chống loạn thần không điển hình
Các loại thuốc chống loạn thần không điển hình khác hiện có sẵn.
Quetiapine (một dibenzothiazepine) (xem Hình 12-4) có hiệu quả đối với
các triệu chứng tích cực và tiêu cực. Ziprasidone (một dihydroindolone)
có tác dụng tương tự như risperidone. Ziprasidone mang theo những
cảnh báo về việc gây ra hội chứng QT kéo dài. Aripiprazole là dẫn xuất
dihy-drocarbostyril với phổ tác dụng độc đáo.

Thiênobenzodiazepin
Olanzapine (Hình 12-4) là thuốc chống loạn thần không điển hình được
chấp thuận sử dụng trên lâm sàng. Tác dụng ức chế của nó ở các khớp thần
kinh monoamine tương tự như tác dụng của clozapine ngoại trừ olanzapine
có ái lực cao hơn với thụ thể D2 (xem Bảng 12-3). Nó có ít tác dụng phụ
hơn clozapine, đặc biệt là mất bạch cầu hạt.
Aripiprazole đã được phát hiện có tác dụng như chất chủ vận từng phần
ở thụ thể D2, D3 và 5-HT1A và hoạt động như chất đối kháng ở 5-HT2A.
thụ thể. Nó được báo cáo là tạo ra tác dụng phụ tối thiểu thường liên
quan đến thuốc chống loạn thần. Điều này dường như chỉ là vấn đề ở mức
độ nào đó vì tác dụng phụ ngăn chặn dopamine điển hình được thấy ở một
số ít bệnh nhân.

Thuốc chống loạn thần khác

Benzisoxazole Các loại thuốc thử nghiệm cho thấy tiềm năng sử dụng lâm sàng lớn nhất
Risperidone là thuốc an thần kinh kết hợp tác dụng đối kháng ở thụ thể là những loại thuốc có tính chọn lọc cao đối với các thụ thể khác nhau
D2 và 5-HT2 (đôi khi được gọi là thuốc hoặc có tính chọn lọc đối với các thụ thể ở những vùng cụ thể của não. Các
Machine Translated by Google
168 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
Các dẫn xuất benzamide sulpiride, remoxipride và amisul-pride có thể
ngăn chặn các thụ thể D2 trong hệ thống mesolimbic tốt hơn là ở thể vân,
điều này có thể giải thích cho hiệu quả lâm sàng của chúng với tỷ lệ tác
dụng phụ ngoại tháp thấp. Sulpiride đã được sử dụng làm thuốc chống
loạn thần ở châu Âu trong nhiều năm nhưng vẫn đang được thử nghiệm lâm
sàng ở Hoa Kỳ. Nhiều loại thuốc đang được sử dụng làm thuốc chống loạn
thần mặc dù chỉ định chính của chúng là dành cho các tình trạng khác và
những loại khác hiện vẫn chưa được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ.
Các thuốc benzodiazepin chủ yếu được sử dụng làm thuốc chống lo âu
và thôi miên, nhưng gần đây, chỉ định lâm sàng cho nhóm thuốc này đã
được mở rộng để bao gồm một số rối loạn tâm thần. Diazepam,
chlordiazepoxide, alprazolam, clonazepam và lorazepam đều có tác dụng lâm
sàng trong điều trị một số triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt, rối
loạn cảm xúc phân liệt, hành hung, kích động và mê sảng.
Các thuốc benzodiazepin dường như có đặc tính chống loạn thần nhẹ khi
sử dụng đơn độc và có thể hữu ích nhất khi dùng làm thuốc bổ trợ cho các
thuốc chống loạn thần tiêu chuẩn.
Tác dụng dược lý
Chlorpromazine là một loại thuốc chống loạn thần điển hình cổ điển. Thuốc
chống loạn thần điển hình bao gồm phenothiazines, thioxanthenes, halo-
peridol, molindone, loxapine và pimozide. Chúng có đặc tính sinh lý thần
kinh tương tự và tác dụng phụ.
Tuy nhiên, các tác dụng phụ có thể khác nhau về tần suất và mức độ nghiêm
trọng, tùy thuộc vào nhóm thuốc. Nguyên mẫu của thuốc chống loạn thần
không điển hình là clozapine.
Tác dụng chống loạn thần
Mặc dù cơ chế tác dụng chính xác của thuốc chống loạn thần vẫn chưa
được biết rõ nhưng chúng đều có chung khả năng ngăn chặn các thụ thể
dopamine trong não. Đối với các thuốc chống loạn thần điển hình, liều cần
thiết để làm giảm các triệu chứng dương tính của rối loạn tâm thần có
liên quan chặt chẽ nhất đến ái lực của thuốc đối với việc ngăn chặn D2.
thụ thể.
Có một số con đường dopaminergic trong hệ thần kinh trung ương
(CNS) (xem Bảng 12-2), khi bị thuốc chống loạn thần đối kháng, có thể
giải thích hiệu quả điều trị và một số tác dụng phụ của chúng. Tác dụng
chống loạn thần có thể được cho là phong tỏa đường mesolimbic/meso-
cortical, đóng vai trò quan trọng trong hành vi, kích thích, cảm giác
mặn mà (tức là cảnh báo, tầm quan trọng), củng cố tích cực, chức năng
nhận thức, giao tiếp và phản ứng tâm lý. Mặc dù việc ngăn chặn dopa-mine
mesolimbic/mesocortical được cho là trọng tâm của hiệu quả chống loạn
thần, việc ức chế củng cố tích cực có thể góp phần làm tăng tỷ lệ ngừng
điều trị, trung bình là 74% trong 18 tháng điều trị. Rối loạn chức năng
vận động ngoại tháp là kết quả của sự phong tỏa đường đen thể vân, và
các rối loạn nội tiết (vô kinh, đau bụng kinh) là kết quả của sự phong
tỏa hệ thống vùng dưới đồi-tuyến yên. Hai tác dụng của thuốc chống loạn
thần có thể liên quan đến việc phong tỏa các thụ thể dopamin ở thân não.
Sự phong tỏa các thụ thể dopamine trong vùng kích hoạt thụ thể hóa học ở
tủy được cho là góp phần vào tác dụng chống nôn của thuốc chống loạn
thần. Sự phong tỏa các thụ thể dopamine trong tủy hoặc thân não cũng có
thể đóng một vai trò trong rối loạn điều hòa cảm giác thèm ăn. Ngoài ra
còn có các tế bào thần kinh nội tạng dopa-mine trong khứu giác và võng
mạc. Những thay đổi về khứu giác xảy ra ở bệnh tâm thần phân liệt và
bệnh Parkinson, nhưng những thay đổi này vẫn chưa liên quan đến dopamine.
Ở võng mạc, các tế bào dopaminergic có thể điều chỉnh sự thích ứng với
ánh sáng.55
So với các loại thuốc cũ, thuốc chống loạn thần không điển hình
dường như hiệu quả hơn đối với các triệu chứng tiêu cực của tâm thần
phân liệt và có xu hướng tạo ra ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn. Ngoài
ra, những loại thuốc này (ví dụ clozapine) dường như có hiệu quả hơn
trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng các loại thuốc khác.
Chính xác tại sao chúng hiệu quả hơn
trong những trường hợp này không được biết đến. Mặc dù thuốc chống loạn
thần điển hình ngăn chặn gần như tất cả các con đường dẫn truyền
dopamine trung tâm, clozapine chống loạn thần không điển hình có thể ngăn
chặn có chọn lọc các con đường dopaminergic mesolimbic và mesocortical.
Tính chọn lọc này có thể giải thích hiệu quả của nó trong điều trị tâm
thần phân liệt và tương đối không có tác dụng phụ ngoại tháp và nội tiết.
Một số giả thuyết được đề xuất cho sự chọn lọc này. Đầu tiên liên
quan đến hoạt động của các loại thuốc này với sự gắn kết của các thụ thể
dopamine cụ thể. Clozapine có liên kết mạnh hơn với D1
và thụ thể D4 hơn các thuốc chống loạn thần cổ điển. Các thụ thể D4 được
làm giàu ở các phần mesolimbic của não. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã
gợi ý rằng việc phong tỏa thụ thể D4 có chọn lọc không tạo ra các đặc
tính không điển hình. Các thuốc chống loạn thần không điển hình và cổ
điển khác có ái lực đáng kể với D3
thụ thể. Thụ thể D3 cũng được phát hiện là phong phú trong não mesolimbic.
Tuy nhiên, ái lực của thuốc chống loạn thần đối với thụ thể D3 thường ít
hơn so với D2.
thụ thể, và sự đóng góp của thụ thể D3 vào bệnh tâm thần phân liệt cũng
khó đánh giá.
Giả thuyết thứ hai là các loại thụ thể khác, kết hợp với sự phong
tỏa dopamine, có thể góp phần tạo nên đặc tính không điển hình của
clozapine. Clozapine có nhiều tác dụng khác nhau trên thụ thể 5-HT.
Clozapine là một chất đối kháng mạnh 5-HT2A , có ái lực lớn hơn ái lực
với thụ thể D2 . Sự ràng buộc này được cho là góp phần vào khả năng của
clozapine trong việc làm giảm các triệu chứng tiêu cực của bệnh tâm thần
phân liệt. Ái lực hạn chế với D2
thụ thể và sự phong tỏa lớn hơn của thụ thể 5-HT2 là những phát hiện phổ
biến đối với các thuốc mới hơn được đặc trưng là thuốc chống loạn thần
không điển hình (thuốc đối kháng serotonin-dopamine). Clozapine cũng liên
kết với các thụ thể muscarinic, có thể giúp giảm tác dụng phụ ngoại tháp;
đến các thụ thể histaminergic, có thể giúp giảm lo lắng; và các thụ thể
α-adrenergic, có thể làm giảm huyết áp.
Giả thuyết thứ ba là do chỉ chặn một phần thụ thể D2 , thuốc có phổ
không điển hình. Bệnh nhân mắc bệnh Parkinson không biểu hiện tác dụng
phụ ngoại tháp điển hình cho đến khi khoảng 80% tế bào thần kinh dopamine
ở thể vân bị tổn thương. Nếu một thuốc chống loạn thần có hiệu quả trong
việc làm giảm các triệu chứng loạn thần ở liều chiếm ít hơn 70% số
lượng thụ thể dopamin thì nó sẽ tạo ra ít tác dụng phụ ngoại tháp hơn.
Giả thuyết thứ tư (nhưng có liên quan) là các chất chủ vận dopamine
một phần có thể tạo ra trương lực dopaminergic hạn chế để tránh các tác
dụng phụ điển hình nhưng vẫn ngăn chặn sự kích hoạt thụ thể quá mức
bằng cách chiếm giữ và cạnh tranh với dopamine được giải phóng nội sinh
làm thúc đẩy các triệu chứng loạn thần. Việc truyền Dopaminergic sẽ được
cân bằng. Aripiprazole là ví dụ điển hình nhất về loại thuốc này hiện có.
Nó đã làm giảm tác dụng phụ và đang được nghiên cứu để tìm những chỉ
định mới.
Cuối cùng, giả thuyết thứ năm về tác dụng chống loạn thần không điển
hình cho rằng các tác nhân mới hơn có thể nhanh chóng tách ra khỏi thụ
thể D2 , điều này giải thích cho tác dụng không điển hình của chúng.
Aripip-razole là chất chủ vận từng phần ở thụ thể D2, D3 và 5-HT1A và là
chất đối kháng ở thụ thể 5-HT2.
Hoạt tính kháng cholinergic mạnh của clozapine, tác dụng ức chế thụ
thể 5-HT2A và sự chiếm giữ hạn chế của thụ thể D2 (<60%) ở liều điều trị
đều có thể góp phần vào đặc tính không điển hình của nó. Olanzapine,
risperidone và pali-peridone có liên kết với thụ thể D2 thấp hơn và 5-
HT2 cao hơn
liên kết với thụ thể và tương đối không gây rối loạn vận động.25 Que-
tiapine có tác dụng điều trị và tác dụng phụ tương tự như olanzapine.
Hành động an thần
Phenothiazine và các thuốc chống loạn thần liên quan tạo ra tác dụng an
thần khi dùng lần đầu, nhưng khả năng dung nạp tăng dần sau 1 đến 4
tuần, do đó bệnh nhân dần dần tỉnh táo hơn khi dùng thuốc.
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm
việc điều trị tiếp tục. An thần là tác dụng phụ được báo cáo phổ biến
nhất của clozapine. Khả năng dung nạp dường như không tăng lên đối với
tác dụng chống loạn thần của những loại thuốc này. Ngược lại với thuốc
an thần như barbiturat, chlorpromazine không làm suy yếu sự hình thành
lưới. Tuy nhiên, nó làm tăng ngưỡng cho các kích thích cảm giác đi
vào ở mức độ hình thành lưới, do đó đầu ra của hệ thống lưới để đáp
ứng với các kích thích cảm giác bị giảm xuống. Vì bệnh tâm thần phân
liệt một phần có thể là kết quả của sự “tràn ngập” liên tục của não bởi
các đầu vào hướng tâm, việc giảm lượng đầu vào này bằng thuốc chống
loạn thần có thể phần nào giải thích hiệu quả lâm sàng của chúng.
Tác dụng ngoại tháp
Các tác dụng phụ ngoại tháp do thuốc chống loạn thần gây ra bao gồm loạn
trương lực cơ cấp tính, hội chứng giống Parkinson, bồn chồn và rối
loạn vận động muộn. Các loại phe-nothiazine khác nhau tạo ra các mức độ
tác dụng phụ ngoại tháp khác nhau; theo thứ tự giảm dần từ mạnh nhất đến
ít mạnh nhất là piperazine, aliphatics và piperidine. Các hợp chất này
tuân theo thứ tự xếp hạng ngược về hiệu lực kháng cholinergic của chúng,
điều này có thể giải thích tại sao fluphenazine và haloperidol, những
thuốc kháng cholinergic yếu, thường tạo ra tác dụng phụ ngoại tháp,
trong khi thioridazine, một loại thuốc kháng cholinergic mạnh hơn, gây
ra ít rối loạn vận động hơn.
Gần đây hơn, vai trò của thụ thể 5-HT2 trong việc làm giảm các triệu
chứng ngoại tháp và chứng loạn trương lực cơ đã được xem xét. Như có
thể thấy trong Bảng 12-3, chlorpromazine là chất ức chế 5-HT2 mạnh hơn
so với thụ thể muscarinic. Ngoài ra, nhiều loại thuốc chống loạn thần
mới hơn có đặc tính không điển hình cũng chặn thụ thể 5-HT2. Molindone
và loxa-pine tương tự như chlorpromazine ở khả năng gây phản ứng
ngoại tháp. Haloperidol có thể có một số tác dụng độc đáo đối với chức
năng vận động. Nó được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có khả năng gây
độc thần kinh, có thể ảnh hưởng xấu đến các tế bào dopaminergic ở chất
đen, gây ra bệnh Parkinson. Haloperidol cũng chặn các thụ thể sigma.
Các thụ thể Sigma trong nhân đỏ đã được chứng minh là góp phần vào
việc tạo ra chứng loạn trương lực cơ (cơn vận nhãn và vẹo cổ) liên
quan đến việc sử dụng thuốc an thần kinh. Quan sát này có thể đặc biệt
quan trọng đối với chứng loạn trương lực cơ mặt vì các thụ thể sigma
cũng được biểu hiện ở nhân dây thần kinh sọ.
Thuốc chống Parkinson (xem Chương 15) có thể được sử dụng để đối
kháng một số rối loạn vận động do thuốc chống loạn thần gây ra, nhưng
levodopa không hữu ích trong vấn đề này. Do các thụ thể dopamine bị chặn
bởi các thuốc chống loạn thần nên levodopa, tiền chất của dopamine, ít
hiệu quả hơn trong điều trị bệnh Parkinson do thuốc so với các thuốc
kháng cholinergic, thuốc kháng histamine và amantadine, hoạt động thông
qua các cơ chế khác.
Rối loạn vận động muộn là một rối loạn ngoại tháp biểu hiện sau khi
điều trị bằng thuốc chống loạn thần lâu dài. Hầu hết các tác dụng phụ
ngoại tháp của thuốc chống loạn thần xảy ra trong quá trình dùng thuốc
và biến mất khi ngừng thuốc, nhưng rối loạn vận động muộn phát triển
sau khi sử dụng kéo dài và có thể không thể hồi phục. Tình trạng này
được cho là phản ánh sự phát triển của các thụ thể dopamine siêu nhạy
cảm ở hạch nền để đáp ứng với sự phong tỏa mãn tính của chúng.
Rối loạn vận động muộn được ước tính xảy ra ở 15% đến 20% bệnh nhân
được điều trị bằng thuốc chống loạn thần điển hình lâu dài. Rối loạn
vận động muộn bao gồm các chuyển động bất thường, nhanh chóng và xen kẽ
của lưỡi (đẩy) và vùng quanh miệng; nhăn mặt; giật cơ; co giật mũi; và
các chuyển động bất thường khác. Nó đôi khi liên quan đến tứ chi và
thân mình, và có thể trở nên nghiêm trọng đến mức làm gián đoạn quá
trình ăn uống và thở. Ngược lại với các tác dụng phụ ngoại tháp khác,
rối loạn vận động muộn không thuyên giảm khi giảm liều hoặc ngừng thuốc.
Tác dụng phụ này thường không được thấy cho đến khi thuốc chống
loạn thần được ngừng sử dụng hoặc giảm liều lượng. Phương pháp điều
trị duy nhất có hiệu quả nhất quán cho chứng rối loạn vận động muộn
169
đã tăng liều thuốc chống loạn thần gây ra nó ngay từ đầu. Quy trình như
vậy sẽ dẫn đến một vòng luẩn quẩn và một tình thế tiến thoái lưỡng nan
nghiêm trọng trong điều trị. Thuốc chống loạn thần điển hình gây ra tác
dụng phụ này. Clonazepam có thể hữu ích trong những trường hợp nhẹ và
độc tố botulinum có thể cho phép kiểm soát các nhóm cơ hoạt động quá
mức.50 Các tác nhân không điển hình như clozapine, risperidone và
aripiprazole dường như làm giảm nguy cơ mắc chứng rối loạn vận động
muộn. Aripirazole có thể hữu ích trong điều trị một số trường hợp nhưng
chưa có kinh nghiệm lâu dài. Tỷ lệ tác dụng phụ ngoại tháp thấp và sự
vắng mặt rõ ràng của rối loạn vận động muộn là những lý do bổ sung cho
sự quan tâm đến các thuốc chống loạn thần không điển hình.
Ngưỡng co giật
Hầu hết các thuốc chống loạn thần, bao gồm clozapine, đều làm giảm
ngưỡng co giật. Tỷ lệ co giật do thuốc chống loạn thần là khoảng 1%,
nhưng gần 7% ở những bệnh nhân động kinh được dùng thuốc chống loạn
thần. Cơn co giật thường thuộc loại co cứng-co giật toàn thân.
Chlorpromazine có nhiều khả năng gây ra tác dụng này hơn fluphenazine,
thiothixene hoặc molin-done. Việc giảm ngưỡng co giật dường như có
liên quan nghịch với hiệu lực chống loạn thần của thuốc và có thể phụ
thuộc vào thụ thể dopamine cụ thể bị chặn (D1
so với D2) hoặc có thể do phong tỏa các thụ thể sigma hoặc thay đổi độ
nhạy của thụ thể liên quan đến việc dùng thuốc dài hạn. Động kinh có
nhiều khả năng xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc trong
các tình trạng dễ bị động kinh hơn, chẳng hạn như khi ngừng thuốc an
thần-thuốc ngủ.
Các hoạt động khác của hệ thần kinh trung ương
Mặc dù các trung tâm hô hấp ở tủy có thể bị ức chế bởi chlorpromazine,
nhưng liều có tác dụng điều trị thường ít hoặc không có tác dụng. Tuy
nhiên, nếu dùng thuốc an thần-thuốc ngủ, thuốc chống lo âu hoặc thuốc
opioid cho bệnh nhân đang dùng thuốc chống loạn thần, thì tổng hợp các
tác dụng ức chế có thể dẫn đến suy hô hấp rõ ràng trên lâm sàng. Bệnh
nhân cao tuổi có thể dễ mắc bệnh hơn và có nguy cơ mắc bệnh viêm phổi
và tử vong cao hơn ở những bệnh nhân cao tuổi dùng thuốc chống loạn
thần, với các thuốc “điển hình” có ít nhất nhiều rủi ro như các thuốc
“không điển hình”. Thuốc chống loạn thần, bao gồm clozapine, có thể phá
vỡ sự điều hòa thân nhiệt do tác động lên vùng dưới đồi. Có thể xảy ra
tình trạng hạ thân nhiệt hoặc tăng thân nhiệt, tùy thuộc vào nhiệt độ
môi trường.
hành động chống nôn
Chlorpromazine là thuốc chống nôn hiệu quả và trước đây thường được
sử dụng cho mục đích này. (Thuốc an thần kinh vẫn được sử dụng để điều
trị buồn nôn bao gồm prochlorperazine và droperi-dol.) Tác dụng chống
nôn được tác động lên vùng kích hoạt thụ thể hóa học hơn là ở trung
tâm nôn. Chứng say tàu xe ít đáp ứng với thuốc đối kháng dopamine hơn
thuốc kháng cholinergic và thuốc kháng histamine.
Hệ thống nội tiết
Sự thay đổi hệ thống nội tiết một phần là do hoạt động của vùng dưới
đồi. Hầu hết các tác dụng nội tiết của thuốc chống loạn thần có liên
quan đến rối loạn bài tiết hormone tuyến yên. Đặc biệt nổi bật là chứng
tăng prolactin máu được gây ra bằng cách phong tỏa các thụ thể dopamine.
Kích thích thụ thể dopamine trong tuyến yên thường ức chế giải phóng
prolactin. Chlorpromazine có thể gây tiết sữa và vô kinh hoặc trì hoãn
sự rụng trứng và kinh nguyệt ở phụ nữ và gây ra chứng vú to ở nam giới
và bất lực hoặc giảm ham muốn tình dục ở nam giới. Đối với các thuốc
không điển hình, risperidone có tỷ lệ xuất hiện các tác dụng này cao
nhất, clozapine và aripiprazole có tỷ lệ thấp nhất.48 Sự bài tiết qua
nước tiểu của estrogen, progestin và 17-hydroxycor-ticosteroid bị giảm
bởi chlorpromazine. Tác dụng lợi tiểu và chống bài niệu đã được thể
hiện ở động vật và con người, mặc dù tác dụng lợi tiểu yếu dường như
là tác dụng chiếm ưu thế.
Machine Translated by Google
170 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
ở người. Sự thiếu tác dụng tương đối của clozapine đối với các thụ
thể dopa-mine của tuyến yên trước gây ra tác dụng phụ nội tiết nhẹ.
Tăng cân và tác dụng gây bệnh tiểu đường đã được quan sát thấy đối
với một số thuốc chống loạn thần không điển hình.
Olanzapine có nhiều khả năng gây tăng cân nhất.
Hệ thống thần kinh tự trị
Các tác dụng phụ sau đây của phenothiazine có thể do đặc tính kháng
muscarinic của chúng: làm mờ thị lực; táo bón; và giảm tiết mồ hôi,
tiết nước bọt, giảm bài tiết dạ dày và trương lực ruột.
Phenothiazine cũng có đặc tính kháng hista-minic, antitryptaminergic
và antiadrenergic làm phức tạp thêm mô hình tổng thể của hệ thần kinh
trung ương và các hoạt động ngoại vi của chúng. Chứng khô miệng liên
quan đến một loạt thuốc an thần kinh được phát hiện có mối tương
quan đáng kể với khả năng ngăn chặn α1-adrenergic, H1-histaminergic
và D1- của chúng.
thụ thể dopaminergic.45 Tác dụng tự trị của haloperi-dol, molindone
và loxapine là tương tự nhau, mặc dù yếu hơn so với tác dụng của
phenothiazin. Clozapine và olan-zapine có tác dụng phụ được báo cáo
là tăng tiết nước bọt.47
Thường thì hiện tượng này nổi bật nhất trong lúc ngủ; cơ chế chịu
trách nhiệm cho nó vẫn chưa được biết. Mặc dù tác dụng tự động của
thuốc chống loạn thần có thể gây khó chịu nhưng khả năng dung nạp
thường phát triển đối với những phản ứng này.
Hệ tim mạch
Hạ huyết áp thế đứng là kết quả của hệ thần kinh trung ương và tác
dụng ngoại vi (ngăn chặn thụ thể α-adrenergic) của thuốc chống loạn thần
(xem Bảng 12-1), trong khi nhịp tim nhanh và tăng lưu lượng máu mạch
vành xuất phát từ phản xạ tim mạch bù trừ trung tâm. Các phenothiazines
và clozapine aliphatic và piperidine có nhiều khả năng nhất, và các
piperazine ít có khả năng gây hạ huyết áp thế đứng (Bảng 12-4). Trong
điều trị khẩn cấp tình trạng suy vận mạch do phenothiazine gây ra,
epinephrine bị chống chỉ định vì tác dụng ngăn chặn thụ thể α-adrenergic
của phenothiazine có thể gây ra “đảo ngược epinephrine” và thậm chí làm
giảm huyết áp nhiều hơn. NE hoặc phenylephrine, cả hai đều thiếu sự
kích thích thụ thể β2-adrenergic đáng kể, được ưu tiên sử dụng trong
những trường hợp này. Chlorpromazine có tác dụng ức chế trực tiếp lên
tim và tác dụng chống loạn nhịp một phần có thể do tác dụng gây tê cục
bộ của nó. Phản xạ mạch máu qua trung tâm vận mạch của thân não bị ức
chế bởi chlorpromazine. Haloperidol hiếm khi gây ra tác dụng hạ huyết
áp rõ rệt, nhưng nhịp tim nhanh là tác dụng phụ thường gặp.
Nhiều thuốc chống loạn thần và chống trầm cảm đã được phát hiện
là gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng được gọi là hội chứng
QT kéo dài (xem Chương 24). Hội chứng này có liên quan đến việc tăng
khả năng xảy ra xoắn đỉnh, một chứng rối loạn nhịp tim có khả năng
gây tử vong. Tình trạng này thường xảy ra do giảm chức năng của kênh
K+ chịu trách nhiệm tái cực cho tim (xem Chương 24). Phenothiazines,
butyrophenones, pimozide, thioridazine, mesoridazine và một số thuốc
chống loạn thần không điển hình đã được liên quan (xem Bảng 12-4).
Ziprasidone có thể có nguy cơ cao hơn về tác dụng phụ này. Clozapine
cũng được biết là có tác dụng ngăn chặn thụ thể D4 , có nhiều trong
tim. Hành động này có thể góp phần làm tăng nguy cơ tim mạch khi dùng
clozapine.
Hấp thụ, số phận và bài tiết
Chuyển hóa của thuốc chống loạn thần rất phức tạp.43 Hầu hết các
thuốc được chuyển hóa bởi các đồng phân P450 CYP2D6 hoặc CYP3A4.12
Các dạng đồng phân khác cũng có thể tham gia (1A2, 2B6, 2C9), và
flavin monoxygenase góp phần vào gan và não (Bảng 12-5). Olanzapine
chủ yếu được glucuronid hóa và có thể có lợi ích khi giảm quá trình
chuyển hóa oxy hóa.
Các đồng dạng P450 CYP2D6 và CYP1A2 được biết là có đa hình di truyền
và các nghiên cứu sơ bộ cho thấy
rằng những bệnh nhân chuyển hóa kém có thể có nhiều độc tính chống
loạn thần hơn những người chuyển hóa bình thường. Mặc dù các chất
chuyển hóa của nhiều loại thuốc chống loạn thần có hoạt tính nhưng
tác dụng chống loạn thần của chúng thường không mạnh bằng tác dụng
của các hợp chất gốc. Thời gian bán hủy trong huyết tương của thuốc
chống loạn thần không phải là chỉ số thực sự về thời gian tác dụng
dài của chúng. Thời gian bán hủy của phenothiazin dao động từ 20 đến
40 giờ, tuy nhiên khả năng hòa tan trong lipid của thuốc và chất
chuyển hóa của chúng cho phép chúng tồn tại trong mô trong thời gian
dài.
Tác dụng phụ
Tác dụng phụ rắc rối nhất của thuốc chống loạn thần, đặc biệt là
phenothiazines và butyrophenones, là các rối loạn ngoại tháp bao gồm
run, bồn chồn, rối loạn trương lực cơ, vận động chậm và rối loạn
vận động. Việc điều trị có thể phải chấm dứt ở những bệnh nhân có
biểu hiện rối loạn vận động rõ rệt và khó chữa. Việc sử dụng các tác
nhân không điển hình có thể giúp giảm bớt vấn đề này. Việc sử dụng
thuốc kháng cholinergic, thuốc kháng hista-mine, hoặc amantadine có
thể làm giảm các triệu chứng giống Parkinson và làm giảm tình trạng
bồn chồn vận động do chứng nằm ngồi không yên mà không dùng liệu
pháp chống loạn thần có tác dụng thỏa hiệp. Các phản ứng loạn trương
lực cấp tính (ví dụ như vẹo cổ, nhăn mặt, cấp cứu về mắt) cũng được
điều trị bằng thuốc kháng histamine tác dụng lên trung ương và
thuốc kháng musca-rinic như diphenhydramine và benztropine.
Rối loạn vận động muộn là một rối loạn thần kinh có vấn đề vì tác
dụng gây tàn phế và khả năng kháng lại việc điều trị bằng thuốc. Tác
dụng phụ là không thể đảo ngược hoặc chỉ hồi phục chậm. Tỷ lệ đáp ứng
ngoại tháp thấp đối với clozapine và các thuốc không điển hình đã
mang lại hy vọng mới rằng những tác dụng phụ đáng lo ngại này của
thuốc chống loạn thần có thể được tách ra khỏi tác dụng điều trị của
chúng.
Các tác dụng phụ khác cũng có thể nghiêm trọng đến mức cần phải
điều chỉnh liều lượng hoặc ngừng thuốc. Những phản ứng này có thể
được biểu hiện dưới dạng vàng da ứ mật, rối loạn tạo máu hoặc phản
ứng da liễu. Loại thứ hai có thể ở dạng viêm da tiếp xúc, nổi mề đay
hoặc nhạy cảm với ánh sáng.
Clozapine có thể gây ra một số phản ứng phụ nghiêm trọng. Ban đầu
nó bị rút khỏi thị trường vì người ta phát hiện ra nó có thể gây
mất bạch cầu hạt ở khoảng 1% dân số bệnh nhân. Thuốc được giới thiệu
lại với điều kiện là tất cả bệnh nhân dùng thuốc sẽ được theo dõi
liên tục những thay đổi về huyết học. Clozapine cũng có liên quan đến
tỷ lệ co giật cao hơn các thuốc chống loạn thần khác.20 Hạ huyết áp
thế đứng và trụy tim mạch và hô hấp cũng đã được ghi nhận. Một số
yếu tố ảnh hưởng đã được đề xuất. An thần quá mức và suy hô hấp có
thể liên quan đến việc sử dụng đồng thời các thuốc trầm cảm, bao gồm
cả các thuốc benzodiazepin. Sự đảo ngược epinephrine (do clozap-ine
phong tỏa thụ thể α-adrenergic) có thể góp phần làm giảm huyết áp.
Những độc tính này có thể xảy ra nhiều hơn khi nồng độ trong máu thay
đổi nhanh chóng, có thể xảy ra do điều chỉnh liều thuốc hoặc sử dụng
các loại thuốc khác có thể thay thế clozapine khỏi vị trí gắn kết
hoặc làm thay đổi quá trình chuyển hóa của clozapine.
Thông thường, tác dụng phụ ít nghiêm trọng hơn của thuốc chống
loạn thần bao gồm hạ huyết áp thế đứng và ngất, khô miệng, nghẹt
mũi, bí tiểu, táo bón và thay đổi nhiệt độ cơ thể (thường là hạ thân
nhiệt). Khi điều trị kéo dài với liều cao phenothiazine, sắc tố xanh
xám đôi khi có thể xảy ra ở vùng da tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng
mặt trời.
Tăng cân có khả năng gây suy nhược đã được quan sát thấy ở những
bệnh nhân tâm thần phân liệt dùng thuốc chống loạn thần. Tác dụng phụ
này ngày càng được quan tâm đối với những bệnh nhân đang dùng các
thuốc không điển hình mới hơn.7 Gần như tất cả các thuốc chống loạn
thần đều gây tăng cân và làm tăng cholesterol và triglyc-eride (xem
Bảng 12-4). Mặc dù việc tăng cân này hiếm khi là một tác dụng phụ
nghiêm trọng nhưng nó thường dẫn đến việc không tuân thủ điều trị.
 12-4
BẢNG

thần
loạn
chống
thuốc
của
chính
phụ
dụng
Tác

xỉ
Xấp
(mg)
đương
tương
lượng
Liều THÁP
NGOẠI CHOLINERGIC
KHÁNG hình
Chỉnh dài
kéo
QT
TRÍ
GIẢI
THUỐC GIẢ
TÁC CHỨNG
TRIỆU ỨNG
HIỆU
CÁC THẤP
ÁP
HUYẾT CÂN
TĂNG TdP
CÁCH/
KHOẢNG

hình)
(Điển
thường
thông
lý
Đại

(aliphatic)
Phenothiazin
Machine Translated by Google

Clorpromazin + + + + + +

Triflupromazin 100
25 + + + + ND ND

Piperazin
Fluphenazin 2 + + + + 0/+ ND

Perphenazin 10 + + + + ND ND

Prochlorperazine 15 + + + + ND ND

Trifluoperazine 5 + + + + ND ND
CHƯƠNG 12

Piperidin
Mesoridazine 100
50 + + + + + +
Thioridazin + + + + + +

thioxanthene
Thiothixen 4 + + + + ND ND

Butyrophenone
Haloperidol 2 + + + + + +

giọt*
nhỏ
Thuốc 2,5 + ND ND + ND +

Diphenylbutylpiperidin
Pimozide + + + + ND +

Dihydroindolone
Molindone 20
10 + + + + 0/+
0 ND

Ziprasidone + + + + +

Dibenzoxazepin
Loxapin 15 + + + + ND ND

hình)
điển
(không
mới
lý
Đại

Dibenzodiazepin
clozapin 50 + + + + + +

Thiênobenzodiazepin
Olanzapin 5 + + + + + +

Dibenzothiazpin
quetiapin 50 + + 0 + + +

Benzisoxazol

Risperidone 2 + đến
+ 0 + + +
Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm

Dihydrocarbostyril
Aripiprazol 15 0/+ 0/+ 0/ 0/+ 0/+ 0/

+.
dấu
số
bằng
thị
biểu
được
phụ
dụng
tác
từng
với
đối
cơ
nguy
và
độ
Mức
171

Kỳ.
Hoa
ở
thần
tâm
loạn
rối
trị
điều
để
dụng
sử
được
*Không

đỉnh.
xoắn
TdP,
liệu;
dữ
có
Không
ND,
Machine Translated by Google
172 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể

BẢNG 12-5 BẢNG 12-6

Chuyển hóa của thuốc chống loạn thần chọn lọc Tương tác của thuốc chống loạn thần* với
các thuốc khác
1A2 2B 2C9 2C19 2D6 3A4 FMO

THUỐC NHA KHOA HOẶC

Clorpromazin S S S S
OVER-THE-ĐẾM CÓ THỂ ĐÁP ỨNG KHI KẾT HỢP
Haloperidol S, Inh S THUỐC BẰNG THUỐC GIẢI QUYẾT GIẢI QUYẾT
Thioridazin S,Inh
Pimozide S Promethazin suy nhược thần kinh trung ương

clozapin S, Trong Trong S, Trong S S, Ấn Độ S Thuốc an thần suy nhược thần kinh trung ương

Risperidone S S Thuốc benzodiazepin Suy tim và hô hấp do clozapine

Olanzapin* S S S

quetiapin S Thuốc gây mê tổng quát Suy nhược thần kinh trung ương (đặc biệt
Ziprasidone S (hít và tiêm tĩnh là suy hô hấp)
Aripiprazol S S mạch)
Ethanol suy nhược thần kinh trung ương

Dữ liệu từ Flockhart DA: Bảng tương tác thuốc Cytochrome P450. Đại học Indiana, Thuốc giảm đau opioid Suy nhược thần kinh trung ương, suy hô
Khoa Y, Khoa Dược lâm sàng, 2003. Có tại: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/DDI/.
hấp (đặc biệt với meperidine), co đồng tử
Truy cập ngày 27 tháng 7 năm 2009. Thuốc kháng histamine Suy nhược thần kinh trung ương, tác dụng kháng cholinergic

Epinephrine Hóa giải Epinephrine, hạ huyết áp

Tiêu đề cột đề cập đến các enzyme cụ thể liên quan đến chuyển hóa thuốc.
thế đứng
*Chủ yếu được glucuronid hóa.
FMO, cảm ứng; Inh, chất ức chế; S, cơ chất. Thuốc kháng cholinergic Độc tính kháng cholinergic: loạn nhịp tim,
Flavin monoxygenase; TRONG,

ảo giác, ức chế đường tiêu hóa

Thuốc ức chế chuyển hóa Tăng lượng máu chống loạn thần
Clozapine và olanzapine có thể có nhiều khả năng nhất, còn molin-done
(erythromycin, nồng độ
và ziprasidone ít có khả năng gây ra tác dụng này nhất.32
clarithromycin)
Nguyên nhân của việc tăng cân vẫn chưa được biết rõ nhưng có thể liên
Thuốc gắn với protein Sự dịch chuyển của clozapine có thể dẫn đến
quan đến việc phong tỏa các thụ thể histamine hoặc dopamine.
trong các phản ứng bất lợi
Một tác dụng đặc ứng hiếm gặp nhưng đôi khi gây tử vong, thường
liên quan đến các thuốc chống loạn thần mạnh như haloperidol và
*Chủ yếu là phenothiazines, thioxanthenes, butyrophenones, molindone và loxapine.
fluphenazine, là hội chứng ác tính thần kinh. Nó được đặc trưng bởi
sự co cơ kéo dài và lan rộng, mức độ ý thức dao động, các bất thường CNS, Hệ thống thần kinh trung ương.
về hệ thần kinh tự chủ và sốt. Điều trị hội chứng ác tính do thuốc an
thần kinh bao gồm ngừng thuốc ngay lập tức và các biện pháp hỗ trợ. Một
số lợi ích có thể đạt được từ dantrolene làm giãn cơ xương.
Bromocriptine, chất chủ vận dopaminergic, cũng có thể hữu ích. Có thể giai đoạn tâm thần phân liệt, rối loạn tâm trạng với các triệu chứng
cần phải làm mát cơ thể để giảm sốt. Người ta thường tin rằng nguy cơ loạn thần (aripiprazole), rối loạn ám ảnh cưỡng chế, hội chứng uống
phát triển hội chứng ác tính thần kinh do clozapine là thấp, nhưng một nhiều, rối loạn tâm thần phân liệt và các vấn đề về nhân cách. Các
số trường hợp đã được báo cáo. Tương tác thuốc của thuốc chống loạn thuốc chống loạn thần không điển hình nên được sử dụng hết sức thận
thần được tóm tắt trong Bảng 12-6. trọng ở bệnh nhân rối loạn tâm thần liên quan đến sa sút trí tuệ ở bệnh
nhân cao tuổi vì việc sử dụng chúng có liên quan đến việc tăng nguy cơ

tử vong ở nhóm đối tượng này.24 Có rất ít nghiên cứu có đối chứng ủng
Thuốc chống loạn thần aripiprazole chủ vận từng phần được báo cáo hộ các chỉ định này ngoại trừ việc sử dụng olanzapine trong điều trị
là có tỷ lệ mắc nhiều tác dụng phụ thấp liên quan đến thuốc chống loạn điều trị chứng hưng cảm cấp tính.

thần điển hình. Aripiprazole có liên quan đến việc giảm tác dụng ngoại
tháp, giảm giải phóng prolactin, tăng cân tối thiểu và ít ảnh hưởng đến
khoảng QT.
Công dụng trị liệu tổng quát
Hiện nay, thuốc chống loạn thần chủ yếu được sử dụng để điều trị các
trạng thái loạn thần. Tuy nhiên, sự đa dạng về tác dụng dược lý của
phenothiazine đã dẫn đến việc chúng được sử dụng làm thuốc chống nôn,
thuốc trước phẫu thuật để thư giãn và giúp bệnh nhân bình tĩnh, thuốc
kháng histamine và thuốc chống giun sán (trong các chế phẩm thú y).
Thuốc chống loạn thần có thể được sử dụng để kiểm soát giai đoạn hưng
cảm của rối loạn lưỡng cực. Các ứng dụng khác của phenothiazine bao gồm
kiểm soát ảo giác liên quan đến cai rượu cấp tính và điều trị chứng
nấc khó chữa. Như đã đề cập trước đây, pimozide có ứng dụng đặc biệt
trong điều trị hội chứng Tourette.
Do tác dụng phụ giảm đi và hiệu quả được cải thiện của các thuốc
chống loạn thần không điển hình nên có thể dự đoán được việc mở rộng
chỉ định cho các thuốc này. Nhiều chỉ định mới cho các loại thuốc này ở
trẻ em đã được đề xuất, bao gồm bệnh tự kỷ, rối loạn rối loạn, tâm thần
phân liệt kháng điều trị ở trẻ vị thành niên và rối loạn phát triển lan
tỏa ở trẻ em. Các chỉ định bổ sung ở bệnh nhân người lớn bao gồm rối
loạn nhân cách ranh giới, rối loạn ảo tưởng, rối loạn
Mặc dù yêu cầu về liều lượng của thuốc chống loạn thần đối với hầu
hết bệnh nhân thường nằm trong phạm vi hẹp nhưng liều lượng có thể
thay đổi đáng kể. Việc điều chỉnh liều thường được thực hiện tùy thuộc
vào đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ của bệnh nhân. Nồng độ hiệu quả
trong huyết tương rất khác nhau giữa các bệnh nhân và việc xác định
nồng độ đó không hữu ích. Nói chung, việc điều trị bằng thuốc chống loạn
thần không bị gián đoạn và không xác định thời gian.
Các chế phẩm chống loạn thần có tác dụng kéo dài, chẳng hạn như
flu-phenazine enanthate, fluphenazine decanoate và haloperi-dol
decanoate, rất thuận tiện ở những bệnh nhân gặp khó khăn trong việc tuân
thủ. Những dạng tiêm này có hiệu quả trong 2 đến 3 tuần sau khi đạt
được nồng độ điều trị trong máu và ổn định. Thường có thể giảm tổng
liều thuốc do các vấn đề về hấp thu qua đường tiêu hóa được bỏ qua.
Nói chung, các hình thức depot an toàn cho những bệnh nhân trẻ tuổi có
tình trạng thể chất tốt. Một nhược điểm của cách dùng này là không thể
ngừng thuốc nếu tác dụng phụ xảy ra và mức độ điều trị đôi khi khó ổn
định.
Thuốc chống loạn thần như phenothiazines, thioxanthenes và
butyrophenones là những loại thuốc được lựa chọn trong nhiều thập kỷ để
điều trị bệnh tâm thần phân liệt. Olanzapine, quetiapine và có thể cả
risperidone liều thấp hiện nay là những thuốc được ưa chuộng hơn
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 173
Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm

và được sử dụng đặc biệt trong các trường hợp bệnh tâm thần phân liệt
BẢNG 12-7
kháng trị với các thuốc chống loạn thần cũ hoặc khi sử dụng các thuốc
chống loạn thần khác gây ra các tác dụng phụ không thể chấp nhận được. Cơ chế của thuốc chống trầm cảm
Vì molindone và ziprasidone gây tăng cân ít hơn các tác nhân khác nên
CƠ CHẾ VÍ DỤ THUỐC
chúng có thể được áp dụng khi tăng cân là mối quan tâm đặc biệt.
Clozapine được coi là thuốc hàng thứ hai chủ yếu vì nó có xu hướng gây
Chặn tái hấp thu 5-HT TCA, hầu hết các loại thuốc thế hệ
mất bạch cầu hạt.
thứ hai và thứ ba,
SSRI
Ý nghĩa đối với Nha khoa
Chặn tái hấp thu NE TCA, hầu hết các loại thuốc thế hệ
Bởi vì nhiều người ở Hoa Kỳ tại một thời điểm nào đó trong cuộc đời của
thứ hai và thứ ba
họ được điều trị bằng thuốc cho bệnh tâm thần, nên nha sĩ chắc chắn sẽ
Ức chế MAO Thuốc ức chế MAO, St. John's
gặp những bệnh nhân này trong thực tế. Nhiều bệnh nhân đang dùng nhiều
wort*
loại thuốc cho tình trạng của họ và họ có thể đang dùng nhiều loại thuốc
Chặn các thụ thể tự động tiền synap Mirtazapine
khác (ví dụ: rượu, thuốc ho, aspirin, thực phẩm bổ sung) mà có thể
Ngăn chặn tái hấp thu dopamine Bupropion
không được tiết lộ trong bảng câu hỏi về bệnh sử. Nhiều loại thuốc
Khối gradient Na+ cần thiết cho St. John's wort
chống loạn thần có thể làm tăng thêm tác dụng ức chế thần kinh trung
nhiều chất vận chuyển tái hấp
ương của thuốc an thần-thuốc ngủ, thuốc chống lo âu, thuốc gây mê hoặc
thu chất dẫn truyền thần kinh
thuốc giảm đau opioid được sử dụng trong quá trình điều trị nha khoa.
Hành động bảo vệ thần kinh Tạo SSRI, thuốc chống co giật, Li+
Chlorprom-azine được biết là làm tăng tác dụng của thuốc gây mê tổng
điều kiện thuận lợi Alprazolam
quát và phản ứng ức chế hô hấp đối với opioid (xem Bảng 12-6). Tác dụng
cho việc điều chỉnh hormone GABA Estrogen, levothyroxin
trên tim của thioridazine có thể được tăng cường bởi hydroxyzine và
các thuốc kháng histamine khác có thể gây ra những lo ngại tương tự.
*Chỉ dùng ở liều cao.
Thuốc chống loạn thần và thuốc chống dị ứng có hoạt tính kháng muscarinic
5-HT, 5-Hydroxytryptamine; oxy ĐẰNG TRƯỚC, axit γ-aminobutyric; chất ứcVÌchế
THẾ,
tái hấp thu
dưới mức đáng kể và có thể góp phần gây ra hội chứng QT kéo dài. hóa; norepinephrine;
KHÔNG, thuốc chống SSRI, serotonin có chọn lọc monoamine;

TCA, trầm cảm ba vòng.

Rối loạn vận động muộn có ý nghĩa quan trọng trong nha khoa vì cơ
mặt có liên quan chủ yếu đến chứng rối loạn này. Các chuyển động bất
thường của rối loạn vận động muộn thường bắt đầu ở cơ vùng miệng, đặc
biệt là lưỡi, lưỡi lần lượt nhô ra, rút lại và trải qua chuyển động
lăn. Vì các cơ vùng miệng bị ảnh hưởng chủ yếu trong giai đoạn đầu của
rối loạn vận động muộn nên bệnh nhân thường tin rằng nha sĩ có thể
khắc phục được vấn đề.
Những người cần điều trị bằng thuốc chống loạn thần phenothiazine
thường dùng những loại thuốc này trong thời gian dài hoặc suốt đời.
Việc sử dụng phenothiazine kéo dài đôi khi có thể làm giảm số lượng
bạch cầu, điều này hiếm khi khiến bệnh nhân bị nhiễm trùng và nhiễm nấm
candida miệng thường xuyên. Tỷ lệ clozapine cao gây mất bạch cầu hạt
là một yếu tố có thể dẫn đến tính nhạy cảm nghiêm trọng với nhiễm trùng.
Dòng nước bọt giảm do thuốc chống loạn thần có thể dẫn đến chứng
khô miệng và tăng tỷ lệ sâu răng. Tuy nhiên, clozapine và olanzapine có
thể gây tăng tiết nước bọt. Tình trạng này có thể rõ rệt nhất vào ban
đêm. Một số phương pháp điều trị đã được đề xuất. Thuốc kháng choline
có tác dụng trung ương (atropine, amitriptyline), ngoại vi (glyco-
pyrrolate) hoặc tác dụng tại chỗ (ipratropium ngậm dưới lưỡi) đã được
đề xuất. Ức chế tiết nước bọt trung tâm bằng cách sử dụng miếng dán
clonidine ( chất chủ vận thụ thể α2-adrenergic) đã được thử nghiệm với
một số thành công. Trong những trường hợp khó khăn, người ta đã đề xuất
tiêm độc tố botulinum, nhằm ngăn chặn sự truyền dẫn tế bào thần kinh
dường như nhạy cảm hơn với việc hạn chế tryptophan. Tuy nhiên, việc
hạn chế trypto-phan không làm đảo ngược tác dụng của thuốc chống trầm
cảm chọn lọc NE. Sự ức chế chọn lọc tổng hợp NE bằng metyrosine gây ra
các triệu chứng trầm cảm ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc
chống trầm cảm ức chế tái hấp thu NE và ở những bệnh nhân bị trầm cảm
tiềm ẩn không được điều trị. Bệnh nhân đáp ứng với SSRI không biểu hiện
triệu chứng trầm cảm khi dùng metyrosine. Bệnh nhân bình thường không
biểu hiện triệu chứng trầm cảm sau khi cạn kiệt tryptophan hoặc điều
trị bằng metyrosine. Nhìn chung, những nghiên cứu này cho thấy 5-HT, NE
hoặc cả hai có thể đóng vai trò gây ra trầm cảm; yếu tố chiếm ưu thế có
thể khác nhau ở những bệnh nhân khác nhau.
Một thách thức đáng kể đối với giả thuyết monoamine là thời gian
cần thiết để thể hiện đầy đủ tác dụng chống trầm cảm, có thể thay đổi
từ 2 đến 8 tuần trong thực hành lâm sàng. Độ trễ thời gian này đủ dài
để xảy ra sự sắp xếp lại đáng kể cấu trúc tế bào. Một phần của sự chậm
trễ này có thể đơn giản liên quan đến dược động học của thuốc chống
trầm cảm, có thời gian bán hủy trung bình là 24 giờ. Để đạt được trạng
thái cân bằng trong huyết tương, trung bình cần dùng thuốc trong ít
nhất 4 đến 5 ngày; tuy nhiên, điều này không giải thích được toàn bộ sự
chậm trễ. Tác dụng của thuốc chống trầm cảm có liên quan chặt chẽ với
các chất dẫn truyền thần kinh 5-HT và NE. Thông tin về 5-HT trong hệ
thần kinh trung ương đặc biệt mang tính hướng dẫn về cơ chế tác dụng

đến tuyến mang tai.42 Những phương pháp điều trị này có thể góp phần chống trầm cảm. Nhân raphe chứa phần lớn các tế bào thần kinh tổng hợp
gây ra nguy cơ mắc các vấn đề răng miệng liên quan đến chứng khô miệng.44 5-HT trong não và chúng phóng tới các vùng rộng của não (Bảng 12-8).29

THUỐC GIẢM GIÁC
Nhiều cơ chế chịu trách nhiệm về tác dụng của các thuốc chống trầm cảm
đã biết (Bảng 12-7). Hầu hết các thuốc chống trầm cảm được sử dụng trên
lâm sàng đều làm tăng nồng độ 5-HT hoặc NE hoặc cả hai trong khớp thần
kinh, và mối quan hệ này đã hỗ trợ cho giả thuyết monoamine về rối loạn
cảm xúc.8
Sự gia tăng chất dẫn truyền thần kinh có thể được đo lường trong vài
giờ kể từ khi dùng thuốc.
Các nghiên cứu về chế độ ăn thiếu tryptophan, tiền chất axit amin
của 5-HT, đã phát hiện ra rằng những bệnh nhân trầm cảm dùng SSRI có các
triệu chứng trầm cảm quay trở lại trong vòng vài giờ sau khi ăn chế độ
ăn thiếu tryptophan. Phụ nữ
Ở động vật tỉnh táo, tế bào thần kinh chứa raphe 5-HT thường hoạt
động mạnh với tốc độ bắn khoảng 5 Hz, được duy trì bằng cách khử cực Ca+
+ và dòng K+ siêu phân cực . Những tế bào này cũng có thể phản ứng với
hoạt động theo pha như âm thanh lớn. Đầu vào hướng tâm đến các tế bào
5-HT bao gồm đầu vào kích thích bổ từ catecholamine (NE từ locus
coeruleus [LC] và dopamine từ vùng não bụng) và đầu vào glutamate kích
thích phasic. Đầu vào không có adrenergic được cho là có tác dụng kích
hoạt thụ thể α1 kích thích trên tế bào thần kinh raphe 5-HT. 5-HT ngoại
bào cũng hiện diện và có thể bắt nguồn từ phản hồi thế chấp raphe hoặc
có thể từ một nguồn không tiếp hợp, có thể là “sự rò rỉ” từ chính các
tế bào thần kinh 5-HT.40 Một đầu vào hướng tâm ức chế GABA cũng được
biết đến.
Machine Translated by Google
174 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
BẢNG 12-8
Các con đường tiết Serotonergic chính trong hoạt động của các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI)
DỰ BÁO TRUNG NÃO (RAPHE) ĐẾN HIỆU ỨNG SSRI CÓ THỂ
Vỏ não trước trán Giảm trầm cảm
Hồi hải mã, vỏ não limbic Giảm bớt chứng rối loạn hoảng sợ
hạch nền Giảm bớt chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế
Vùng dưới đồi Giảm chứng rối loạn ăn uống
Tủy sống (Thân tế bào cầu não) Rối loạn chức năng tình dục
Sau đây là một giả thuyết hiện tại để giải thích một số sự chậm trễ
trong điều trị. Thuốc chống trầm cảm làm tăng trương lực huyết thanh
trong nhân raphe. Tuy nhiên, do có nhiều thụ thể tự điều hòa trước
synap (các cơ quan thụ cảm tự động), việc giải phóng 5-HT bị “tắt” một
cách sâu sắc trong nhân raphe. Khi tiếp tục tiếp xúc với thuốc chống
trầm cảm, các thụ thể tự động sẽ giảm mẫn cảm hoặc điều hòa giảm, cho
phép tăng giải phóng 5-HT ở các đầu khớp thần kinh (“bật”). Sự giải
phóng tăng lên này có thể dẫn đến sự điều hòa giảm của một số thụ thể 5-
HT sau khớp thần kinh ở trường cuối. Trong thân não, nhân raphe chi
phối cho LC và có thể chi phối cho các vùng dopaminergic như vùng não
bụng và vỏ não. Những sự bảo tồn này gợi ý về các lớp kiểm soát và
tương tác bổ sung. Ngoài ra, sự chậm trễ trong việc bắt đầu tác dụng
chống trầm cảm cho thấy một số dạng tái cấu trúc tế bào có thể xảy ra.
NE từ lâu đã bị nghi ngờ có liên quan đến trầm cảm. Một lượng lớn
NE trong não được tìm thấy ở LC, nơi các tế bào thần kinh của chúng
chiếu xa tới tận não trước. Các tế bào thần kinh LC không chỉ phản ứng
với các kích thích theo pha khác nhau từ bên ngoài và các kích thích
liên quan đến căng thẳng (“chiến đấu hoặc bỏ chạy”) mà còn tham gia vào
các trạng thái săn chắc của não, bao gồm cả chu kỳ ngủ-thức và kích
thích. LC có thể liên quan đến việc điều hòa sự lo lắng, trầm cảm, các
cơn hoảng loạn và rối loạn căng thẳng sau chấn thương. Mặc dù nhiều
peptide có thể làm thay đổi hoạt động của LC, một trong những ảnh hưởng
thú vị nhất có thể là tốc độ bắn LC tăng lên do hormone giải phóng
corticotropin (có thể làm trung gian cho sự tham gia của corticoste-roid
trong phản ứng với các điều kiện căng thẳng).
Các hoạt động của NE được trung gian bởi một số loại thụ thể
(các thụ thể adrenoceptor α1, α2, β1 ) (xem Chương 6). Những
thay đổi trong hệ thống noradrenergic có liên quan đến trầm cảm
bao gồm những thay đổi về số lượng và chức năng thụ thể α2 trong
não và tiểu cầu của bệnh nhân trầm cảm và giảm số lượng tế bào
và tyrosine hydroxylase trong LC của nạn nhân tự sát. Clonidin, một α2
chất chủ vận, có thể làm tăng giải phóng hormone tăng trưởng và hormone
kích thích tuyến giáp ở bệnh nhân bình thường. Ở những bệnh nhân trầm
cảm, cường độ của những phản ứng hormone này giảm xuống khoảng 50% đối
tượng kiểm soát. Xét nghiệm cloni-dine có thể xác định đặc điểm trầm
cảm.
Sử dụng thuốc chống trầm cảm lâu dài làm giảm β sau synap
adrenoceptor trong não mà không ảnh hưởng đáng kể đến adrenoceptor a1
sau synap . Sự thay đổi này dường như xảy ra do sự gia tăng NE khớp
thần kinh do tác dụng tiền synap của thuốc chống trầm cảm (điều hòa
giảm các thụ thể adrenoceptor α2 tự điều hòa ) có thể ảnh hưởng đến
các thụ thể adrenoceptor một cách khác nhau (thụ thể adrenoceptor β điều
hòa giảm và thụ thể adrenoceptor α1 thì không). Chính xác thì những
thay đổi này mang lại lợi ích như thế nào cho bệnh nhân trầm cảm vẫn
đang được nghiên cứu; tuy nhiên, sự gia tăng NE ở khớp thần kinh cùng
với sự thay đổi về đặc tính thụ thể adreno sau khớp thần kinh có thể là
cơ sở cho tác dụng điều trị của thuốc chống trầm cảm. TCA, SSRI và liệu
pháp sốc điện đều dẫn đến những thay đổi tương tự. Tác dụng của
DẤU HIỆU RỐI LOẠN
Trầm cảm
Anhedonia, lo lắng, hoảng sợ, rối loạn chức năng tình dục
Kích động; tác dụng phụ ngoại tháp, bao gồm chứng ngồi không yên,
run giống bệnh parkinson và cứng khớp
Chứng cuồng ăn và rối loạn ăn uống vô độ, rối loạn điều hòa prolactin
Ức chế xuất tinh và cực khoái
thuốc chống trầm cảm trên động lực học 5-HT tương tự như thuốc trên
động lực học NE. Cơ chế hoạt động của thuốc chống trầm cảm dường như
phụ thuộc vào những thay đổi khác biệt giữa các thụ thể khác nhau và các
quá trình truyền tín hiệu đến thụ thể. Mặc dù giả thuyết này hữu ích
trong việc giải thích tác dụng của một số nhóm thuốc chống trầm cảm
nhưng nó không phải là lời giải thích đầy đủ cho tác dụng của tất cả
các loại thuốc chống trầm cảm.
Những nỗ lực nhằm tăng tốc độ khởi phát tác dụng của thuốc chống
trầm cảm dựa trên một số phát hiện này đang được nghiên cứu. Các chiến
lược đã bao gồm nỗ lực ngăn chặn 5-HT1A somatodendritic
thuốc tự thụ thể với pindolol (một loại thuốc chẹn β có sẵn trên lâm
sàng đồng thời chặn các thụ thể 5-HT1A),5 và sử dụng thuốc chống trầm
cảm ngăn chặn các thụ thể α2-adrenergic hoặc β-adrenergic. Hiện tại,
chỉ có một số nghiên cứu báo cáo tính hiệu quả của các phương pháp
này.6 Người ta cũng cho thấy việc thiếu ngủ vào sáng sớm có thể giúp
đẩy lùi trầm cảm và trầm cảm do rối loạn lưỡng cực một cách nhanh chóng
nhưng tạm thời. Tuy nhiên, không phải tất cả bệnh nhân đều đáp ứng. Đã
có những nỗ lực nhằm kéo dài tác dụng có lợi bằng cách sử dụng liệu pháp
ánh sáng mạnh.
Những quan sát này cho đến nay đã thách thức lời giải thích.
Thuốc ức chế TCA và MAO, đôi khi được gọi là thuốc chống trầm cảm
thế hệ đầu tiên, có nhiều đặc điểm: chúng có hiệu quả trong nhiều hội
chứng trầm cảm (mặc dù 20% đến 30% bệnh nhân vẫn không đáp ứng với liệu
pháp dược lý); chúng có tác dụng điều trị chậm trễ; và chúng có tác
dụng phụ rắc rối. Các loại thuốc mới hơn (thuốc chống trầm cảm thế hệ
thứ hai và thế hệ thứ ba), như amoxapine, maprotiline, bupropion,
trazodone, nefazodone và mirtazapine, đã được giới thiệu để khắc phục
nhược điểm của các hợp chất thế hệ thứ nhất. Nhóm thuốc không đồng nhất
này có chung hiệu quả chống trầm cảm nhưng khác nhau về tác dụng cụ
thể, được liệt kê trong Hộp 12-1.
SSRI là một sự bổ sung quan trọng vào kho vũ khí dược lý để điều
trị trầm cảm. Như tên nhóm ngụ ý, những loại thuốc này có tính chọn lọc
dược lý cao hơn TCA và có tiềm năng mang lại hiệu quả điều trị với ít
tác dụng phụ hơn. SSRI cũng cần từ 2 đến 3 tuần trước khi ghi nhận
hiệu quả điều trị. Loại thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được chấp thuận
sử dụng ở Hoa Kỳ là fluoxetine. Fluox-etine nhanh chóng trở thành một
loại thuốc rất phổ biến vì nó có hiệu quả trong điều trị trầm cảm nặng
và trầm cảm dai dẳng. Nó cũng có ít tác dụng phụ hơn so với các loại
thuốc trước đây. Các SSRI được phê duyệt gần đây hơn—sertraline,
fluvoxamine, paroxetine và citalopram—có đặc điểm dược lý tương tự,
khác với fluoxetine chủ yếu ở đặc tính dược động học của chúng.
Do tính an toàn tương đối của các thuốc này nên các nghiên cứu về hiệu
quả của chúng trong một loạt các rối loạn hành vi đã dẫn đến việc mở
rộng chỉ định sử dụng chúng. SSRI có thể có lợi hơn ở phụ nữ và TCA có
thể có lợi hơn ở nam giới.
Mặc dù ưu tiên ngăn chặn sự hấp thu 5-HT, nhưng venlafax-ine và
duloxetine được phân loại là các thuốc chọn lọc ngăn chặn sự tái hấp
thu NE và 5-HT (các chất ức chế tái hấp thu serotonin và norepineph-
rine có chọn lọc). Atomoxetine và reboxetine là
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm 175

R R R

Dibenzazepin Dibenzocycloheptadien Dibenzoxepin

HÌNH 12-5 Công thức cấu trúc của vòng ba vòng của thuốc chống trầm cảm dibenzazepine,
dibenzocycloheptadiene và dibenzoxepine.

KHUNG 12-1 epines, trong đó một nguyên tử oxy thay thế một trong các nhóm methylene
của vòng trung tâm của phân tử dibenzocycloheptadiene. Thuốc nguyên mẫu
Tác dụng của thuốc chống trầm cảm của dibenzocycloheptadienes là amitriptyline và dibenzoxepine là doxepin.

Thuốc ức chế tái hấp thu NE và 5-HT có tác dụng tương tự Các chất thay thế ở R (xem Hình 12-5) thường bao gồm các nhóm
Hiệu lực (Chênh lệch 20 lần hoặc ít hơn) aminopropyl có thể là dẫn xuất dimetyl hoặc mono-metyl amin. Các hợp
Amitriptylin chất như imipramine, amitriptyline và doxepin có hai gốc metyl trên
Amoxapin* nguyên tử nitơ của chuỗi bên và là các amin bậc ba. Desip-ramine,
Atomoxetine nortriptyline và protriptyline có một nhóm methyl và là các amin thứ
clomipramine cấp.
Desipramine
doxepin
Duloxetine Tác dụng dược lý
Imipramine Tương tự như thuốc chống loạn thần, TCA có tác dụng điều trị hữu ích
Nefazodone trên hệ thần kinh trung ương và có nhiều tác dụng phụ khác nhau. Đặc

Nortriptyline tính chung của thuốc chống trầm cảm là phong tỏa chất vận chuyển tái hấp
Protriptyline thu 5-HT hoặc chất vận chuyển tái hấp thu NE hoặc cả hai, thụ thể
histaminergic (H1), thụ thể muscarinic và thụ thể α1-adrenergic và tác
Thuốc ức chế tái hấp thu 5-HT với hiệu lực cao hơn (>50 dụng gây tê cục bộ.
lần so với tái hấp thu NE)
Citalopram Hệ thống thần kinh trung ương. Khi dùng cho người bình thường, TCA
Fluoxetin ban đầu gây buồn ngủ, thờ ơ và thường làm tăng cảm giác lo lắng. Nếu
Fluvoxamine tiếp tục sử dụng thuốc, cá nhân có thể bị rối loạn tư duy và ngày càng
Paroxetin trở nên lú lẫn. Ngược lại, sau khi sử dụng TCA trong khoảng 2 đến 3
Sertralin tuần cho bệnh nhân trầm cảm, họ sẽ bớt lú lẫn hơn và có tâm trạng phấn
Trazodone† chấn hơn. Các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh trung ương
Venlafaxine† bao gồm chóng mặt, choáng váng, mê sảng và ảo giác.

Thuốc ức chế tái hấp thu NE với hiệu lực cao hơn
(Tái hấp thu nhiều hơn khoảng 500 lần so với 5-HT) Tất cả các TCA dường như đều có khả năng chung là ức chế tái hấp
Mapprotiline thu NE hoặc 5-HT hoặc cả hai vào các đầu dây thần kinh trung ương trước
khớp thần kinh. Thông thường, hầu hết bộ truyền tín hiệu được tái chế
Các loại thuốc ít ảnh hưởng đến sự hấp thu 5-HT hoặc NE thành thiết bị đầu cuối trước synap, được lưu trữ và sẵn sàng để tái
Bupropion sử dụng (xem Chương 11). TCA, bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu này,
Mirtazapin sẽ làm tăng nồng độ NE hoặc 5-HT hoặc cả hai tại các khớp thần kinh trung

tâm quan trọng. Sự gia tăng nồng độ của các amin sinh học này dẫn đến
*Cũng ngăn chặn sự hấp thu dopamine. những thay đổi về thụ thể đã thảo luận trước đó và có tác dụng chống
† Không được phân loại là chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc.
trầm cảm.
5-HT, 5-Hydroxytryptamine; norepinephrin.
KHÔNG,

thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine. John's wort có tác dụng độc đáo
ngăn chặn sự tái hấp thu của 5-HT, NE, dopamine, GABA, glycine và
glutamate, nhưng không có tác dụng chặn thụ thể nào được biết đến.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng
Mối quan hệ hóa học và cấu trúc-hoạt động
Một sửa đổi nhỏ trong cấu trúc vòng phenothiazine đã tạo ra một nhóm
thuốc hoàn toàn mới, TCA. Tên của các hợp chất này bắt nguồn từ cấu trúc
ba vòng gồm hai gốc benzen được nối với nhau qua một vòng bảy cạnh (Hình
12-5).
Hệ thống thần kinh tự trị. TCA là chất kháng cho-linergic mạnh hơn các
chất tương tự phenothiazine. Khô miệng, táo bón, bí tiểu và các thay
đổi về mắt (mờ mắt và giãn đồng tử) thường được quan sát thấy, đặc
biệt là với các amin bậc ba.38 Nghịch lý thay, đôi khi cũng có báo cáo
về việc đổ mồ hôi quá nhiều, mặc dù khi dùng quá liều lượng lớn, da sẽ
bị khô. Rối loạn chức năng tình dục (bao gồm mất ham muốn tình dục, suy
giảm khả năng cương cứng và xuất tinh và vô cảm) là một tác dụng phụ
bổ sung có thể dẫn đến việc bệnh nhân không tuân thủ. Sự phong tỏa
cholinergic và α-adrenergic ngoại biên có liên quan đến rối loạn chức
năng tình dục. Trương lực serotonergic quá mức ở một số thụ thể 5-HT
cũng có thể là nguyên nhân gây ra tác dụng phụ về tình dục của các thuốc
này (xem Bảng 12-1).

Nguyên mẫu của TCA là imipramine, một dẫn xuất của dibenzazepine. Hệ tim mạch. TCA có thể gây hạ huyết áp và nhịp tim nhanh bù trừ. TCA
Cấu trúc tương tự của imipramine bao gồm dibenzocycloheptadien, trong ảnh hưởng đến tim theo cách tương tự như thuốc chống loạn nhịp nhóm I
đó nguyên tử cacbon được thay thế cho nitơ ở vòng trung tâm và như quinidine và Procainamide.18 Kéo dài khoảng QT, làm phẳng khoảng QT
dibenzox-
Machine Translated by Google
176 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể

sóng T và nhiều chứng rối loạn nhịp tim khác nhau đã được báo cáo.
Hạ huyết áp tư thế, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi, là phổ biến, có
thể do ức chế thụ thể α1-adrenergic. Bởi vì TCA ngăn chặn sự tái hấp
thu catecholamine, chúng có thể làm tăng phản ứng với catecholamine
được giải phóng nội sinh hoặc các thuốc tác động giao cảm trực tiếp
được vận chuyển tích cực vào các đầu dây thần kinh adrenergic.
Mặc dù các thuốc này không gây ra tác dụng phụ ngoại tháp như thuốc
chống loạn thần nhưng đôi khi vẫn có thể xảy ra run nhẹ. Ở một số
cá nhân, máy giật, mất điều hòa và mất phối hợp đã được báo cáo.
Tác dụng kháng cholinergic gây khô miệng, giãn đồng tử, bí tiểu và có
thể góp phần gây rối loạn tim mạch. Amitriptyline là một trong những
TCA kháng cholinergic mạnh nhất; nó mạnh khoảng 1/8 so với atropine.

Hấp thụ, vận chuyển và bài tiết
TCA được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Thuốc được phân bố
khắp cơ thể và liên kết chặt chẽ với protein huyết tương và mô.
Nhiều chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý được hình thành ở gan nhờ
các phản ứng oxy hóa ở vi thể, bao gồm cả N-demethylation. Quá trình
glucuronid hóa sau đó sẽ làm bất hoạt các tác nhân và thúc đẩy sự bài
tiết của chúng. Khoảng 2/3 liều duy nhất được thải trừ qua nước tiểu
và 1/3 qua phân trong vài ngày.
TCA được chuyển hóa bởi một số dạng đồng phân của P450, với sự tham
gia đặc biệt của CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4.15
Quá liều cấp tính, đôi khi do bệnh nhân tự tử, là một tình huống
có khả năng đe dọa tính mạng và được đặc trưng bởi sự kích thích và
ức chế thần kinh trung ương, tác dụng kháng cholinergic và các biến
chứng tim mạch. Rối loạn nhịp tim đe dọa tính mạng là hậu quả tiềm
tàng của việc dùng quá liều cấp tính. Ngay cả ở liều thông thường,
tỷ lệ tử vong đột ngột do nhồi máu cơ tim hoặc rối loạn nhịp thất
vẫn tăng ở những bệnh nhân mắc bệnh tim. Một số TCA tạo ra hội chứng
QT kéo dài, có thể dẫn đến xoắn đỉnh. Tử vong cũng đã xảy ra ở trẻ em
không có khuyết tật tim rõ ràng từ trước. Rối loạn tạo máu, phát ban
trên da, nhạy cảm với ánh sáng và vàng da ứ mật, nhiều trong số đó là
biểu hiện của phản ứng dị ứng, đã được báo cáo nhưng ít gặp hơn so
với phenothiazin.

Tác dụng phụ

TCA ban đầu có thể gây lo lắng hoặc cảm giác mệt mỏi và suy nhược TCA cũng có thể làm tăng nguy cơ co giật, trong đó clomip-ramine là
(Bảng 12-9), nhưng khả năng chịu đựng những tác động này sẽ phát triển. một trong những chất có nhiều khả năng gây ra tác dụng này nhất. Các

BẢNG 12-9

Tác dụng phụ chính của thuốc chống trầm cảm

Chỉnh hình KÉO DÀI TÌNH DỤC TĂNG CÂN

THUỐC THUỐC AN SINH KHÁNG CHOLINE HUYẾT ÁP THẤP KHOẢNG QT rối loạn chức năng HOẶC MẤT

Axit ba vòng—Amin bậc ba

Amitriptylin ++++ ++++ +++ TdP + ++
clomipramine +++ ++ ++ + +
doxepin ++ +++ +++ + + ++
Imipramine ++ ++ +++ + + ++
Trimipramine ++ +++ ++ ND ++

Hợp chất ba vòng – Amin bậc hai

Amoxapin +++ ++ + ND +
Desipramine + + + + + +
Nortriptyline ++ ++ + + + +
Protriptyline +++ + + ND +

Đại lý thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba

Mapprotiline ++ ++ + ND +
Mirtazapin ++ +++ ++ TdP 0 ++
Trazodone ++++ ++ + 0 +,
Nefazodone + 0/+ ++ + 0 0, +
Bupropion ++ 0/+ +/0 0 +,

Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI)

Fluoxetin 0/+ 0/+ 0/+ + ++ +,
Paroxetin 0/+ +/0 ++ +,
Sertralin 0/+ +/0 ++ +,
Fluvoxamine 0 0 0/+ ++ +,
Citalopram 0/+ 0/+ 0/+ 0 0 0 0/+ + +/0 + +,
Venlafaxine* 0 0 0 + ++ 0,

Thuốc ức chế Monoamine Oxidase (MAO)

Tranylcypromin + + 0 +
Phenelzine + + + +

Mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ được biểu thị bằng số dấu +.
*Có thể gây tăng huyết áp; không được phân loại là SSRI.
ND, Không có dữ liệu; TDP, xoắn đỉnh do khoảng QT kéo dài.
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm
khả năng bị co giật liên quan trực tiếp đến liều dùng và tiền sử rối
loạn co giật trước đó.41
Tương tác thuốc bất lợi là một vấn đề tiềm ẩn khác đối với bệnh
nhân được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm. Dùng đồng thời TCA với
thuốc ức chế MAO có thể gây lo lắng, nôn mửa, run, co giật, hôn mê và
tử vong. TCA cũng có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của guanethidine
và tác dụng giao cảm của amphetamine và tyramine bằng cách ngăn chặn sự
hấp thu của chúng vào các đầu dây thần kinh. Tác dụng của clonidine
( chất chủ vận α2 ) cũng bị ức chế. Tương tác thuốc mà nha sĩ phải xem
xét sẽ được thảo luận sau và tương tự như các tương tác được liệt
kê trong Bảng 12-6.
Thuốc ức chế monoamin oxydase
Các chất ức chế MAO bao gồm nhiều hợp chất không liên quan về mặt hóa
học có chung khả năng đối kháng với hoạt động của MAO, enzyme chịu trách
nhiệm phân hủy chuyển hóa của các monoamines epinephrine, NE, dopamine
và 5-HT xuất hiện tự nhiên. Một số chất ức chế này, chẳng hạn như
tranylcypromine, có cấu trúc liên quan đến amphetamine.
Tác dụng dược lý
Tương tự như TCA, thuốc ức chế MAO làm tăng nồng độ NE và 5-HT trong hệ thần kinh
trung ương. Bằng cách ngăn chặn hoạt động dị hóa của MAO, chất ức chế MAO cho phép
tích tụ mono-amine trong các đầu dây thần kinh trước khớp thần kinh (xem Chương 6 và
11). Hiệu ứng này rõ ràng dẫn đến những thay đổi thích ứng ở các thụ thể tương tự như
những thay đổi được thấy ở TCA. Mặc dù những tác dụng này tương thích với giả thuyết
monoamine về trầm cảm, các chất ức chế MAO không đặc hiệu với MAO vì chúng ảnh hưởng
đến các enzyme khác và cũng có tác dụng không gây enzyme. Chưa có sự hiểu biết rõ ràng
về cơ chế tác dụng chống trầm cảm của nhóm thuốc này. Tuy nhiên, sự tồn tại của ít nhất
hai dạng MAO (MAO-A và MAO-B) trong não và các chất ức chế chọn lọc MAO-A và MAO-B cho
thấy rằng việc ức chế chọn lọc các dạng MAO cụ thể sẽ có tiềm năng sử dụng trong
tương lai. Moclobemide và brofaromine, chất ức chế chọn lọc MAO-A, là thuốc chống trầm
cảm hiệu quả; trái ngược với hầu hết các chất ức chế MAO khác, chúng là chất ức chế
thuận nghịch của MAO và có nhiều ưu điểm do tính chọn lọc và thời gian tác dụng ngắn
hơn.
Thuốc ức chế MAO thường được coi là kém hiệu quả hơn và có nhiều
tác dụng phụ và tương tác thuốc nghiêm trọng hơn TCA. Tuy nhiên, những
loại thuốc này đang quay trở lại với việc phát hiện ra rằng chúng có
hiệu quả đối với chứng trầm cảm không điển hình và trong một số nghiên
cứu ban đầu, liều lượng không phù hợp đã được sử dụng. Tương tự như
SSRI, thuốc ức chế MAO cũng có tác dụng chống ám ảnh, chống hoảng sợ và
giải lo âu. Tuy nhiên, cần phải tuân thủ nhiều biện pháp phòng ngừa,
đặc biệt là liên quan đến tương tác thuốc và hạn chế về chế độ ăn uống
khi sử dụng các hợp chất này trên lâm sàng.
Tác dụng tự chủ nổi bật nhất của thuốc ức chế MAO được tác động
lên hệ tim mạch. Hạ huyết áp xảy ra do giảm giải phóng NE từ các dây
thần kinh adren-ergic ngoại biên (ngoại trừ khi có sự hiện diện của các
thuốc giao cảm tác động gián tiếp). Nhịp tim nhanh, khô miệng, đổ mồ
hôi, bốc hỏa, tiêu chảy, táo bón, khó tiểu và bất lực cũng có thể xảy
ra. Thuốc ức chế MAO đối kháng sự truyền xung thần kinh qua hạch tự trị,
và bằng chứng cho thấy hạch giao cảm bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn.
Hấp thụ, vận chuyển và bài tiết
Thuốc ức chế MAO được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Cơ chế chuyển
hóa của thuốc ức chế MAO chưa được biết đầy đủ nhưng rõ ràng thuốc
được chuyển hóa và bài tiết nhanh chóng. Thời gian tác dụng kéo dài
(vài tuần) là kết quả của việc MAO bị bất hoạt không thể đảo ngược và
có thể gây lo ngại khi
177
bổ sung các liệu pháp mới sau khi ngừng sử dụng thuốc ức chế MAO.
Tác dụng phụ
Hầu hết các thuốc ức chế MAO ban đầu đã bị rút khỏi thị trường vì tác
dụng phụ nghiêm trọng của chúng. Một phản ứng bất lợi quan trọng đối với
các chất ức chế MAO còn lại (và một vấn đề lớn với các thuốc gốc) là
nhiễm độc gan. Thuốc ức chế MAO cũng có thể gây hạ huyết áp thế đứng
và khi dùng quá liều, các biểu hiện kích thích trung ương như mất ngủ,
kích động, tăng phản xạ và co giật.
Tương tác thuốc là mối quan tâm đặc biệt với thuốc ức chế MAO vì
chúng có thể nghiêm trọng và có khả năng gây tử vong. Trong số các loại
thuốc mà thuốc ức chế MAO tương tác là TCA và SSRI, các nhóm thuốc
chống trầm cảm khác, thuốc giảm đau opioid (đặc biệt là meperidine),
rượu và các thuốc ức chế thần kinh trung ương khác, thuốc giao cảm tác
động gián tiếp hoặc tác dụng hỗn hợp như amphetamine hoặc ephedrine,
thuốc giao cảm được chuyển hóa chủ yếu. bởi MAO như phenylephrine
(thường được sử dụng trong các chế phẩm không kê đơn như thuốc thông
mũi) và tiền chất monoamine như levodopa.
Ngoài tương tác thuốc, các cơn tăng huyết áp cấp tính còn được
thúc đẩy do ăn phải thực phẩm có chứa các amin tăng huyết áp tự nhiên,
chẳng hạn như tyramine, giải phóng NE từ các đầu dây thần kinh. Bệnh
nhân được điều trị bằng thuốc ức chế MAO có lượng dự trữ NE sẵn sàng
tăng cao để giải phóng. Ngoài ra, tyramine ăn vào, thường được chuyển
hóa bởi MAO ở ruột và gan, sẽ đi vào hệ tuần hoàn với lượng tăng lên.
Những thực phẩm có chứa amin giao cảm nên tránh bao gồm pho mát lâu năm
(đặc biệt là phô mai cheddar và phô mai Thụy Sĩ), đồ uống có cồn lên men
(đặc biệt là rượu vang Chianti), các sản phẩm cá đóng hộp, ốc sên,
gan, các loại hạt, đậu tằm, trái cây họ cam quýt, cà phê và các loại
thực phẩm khác. hầu hết mọi sản phẩm được làm bằng men. Các cơn tăng
huyết áp do thực phẩm như vậy gây ra có đặc điểm là đau đầu dữ dội,
thường khu trú ở vùng chẩm và sốt. Loại tương tác thuốc này có thể trở
nên ít quan trọng hơn khi các chất ức chế MAO chọn lọc hoặc có tác dụng
đảo ngược được phát triển. Chất ức chế MAO-A có chọn lọc và thuận
nghịch đã được báo cáo là tạo ra ít “hiệu ứng phô mai” này hơn.
Thuốc ức chế MAO chống chỉ định với SSRI. Sự kết hợp này có thể
thúc đẩy “hội chứng serotonin”, bao gồm tăng thân nhiệt, đỏ bừng mặt,
chóng mặt, lú lẫn, nhức đầu, đổ mồ hôi, sốt, cứng khớp, rung giật cơ
hoặc run, rối loạn hô hấp, rối loạn tiêu hóa và thay đổi trạng thái tâm
thần từ mê sảng đến hôn mê. Tương tác thuốc này có thể xảy ra vài tuần
sau khi ngừng sử dụng fluoxetine do thuốc được đào thải chậm khỏi cơ
thể (thời gian bán hủy là 250 giờ đối với các chất chuyển hóa có hoạt
tính của SSRI).
Thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba
Thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba (hoặc thuốc chống
trầm cảm không điển hình) bao gồm nhiều loại thuốc khác nhau.
Amoxapine (Hình 12-6), một dibenzoxazepine giống với TCA về cấu trúc hóa
học, là chất chuyển hóa N-demethylated của loxapine chống loạn thần.
Amoxapine có nhiều đặc tính giống với các thuốc chống loạn thần không
điển hình và đã được chứng minh là có tác dụng chống loạn thần và chống
trầm cảm không điển hình, khiến nó hữu ích cho những bệnh nhân rối loạn
tâm thần và khí sắc. Maprotiline có liên quan đến TCA, nhưng chứa cấu
trúc vòng bốn vòng (xem Hình 12-6). Trazo-done và nefazodone (xem Hình
12-6) là các dẫn xuất triazole, trazodone được ghi nhận là có hoạt
tính ngăn chặn 5-HT2 bên cạnh tác dụng ngăn chặn tái hấp thu của nó.
Bupropion, một ami-noketone, có cấu trúc khác với tất cả các thuốc chống
trầm cảm khác (Hình 12-7). Bupropion là chất ức chế tái hấp thu yếu của
dopamine và 5-HT và là thụ thể α2-adrenergic yếu
Machine Translated by Google
178 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể

H
N

N
N Cl
CH2
CH2
ồ
CH2CH2CH2NHCH3
Amoxapin Mapprotiline

HÌNH 12-6 Công thức cấu trúc của amoxapine, maprotiline,

N
trazodone và nefazodone.
N CH2CH2CH2 NN
N
ồ
Cl

Trazodone

CH3CH2 N
N CH2CH2CH2 N N
N
ồ CH2CH2 ồ
Cl

Nefazodone

CH3
N
CH3 N
CH2 CH3
ồ
N
ĐẾN
(CH3)3C NH CH C

CH3 CH3O
Cl
Bupropion Mirtazapin Venlafaxine

HÌNH 12-7 Công thức cấu trúc của bupropion, mirtazapine và venlafaxine.

chặn. Mirtazapine (xem Hình 12-7), một piperazinoazepine, không được cho
là có tác dụng ngăn chặn tái hấp thu amin, nhưng được cho là có tác
dụng ngăn chặn một số thụ thể bổ sung (histamine H1, 5-HT2, 5-HT3, α2-
adrenergic). Đã có một số quan tâm đến việc sử dụng các thuốc này như
liệu pháp bổ trợ cho SSRI.
Tác dụng dược lý
hydroxybupropion) có thể tích lũy và góp phần vào hoạt động chống trầm
cảm bằng cách tác động lên sự tái hấp thu NE. Tác dụng cao nhất xảy ra
trong 3 giờ, với thời gian bán hủy khoảng 21 giờ.
Bupropion được chuyển hóa bởi CYP2B6, điều này có thể khiến thuốc có
đặc điểm tương tác thuốc quan trọng. Hút thuốc không làm thay đổi động
học của nó. Gần 80% liều dùng qua đường uống được bài tiết qua nước
tiểu dưới dạng chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Các hợp chất này khác nhau đáng kể về tính chọn lọc tác động lên sự hấp
thu monoamine và các thụ thể dẫn truyền thần kinh.51 Amoxapine giống
với các TCA amin thứ cấp trong hoạt động dược lý, nhưng nó cũng ngăn
chặn các thụ thể dopamine và 5-HT2A , tạo nên tác dụng chống loạn thần
không điển hình của nó. Sự khác biệt về hiệu lực trong việc ức chế vận
chuyển 5-HT và NE được tóm tắt trong Hộp 12-1. Mirtazapine không có hiệu
quả nhất quán như một thuốc chống trầm cảm.54
Mirtazapine được chuyển hóa thành một số chất chuyển hóa bởi một số
isozyme P450 và được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu (75%).
Venlafaxine được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính, O-
desmethyl venlafaxine, và được thải trừ qua đường thận và gan. Thời
gian bán hủy thải trừ khoảng 5 giờ.
Thuốc kháng histamine diphenhydramine đã được tìm thấy có tác dụng ức
chế chuyển hóa của venlafaxine.

Tác dụng phụ

Hấp thụ, vận chuyển và bài tiết
Tất cả các thuốc thế hệ thứ hai đều được hấp thu tốt qua đường uống.
Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được sau khoảng 1 đến 3 giờ. Amoxapine gần
như được chuyển hóa hoàn toàn (một chất chuyển hóa được hydroxyl hóa
vẫn giữ được hoạt tính dược lý) và được bài tiết qua nước tiểu trong
vài ngày. Một số chất chuyển hóa có hoạt tính của trazodone được hình
thành và 70% đến 75% liều uống được bài tiết qua nước tiểu trong vòng
72 giờ sau khi dùng. Chất chuyển hóa m-chlorophenylpipera-zine, chất chủ
vận 5-HT2 , được chuyển hóa bởi CYP2D6 và có nhiều khả năng tích lũy
hơn nếu hoạt động của CYP2D6 thấp hoặc bị ức chế.
Amoxapine, maprotiline, trazodone, mirtazapine và nefazo-done đều có các
tác dụng phụ thường gặp, bao gồm an thần, tác dụng chống carinic và
tim mạch, và phát ban trên da (xem Bảng 12-9). Tuy nhiên, tần suất và
mức độ nghiêm trọng của các phản ứng này khác nhau đáng kể giữa các loại
thuốc. Amoxapine xấp xỉ bằng TCA về độc tính trên tim, trong khi
maprotiline ít ảnh hưởng đến tim hơn và ngược lại với TCA, gây nhịp
tim chậm nhẹ và giảm huyết áp. Bupropion có tác dụng tối thiểu trên tim
mạch và hiếm khi gây hạ huyết áp thế đứng. Venla-faxine có thể gây tăng
huyết áp liên quan đến liều, kéo dài khoảng QT, mất ngủ, buồn nôn và
nôn, khô miệng,

Bupropion cũng tạo ra hai chất chuyển hóa có hoạt tính (bao gồm
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm
F3C ồ CH (CH2) 2 NHCH3
Fluoxetin
H
N
ồ CH2O
ồ
F Cl
Paroxetin
NC
ồ CH3
(CH2)3 N
CH3
Citalopram
HÌNH 12-8 Công thức cấu trúc của thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc fluoxetine, fluvoxamine,
paroxetine, sertraline và citalopram.
bệnh giãn đồng tử và các tác dụng phụ về tình dục. Nó cũng có thể làm
tăng khả năng bị co giật.
Mỗi tác nhân thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba đều có một số tác dụng
phụ riêng có thể hạn chế tính hữu ích trên lâm sàng.
Do hoạt tính kháng dopaminergic, amoxapine tạo ra tác dụng phụ ngoại
tháp và có thể làm tăng tiết prolactin và gây vô kinh, chứng vú to ở
nam giới và tiết sữa.
Trazodone đôi khi gây cương dương vật dai dẳng cần phải phẫu thuật để
giảm sưng tấy, điều này có thể dẫn đến bất lực vĩnh viễn. Chứng cương
dương vật có thể liên quan đến α1-adrenergic và α2-
phong tỏa thụ thể adrenergic hoặc kích thích thụ thể 5-HT2C (bằng m-
chlorophenylpiperazine).
Maprotiline và bupropion có thể gây ra hoạt động co giật.
Các loại thuốc ngăn chặn sự tái hấp thu catecholamine dường như có tỷ
lệ co giật cao hơn. Bupropion đặc biệt có khả năng gây co giật.
Bupropion đã bị rút khỏi thị trường sau khi được giới thiệu lần đầu vì
bị tịch thu; nó đã được giới thiệu lại với liều khuyến cáo thấp hơn.
Bupropion chống chỉ định ở những bệnh nhân bị động kinh và ở những bệnh
nhân mắc chứng cuồng ăn hoặc chán ăn tâm thần vì tăng nguy cơ co giật ở
những bệnh nhân này. Thuốc này được bán trên thị trường (cho các mục
đích khác nhau) dưới hai tên thương mại là Wellbutrin và Zyban, vì vậy
bệnh nhân không nên vô tình dùng cả hai tên vì nguy cơ co giật tăng lên
liên quan đến liều lượng. Các tác dụng phụ khác của bupropion bao gồm
đau đầu và khô miệng, run, mất ngủ và có thể gây ra rối loạn tâm thần.
Ít phổ biến hơn, bupropion gây phát ban hoặc ban đỏ đa dạng (hội chứng
Stevens-Johnson).
Nefazodone và một số chất chuyển hóa của nó là chất ức chế mạnh
CYP3A4 và nefazodone có khả năng ngăn chặn quá trình chuyển hóa của
nhiều loại thuốc. Mirtazapine có liên quan đến tình trạng mất bạch cầu
hạt và phát triển cơn động kinh ở một số bệnh nhân. Không nên dùng
chung với thuốc ức chế MAO. Tăng cân là tác dụng phụ thường gặp của
thuốc chống trầm cảm và trong nhiều trường hợp góp phần gây ra tình
trạng không tuân thủ (xem Bảng 12-9).
179
F3C C (CH2) 4 OCH3
NO (CH2)2 NH2
Fluvoxamine
NHCH3
Cl
Sertralin
Mirtazapine và maprotiline, cùng với TCA doxepin, tripipramine và
amitriptyline, là một trong những thuốc ức chế thụ thể histamine mạnh
nhất, tạo ra cảm giác an thần và tăng cân rõ rệt. Thuốc chống trầm cảm
thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba tạo ra ít tác dụng phụ rối loạn chức
năng tình dục hơn so với TCA hoặc SSRI. Thuốc ức chế Levodopa và MAO
làm tăng độc tính của bupropion. Ritonavir, một chất chống vi-rút được
chuyển hóa bởi CYP2B6, làm tăng tác dụng của bupropion.
Carbamazepine làm giảm nồng độ bupropion trong máu.
Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc
Fluoxetine, fluvoxamine, sertraline, paroxetine, citalopram và
escitalopram (Hình 12-8) là các SSRI hiện được chấp thuận sử dụng tại
Hoa Kỳ.
Tác dụng dược lý
Tính chọn lọc của SSRI đối với 5-HT cung cấp cơ sở lý thuyết cho tính
đặc hiệu cao hơn ở các trạng thái trầm cảm khác nhau và ít tác dụng phụ
hơn, và ở một mức độ đáng kể, điều này đã được thực hiện trên lâm sàng.
Bằng cách ức chế chọn lọc tái hấp thu 5-HT, những thuốc này gây ra sự
điều hòa giảm ức chế 5-HT1B/D trước synap.
cơ quan thụ cảm tự động tạo điều kiện thuận lợi cho việc truyền 5-HT; điều này dẫn
đến những thay đổi sau khớp thần kinh tương tự như những thay đổi được thấy ở TCA.
Tương tự như TCA, SSRIs đã được báo cáo là gây ra sự điều hòa giảm
các thụ thể β-adrenergic trung ương, nhưng đây không phải là một phát
hiện nhất quán. Tuy nhiên, nó một lần nữa minh họa sự phức tạp của bệnh
trầm cảm và những điểm tương đồng về mặt dược lý của các thuốc chống
trầm cảm hiệu quả.
Một số con đường tiết serotonin gây ra các tác dụng khác nhau của
SSRI (xem Bảng 12-8). SSRIs đã được chứng minh là hữu ích cho các rối
loạn tâm thần khác trong đó 5-HT được cho là có vai trò, chẳng hạn như
rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn hoảng sợ, rối loạn ăn uống khác
nhau, đau nửa đầu, ám ảnh sợ xã hội, rối loạn căng thẳng sau chấn
thương, rối loạn lo âu tổng quát, rối loạn lo âu xã hội và rối loạn
đau khổ tiền kinh nguyệt.
Machine Translated by Google
180 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
Hấp thụ, vận chuyển và bài tiết
Sự khác biệt chính giữa các SSRI là đặc tính dược động học của chúng. Thời gian bán
hủy thải trừ của fluoxetine là khoảng 45 giờ so với 26 giờ đối với sertraline, 21 giờ
đối với paroxetine và 14 giờ đối với fluvoxamine. Nhìn chung, những loại thuốc này
được chuyển hóa bởi các isozyme CYP2D6 và CYP3A4. Fluoxetine được chuyển hóa thành
norfluoxetine, một chất chuyển hóa có hoạt tính với thời gian bán hủy kéo dài (7 ngày)
và cũng là chất ức chế CYP2D6 và CYP3A4. Paroxetine có các chất chuyển hóa có hoạt tính
góp phần tạo nên tác dụng dược lý của nó, trong khi các chất chuyển hóa của sertraline
và fluvoxamine không có hoạt tính. Thời gian bán hủy dài của các hợp chất này, đặc biệt
là fluoxetine, trở nên có ý nghĩa lâm sàng khi xem xét tương tác thuốc.
Tác dụng phụ
So với TCA, SSRIs có tác dụng kháng cholinergic tối thiểu và tạo ra ít
thuốc an thần hơn và ít gây tử vong hơn khi dùng quá liều. Vì chúng
chỉ có tác dụng kháng cholinergic nhẹ nên SSRIs có thể đặc biệt hữu ích
ở bệnh nhân cao tuổi.
Các tác dụng phụ được phân loại thành khởi phát sớm hoặc khởi phát
muộn (Bảng 12-2). Tác dụng phụ ban đầu nổi bật nhất của SSRIs là rối loạn
tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn); khả năng chịu đựng tác dụng này phát
triển trong vòng 4 đến 6 tuần. Bệnh nhân cũng có thể bị lo lắng, kích
động và rối loạn giấc ngủ. Khả năng chịu đựng rối loạn giấc ngủ có thể
không xảy ra. Các tác dụng phụ khởi phát muộn bao gồm tăng cân, rối loạn
chức năng tình dục (ví dụ như vô cảm và giảm ham muốn tình dục), suy
nhược (yếu) và các triệu chứng cai thuốc. Cường độ của tác dụng phụ lâu
dài khác nhau giữa các SSRI.
Rối loạn chức năng tình dục phổ biến hơn với sertraline hơn fluoxetine.
Đã có một số báo cáo về các tác dụng phụ vận động liên quan đến liều,
bao gồm đứng ngồi không yên, loạn trương lực cơ, rối loạn vận động,
rối loạn vận động muộn, hội chứng Parkinson và nghiến răng. Các thụ thể 5-
HT1-4 nằm ở hạch nền hoặc các cấu trúc liên quan và có thể tham gia vào
quá trình vận động. điều hòa giải phóng dopamin. Hạ natri máu đã được
báo cáo ở bệnh nhân cao tuổi, điều này có thể phản ánh tác dụng của 5-HT
đối với chức năng của corticoid khoáng. Sau khi sử dụng kéo dài, bệnh
nhân có thể có triệu chứng cai thuốc. Những triệu chứng này phổ biến hơn
với các tác nhân có tác dụng ngắn hơn và được giảm bớt bằng cách giảm
liều từ từ theo thời gian.
Các báo cáo về ý định tự tử do fluoxetine gây ra đã được đưa tin
rộng rãi trên các phương tiện truyền thông, nhưng vấn đề này chưa bao
giờ được xác nhận trong các nghiên cứu có kiểm soát. Tỷ lệ tự tử ban
đầu (không được điều trị) ở thanh thiếu niên cao hơn tỷ lệ tự tử ở
người lớn và điều này có thể góp phần gây ra mối lo ngại.
KHUNG 12-2
Tác dụng phụ của việc tái hấp thu serotonin có chọn lọc
chất ức chế
Khởi phát sớm, thoáng qua
Buồn nôn
Sự lo lắng
Kích động
Rối loạn giấc ngủ/mất ngủ
Khởi phát muộn
Tăng cân
Suy nhược
Rối loạn chức năng tình dục
Hội chứng rút tiền
Tỷ lệ tự tử có xu hướng giảm bằng cách làm giảm trầm cảm.14,19,46 Trong
quá trình bắt đầu điều trị, có thể cần phải theo dõi và tư vấn cẩn thận.
Tương tác thuốc
Khả năng xảy ra tương tác thuốc đe dọa tính mạng (hội chứng 5-HT) tồn
tại với các thuốc ức chế SSRI và MAO. Sự tương tác thuộc loại này sẽ
đặc biệt có vấn đề về mặt lâm sàng khi chuyển từ fluoxetine sang thuốc ức
chế MAO do thời gian tác dụng kéo dài của fluoxetine. Nhiều tương tác
thuốc có thể xảy ra do một số SSRI nhất định cạnh tranh với các thuốc
khác để chuyển hóa bằng isozyme CYP2D6 hoặc CYP3A4. Các loại thuốc như
cimetidine có thể cản trở quá trình chuyển hóa fluoxetine và fluoxetine
có thể làm giảm quá trình biến đổi sinh học của các loại thuốc như
propranolol và carbamaze-pine. Fluoxetine làm giảm chuyển hóa của TCA
khi sử dụng kết hợp và kéo dài đáng kể thời gian bán hủy của chúng.
Chảy máu tăng đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng warfarin, nhưng
vấn đề này không liên quan đến việc ức chế chuyển hóa warfarin.
Các chất ức chế chọn lọc amin khác
Venlafaxine, duloxetine, Atomoxetine và reboxetine. Ven-lafaxine,
duloxetine, Atomoxetine và reboxetine là những loại thuốc có tính chọn
lọc cao hơn TCA nhưng cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu NE. Venlafaxine
và dulox-etine ức chế tái hấp thu serotonin nhiều hơn NE, trong khi ato-
moxetine và reboxetine ức chế tái hấp thu NE nhiều hơn serotonin.
Venlafaxine (xem Hình 12-7) tác động có chọn lọc lên tái hấp thu 5-HT ở
liều thấp, nhưng ngăn chặn tái hấp thu NE ở liều cao hơn.51 Duloxetine
ức chế tái hấp thu serotonin và NE nhưng ít có tác dụng như một chất ức
chế thụ thể. Cả hai loại thuốc này đều có cấu trúc tương tự như
fluoxetine. Các chất ngăn chặn tái hấp thu NE có thể cải thiện phổ chống
trầm cảm của duloxetine và ven-lafaxine. Những tác nhân này cũng được sử
dụng để làm giảm các trạng thái đau mãn tính. Duloxetine đã được FDA
chấp thuận để điều trị giai đoạn trầm cảm nặng và bệnh thần kinh tiểu
đường. Nó cũng đang được quảng bá để điều trị chứng đau cơ xơ hóa.
Atomox-etine được phê duyệt để điều trị chứng rối loạn thiếu tập trung.
Hấp thụ, số phận và bài tiết. Venlafaxine, duloxetine và Atomoxetine
được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2D6.
Một số là chất ức chế nhẹ CYP2D6. Venlafaxine được chuyển hóa thành
chất chuyển hóa có hoạt tính O-desmethylvenlafaxine có thời gian bán hủy
gấp đôi thời gian bán thải của thuốc mẹ. Reboxetine được chuyển hóa chủ
yếu bởi CYP3A4.
Tác dụng phụ. Các tác dụng phụ bao gồm khô miệng, mất ngủ, mờ mắt, đổ mồ
hôi và táo bón. Reboxetine và Atomoxetine có thể làm tăng nhịp tim và
huyết áp tâm thu. Những loại thuốc này cũng có thể làm giảm sự tiết
nước bọt xuống khoảng một nửa mức kiểm soát.38 Thuốc ức chế tái hấp thu
NE hỗn hợp hoặc nguyên chất có thể làm giảm tác dụng phụ về tình dục.
Tương tác thuốc với SSRI, thuốc ức chế MAO, TCA, dextromethorphan và
pentazocine và với nhiều cơ chất khác của CYP2D6 hoặc CYP3A4 đã được
báo cáo với các thuốc chống trầm cảm này. Tương tác thuốc với epinephrine
vẫn chưa được báo cáo, mặc dù tác dụng của ephedrine đã tăng lên trong
một số trường hợp.
John's Wort
John's wort, một phương thuốc thảo dược truyền thống, rất hữu ích trong
việc điều trị chứng trầm cảm nhẹ đến trung bình. Ở Hy Lạp và La Mã cổ
đại, St. John's wort (Hypericum perforatum) được đặt phía trên các biểu
tượng vì sức mạnh thần bí của nó (hyper có nghĩa là “ở trên”; eikon có
nghĩa là “biểu tượng”). Thánh John có thể đề cập đến thời điểm ra hoa
của cây vào khoảng ngày 24 tháng 6, ngày sinh nhật của người theo đạo Thiên chúa.
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm
của Thánh Gioan Tẩy Giả. Thuốc này được bán dưới dạng chế phẩm thảo
dược tại các cửa hàng thực phẩm sức khỏe và hiệu thuốc ở Hoa Kỳ và bán
chạy hơn fluoxetine ở Đức.
John's wort có nhiều thành phần hoạt tính sinh học, bao gồm
hypericin, hyperforin và một số flavinoids.9 Viên nang bán trên thị
trường chứa khoảng 3% đến 5% hyperforin và 0,3% hypericin. Gần đây
người ta mới hiểu rằng hyperforin có thể là thành phần hoạt động mạnh
nhất, do đó việc ghi nhãn vẫn có thể coi hypericin là tác nhân hoạt
động.
John's wort ngăn chặn sự tái hấp thu của 5-HT, NE, dopa-mine, GABA
và glycine với hiệu lực gần như bằng nhau, một đặc tính trị liệu độc
đáo. Các chất vận chuyển đồng thời dẫn truyền thần kinh này sử dụng
gradient Na+ được tạo ra bởi Na+ , K+ -ATPase
bơm để vận chuyển chất dẫn truyền thần kinh vào trong tế bào. Khi chất
dẫn truyền thần kinh có trong tế bào, chất chống phản ứng phụ thuộc
proton sẽ bơm nó vào các túi tiếp hợp. Hyperforin có thể làm giảm độ
dốc Na+ mà các chất điều phối phụ thuộc vào, làm giảm sự hấp thu chất
dẫn truyền thần kinh.9
John's wort đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong khoảng 4 giờ
và có thời gian bán hủy khoảng 9 giờ. Có sự bất đồng về hiệu quả lâm
sàng tương đối của St. John's wort, mặc dù có bằng chứng về tác dụng
chống trầm cảm. Các tác dụng phụ thường được ghi nhận bao gồm khó chịu
về đường tiêu hóa, mệt mỏi, chóng mặt, khô miệng (nhưng ít hơn so với
các thuốc chống trầm cảm khác) và bồn chồn. Thuốc dường như tương đối
không có tác dụng phụ về thần kinh tự chủ điển hình liên quan đến TCA.
Độc tính hiếm gặp nhưng có thể liên quan đến liều lượng là độc tính
quang học. Những con bò ăn quá nhiều St. John's wort có thể bị phồng
rộp nghiêm trọng do nhiễm độc ánh sáng do hypericin. Mắt có thể dễ bị
đục thủy tinh thể hơn do ảnh hưởng liên quan.
Tương tác thuốc có thể được quan tâm với St. John's wort và có
thể xuất phát từ nhiều cơ chế. John's wort có thể kích hoạt thụ thể X
mang thai, một thành viên của nhóm chất kích thích gen steroid/tuyến
giáp làm tăng phiên mã CYP3A4.9 Cảm ứng này được cho là do hyperforin
gây ra. John's wort có thể ức chế một số enzyme cytochrome P450. Một cơ
chế khác của tương tác thuốc là tạo ra P-glycoprotein trong ruột, có
thể làm giảm sự hấp thu của các thuốc khác như cyclo-sporine và
indinavir. Tương tác thuốc có thể liên quan đến các thuốc chống trầm
cảm khác làm tăng các amin sinh học trong não. John's wort cũng có thể
chặn MAO-A và MAO-B, nhưng điều này được cho là chỉ xảy ra ở liều cao
hơn liều điều trị. Tương tác thuốc với cyclosporine, thuốc tránh thai
đường uống, warfarin, indina-vir, digoxin, nefazodone, sertraline và
paroxetine đã được báo cáo.
Thuốc chống trầm cảm tiềm năng
và thuốc chống trầm cảm tiềm năng
Các thuốc benzodiazepin, mặc dù không được chấp thuận sử dụng làm
thuốc chống trầm cảm, nhưng ngày càng được kê toa cho các rối loạn
cảm xúc (rối loạn lo âu có thể đi kèm với rối loạn cảm xúc). Alprazolam,
một triazolobenzodiazepine được bán trên thị trường như một chất chống
lo âu, dường như có đặc tính chống trầm cảm rõ ràng. Nó thường được
sử dụng để điều trị các trường hợp trầm cảm nhẹ và các cơn hoảng loạn.
Clonazepam, một thuốc chống co giật, đôi khi cũng được sử dụng trong
điều trị các cơn hoảng loạn (xem Chương 13), và lorazepam, một loại
thuốc chống lo âu, có thể có hiệu quả chống hưng cảm. Phản ứng của các
cơn hoảng loạn đối với thuốc benzodiazepin cho thấy cần phải dùng liều
cao hơn liều khuyến cáo để điều trị lo âu. Benzodiaze-pines kém hiệu
quả hơn TCA ở bệnh nhân trầm cảm nặng. Tác dụng ức chế của thuốc
benzodiazepin có thể gây ra hành vi gây hấn nghịch lý và cố gắng tự tử
ở một số bệnh nhân.
Buspirone, chất chủ vận 5-HT1A một phần và là chất chống lo âu
hiệu quả (xem Chương 13), đang được đánh giá để điều trị trầm cảm.
Các loại thuốc khác thuộc nhóm này đang được nghiên cứu
181
thuốc giảm trầm cảm và lo lắng là gepirone và ipsapirone. Các thử nghiệm
lâm sàng chỉ ra rằng gepirone có tác dụng chống lo âu và chống trầm cảm.
Hormon buồng trứng có thể gây ra những thay đổi sinh hóa trong não.
Estrogen có thể làm thay đổi chức năng của 5-HT, acetylcholine và
catechol-amine, trong khi progesterone có thể làm thay đổi chức năng ở
các thụ thể GABA. Những tác động này có thể dẫn đến những thay đổi về
tâm trạng và trí nhớ. Trong một số trường hợp, rối loạn tâm trạng ở phụ
nữ có thể được điều trị bằng hormone steroid. Trong các trường hợp
khác, hormone steroid có thể là chất hỗ trợ hữu ích giúp cải thiện hiệu
quả của thuốc chống trầm cảm truyền thống.
Các loại thuốc như muối lithium, thường dùng để điều trị rối loạn
lưỡng cực, đôi khi được sử dụng trong trầm cảm đơn cực khi liệu pháp
thông thường không đủ hiệu quả. Liệu pháp thay thế tuyến giáp có thể
tăng cường liệu pháp chống trầm cảm ở 50% bệnh nhân.20 Hormon tuyến
giáp có thể ảnh hưởng đến chức năng của catecholamine. Thyroxine được
chuyển đổi thành triiodothyronine trong các tế bào của locus coeruleus.
Ở vỏ não, triiodothy-ronine có thể được giải phóng dưới dạng chất đồng
truyền với NE.
Nhiều loại thuốc chống trầm cảm chỉ đang trong quá trình nghiên cứu
hoặc đã được cấp phép sử dụng bên ngoài Hoa Kỳ. Các hợp chất này khác
nhau về cơ chế tác dụng, tác dụng phụ và hiệu quả.
Sự đa dạng về cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý của thuốc chống trầm
cảm cho thấy trầm cảm lâm sàng là do những thay đổi sinh hóa khác nhau
gây ra. Nghịch lý thay, thuốc tianeptine, một chất tăng cường tái hấp
thu serotonin có chọn lọc, lại đang được bán trên thị trường ở các
nước khác. Những loại thuốc này có khả năng tăng cường chăm sóc y tế
và giúp hiểu rõ hơn về nguyên nhân cơ bản của bệnh trầm cảm.
Công dụng trị liệu tổng quát
Thuốc chống trầm cảm chủ yếu được chỉ định để điều trị trầm cảm. Bác sĩ
lâm sàng phải đối mặt với nhiều phương pháp điều trị khác nhau nhưng
tương đối ít chỉ số tuyệt đối về phương pháp nào là lý tưởng cho
từng bệnh nhân. Liệu pháp tâm lý có thể được cung cấp như liệu pháp
ban đầu và thường mang lại lợi ích; tuy nhiên, thường phải mất nhiều
thời gian hơn điều trị bằng thuốc mới có hiệu quả. Sự kết hợp giữa
thuốc và liệu pháp tâm lý có thể hiệu quả hơn việc điều trị đơn thuần.
Lựa chọn thuốc lý tưởng nhất là dựa trên hiệu quả, tác dụng phụ và chi
phí. Bệnh nhân có thể được bắt đầu dùng SSRI (ít tác dụng phụ hơn)
hoặc TCA hoặc thuốc chống trầm cảm khác nếu xác định được yếu tố nào đó
ủng hộ việc sử dụng nó hơn SSRI. Nếu bệnh nhân đáp ứng thì không cần
điều chỉnh gì thêm. Nếu bệnh nhân đáp ứng một phần hoặc hoàn toàn không
đáp ứng, có thể thử dùng loại thuốc khác. Nếu việc điều trị vẫn không
đạt yêu cầu, liệu pháp phối hợp với thuốc chống trầm cảm thuộc các nhóm
khác nhau có thể có hiệu quả. Nếu tất cả những điều này đều thất bại,
việc thử nghiệm liệu pháp điện giật có thể mang lại lợi ích. Các liệu
pháp khác như thuốc chống loạn thần, liệu pháp kích thích phế vị và
kích thích từ trường xuyên sọ có thể được thử trong những trường hợp
cực kỳ kháng thuốc.
TCA và các chất amin chọn lọc hỗn hợp mới hơn được sử dụng trong
điều trị chứng đau mãn tính, đây là một bệnh đồng chẩn đoán phổ biến ở
bệnh nhân trầm cảm. Mặc dù tác dụng giảm đau có thể là kết quả của tác
dụng chống trầm cảm, tác dụng giảm đau trực tiếp được đề xuất bởi thực
tế là tác dụng giảm đau có thể đạt được ở những bệnh nhân không mắc
bệnh trầm cảm và với liều thấp hơn liều cần thiết để giảm trầm cảm. Các
loại hội chứng đau mãn tính phổ biến có thể tuân theo TCA bao gồm nhức
đầu, bệnh thần kinh do tiểu đường, đau dây thần kinh, đau dây thần
kinh sau herpes, viêm khớp và đau mặt không điển hình (xem phần sau).
Thuốc chống trầm cảm nên được sử dụng thận trọng đặc biệt ở bệnh nhân
cao tuổi vì có thể làm trầm trọng thêm bệnh tim mạch. Ở những bệnh nhân
trên 50 tuổi, liều ban đầu nên bằng 1/3 liều khuyến cáo bình thường,
sau đó tăng dần trong khoảng thời gian 7 đến 14 ngày.
FDA công nhận các chỉ định bổ sung cho một số tác nhân này.
Amitriptyline được chỉ định cho chứng hoang tưởng, doxepin cho chứng
nghiện rượu và desipramine cho chứng rối loạn tăng động/giảm chú ý.
Imipramine có thể được kê đơn để điều trị
Machine Translated by Google
182 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
điều trị chứng đái dầm về đêm ở trẻ lớn và tiểu không tự chủ ở người
lớn. Mặc dù có hiệu quả nhưng chưa có cơ chế nào được chứng minh cho
những chỉ định này23; tuy nhiên, hiệu quả lâm sàng của chúng lớn hơn so
với thuốc kháng cholinergic.
Thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai và thứ ba có thể có lợi ích ở
một số bệnh nhân. Do đặc tính an thần nên trazodone rất hữu ích trong
điều trị trầm cảm kích động và ở những bệnh nhân trầm cảm bị mất ngủ.
Trazodone, nefazo-done và bupropion cũng có thể được sử dụng đặc biệt
ở bệnh nhân cao tuổi vì những thuốc này có tác dụng phụ nhẹ về tim mạch
và kháng cholinergic. Tuy nhiên, trazodone có liên quan đến rối loạn
nhịp thất ở một số bệnh nhân mắc bệnh tim. Hầu hết các thuốc chống trầm
cảm thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba ít gây rối loạn chức năng tình dục
hơn SSRI. Nefazodone được chỉ định điều trị rối loạn hoảng sợ và rối
loạn căng thẳng sau chấn thương. Amoxapine có thể được sử dụng đặc
biệt trong bệnh trầm cảm loạn thần, trong đó hoạt động của nó như một
chất đối kháng dopamine có thể mang lại lợi ích.
Tương tự như SSRI, bupropion có khả năng gây buồn ngủ rất thấp và
rất hữu ích khi cần sự tỉnh táo vào ban ngày. Bupropion (Zyban) được
dùng để cai thuốc lá22
và có thể thành công ở 44% bệnh nhân. (Công thức nicotine cũng được sử
dụng để cai thuốc lá; clonidin và nor-triptyline là phương pháp điều
trị bậc hai.) Bupropion, giống như Zyban, có sẵn ở dạng bào chế giải
phóng kéo dài và có hiệu quả với liều lên tới 300 mg/ngày ở chia liều.
Điều trị thường được tiếp tục trong 7 đến 12 tuần. Các ứng dụng khác
của bupropion bao gồm rối loạn tăng động/giảm chú ý và rối loạn căng
thẳng sau chấn thương.
Thuốc ức chế MAO có thể đặc biệt hiệu quả trong điều trị các rối
loạn cảm xúc không điển hình (ví dụ trầm cảm kèm cuồng loạn), các cơn
hoảng loạn và trầm cảm đi kèm với lo âu cơ thể và ở những bệnh nhân có
tình trạng kháng trị với các thuốc chống trầm cảm khác. Tuy nhiên, chúng
đã được thay thế phần lớn bằng các loại thuốc an toàn hơn, hiệu quả
hơn. Moclobemide, một loại thuốc chọn lọc MAO-A có thể đảo ngược, tạo
ra ít tác dụng phụ hơn các thuốc ức chế MAO cũ.
SSRIs hiện là thuốc chống trầm cảm được kê toa phổ biến nhất. Các
thử nghiệm lâm sàng và báo cáo trường hợp cũng cho thấy những loại thuốc
này có thể hữu ích trong điều trị rối loạn ám ảnh cưỡng chế (FDA đã phê
duyệt fluoxetine và paroxetine), chứng cuồng ăn (fluoxetine), rối loạn
hoảng sợ (paroxetine và sertraline), ám ảnh sợ xã hội (paroxetine), và
trầm cảm sau đột quỵ (citalopram). Rối loạn căng thẳng sau chấn thương
cũng có thể là một dấu hiệu. Cho đến nay, những loại thuốc này đã được
chứng minh là thuốc chống trầm cảm hiệu quả đồng thời tạo ra ít tác dụng
phụ hơn so với các thuốc trước đây. Trầm cảm liên quan đến bệnh lý hoặc
phẫu thuật khác là phổ biến. Trầm cảm này có thể góp phần vào phản ứng
điều trị bất lợi. SSRI có hiệu quả trong điều trị trầm cảm ở bệnh nhân
nhồi máu cơ tim, tiểu đường và bệnh Parkinson. SSRI thường kém hiệu
quả hơn trong các hội chứng đau mãn tính so với các thuốc ngăn chặn sự
hấp thu NE và 5-HT, mặc dù SSRI có thể có hiệu quả trong bệnh lý thần
kinh tiểu đường (citalopram) và đau nửa đầu (paroxetine).
Giống như thuốc chống loạn thần, thuốc chống trầm cảm phải được sử
dụng trong thời gian dài và thường được tiếp tục trong vài tuần sau khi
thuyên giảm lâm sàng để đề phòng tái phát.
Thường cần dùng thuốc liên tục vài tuần đến 2 tháng trước khi ghi nhận
hiệu quả điều trị.
Hiệu ứng khởi phát chậm này có thể liên quan đến những thay đổi trong
hóa học thần kinh hoặc thụ thể của não. Điều trị bằng thuốc nên tiếp tục
trong ít nhất 6 tháng. Nếu bệnh nhân đã có nhiều hơn một giai đoạn trầm
cảm trước đó, việc điều trị nên được tiếp tục trong ít nhất 2 năm và
trong một số trường hợp là vô thời hạn. Mặc dù người ta đã tuyên bố
rằng một số thuốc mới hơn có tác dụng khởi phát nhanh hơn TCA, nhưng
khẳng định này vẫn chưa được xác nhận một cách nhất quán trong các
nghiên cứu lâm sàng. Tương tự như các thuốc chống trầm cảm khác, SSRI
có thể gây hưng cảm, đặc biệt ở bệnh nhân lưỡng cực.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng
Tác dụng phụ kháng cholinergic của TCA có ý nghĩa quan trọng về mặt nha
khoa. Lưu lượng nước bọt giảm làm tăng nguy cơ sâu răng, nhiễm nấm
candida miệng và các bất thường về chức năng miệng. Ba phần tư số bệnh
nhân dùng imipramine có thể bị khô miệng so với 1/3 số bệnh nhân dùng
sertraline SSRI.
Không nên dùng thuốc kháng cholinergic cùng với TCA vì tác dụng phụ
có thể dẫn đến phản ứng độc hại (ví dụ: lú lẫn, kích động, tăng thân
nhiệt, nhịp tim nhanh, bí tiểu). Việc sử dụng thuốc chống lo âu,
barbiturat và các thuốc an thần khác nên được kiểm soát cẩn thận ở những
bệnh nhân dùng TCA vì tác dụng ức chế cộng thêm lên hệ thần kinh trung
ương. Thời gian tác dụng của barbiturat có thể bị kéo dài bởi TCA,
nhưng việc sử dụng lâu dài barbiturat có thể làm giảm thời gian bán hủy
của TCA do cảm ứng enzyme của microsome. Pro-poxyphene, đã được báo cáo
là can thiệp vào một số isozyme P450, có thể ức chế quá trình chuyển
hóa của TCA và làm tăng thời gian bán hủy của chúng.
Tương tự như các thuốc chống loạn thần, nguy cơ mắc hội chứng QT
kéo dài và xoắn đỉnh tăng lên do nhiều thuốc chống trầm cảm, vì vậy nên
tránh bổ sung các thuốc khác làm tăng nguy cơ này. Chúng bao gồm một số
loại kháng sinh macrolide (erythromycin, clarithromycin) và fluoroquinolone
(moxi-floxacin, gatifloxacin), thuốc chống nấm imidazole (ketoconazol,
itraconazol), thuốc kháng histamine và chất chủ vận cholinergic.
Do tác dụng gây độc cho tim của TCA và tiềm năng của thuốc
adrenergic, liều cao hoặc vô tình tiêm vào mạch máu các dung dịch gây tê
cục bộ có thể thúc đẩy rối loạn nhịp tim và tăng huyết áp. Tuy nhiên,
việc sử dụng TCA không phải là chống chỉ định đối với việc sử dụng
epinephrine với thuốc gây tê cục bộ miễn là cẩn thận không tiêm thuốc co
mạch vào tĩnh mạch hoặc với liều lượng lớn.
Việc ngừng thuốc chống trầm cảm đột ngột có thể dẫn đến các triệu
chứng cai thuốc. Những bệnh nhân này có thể biểu hiện quá mẫn cảm khi
chạm vào và bị đau và có thể bị dị cảm, đau đầu và co thắt cơ.
Thuốc ức chế monoamin oxydase
Các tương tác thuốc khác nhau liên quan đến thuốc ức chế MAO, đặc biệt
là loại không chọn lọc không thể đảo ngược. Các tương tác phù hợp nhất
đối với nha sĩ hành nghề bao gồm kéo dài và tăng cường tác dụng lên hệ
thần kinh trung ương của thuốc giảm đau opioid, barbiturat và các thuốc
ức chế thần kinh trung ương khác. Thuốc ức chế MAO dùng kết hợp với
meperidine có thể gây ra các phản ứng có thể gây tử vong, bao gồm tăng
thân nhiệt, hưng phấn và co giật, ngoài ra còn có các phản ứng giống
như dùng quá liều opioid.
Sự tương tác này đòi hỏi không được sử dụng meperidine đồng thời với
thuốc ức chế MAO hoặc trong vài tuần sau khi ngừng điều trị bằng thuốc
ức chế MAO. Các loại thuốc phiện khác, không giống về mặt hóa học với
meperidine, có thể được sử dụng một cách thận trọng.
Hạ huyết áp có thể phát triển khi sử dụng đồng thời thuốc gây mê
tổng quát và thuốc ức chế MAO. Nên ngừng sử dụng thuốc ức chế MAO trong
2 tuần trước khi phẫu thuật. Cả epinephrine và levonordefrin đều không
có tác dụng ức chế hoạt động MAO.
Thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba
Mặc dù thuốc chống trầm cảm thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba có thể có
ít tác dụng phụ hơn TCA, nhưng cần lưu ý đến đặc tính an thần và kháng
cholinergic của chúng.
Bupropion đặc biệt ở chỗ có nhiều khả năng kích thích trung tâm hơn
thuốc an thần. Tác dụng phụ này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng
của bệnh nhân vốn đã lo lắng. Thuốc được báo cáo là gây khô miệng ở
khoảng 25% bệnh nhân sử dụng, bao gồm cả những bệnh nhân đang tham gia
chương trình cai thuốc lá. Nha sĩ nên nhận ra rằng bupropion, mặc dù
nhìn chung
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm
an toàn, đôi khi có thể gây phản ứng nặng như co giật hoặc hội chứng
Stevens-Johnson. Nên tránh dùng thuốc ở những bệnh nhân có nguy cơ xảy ra
các phản ứng này. Tỷ lệ thành công lâu dài trong các chương trình cai
thuốc lá, ngay cả khi điều trị bằng thuốc, đều thấp.
Amoxapine có thể gây ra tác dụng phụ ngoại tháp có thể ảnh hưởng đến việc chăm
sóc răng giả. Tương tác thuốc liên quan đến amoxa-pine và maprotiline tương tự như
tương tác liên quan đến TCA thế hệ đầu tiên. Mirtazapine có khả năng gây ra tác dụng
phụ và tương tác thuốc. Do khả năng ngăn chặn thụ thể hista-mine H1 nên nó có tác dụng
an thần và có thể gây tăng cân và khô miệng.
Các chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc
Tỷ lệ rối loạn tiêu hóa cao, đặc biệt là buồn nôn và nôn trong quá trình
điều trị ban đầu bằng SSRI có thể gây ra các vấn đề lâm sàng. Việc trì
hoãn các thủ tục lâm sàng sang một thời điểm muộn hơn có thể được
khuyến khích vì khả năng dung nạp các tác dụng phụ này tăng lên. Fluoxetine
(hoặc chất chuyển hóa norfluoxetine của nó) kéo dài thời gian tác dụng
của một số thuốc ben-zodiazepin, có thể bằng cách làm giảm quá trình
chuyển hóa của chúng. Sự ức chế này có thể dẫn đến tình trạng an thần kéo
dài, đặc biệt là do thời gian bán hủy dài của fluoxetine và chất chuyển
hóa có hoạt tính của nó.
Sự tương tác này rõ rệt nhất với các thuốc benzodiazepin (alprazolam,
midazolam và triazolam) được chuyển hóa bằng quá trình hydroxyl hóa α
được xúc tác bởi CYP3A4 trên vòng triazolo của các thuốc này.
Ý nghĩa đối với Nha khoa
Trầm cảm không được điều trị có liên quan đến nhiều thay đổi trong miệng
có thể khiến bệnh nhân trầm cảm mắc bệnh răng miệng. Các yếu tố đã biết
bao gồm giảm tiết nước bọt, ưa thích carbohydrate (có thể do giảm 5-HT
trong não), số lượng lactobacillus đường uống cao hơn và giảm động lực
cũng như sự quan tâm đến việc duy trì sức khỏe răng miệng.17 Bệnh nhân
trầm cảm có thể dễ bị viêm nha chu hơn. Đau mặt mãn tính, cảm giác nóng
rát ở miệng và rối loạn khớp thái dương hàm có thể liên quan đến trầm
cảm.
Tất cả các loại thuốc dùng để điều trị trầm cảm đã được báo cáo là
gây ra chứng khô miệng ở các mức độ khác nhau và có thể làm tăng khả năng
sâu răng và các vấn đề sức khỏe răng miệng khác.27
Ước tính mức độ khô miệng rất khác nhau trong các tài liệu về cùng một
loại thuốc. Lý do cho sự thay đổi này có thể bao gồm sự khác biệt về liều
lượng, thời gian điều trị và tình trạng thể chất cơ bản giữa các bệnh
nhân. Mặc dù tác dụng kháng muscarinic là nguyên nhân chính gây khô
miệng, nhưng các tác dụng khác của thuốc cũng có thể góp phần. Những thay
đổi trong chức năng nước bọt có thể phản ánh tác động của thuốc lên tuyến
nước bọt, hệ tim mạch, chức năng miễn dịch hoặc trung tâm CNS kiểm soát
các chức năng này. Khả năng tương đối của chứng khô miệng khi dùng TCA
lớn hơn nhiều so với các thuốc chống trầm cảm khác. Các tác dụng phụ
đường uống phổ biến khác của thuốc chống trầm cảm bao gồm thay đổi cảm
giác vị giác, viêm miệng và viêm lưỡi.17
Amitriptyline và các thuốc chống trầm cảm khác nằm trong số những
loại thuốc được sử dụng phổ biến hơn để điều trị đau mặt, bao gồm đau
mặt không điển hình và đau khớp cơ mặt (hội chứng Costen và hội chứng rối
loạn chức năng khớp thái dương hàm). Phản ứng thuốc khác nhau tùy theo
từng bệnh nhân. Mặc dù liều hiệu quả thấp hơn liều cần thiết để điều trị
trầm cảm nhưng thời gian bắt đầu có tác dụng chậm (vài tuần) cũng đã
được báo cáo. Các kết quả tương tự cũng thu được với dothiepin, một
dẫn xuất thio đang được nghiên cứu của amitriptyline.
Dothiepin có thể có hiệu quả giảm đau trong điều trị đau cơ xơ hóa vô
căn, viêm khớp dạng thấp và đau mặt không điển hình.
Các thuốc ức chế tái hấp thu NE có chọn lọc như duloxetine hoặc reboxetine
cũng có thể hữu ích trong điều trị chứng đau mãn tính. Vì duloxetine và
reboxetine ngăn chặn sự tái hấp thu
183
của NE, việc sử dụng đồng thời thuốc co mạch trong sụn răng có thể tạo ra
phản ứng tim mạch quá mức.
thuốc chống hưng cảm
Rối loạn hưng cảm hoặc rối loạn lưỡng cực là một tình trạng chẩn đoán
đặc biệt. Một thành phần di truyền bị nghi ngờ. Nhiều con đường sinh
hóa dường như bị thay đổi ở bệnh nhân hưng cảm hoặc lưỡng cực ở não và
các thành phần máu. Nồng độ Ca++ tăng cao đã được quan sát thấy trong
tế bào não, tiểu cầu và tế bào lympho. Chức năng ty thể của não và độ pH
nội bào giảm, tỷ lệ choline/creatine-phosphocreatine cao hơn bình thường,
nồng độ phosphocreatine và N-acetyl aspar-tate giảm ở các vùng não cụ thể.
Những kết quả này cho thấy tổn thương thần kinh có thể xảy ra và chức
năng bị suy giảm. Những bất thường trên một số nhiễm sắc thể bị nghi ngờ
và có tốc độ lây truyền từ mẹ tăng lên với một số đột biến DNA ty thể
liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc chứng rối loạn.
Muối lithium rất quan trọng trong điều trị chứng hưng cảm, nhưng Li+
riêng điều trị có thể không thỏa đáng đối với một nửa số bệnh nhân có biểu hiện
rối loạn lưỡng cực. Ngoài tác dụng chống hưng cảm, có bằng chứng cho thấy Li+
, cũng có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh Li+
các hành động có thể dự phòng trong các rối loạn đơn cực và lưỡng cực
và có thể trong các rối loạn thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer.39
Các tác nhân khác có thể được sử dụng để kiểm soát tạm thời các bệnh nhân
hưng cảm trong khi liệu pháp Li+ đang được tiến hành và để điều trị cho
những cá nhân chỉ dùng Li+ tỏ ra không hiệu quả. Thuốc chống loạn thần
điển hình và không điển hình được sử dụng ở 85% bệnh nhân khi bắt đầu
điều trị.53 Sự quan tâm hướng tới việc sử dụng các thuốc chống co giật
đã được sử dụng (valproate và carbamazepine), một số thuốc chống co giật
mới, axit béo omega-3, thuốc chẹn kênh Ca++ , tuyến giáp. - hormone kích
thích và hormone tuyến giáp là tác nhân bổ trợ trong điều trị rối loạn
lưỡng cực. Cuối cùng, có nhiều loại thuốc có sẵn nếu cần thiết.
muối liti
Li+ được Cade quan sát là có hiệu quả đối với chứng hưng cảm vào năm 1949,
nhưng nói chung không được chấp nhận cho đến cuối những năm 1960.
Tác dụng dược lý
Cơ chế hoạt động của Li+ chưa được thiết lập. Nhiều thay đổi do sử dụng Li+ đã được
ghi nhận, bao gồm tác động lên kênh cation màng huyết tương, bơm ion màng huyết
tương và hệ thống trao đổi cũng như tác động tích cực và tiêu cực đến việc giải
phóng tế bào thần kinh của các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau.
Mặc dù cơ chế hoạt động của Li+ vẫn chưa được giải quyết, hai tác
dụng của Li+ có thể đưa ra lời giải thích cho tác dụng điều trị và có thể
có tác dụng phụ (Hình 12-9).
Đầu tiên là tác dụng ức chế của ion đối với các phosphomono-esterase liên
quan đến con đường truyền tín hiệu inositol. Lý+
ức chế chuyển hóa phosphoinositide bằng cách ức chế inositol
monophosphatase, enzyme chịu trách nhiệm chuyển đổi inositol monophosphate
thành inositol. Li+ cũng ức chế inositol polyphosphate-l-phosphatase, chất
xúc tác cho quá trình l-dephos-phoryl hóa của một số inositol bisphosphate
và polyphos-phate. Li+ có thể ức chế tác dụng của các chất dẫn truyền
thần kinh sử dụng các con đường truyền tín hiệu liên quan đến inositol
trisphosphate. Tác dụng của việc ức chế con đường này có thể là làm cạn
kiệt inositol, làm cạn kiệt phosphatidylinositol bisphos-phate. Hiệu ứng
này sẽ làm giảm tín hiệu thông qua các thụ thể mà tín hiệu liên quan đến
việc sử dụng phosphatidylinositol bisphosphate làm chất nền cho sự hình
thành inositol tris-phosphate và diacylglycerol.
Tác dụng thứ hai có thể đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của
Li+ là ức chế glycogen synthase kinase-3β
Machine Translated by Google
184 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể
PIP2
NGÀY
HÌNH 12-9 Hai cơ chế mà Li+ có thể làm trung gian tác dụng dược lý
của nó. Li+ ức chế inositol monophosphatase (IMPase) và glycogen
synthase kinase-3β (GSK-3β). Theo cơ chế đầu tiên, Li+ ức chế
truyền tín hiệu qua con đường inositol bằng cách làm cạn kiệt
phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2). Kết quả của sự suy giảm
này là không có khả năng sản xuất đủ inositol-1,4,5 trisphosphate
(IP3). Theo cơ chế thứ hai, Li+ ổn định β-catenin, dẫn đến những
thay đổi trong chức năng tế bào thần kinh, chẳng hạn như truyền
tín hiệu thụ thể và tái cấu trúc.
Ngoài ra, quá trình tổng hợp glycogen được thúc đẩy bởi Li+ . DAG,
Diacylglycerol; IP, inositol monophosphate; IP2, inositol
bisphosphate; Wnt, glycoprotein ức chế GSK-3β.
(GSK-3β). Sự ức chế này có thể ảnh hưởng đến ít nhất hai tầng tín hiệu
nội bào: kích hoạt β-catenin và tăng tổng hợp gly-cogen.1,31 Bằng cách
ức chế GSK-3β, Li+ hoạt động giống như chất ức chế nội sinh của GSK-3β,
kích thích liên kết các thụ thể tế bào tới GSK-3β (xem Hình 12-9). Sự
kích thích này dẫn đến những thay đổi trong tương tác giữa tế bào và
tế bào, tái cấu trúc sợi trục và truyền tín hiệu trong tế bào thần kinh.
Bằng cách ức chế GSK-3β, Li+ cũng hoạt động giống như insulin, kích
thích tổng hợp glycogen (GSK-3β
ức chế tổng hợp glycogen).31
Về mặt lâm sàng, Li+ làm giảm bớt các biểu hiện hưng cảm trong vòng
1 đến 2 tuần. Rối loạn giấc ngủ và thèm ăn giảm bớt, ngăn chặn sự thay
đổi tâm trạng. Li+ ít ảnh hưởng đến tâm trạng ở bệnh nhân không hưng
cảm. Li+ có thể có tác dụng dự phòng các cơn hưng cảm trong tương
lai. Những bệnh nhân ngừng dùng Li+ có thể không đáp ứng tốt với các thử
nghiệm điều trị Li+ tiếp theo, có thể do quá trình thoái hóa thần kinh
tiến triển. Li+ không có tác dụng chống co giật.
Khi dùng Li+ kết hợp với pilocarpin, có thể xảy ra một dạng co giật liên
tục nghiêm trọng.21
Hấp thụ, vận chuyển và bài tiết
Li+ được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa. Cuối cùng, cation cân
bằng trong toàn bộ lượng nước trong cơ thể; không có mối quan hệ đặc
biệt nào với não hoặc một cơ quan cụ thể được phát hiện. Sự bài tiết
Li+ chủ yếu qua thận và chức năng thận giảm có liên quan đến độc tính
Li+ lớn hơn nếu nồng độ trong máu không được theo dõi cẩn thận.
Tác dụng phụ
Một số tác dụng phụ thường gặp nhất của Li+ (ví dụ như kích ứng dạ
dày-tinh hoàn, run tay, yếu cơ, tiểu nhiều, khát nước, buồn ngủ, cảm
giác uể oải) thường liên quan đến liệu pháp ban đầu và thường mờ dần
trong vòng 1 đến 2 tuần. .
Khát nước, tiểu nhiều và run tay đôi khi có thể kéo dài trong vài tháng
hoặc nhiều năm. Nhiễm độc nặng dẫn đến nôn mửa, tiêu chảy, bất tỉnh và
co giật. Hầu hết
thụ thể
Gq/11
PIP2
Phospholipase C
Inositol
IP3
IP2 IP IMPase
+
Cái đó
Giảm glycogen
-catenin không ổn định
tổng hợp
GSK-3
-catenin ổn định
Tăng glycogen
muốn tổng hợp
Kích hoạt gen mục tiêu Wnt
tác dụng phụ của Li+ đã được phát hiện có mối tương quan rất chặt chẽ
với nồng độ Li+ huyết thanh. Chỉ số điều trị của Li+
thấp và nồng độ Li+ trong huyết tương phải được theo dõi cẩn thận để
đảm bảo hiệu quả điều trị và tránh độc tính.
Li+ ức chế phản ứng của thận với hormone chống bài niệu và có thể
gây ra bệnh đái tháo nhạt do thận. Đây là cơ sở gây ra tình trạng khát
nước và đa niệu liên quan đến thuốc. Tác dụng trên thận thường ở mức
độ vừa phải và có thể hồi phục. Thiazide và các thuốc lợi tiểu khác làm
giảm bài tiết Li+ qua thận . Có thể cần phải giảm
liều Li+ khi điều trị đồng thời với thuốc lợi tiểu.
Sự suy giảm Na+ dẫn đến giảm bài tiết Li+ và nguy cơ ngộ độc cao hơn.
Bất kỳ tình huống nào, chẳng hạn như chế độ ăn hạn chế natri hoặc đổ mồ
hôi, có xu hướng làm giảm lượng Na+ đều có thể làm tăng độc tính Li+ .
Bệnh nhân phải được cảnh báo không bắt đầu chế độ ăn hạn chế natri mà
không có sự giám sát y tế. Bệnh tim mạch, bệnh thận hoặc mất nước nghiêm
trọng cũng có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc Li+
.
Li+ có thể gây hạ huyết áp và rối loạn nhịp tim. Nếu Lý+
tạo ra những thay đổi trên điện tâm đồ, những thay đổi này thường không
đáng kể nếu nồng độ duy trì trong khoảng điều trị. Li+ cũng có thể gây
suy giáp ở 20% đến 40% bệnh nhân.28 Suy giáp có thể được kiểm soát bằng
liệu pháp thay thế tuyến giáp. Trong một số trường hợp hưng cảm kháng
Li+, việc tăng nồng độ thyroxine lên 150% mức bình thường có thể khắc
phục được tình trạng kháng thuốc. Nếu tiếp tục điều trị bằng Li+ ,
khoảng 4% bệnh nhân sẽ phát triển bướu cổ lan tỏa, không độc.
Bệnh nhân có thể có Ca++ huyết tương tăng cao, có thể liên quan đến
tăng tái hấp thu Ca++ ở thận . Tuy nhiên, Li+ ức chế tác dụng của hormone
tuyến cận giáp đối với các tế bào hủy xương và nồng độ hormone tuyến
cận giáp có thể tăng lên. Li+ có thể gây ra nhiều tác dụng phụ về da và
rụng tóc. Tác dụng gây quái thai, chẳng hạn như hở hàm ếch, dị dạng tai
và mắt, và các khuyết tật về tim có liên quan đến việc sử dụng Li+ trong
ba tháng đầu của thai kỳ.
Các phương pháp đơn giản và thuận tiện để đo Li+ đã được tìm kiếm
mà không cần lấy mẫu máu. Một phương pháp như vậy là sử dụng các phép
đo nước bọt để dự đoán nồng độ trong huyết thanh. Nồng độ Li+ trong
nước bọt cao hơn nồng độ trong huyết tương vì ion này tích cực
Machine Translated by Google
CHƯƠNG 12 Tâm sinh lý: Thuốc chống loạn thần và thuốc chống trầm cảm 185

tiết vào nước bọt. Mặc dù tỷ lệ Li+ trong nước bọt/huyết tương
thay đổi đáng kể tùy theo từng bệnh nhân, nhưng ở mỗi bệnh nhân,
tỷ lệ này rất thấp. Có một số hứa hẹn rằng việc lấy mẫu nước bọt
có thể có lợi trong việc theo dõi Li+.
Công dụng chữa bệnh tổng quát
Li+ được sử dụng để điều trị chứng hưng cảm và điều trị lâu dài
bệnh hưng trầm cảm. Liều cao (điều trị) ban đầu thường được
điều chỉnh giảm xuống mức duy trì, điều này có thể giải thích phần
nào cảm giác mệt mỏi ban đầu.
Mặc dù vậy, thời gian khởi phát muộn đến mức cần phải từ 7 đến 10
ngày trước khi tác dụng chống hưng cảm được ghi nhận và thường
cần một đợt thuốc chống loạn thần ngắn trong trường hợp hưng cảm
phát triển đầy đủ. Các phép đo thường xuyên của Li+
cần thiết để duy trì nồng độ thích hợp trong huyết tương và đặc
biệt quan trọng trong việc bảo vệ chống độc tính.
bối cảnh. Các thuốc benzodiazepin clonazepam và lorazepam, khi
được sử dụng kết hợp với haloperidol, rất hữu ích trong việc làm
dịu những bệnh nhân hưng cảm nặng cho đến khi sử dụng Li+ đạt
được nồng độ điều trị. Sự kết hợp này thường cho phép kiểm soát
đầy đủ mà không cần dùng quá liều thuốc chống loạn thần hoặc thuốc
benzodiazepine. Thuốc chẹn kênh Ca++ như verapamil tỏ ra hữu ích
trong một số trường hợp Li+ -
hưng cảm chịu lửa, nhưng cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá tính hữu
ích tổng thể của chúng. Tương tự với Li+
Verapamil không phải là thuốc
trầm cảm và ít được sử dụng trong điều trị ban đầu cho bệnh nhân
hưng cảm nặng. Điều trị rối loạn lưỡng cực bằng axit béo omega-3
đang được nghiên cứu nhưng chưa cho thấy hiệu quả nhất quán.33
THUỐC GIẢI QUYẾT VÀ THUỐC GIẢM GIÁC
THUỐC

Ý nghĩa đối với nha khoa

Không độc quyền (chung) Độc quyền (thương mại)
Bệnh nhân mắc bệnh lưỡng cực có thể có bệnh lý răng miệng đáng tên tên
kể. Những bệnh nhân này có nguy cơ vệ sinh răng miệng kém cao
Phenothiazin
hơn, tích tụ vôi răng trên nướu và dưới nướu, sâu răng rộng và
mất nhiều răng.16 Acetophenazin* Tindal

Một số vấn đề về răng miệng có thể liên quan đến đặc điểm của bệnh nhân ngoài việc điều Clorpromazin Thorazine
trị, chẳng hạn như tuổi tác hoặc tình hình tài chính. Tình trạng giảm tiết nước bọt do Fluphenazin Prolixin
bệnh này là phổ biến (khoảng 71%), có thể liên quan đến sâu răng. Mesoridazine thanh thản

Perphenazin trilafon

Prochlorperazine công ty
Thuốc giảm đau chống viêm không steroid có thể làm giảm bài
Promazine* Sparine
tiết Li+ qua thận và dẫn đến nồng độ độc trong huyết tương sau
Thioridazin Mellaril
vài ngày điều trị kết hợp. Mặc dù các loại thuốc như piroxicam và
Trifluoperazine Stelazine
indomethacin dễ gây ra tương tác thuốc này nhất, nhưng nó
thường xảy ra nhất với các công thức của ibuprofen, naproxen và Triflupromazin* vesprin
các loại thuốc liên quan có sẵn không cần kê đơn và có thể được
sử dụng mà không có sự giám sát chuyên môn. Aspirin có thể làm Thioxanthenes

tăng bài tiết Li+ . Phải Clorprothixene* taractan

tránh kết hợp Li+ và pilocarpin vì nguy cơ co giật. Thiothixen Họ có bốn

Bệnh nhân dùng Li+ thường xuyên có vị kim loại có thể làm Butyrophenone
thay đổi mùi vị của thức ăn. Hầu hết bệnh nhân dùng Li+ đều bị Haldol
Haloperidol
rối loạn chức năng tuyến nước bọt và dẫn đến giảm lượng nước
bọt.34 Chứng khát nhiều là phổ biến do lợi tiểu và khô miệng do
Dibenzoxazepin
Li+ gây ra. Trong giai đoạn đầu của liệu pháp Li+, đã xảy ra co
Loxapin Loxitan
thắt mặt và liệt mặt thoáng qua, đặc biệt là hàm dưới. Đau mặt
liên quan đến đau đầu từng cơn có thể đáp ứng với điều trị bằng
. Diphenylbutylpiperidin
Li+
Pimozide Quấn nó lên

Các loại thuốc Antimania khác

Khoảng 50% bệnh nhân hưng cảm không đáp ứng với Li+ Dibenzodiazepin
. Đặc điểm chung của nhiều Li+ - clozapin clozaril
bệnh nhân kháng trị bao gồm hưng cảm nặng xen lẫn các giai đoạn
loạn thần hoặc lo âu và có tiền sử đạp xe nhanh. Benzisoxazol
Thuốc chống loạn thần thường được sử dụng để giúp kiểm soát hưng Risperidone Risperdal
phấn và ảo tưởng sớm trong điều trị, và gần đây thuốc chống loạn Paliperidon Invega
thần không điển hình olanzapine đã được phê duyệt cho mục đích sử
dụng này. Aripiprazole cũng đang được nghiên cứu cho mục đích sử
Thiênobenzodiazepin
dụng này. Carbamazepine, thuốc chống co giật được thảo luận ở
Olanzapin Zyprexa
Chương 14, có thể có hiệu quả trong một số trường hợp khó điều trị.
Carbamazepine được dành riêng cho những bệnh nhân không đáp ứng
Dihydroindolone
với liệu pháp thông thường. Những bệnh nhân có vẻ đáp ứng tốt
Ziprasidone Zeldox
nhất với carbamazepine đều mắc các dạng bệnh nặng. Sự kết hợp Li+ /
Molindone Moban
carbamazepine đôi khi có hiệu quả ở những bệnh nhân kháng trị
với một trong hai loại thuốc. Carbamazepine cũng có thể có hiệu
quả như một tác nhân dự phòng. Axit valproic là một thuốc chống Dibenzothiazpin
co giật khác có ích về mặt lâm sàng trong điều trị chứng hưng cảm quetiapin huyết thanh
kháng Li+ và carbamazepine.
Dihydrocarbostyril
Các loại thuốc chống co giật mới hơn, chẳng hạn như lamotrigine, Aripiprazol khả năng
gabapentin và topiramate, đang được đánh giá là thuốc hỗ trợ và được
gọi là thuốc ổn định tâm trạng khi sử dụng trong trường hợp này. Tiếp theo
Machine Translated by Google
186 PHẦN II Dược lý của nhóm thuốc cụ thể

5. Artigas F, Celada P, Laruelle M, et al: Pindolol cải thiện tác dụng chống
THUỐC GIẢM GIÁC
trầm cảm như thế nào? Xu hướng Pharmacol Sci 22:224-228, 2001.
6. Cade JFJ: Muối lithium trong điều trị chứng hưng phấn tâm thần.
Không độc quyền (chung) Độc quyền (thương mại)
Med J Aust 2:349-352, 1949.
tên tên
7. Casey DE, Zorn SH: Dược lý tăng cân bằng thuốc chống loạn thần. Tâm thần học
J Clin 62(Cung cấp 7):4-10, 2000.
Thuốc ba vòng
8. Charney DS: Rối loạn chức năng monoamine, sinh lý bệnh và điều trị trầm cảm.
Amitriptylin Elavil, Endep J Clin Tâm thần học 59(Bổ sung 14):11-
clomipramine Anafranil 14, 1998.

Desipramine Norpramin 9. Di Carlo G, Borrelli F, Ernst E, et al: St John's wort: Prozac từ vương
quốc thực vật. Xu hướng Pharmacol Sci 22:292-297, 2001.
doxepin Adapin, Sinequan
10. Cẩm nang chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần, ấn bản 4 (DSM-IV),
Dothiepin* Prothiaden
Washington, DC, 1994, Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ.
Imipramine Trên Tofran
11. Duffy A, Aldaan M, Crawford L, et al: Những biểu hiện ban đầu của rối loạn
Nortriptyline Aventyl, Pam Bachelor lưỡng cực: một nghiên cứu tiền cứu dài hạn về con cái của cha mẹ lưỡng

Protriptyline Vivactil cực. Rối loạn lưỡng cực 9:828-838, 2007.

12. Dunn RT, Willis MW, Benson BE, et al: Những phát hiện ban đầu về sự tách rời
Trimipramine Surmontil
giữa dòng chảy và chuyển hóa ở trạng thái đơn cực so với bệnh cảm xúc lưỡng
cực và các biện pháp kiểm soát bình thường. Res tâm thần học
Thuốc ức chế monoamine oxidase (MAO) 140:181-198, 2005.
Phenelzine Nardil 13. Ellison JM, Stanziani P: Chứng nghiến răng về đêm liên quan đến SSRI ở bốn

Isocarboxazid Marplan bệnh nhân. Tâm thần học J Clin 54:432-434, 1993.
14. Fazel S, Grann M, Ahlner J, et al: Tự tử bằng biện pháp bạo lực ở những người
Tranylcypromin sinh con
dùng SSRI và các thuốc chống trầm cảm khác: một nghiên cứu khám nghiệm tử
thi ở Thụy Điển, 1992-2004. J Clin Psychopharmacol 27:503-
Đại lý thế hệ thứ hai và thế hệ thứ ba 506, 2007.

Amoxapin† tôi đã cài đặt 15. Flockhart DA: Bảng tương tác thuốc Cytochrome P450. Đại học Indiana, Khoa

Duloxetine Cymbalta Y, Khoa Y học Lâm sàng, 2003. Có tại: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/

Mapprotiline ludiomil
DDI/. Truy cập, ngày 27 tháng 7 năm 2009.
Trazodone Desyrel 16. Friedlander AH, Birch NJ: Tình trạng răng miệng ở bệnh nhân rối loạn lưỡng
Nefazodone Serzone cực đang điều trị duy trì Li+ dài hạn. Nha sĩ chăm sóc Spec 10:148-151, 1990.

Bupropion Wellbutrin, Zyban

Remeron 17. Friedlander AH, Mahler ME: Rối loạn trầm cảm nặng: bệnh lý tâm lý, quản lý
Mirtazapin
y tế và các tác động nha khoa. J Am Dent PGS 132:629-638, 2001.
Reboxetine* miền Tây

18. Glassman AH: Tác dụng trên tim mạch của thuốc chống trầm cảm: đã cập nhật.
Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) Int Clin Psychopharmacol 13(Cung cấp 5):S25-S30, 1998.
Fluoxetin Prozac 19. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al: Mối quan hệ giữa thuốc chống trầm cảm và nỗ

Fluvoxamine Luvox lực tự tử: phân tích bộ dữ liệu của Cơ quan Quản lý Y tế Cựu chiến binh. Tâm
thần học Am J 164:1044-1049, 2007.
Paroxetin Paxil
Sertralin Zoloft
20. Haller E, Binder RL: Clozapine và các cơn động kinh. Tâm thần học Am J
Citalopram Celexa 147:1069-1071, 1990.
21. Honchar MP, Olney JW, Sherman WR: Các tác nhân cholinergic toàn thân gây co
Escitalopram Lexapro
giật và tổn thương não ở chuột được điều trị bằng Li+.
Venlafaxin‡ Effexor
Khoa học 220:323-325, 1983.
22. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T: Thuốc chống trầm cảm để cai thuốc lá (Tạp chí
Thuốc chống hưng cảm
Cochrane). Trong Thư viện Cochrane, ấn bản 2, Oxford, 2001.

Carbamazepin Tegretol
Liti cacbonat Escalith, Lithobid 23. Hunsballe JM, Djurhuus JC: Các lựa chọn lâm sàng đối với imipramine trong việc kiểm

soát chứng tiểu không tự chủ. Urol Res 29:118-125, 2001.

Liti citrat Cibalith-S
Axit Valproic (và các dẫn xuất) Depakene, Depakote
24. Jeste DV, Blazer D, Casey D, et al: Sách trắng ACNP: cập nhật về việc sử dụng
thuốc chống loạn thần ở người cao tuổi mắc chứng sa sút trí tuệ.
* Hiện không có sẵn ở Hoa Kỳ.
† Dược lý học thần kinh 33:957-970, 2008.
Amoxapine được liệt kê riêng biệt với các thuốc ba vòng khác vì đây là thuốc
25. Kapur S, Zipursky RB, Remington G, et al: Sự chiếm giữ thụ thể 5-HT2 và D2
chống trầm cảm thế hệ thứ hai hoặc không điển hình.
‡ của olanzapine trong bệnh tâm thần phân liệt: một nghiên cứu về PET. Am J
Không được phân loại là SSRI, nhưng có tác dụng chọn lọc trong việc vận chuyển
Tâm thần học 155:921-928, 1998.
5-hydroxytryptamine ở liều điều trị.
26. Kent JM: SNaRI, NaSSA và NaRI: tác nhân mới để điều trị trầm cảm. Lancet
355:911-918, 2000.
27. Kilbourne AM, Horvitz-Lennon M, Post EP, et al: Sức khỏe răng miệng ở các
TÀI LIỆU THAM KHẢO bệnh nhân thuộc Bộ Cựu chiến binh được chẩn đoán mắc bệnh tâm thần nghiêm trọng.
J Y tế Công cộng Dent 67:42-48, 2007.
1. Ackenheil M: Chất dẫn truyền thần kinh và quá trình truyền tín hiệu trong 28. Kusalic M, Engelsmann F: Tác dụng của liệu pháp duy trì Li+ đối với chức năng
rối loạn cảm xúc lưỡng cực: tóm tắt. J Rối loạn ảnh hưởng tuyến giáp và tuyến cận giáp. J Tâm thần học thần kinh 24:227-
62:101-111, 2001. 233, 1999.
2. Aghajanian GK, Marek GJ: Mô hình serotonin của bệnh tâm thần phân liệt: vai 29. Larrosa O, de la Llave Y, Bario S, et al: Tác dụng kích thích và chống trầm
trò mới nổi của cơ chế glutamate. Brain Res Rev 31:302- cảm của reboxetine ở bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ: một nghiên cứu thí điểm.
312, 2000. Ngủ 24:282-285, 2001.
3. Akiskal HS, Bourgeois ML, Angst J, et al: Đánh giá lại mức độ phổ biến và 30. Lechner SM: Phương pháp trị liệu dựa trên glutamate: chất ức chế vận chuyển
thành phần chẩn đoán trong phổ lâm sàng rộng của rối loạn lưỡng cực. J Bất glycine. Curr Opin Pharmacol 6:75-81, 2006.
hòa ảnh hưởng 59(Bổ sung 1):S5- 31. Le-Niculescu H, Balaraman Y, Patel S, et al: Hướng tới hiểu biết về mã bệnh
S30, 2000. tâm thần phân liệt: một cách tiếp cận genom chức năng hội tụ mở rộng. Am J
4. Andreasen NC: Bệnh tâm thần phân liệt: những câu hỏi cơ bản. Brain Res Rev Med Genet B Neuropsychiatr Genet 5:129-158, 2007.
31:106-112, 2000.